CN1387435A - 用于治疗干眼的脂毒素a4及其衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了含有脂毒素A4及其类似物的眼用组合物和其用于治疗干眼的方法。

Description

用于治疗干眼的脂毒素A4及其衍生物
本发明涉及用于眼用组合物中的脂毒素A4(Lipoxin A4)和有关化合物及其应用的方法。该化合物特别适用于治疗干眼。
发明背景
干眼，也被普遍称作干性角膜结膜炎，是一种每年感染数百万美国人的常见眼科疾病。该病症在绝经后妇女中特别普遍，归因于生育力停止后激素的变化。干眼可以以不同程度的严重性折磨个体。在轻度情况中，患者可能是忍受灼烧、干燥感和持续的刺激，例如由存在于眼睑与眼睛表面之间的小物体引起。在严重的情况中，视觉受到严重损害。其他疾病，例如斯耶格伦病和瘢痕性类天疱疮也可以表现出干眼并发症。
干眼由许多不同来源的病症组成，其影响泪膜和眼表面。干眼是一种由于眼泪缺乏或过度眼泪蒸发造成的前角膜泪膜的疾病，其能够损害睑间眼表面并且与眼睛不适症状有关。包括灼烧、蛰刺和畏光在内的症状与睑间表面损伤和眼泪不稳定性容积渗克分子浓度过多的临床征有关。干眼是多种致病因素引起的后果并且以不同程度的严重性折磨个体。然而，干眼患者中常见的共同特性是眼泪膜的损坏导致暴露的眼表面的脱水和损伤。
干眼发生在患有斯耶格伦综合征的患者中，这是一种自身免疫性疾病，其破坏泪腺并且减少眼泪的产生。约75％的65岁以上人群患有干眼病，随着正常的衰老过程眼泪的产生逐渐减少。在妊娠、哺乳、口服避孕、月经和绝经期间出现的激素变化可以引起干眼。当眼表面变化时也可能出现干眼，眼表面变化发生于类风湿性关节炎、糖尿病、甲状腺异常、哮喘、白内障、青光眼和狼疮中。通过减少眼泪生产导致干眼的药物包括抗抑郁药、减充血剂、抗组胺药、抗高血压药、口服避孕药、利尿剂和抗溃疡药。暴露于烟雾、荧光、空气污染、风、加热器和空调中可以导致干眼。在使用计算机过程中不眨眼可能会引起干眼的征兆和症状。该病症可以由在干燥气候中生活或在干燥条件如航空旅行下暴露造成。干眼可能由与众不同的面部解剖学造成(其影响眨眼)或角膜的不规则造成(其导致不均匀眼泪分布)。眼泪脂质生产的减少发生在睑板腺的感染或炎症中，导致眼泪蒸发过度。降低的角膜敏感性还可以引起反射性流泪功能不全和眨眼减少。这可以是眼睛创伤的后果，例如神经损伤，归因于LASIK手术过程中皮瓣形成或该过程招致的角膜光挥发，或在严重角膜炎或过度配戴隐形眼睛中。
虽然似乎干眼可以由许多无关的致病因素引起，但该并发症的所有表现分享一个共同效应，也就是前眼(pre-ocular)泪膜的裂开，其导致眼睛的暴露外表面的脱水和许多上述症状(Lemp，Report of theNational Eye Institute/Industry Workshop on Clinical Trialsin Dry Eyes， The CLAO Journal，21卷，4期，221-231页(1995))。
开业医生采取多种方法来治疗干眼。一种常规方法是利用所谓的人工眼泪全天滴注来补充和稳定化眼泪膜。其他方法包括使用眼睛内插物来提供眼泪代用品或刺激内源眼泪产生。
眼泪替代法的实例包括缓冲的等渗盐水溶液的使用，含水溶性聚合物的水溶液的使用，所述的水溶性聚合物可以使该溶液更加粘并由此不容易从眼睛中流出。眼泪重构还尝试提供一种或多种泪膜组分，例如磷脂或油。已证实磷脂组合物可有效治疗干眼；参见，例如，McCulley和Shine，泪膜结构和干眼， Contactologia，卷20(4)，145-49页(1998)；和Shine和McCulley，干性角膜结膜炎与睑板腺分泌极性脂质异常有关， Archives of Ophthalmology，卷116(7)，849-52页(1998)。用于治疗干眼的磷脂组合物的实例公开在美国专利号4,131,651(Shah等)、4,370,325(Packman)、4,409,205(Shively)、4,744,980和4,883,658(Holly)、4,914,088(Glonek)、5,075,104(Gressel等)、5,278,151(Korb等)、5,294,607(Glonek等)、5,371,108(Korb等)和5,578,586(Glonek等)。U.S.专利No.5,174,988(Mautone等)公开的磷脂给药体系涉及磷脂、抛射剂和活性物质。
美国专利No.3,991,759(Urquhart)公开了眼睛内插物在干眼治疗中的应用。其他半固体疗法包括给予角叉菜胶(美国专利No.5,403,841，(Lang))，它与天然存在的泪膜接触时产生胶凝作用。
另一方法包括提供润滑物质替代人工眼泪。例如，美国专利No.4,818,537(Guo)公开了润滑性脂质体基组合物的应用，并且美国专利No.5,800,807(Hu等)公开了含有甘油和丙二醇的用于治疗干眼的组合物。
除了上述努力以外，这些努力主要涉及与干眼有关症状的缓解，另外已经寻找到涉及治疗发作期干眼病症的方法和组合物。例如美国专利No.5,041,434(Lubkin)公开了应用性类固醇，如结合型雌激素，治疗绝经后妇女的干眼病症；美国专利No.5,290,572(MacKeen)公开微粉化钙离子组合物刺激前眼泪膜产生的应用；美国专利No.4,966,773(Gressel等)公开了一种或多种维生素A类化合物的微细颗粒在眼组织正常化中的应用。
虽然这些方法业已达到了一定成功，然而干眼治疗中的问题仍然存在。眼泪代用品的使用，虽然暂时有效，但一般需要在患者清醒的时间内反复使用。在一天之中使用人工眼泪溶液10至20次对于患者来说是寻常的事情。这种事情不但是破坏性的且耗时，而且还可能非常昂贵。
眼插入物的使用也存在问题。除了成本以外，它们常常是不实用的且不舒服。而且，由于在眼内引入了外来物体，它们可以是导致感染的污染源。在其中内插物本身并不产生和释放泪膜的情形中，人工眼泪仍然必须在定时且频繁的基础上滴注。
粘蛋白是被葡糖胺基部分高度糖基化的蛋白质。粘蛋白为上皮细胞提供保护和润滑作用，尤其是那些粘膜的上皮细胞。业已证实粘蛋白是由囊泡分泌且在人眼的结膜上皮的表面上排出(Greiner等，隐形镜片配戴者的结膜上皮细胞中的粘液分泌囊泡， Archives of Ophthalmology，98卷，1843-1846页(1980)；以及Dilly等，人体中麻醉结膜内的表面变化，特别涉及非杯状细胞源的粘液生成，British Journal of Ophthalmology，65卷，833-842页(1981))。许多人体衍化的粘蛋白业已被发现和克隆，它们位于尖端和根尖下的角膜上皮(Watanabe等，人角膜和结膜上皮为尖端表面产生粘蛋白样糖蛋白， Investigative Ophthalmology and Visual Science，36卷，2期，337-344页(1995))。目前，Watanabe公开了一种新的粘蛋白，其经结膜尖端细胞和根尖下细胞以及人眼睛的结膜上皮分泌(Watanabe等， IOVS，36卷，2期，337-344页(1995))。这些粘蛋白提供润滑作用，并且另外可以吸引和保持水分以及皮脂物用于润滑和角膜的屈光。
在包括肺气道在内的机体其它部位也可以产生和分泌粘蛋白，尤其是散布在气管/支气管上皮细胞上的杯状细胞。业已证明某些花生四烯酸代谢物可以刺激这些细胞中的粘蛋白’生产。Yanni报导称羟基二十碳四烯酸(″HETE″)衍生物可以使大鼠肺内的粘膜糖蛋白的分泌增高(Yanni等，静脉内给予的脂氧合酶代谢物对大鼠气管粘膜凝胶层厚度的影响， International Archives of Allergy and Applied Immunology，90卷，307-309页(1989))。同样地，Marom已经报告了HETE衍生物作用下人肺中粘膜糖蛋白的生产(Marom等，人气道单羟基二十碳四烯酸的生成与粘液释放， Journal of Clinical Inyestigation，72卷，122-127页(1983))。
据称能增加眼粘蛋白和/或眼泪生产的试剂包括血管活性肠多肽(Dartt等，血管活性肠肽刺激的结膜杯状细胞的糖偶联物分泌，Experimental Eye Research，63卷，27-34页(1996))、吉法酯(Nakmura等，吉法酯刺激体外角膜上皮的粘蛋白样糖蛋白的分泌并保护体内角膜上皮免受干燥， Experimental Eye Research，65卷，569-574页(1997))、脂质体(U.S.专利No.4,818,537)、雄激素(U.S.专利No.5,620,921)、促黑素细胞激素(U.S.专利No.4,868,154)、磷酸二酯酶抑制剂(U.S.专利No.4,753,945)，以及维生素A类(U.S.专利No.5,455,265)。然而，许多这些化合物或治疗方法存在缺乏特异性、功效和效价的缺陷，并且这些试剂无一上市成为治疗上有效的用来治疗干眼和有关眼表面疾病的产品。
U.S.专利No.5,696,166(Yanni等)公开了含有天然HETE类化合物或其衍生物的组合物，以及用于治疗干眼的应用。Yanni等发现，含有HETE类化合物的组合物在施用给患者时可以提高眼粘蛋白的分泌并且由此有效治疗干眼。
已知在某些条件下，15-HETE可以在激活白细胞的作用下转化为脂毒素A4(Serhan，C.N.， Bioch.Biophys.Acta，1004卷，158页(1989)；Serhan，C.N.，等， J.Biol.Chem.，261卷，16340页(1986))。已经发现，激活白细胞的阿斯匹林治疗可以由花生四烯酸开始、经过15R-HETE的中间体引起15-表-脂毒素A4的生物合成(Serhan，N.等， J.Pharmacol.Exp.Ther.，287卷，779页(1998)，以及Serhan，N.等， Clin.Chem.Lab.Med.，37卷，299页，(1999))，并且炎症进程可以导致干眼病症中的眼表面异常。Stern ME，等，干眼中眼表面的作用的统一理论，刊于：Sullivan等编辑LacrimalGland，Tear Film，以及Dry Eye Syndromes 2，  New York，Plenum，1998，pp.643-651。促炎细胞因子在眼泪中的表达(Pflugfelder SC，等，患有斯耶格伦综合征干性角膜结膜炎的患者泪液和结膜中的改变的细胞因子平衡，  Curr.Eye Res.19(3)：201-211(1999))，并且报导了斯耶格伦和非斯耶格伦干性角膜结膜炎患者的眼表面上的炎症标记物的表达(Baudouin C，等，压迹细胞样本中流式细胞计量术；用于评估结膜炎症的新方法. Invest Ophthalmol.Vis.Sci.38：1458-1464(1997))，并且证明抗炎甾族化合物在干眼患者中的治疗功效(Marsh P和Pflugfelder SC，用于斯耶格伦综合征中干性角膜结膜炎的局部非保留性甲泼尼龙疗法，Ophthalmology，106：811-816(1999))。然而，在上述参考文献中，没有公开或提出脂毒素A4对保护干眼模型中角膜完整性的抗炎贡献。
鉴于上文，人们需要一种能够减轻症状，并且治疗干眼的发作期物理和生理缺陷的有效且方便的干眼治疗方法。
发明概述
本发明涉及组合物和应用方法。所述的化合物特别适用于需要湿润眼睛的干眼型疾病和病症的治疗。更加具体地，本发明公开了脂毒素A4及其类似物的应用，其优选的组合物典型地局部施用于眼睛用来治疗干眼。发明详述
本发明涉及含有脂毒素A4及其类似物的组合物和它们的应用方法。据信，在其他实用性中，本发明的化合物可以在局部眼科使用后刺激眼粘蛋白产生和/或分泌，并且因此被认为可以有效治疗干眼。这些化合物是式I的化合物：
Figure A0081546900131
其中：R1是CO2R、CONR2R3、CH2OR4、CH2NR5R6、CH2N3、CH2-Hal、CH2NO2、CH2SR20、COSR21，或2，3，4，5-四唑-1-基，其中：
R是H，或CO2R形成药学可接受盐或药学可接受酯；
NR2R3和NR5R6相同或不同并且含有游离或官能修饰的氨基，例如
R2、R3、R5和R6相同或不同并且是H、烷基、环烷基、芳烷基、芳
基、OH或烷氧基，条件是至多只有R2和R3之一是OH或烷氧基并
且至多只有R5和R6之一是OH或烷氧基；
OR4包括游离或官能修饰的羟基，例如R4是H、酰基；烷基、环烷
基、芳烷基，或芳基；
Hal是F、Cl、Br或I；
R20是游离或官能修饰的巯基；和
R21是H，或COSR21形成药学可接受盐或药学可接受硫酯；OR7和OR8相同或不同并含有游离或官能修饰的羟基；G、T和Z相同或不同并且是CH2CH2，顺式-或反式-CH＝CH，或C≡C；
Figure A0081546900141
是C≡C或顺式-CH＝CH；A，B之一是H或CH3，并且另一个是游离或官能修饰的羟基，或A-B含有双键氧，或A-B是OCH2CH2O；X是CR11R12(CH2)q或CR11R12(CH2)qO，其中q是0-6；R11和R12相同或不同并且是H或CH3；Y是CH3，或苯环，其任选地被烷基、卤素、三卤代甲基、酰基，或游离或官能修饰的羟基、巯基或氨基取代；或X-Y是(CH2)pY1，其中p是0-6，和
其中：
W是CH2、O、S(O)m、NR10、CH2CH2、CH＝CH、CH2O、CH2S(O)m、CH＝N，
或CH2NR10；其中m是0-2；NR10是NH或官能修饰的氨基；
J是H、烷基、酰基、卤素、三卤代甲基，或游离或官能化羟基、
巯基或氨基；和
Figure A0081546900143
是单键或双键；或X-Y是被取代或未被取代的环己基。
式(I)的化合物也可以掺混在磷脂中作为甘油酯或鞘磷脂酰胺。式(I)的化合物的磷脂鞘磷脂酰胺一般包括经过其碳1羧酸酯在该鞘磷脂主链的氨基酰胺化的式(I)化合物。磷脂式(I)酯将包括多种磷脂。式(I)的化合物的磷脂酯通常包括经其碳1羧酸酯在该磷脂的甘油主链的sn-1或sn-2位醇，或在两者上酯化的式(I)化合物。如果甘油酯类的sn-1或sn-2位不含式(I)的化合物的酯，则甘油主链的这些碳位将含有亚甲基、醚或酯部分连接于被取代或未被取代的C12-30烷基或链烯基(所述链烯基含有一个或多个双键)；烷基(环烷基)烷基；烷基(环烷基)；烷基(杂芳基)；烷基(杂芳基)烷基；或烷基-M-Q；其中取代基是烷基、卤素、羟基，或官能修饰的羟基；M是O或S；而Q是H、烷基、烷基(环烷基)烷基、烷基(环烷基)、烷基(杂芳基)或烷基(杂芳基)烷基。然而，至少甘油主链的sn-1或sn-2位醇之一必须与式(I)的化合物借助后者的碳1羧酸酯形成酯。优选的磷脂-式(I)酯是磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸和磷脂酰肌醇类。首选的磷脂-式(I)酯应含有经其碳1羧酸酯在磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺或磷脂酰肌醇的sn-2位醇酯化的式(I)化合物。磷脂-式(I)酯和鞘磷脂酰胺可以利用所属领域已知的多种磷脂合成方法合成；参见例如，Tsai等，Biochemistry，27卷，4619页(1988)；和Dennis等， Biochemistry，32卷，10185页(1993)。
本发明化合物的各个对映体，以及其外消旋和非外消旋混合物包括在本发明的范围内。各个对映体可以由适当的对映异构体醇的或富集的起始原料开始通过例如下面所述的方法对映选择性地合成。或者，可以由外消旋/非外消旋或非手性起始原料开始对映选择性地合成它们。(不对称合成；J.D.Morrison和J.W.Scott编；Academic PressPublishers：New York，1983-1985，1-5卷；不对称合成的原理；R.E.Gawley和J.Aube编；Elsevier Publishers：Amsterdam，1996)。还可以由外消旋和非外消旋混合物通过多种已知方法分离出它们，例如通过用手性HPLC纯化样品(通过HPLC手性分离的实践指南；G.Subramanian编；VCH Publishers：New York，1994；通过HPLC手性分离；A.M.Krstulovic编；Ellis Horwood Ltd.Publishers，1989)，或用酶对映选择性地水解羧酸酯样品(Ohno，M.；Otsuka，M.Organic Reactions，37卷，1页(1989))。所属领域的那些技术人员应理解，外消旋和非外消旋混合物可以通过若干方法获得，包括但不限于，非对映选择性合成、部分拆分，或者混合具有不同对映体比例的样品。在所附权利要求书的范围内可以偏离此类详述但不脱离本发明的原理并且没有损失其优越性。另外属于本发明范围内的是各个异构体，基本上不含其各自对映体。
在此所用的术语″药学可接受盐″、″药学可接受酯″和″药学可接受硫酯″分别是指任何盐、酯或硫酯，它适合于通过常规方式治疗性地给予患者而没有明显危害健康的后果；而″眼科可接受盐″、″眼科可接受酯″和″眼科可接受硫酯″分别是指任何药学可接受盐、酯或硫酯，它们适合眼科使用，即无毒且无刺激。
术语″游离羟基″是指OH。术语″官能修饰的羟基″是指业已官能化形成下列的OH：醚，其中烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、链烯基、环烯基、杂环烯基、炔基，或杂芳基取代了氢；酯，其中酰基取代了氢；氨基甲酸酯，其中氨基羰基取代了氢；或碳酸酯，其中芳氧基-、杂芳基氧基-、烷氧基-、环烷氧基-、杂环烷氧基-、链烯基氧基-、环烯基氧基-、杂环烯基氧基-，或炔基氧基-羰基取代了氢。优选的部分包括OH、OCH2C(O)CH3、OCH2C(O)C2H5、OCH3、OCH2CH3、OC(O)CH3和OC(O)C2H5。
术语″游离氨基″是指NH2。术语″官能修饰的氨基″是指业已官能化形成下列的NH2：芳氧基-、杂芳基氧基-、烷氧基-、环烷氧基-、杂环烷氧基-、链烯基-、环烯基-、杂环烯基-、炔基-，或羟基-氨基，其中适当的基团取代了一个氢；芳基-、杂芳基-、烷基-、环烷基-、杂环烷基-、链烯基-、环烯基-、杂环烯基-，或炔基-氨基，其中适当的基团取代了一个或两个氢；酰胺，其中酰基取代了一个氢；氨基甲酸酯，其中芳氧基-、杂芳基氧基-、烷氧基-、环烷氧基-、杂环烷氧基-、链烯基-、环烯基-杂环烯基-，或炔基-羰基取代了一个氢；或脲，其中氨基羰基取代了一个氢。这些取代模式的组合，例如，其中一个氢被烷基代替且另一个氢被烷氧基羰基代替的NH2也属于官能修饰的氨基的定义并且在本发明的范围内。优选的部分包括NH2、NHCH3、NHC2H5，N(CH3)2、NHC(O)CH3、NHOH，和NH(OCH3)。
术语″游离巯基″是指SH。术语″官能修饰的巯基″是指业已官能化形成下列的SH：硫醚，其中烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、链烯基、环烯基、杂环烯基、炔基，或杂芳基取代了氢；或硫酯，其中酰基取代了氢。优选的部分包括SH、SC(O)CH3、SCH3、SC2H5、SCH2C(O)C2H5，和SCH2C(O)CH3。
术语″酰基″表示通过碳原子连接的基团，该碳原子具有一个与氧原子连接的双键和与另一碳原子相连的单键。
术语″烷基″包括饱和且具有1-15个碳原子的直链或支链脂族烃基。烷基可以被一个或多个杂原子间隔开，杂原子例如是氧、氮或硫，并且可以被其他基团取代，所述其它基团例如卤素、羟基、芳基、环烷基、芳氧基，或烷氧基。优选的直链或支链烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基。
术语″环烷基″包括连接形成一个或多个环的直链或支链、饱和或不饱和脂族烃基，其可以稠合或孤立。环可以被其他基团取代，例如卤素、羟基、芳基、芳氧基、烷氧基，或低级烷基。优选的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语″杂环烷基″是指环内含有至少一个杂原子如O、S或N的环烷基，并且可以稠合或孤立。该环可以被其他基团取代，所述其它基团例如卤素、羟基、芳基、芳氧基、烷氧基，或低级烷基。优选的杂环烷基包括吡咯烷基、四氢呋喃基、哌嗪基，和四氢吡喃基。
术语″链烯基″包括具有1-15个碳原子同时具有至少一个碳碳双键的直链或支链烃基，该链任选地被一个或多个杂原子间隔开。链氢可以被其他基团取代，所述其它基团例如卤素。优选的直链或支链链烯基包括烯丙基、1-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基和4-戊烯基。
术语″环烯基″包括直链或支链、饱和或不饱和脂族烃基，其连接形成一个或多个含有碳碳双键的非芳族环，其可以稠合或孤立。该环可以被其他基团取代，所述其它基团例如卤素、羟基、烷氧基，或低级烷基。优选的环烯基包括环戊烯基和环己烯基。
术语″杂环烯基″是指环中含有一个或多个杂原子如O、N或S的环烯基环，并且可以稠合或孤立。该环可以被其他基团取代，所述其它基团例如卤素、羟基、芳基、芳氧基、烷氧基，或低级烷基。优选的杂环烯基包括吡咯烷基、二氢吡喃基和二氢呋喃基。
术语″羰基″表示通过双键与氧原子连接的碳原子，其中该碳原子具有两个自由价。
术语″氨基羰基″表示由其氮原子结合羰基的碳原子的游离或官能修饰的氨基，羰基本身通过其碳原子与另一原子连接。
术语″低级烷基″表示含有1-6个碳(C1-C6)的烷基。
术语″卤素″表示氟、氯、溴或碘。
术语″芳基″是指芳香性的碳基环。该环可以孤立，例如苯基；或者稠合，例如萘基。环氢可以被其他基团取代，所述其它基团例如低级烷基、卤素、游离或官能化羟基、三卤代甲基等。优选的芳基包括苯基、3-(三氟甲基)苯基、3-氯苯基，和4-氟苯基。
术语″杂芳基″是指环中含有至少一个杂原子如O、S或N的芳香烃环。杂芳基环可以孤立，具有5-6个环原子，或稠合，具有8-10个原子。所述的杂芳基环(一个或多个环)氢或具有开放化合价的杂原子可以被其他基团取代，所述其它基团例如低级烷基或卤素。杂芳基的实例包括咪唑、吡啶、吲哚、喹啉、呋喃、噻吩、吡咯、四氢喹啉、二氢苯并呋喃，和二氢苯并吲哚。
术语″芳氧基″、″杂芳基氧基″、″烷氧基″、″环烷氧基″、″杂环烷氧基″、″链烯基氧基″、″环烯基氧基″、″杂环烯基氧基″和″炔基氧基″分别表示通过氧键连接的芳基、杂芳基、烷基、环烷基、杂环烷基、链烯基、环烯基、杂环烯基或炔基。
术语″烷氧基羰基″、″芳氧基羰基″、″杂芳基氧基羰基″、″环烷氧基羰基″、″杂环烷氧基羰基″、″链烯基氧基羰基″、″环烯基氧基羰基″、″杂环烯基氧基羰基″和″炔基氧基羰基″分别表示由其氧原子与羰基的碳结合的烷氧基、芳氧基、杂芳基氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、链烯基氧基、环烯基氧基、杂环烯基氧基或炔基氧基，所述羰基本身经过其碳原子与另一原子结合。
优选的本发明化合物包括式I的那些，其中：R1是CO2R，其中R是H，或其中CO2R形成眼科可接受酯或盐；R7和R8是H；T，G和Z是反式-CH＝CH；
Figure A0081546900191
是顺式-CH＝CH；A，B之一是OH，并且另一个是H或CH3；X＝CR11R12(CH2)q或CR11R12(CH2)qO，其中q＝0-6；R11和R12相同或不同并且是H或CH3；和Y是CH3，或任选地被下列基团取代的苯环：烷基、卤素或CF3；或X-Y＝环己基。
其中特别优选的式I的化合物是下列化合物1-6；化合物1(脂毒素A4)可商购自Cayman Chemical Co.(Ann Arbor，Michigan)和购自Sigma Chemical Co.(St.Louis，Missouri)，而化合物2-6可以按照美国专利No.5,441,951和PCT国际申请WO 9429262 A1所述内容制备，其全文内容在此引入作为参考。公开了各化合物的其他(非干眼有关的)生物活性的其他参考文献如下表所示。
化合物序号 参考文献
3，5 Serhan，等，Proc.Natl.Acad.Sci.，1999，96(14)，8247.
1，2，3，4，5 Serhan，等，Am.J.Physiol.，1999，276(4，部分1)，C988.
1，2，3，4 Serhan，等，J.Clin.Invest.，1998，101(9)，1860.
3，4，5 Serhan，等，J.Clin.Invest.，1998，101(4)，819.
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1，2，3，4，6 Serhan，等，Biochemistry，1995，34(44)，14609.
Figure A0081546900201
优选式(I)化合物的盐形式，因为确信纯的盐比相应的纯酸更加稳定。本发明的优选盐是那些其中式(I)的末端羧酸酯(即其中R1是CO2R)与选自下列的阳离子形成盐的盐：Na+，K+，NH4 +，苄基三甲基铵离子，四丁基铵离子和苯基三甲基铵离子。
在下文中，术语″式(I)的化合物，″是指式(I)的化合物，和/或上述磷脂-式(I)酯或酰胺。本发明的组合物含有一种或多种式(I)的化合物和药学可接受载体。所述的组合物是按照所属领域的已知方法为预防、治疗或减轻特定靶向疾病或障碍症所期望的具体给药途径来配制。在本文中，术语″药学可接受载体″是指任何制剂，其安全并且为预防、治疗或减轻靶向疾病或障碍症提供有效量的一种或多种式(I)化合物的适当传递。
在本文中，术语″药学有效量″是指一种或多种式(I)化合物当给予患者时可以预防、治疗或减轻疾病或障碍或其有关病症的量。在本文中，″眼科有效量″是指一种或多种式(I)的化合物当给予患者时可以预防、治疗或减轻眼科疾病或障碍或其有关病症的量。对于青光眼和/或高眼压症的治疗，所述的有效量应降低眼内压(″IOP″)和/或减轻其有关病症。在本文中，″治疗青光眼和/或高眼压症有效量″是指一种或多种式(I)的化合物当给予患者时能降低IOP和/或减轻其有关病症的量。对于干眼的治疗，所述的有效量当施用至眼睛时可以刺激眼中粘蛋白的分泌并且由此消除或改善干眼病症。在本文中，″治疗干眼有效量″是指一种或多种式(I)的化合物当给予患者时能预防、治疗或减轻干眼疾病或障碍，或其有关病症的量。一般地，式(I)的化合物将以约0.00001-10％重量/体积(″％w/v″)的浓度含在本发明的组合物中。优选的眼科治疗(包括干眼治疗)组合物应含有浓度为约0.00001-0.01％w/v的一种或多种式(I)的化合物。
本发明特别涉及用于治疗干眼的组合物。优选地，所述的组合物被配制为溶液、混悬剂和其他适合局部给药的剂型。通常优选水溶液，基于配制的简易性、生物相容性(尤其是鉴于被治疗的疾病，例如干眼型疾病和障碍)，以及患者轻易将该组合物通过在被感染眼内滴注1-2滴溶液而给药的能力。然而，所述的组合物也可以是混悬剂、粘性或半粘性凝胶或者其他种类的固体或半固体组合物。混悬剂对于不易溶于水的式(I)化合物来说是优选的。
优选地，本发明的眼科用组合物还含有乙醇。在本文中，″有效浓度的乙醇″是指能够提高式(I)组合物体内生物功效的浓度。一般地，增强式(I)的化合物所必需的乙醇的浓度被认为多少与所施用式(I)化合物(一种或多种)的浓度成比例。如果施用了较高浓度的式(I)化合物(一种或多种)，例如大于0.01％w/v，乙醇在该组合物中的浓度可以成比例地小于含有较低浓度的式(I)化合物的类似组合物。然而，通常，含在本发明眼科用组合物中的乙醇的浓度应为约0.001-2％w/v。含有浓度约0.00001-0.02％w/v的式(I)化合物的组合物将优选含有浓度为约0.005-0.2％w/v的乙醇，并且首选约0.02-0.10％w/v的乙醇。
优选地，本发明的组合物还含有表面活性剂。可以利用许多可用在局部眼科制剂中的表面活性剂。表面活性剂(一种或多种)可以提供式(I)化合物的附加化学稳定化作用并且可以进一步提供所述化合物的物理稳定性。换言之，表面活性剂可以有助于防止式(I)化合物的化学降解，并且也防止化合物与包装该组合物的容器结合。在本文中，″有效浓度的表面活性剂(一种或多种)″是指增强式(I)化合物(一种或多种)的化学和物理稳定性的浓度。表面活性剂的实例包括，但不限于：CremophorEL，聚烃氧基20鲸蜡基(ceto)硬脂基醚，聚烃氧基40氢化蓖麻油，聚烃氧基23月桂基醚和泊洛沙姆407可以在所述组合物中使用。优选的表面活性剂是聚烃氧基40硬脂酸酯。表面活性剂的浓度应根据制剂中式(I)化合物(一种或多种)和任选存在的乙醇的浓度变化。然而，通常，表面活性剂(一种或多种)的浓度约为0.001-2.0％w/v。优选的本发明组合物含有约0.1％w/v的聚烃氧基40硬脂酸酯。
本发明的组合物还可以含有多种其他组分，例如张力剂、缓冲剂、防腐剂、共溶剂和粘度构建剂。
可以用多种张力剂调节组合物的张力，优选使眼科用组合物达到天然眼泪的张力。譬如，可以将氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、葡萄糖和/或甘露糖醇加入到组合物中达到近似于生理张力。因此张力剂的量将根据加入的具体试剂来变化。然而通常，组合物将含有浓度为约0.1-1.5％w/v的张力剂。优选含量为0.75％w/v的氯化钠。
可以将适当的缓冲体系(例如，磷酸钠、乙酸钠、柠檬酸钠、四硼酸钠或硼酸)加入到所述的组合物中以防止pH在保藏条件下偏移。具体浓度将根据所用的试剂而改变。然而，通常，该浓度为约0.02-2.0％w/v。优选的组合物含有约0.25％w/v的硼酸。
可以把抗氧剂加入到本发明的组合物中来保护式(I)化合物在保藏期间不发生氧化作用。此类抗氧剂的实例包括，但不限于，维生素E及其类似物、抗坏血酸及衍生物，和丁基化羟基苯甲醚(BHA)。
配制用来治疗干眼型疾病和障碍的组合物也可以包含含水载体，设计目的在于提供干眼型病症的即刻、短期缓解作用。此类载体可以配制为磷脂载体或人工眼泪载体，或两者的混合物。在本段落中和下面紧接段落中所用的术语″磷脂″只是指磷脂载体的磷脂。它不指式(I)的化合物并且，因此，不含式(I)化合物。″磷脂载体″和″人工眼泪载体″是指含水组合物，它们：(i)含有一种或多种磷脂(在磷脂载体的情况中)或其它化合物，其润滑、″湿润″接近于内源性眼泪的稠度，有助于自然眼泪的产生，或另外在眼部给药时提供干眼症状和病症的暂时性缓解作用；(ii)安全；和(iii)为有效量的一种或多种式(I)的化合物的局部给药提供适当的转运载体。用作人工眼泪载体的实例或人工眼泪组合物包括，但不限于，市售产品，例如Tears Naturale，Tears Naturale II，Tears Naturale Free，和BionTears；(Alcon Laboratories，Inc.，Fort Worth，Texas)。磷脂载体制剂的实例包括那些公开在U.S.专利Nos.4,804,539(Guo等)、4,883,658(Holly)、4,914,088(Glonek)、5,075,104(Gressel等)、5,278,151(Korb等)、5,294,607(Glonek等)、5,371,108(Korb等)、5,578,586(Glonek等)中的；上述专利在此全文引入作为参考，它们公开的磷脂组合物用作本发明的磷脂载体。
可用于磷脂载体的磷脂是任何天然或合成磷脂化合物，包括甘油-磷酸酯或鞘磷脂主链。适用于本发明中的磷脂的实例包括那些式(II)的磷脂：
Figure A0081546900231
其中，X21和X22相同或不同并且是O、NH(C＝O)、O(C＝O)，或直接键；
R22是H或CH＝CH(CH2)12CH3；
X21-R1是OH，或R1是C12-26被取代或未被取代的烷基或链烯基；
R2是C12-26被取代或未被取代的烷基或链烯基；和
R3是H、OH、OCH2CH(NH3 +)COO-、OCH2CH2NH3 +、OCH2CH2N+(CH3)3、
OCH2CH(OH)CH2OH和O-肌醇。
磷脂可以作为外消旋或非外消旋化合物存在。优选的磷脂是其中X21-R1和/或X22-R2含有脂肪酸酯或酰胺的那些。天然脂肪酸是饱和、单不饱和或多不饱和的。脂肪酸残基的实例包括，但不限于，月桂酸酯、肉豆蔻酸酯、棕榈酸酯、棕榈油酸酯、硬脂酸酯、油酸酯、亚油酸酯、亚麻酸酯、二十烷酸酯、二十二烷酸酯和二十四烷酸酯。优选的磷脂类化合物是磷脂酰乙醇胺类、磷脂酰胆碱类、磷脂酰丝氨酸类、磷脂酰肌醇类和鞘磷脂。具体磷脂的实例包括：1，2-二棕榈酰磷脂酰胆碱(″DPPC″)、1，2-二棕榈酰磷脂酰甘油(″DPPG″)、N-硬脂基鞘磷脂、N-棕榈酰鞘磷脂、N-油基鞘磷脂、1，2-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(″DSPE″)、1，2-二硬脂酰基磷脂酰肌醇(″DSPI″)、1-硬脂酰基-2-棕榈酰基磷脂酰乙醇胺(″SPPE″)、1-硬脂酰基-2-棕榈酰磷脂酰胆碱(″SPPC″)、1，2-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(″DPPE″)、1，2-二油酰基磷脂酰乙醇胺(″DOPE″)、1，2-二油酰基磷脂酰丝氨酸(″DOPS″)，和1，2-二棕榈酰磷脂酰丝氨酸(″DPPS″)。首选的磷脂载体是磷脂酰乙醇胺类和鞘磷脂类。磷脂可以得自不同的天然来源并且可以通过所属领域已知的方法合成；参见，例如，Tsai等， Biochemistry，27卷，4619页(1988)；和Dennis等， Biochemistry，32卷，10185页(1993)。
所属领域了解能够起润滑作用的其它化合物，它们″湿润″接近于内源性眼泪的稠度，有助于天然眼泪的生成，或另外在眼部给药时提供干眼症状和病症的暂时性缓解作用。此类化合物可以提高该组合物的粘度，并且包括，但不限于：单体多元醇，例如甘油、丙二醇、乙二醇；聚合多元醇，例如聚乙二醇，羟丙基甲基纤维素(″HPMC″)，羧甲基纤维素钠，羟丙基纤维素(″HPC″)，葡聚糖类，如葡聚糖70；水溶性蛋白，例如明胶；和乙烯基聚合物，例如聚乙烯醇、聚乙烯基/吡咯烷酮聚维酮和卡波姆类，例如卡波姆934P、卡波姆941、卡波姆940、卡波姆974P。
其它化合物也可以加入到本发明的眼科用组合物中用于提高载体的粘度。增粘剂的实例包括，但不限于：多糖，例如透明质酸及其盐，硫酸软骨素及其盐，葡聚糖，多种纤维素族的聚合物；乙烯基聚合物；和丙烯酸聚合物。通常，磷脂载体或人体眼泪载体组合物具有1-400厘泊(″cps″)的粘度。含有人工眼泪或磷脂载体的优选组合物具有约25cps的粘度。
局部眼科产品一般包装为多剂量形式。因此需要加入防腐剂来防止使用期间的微生物污染。适用的防腐剂包括：苯扎氯铵、氯丁醇、苯度溴铵、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯乙醇、乙二胺四乙酸二钠、山梨酸、polyquaternium-1，或其它该领域技术人员已知的试剂。此类防腐剂一般是在0.001-1.0％w/v的水平下使用。本发明的单位剂量组合物将被灭菌，但通常无需防腐。所以，此类组合物一般不含防腐剂。
本发明的优选组合物用来施用给患有干眼的病人。优选地，所述的组合物可以经局部给药。通常，用于上述目的的剂量可以变化，但应为有效量以提高眼内粘蛋白生产且由此消除或改善干眼病症量。一般地，将1-2滴的所述组合物每天施用1-10次用来治疗干眼或其它眼科疾病或障碍。优选地，1-2滴的组合物应每天给予1-4次。
本发明还涉及稳定的储备组合物，它们含有一种或多种式(I)的化合物和乙醇。不受任何理论的约束，它可以使式(I)的化合物储藏在乙醇溶液中提供比类似含水组合物或纯的式(I)化合物的组合物更高的式(I)化合物的稳定性。该组合物含有一种或多种式(I)的化合物和一定量的乙醇以溶解溶液中的式(I)化合物。优选地，乙醇储备溶液含有无水乙醇，但本发明也可以考虑含水乙醇溶液。通常，所述的储备溶液含有浓度为约25-100％体积/体积(″v/v″)的乙醇。典型地，该储备溶液含有比本发明的药物组合物高的浓度的式(I)的化合物。
下列实施例1-5描述了本发明的优选组合物。该组合物的实际pH可以变化(例如，在6-8之间)，并且含在所例举组合物中的不同组分的浓度也可以变化，但以接近于所示的量存在于组合物中。
                                实施例1
    组分     含量(％w/v)
化合物1     0.00001-0.01
乙醇     0.0505
聚烃氧基40硬脂酸酯     0.1
硼酸     0.25
氯化钠     0.75
乙二胺四乙酸二钠     0.01
Polyquaternium-1     0.001
NaOH/HCl     适量pH＝7.5
纯化水     适量100％
上述组合物是通过下列方法制备的。将批次量的聚烃氧基40硬脂酸酯、硼酸、氯化钠、乙二胺四乙酸二钠和polyquaternium-1称量且通过搅拌溶于90％的批次量的纯化水中。用NaOH和/或HCl调节pH至7.5±0.1。在黄色光线或减小的光照下，测量和加入批次量的化合物1作为乙醇储备溶液和该批次所需要的附加量的乙醇。加入纯化水至适量至100％。搅拌该混合物5分钟达到均匀，随后经灭菌滤膜过滤到无菌容器内。
优选地，利用玻璃、塑料或其它非金属容器或用此类材料衬里的容器进行上述过程。
                          实施例2
    组分     含量(％w/v)
化合物4     0.00001-0.01
乙醇     0.005-0.2
聚烃氧基40硬脂酸酯     0.1
硼酸     0.25
氯化钠     0.75
乙二胺四乙酸二钠     0.01
Polyquaternium-1     0.001
NaOH/HCl     适量pH＝7.5
纯化水     适量100％
上述制剂可以通过类似于实施例1所述方法的方法制备。
                     实施例3
    组分     含量(％w/v)
式(I)的化合物     0.00001-0.01
聚烃氧基40硬脂酸酯     0.1
乙醇     0.005-0.2
硼酸     0.25
氯化钠     0.75
NaOH/HCl     适量pH＝7.5
纯化水     适量100％
上述制剂可以按照类似于实施例1所述方法的方法制备。
                 实施例4下面是本发明的人工眼泪载体-组合物的实施例：
    组分     含量(％w/v)
式(I)的化合物     0.00001-0.01
HPMC     0.3
葡聚糖70     0.1
氯化钠     0.8
氯化钾     0.12
磷酸氢二钠     0.025
EDTA二钠     0.01
Polyquaternium-1     0.001+10％过量
纯化水     适量
NaOH/HCl     适量至pH 6-8
上述制剂可以按照类似于实施例1所述方法的方法制备。
                      实施例5下面是本发明的磷脂载体-组合物的实施例：
    组分     含量(％w/v)
式(I)的化合物     0.00001-0.01
乙醇     0.005-0.2
聚烃氧基40硬脂酸酯     0.1
DPPC     0.05
DPPE     0.05
氯化钠     0.8
氯化钾     0.12
磷酸氢二钠     0.025
EDTA二钠     0.01
Polyquaternium-1     0.001+10％过量
纯化水     适量
NaOH/HCl     适量至pH 6-8
上述制剂可以按照类似于实施例1所述方法的方法制备。
本发明在其广义方面不限于上文的具体细节和描述。可以在所附权利要求书的范围内根据上述详细描述有所偏离，但不脱离本发明的原理且不损失其优越性。

Claims (15)

1.一种治疗干眼的组合物，它含有药学可接受载体和药学有效量的一种或多种下式I的化合物：
其中：
R1是CO2R、CONR2R3、CH2OR4、CH2NR5R6、CH2N3、CH2-Hal、CH2NO2、CH2SR20、COSR21，或2，3，4，5-四唑-1-基，其中：
R是H，或CO2R形成药学可接受盐或药学可接受酯；
NR2R3和NR5R6相同或不同并含有游离或官能修饰的氨基；
OR4包括游离或官能修饰的羟基；
Hal是F、Cl、Br或I；
R20是游离或官能修饰的巯基；和
R21是H，或COSR21形成药学可接受盐或药学可接受硫酯；
OR7和OR8相同或不同并含有游离或官能修饰的羟基；
G，T和Z相同或不同并且是CH2CH2，顺式-或反式-CH＝CH，或C≡C；
Figure A0081546900022
是C≡C或顺式-CH＝CH；
A，B之一是H或CH3，并且另一个是游离或官能修饰的羟基，或
A-B含有双键氧，或A-B是OCH2CH2O；
X是CR11R12(CH2)q或CR11R12(CH2)qO，其中q是0-6；和R11和R12相同或不同并且是H或CH3；
Y是CH3，或苯环，其任选地被烷基、卤素、三卤代甲基、酰基，或游离或官能修饰的羟基、巯基或氨基取代；或X-Y是(CH2)pY1，其中p是0-6，和
其中：
W是CH2、O、S(O)m、NR10、CH2CH2、CH＝CH、CH2O、CH2S(O)m、CH＝N，
或CH2NR10；其中m是0-2；和NR10是NH或官能修饰的氨基；
J是H、烷基、酰基、卤素、三卤代甲基，或游离或官能化羟基、
巯基或氨基；和
是单键或双键；
或X-Y是被取代或未被取代的环己基。
2.权利要求1的组合物，其中对于式I的化合物：
R1是CO2R，其中R是H，或其中CO2R形成眼科可接受酯或盐；
R7和R8是H；
T、G和Z是反式-CH＝CH；
是顺式-CH＝CH；
A，B之一是OH，而另一个是H或CH3；
X是CR11R12(CH2)q或CR11R12(CH2)qO，其中q是0-6；和R11和R12相同或不同且是H或CH3；和
Y是CH3，或任选地被烷基、卤素或CF3取代的苯环；或
X-Y是环己基。
3.权利要求1的组合物，其中所述的化合物选自下组的化合物：
4.权利要求1的组合物，其中所述的组合物是局部眼科制剂。
5.权利要求2的组合物，其中所述的组合物是局部眼科制剂。
6.权利要求3的组合物，其中所述的组合物是局部眼科制剂。
7.一种治疗干眼的方法，它包括给哺乳动物患者施用一种组合物，该组合物含有药学可接受载体和药学有效量的一种或多种下式I的化合物：
其中：
R1是CO2R、CONR2R3、CH2OR4、CH2NR5R6、CH2N3、CH2-Hal、CH2NO2、CH2SR20、COSR21，或2，3，4，5-四唑-1-基，其中：
R是H，或CO2R形成药学可接受盐或药学可接受酯；
NR2R3和NR5R6相同或不同并含有游离或官能修饰的氨基；
OR4包括游离或官能修饰的羟基；
Hal是F、Cl、Br或I；
R20是游离或官能修饰的巯基；
R21是H，或COSR21形成药学可接受盐或药学可接受硫酯；
OR7和OR8相同或不同并含有游离或官能修饰的羟基；
G，T和Z相同或不同并且是CH2CH2，顺式-或反式-CH＝CH，或C≡C；
Figure A0081546900051
是C≡C或顺式-CH＝CH；
A，B之一是H或CH3，并且另一个是游离或官能修饰的羟基，或
A-B含有双键氧，或A-B是OCH2CH2O；
X是CR11R12(CH2)q或CR11R12(CH2)qO，其中q是0-6；和R11和R12相同或不同并且是H或CH3；
Y是CH3，或苯环，其任选地被烷基、卤素、三卤代甲基、酰基，或游离或官能修饰的羟基、巯基或氨基取代；
或X-Y是(CH2)pY1，其中p是0-6，和
Figure A0081546900052
其中：
W是CH2、O、S(O)m、NR10、CH2CH2、CH＝CH、CH2O、CH2S(O)m、CH＝N，
或CH2NR10；其中m是0-2；和NR10是NH或官能修饰的氨基；
J是H、烷基、酰基、卤素、三卤代甲基，或游离或官能化羟基、
巯基或氨基；和
Figure A0081546900053
是单键或双键；
或X-Y是被取代或未被取代的环己基。
8.权利要求7的方法，其中对于式I的化合物：
R1是CO2R，其中R是H，或其中CO2R形成眼科可接受酯或盐部分；
R7和R8是H；
T、G和Z是反式-CH＝CH；
是顺式-CH＝CH；
A，B之一是OH，而另一个是H或CH3；
X是CR11R12(CH2)q或CR11R12(CH2)qO，其中q是0-6；和R11和R12相同或不同且是H或CH3；和
Y是CH3，或任选地被烷基、卤素或CF3取代的苯环；或
X-Y是环己基。
9.权利要求7的方法，其中所述的化合物选自下组的化合物：
Figure A0081546900062
10.权利要求7的方法，其中所述的组合物被局部应用于需要治疗的眼睛。
11.权利要求8的方法，其中所述的组合物被局部应用于需要治疗的眼睛。
12.权利要求9的方法，其中所述的组合物被局部应用于需要治疗的眼睛。
13.权利要求10的方法，其中所述的干眼伴随于眼创伤。
14.权利要求13的方法，其中所述的眼创伤是由外科操作或配戴隐形眼镜造成的。
15.权利要求14的方法，其中所述的眼创伤是由外科操作导致的并且所述的外科操作包括角膜切开术和角膜光挥发。
CN00815469A 1999-11-09 2000-11-08 用于治疗干眼的脂毒素a4及其衍生物 Pending CN1387435A (zh)

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