DE60007548T2 - Omega kettenmodifizierte hydroxyeicosatetraensäure derivate verwendbar in der behandlung der "trockenes auge" krankheit - Google Patents

Omega kettenmodifizierte hydroxyeicosatetraensäure derivate verwendbar in der behandlung der "trockenes auge" krankheit Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung ist auf Zusammensetzungen gerichtet, die bestimmte 15-Hydroxyeicosatetraensäurederivate enthalten, die zur Behandlung von trockenem Auge nützlich sind.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Trockenes Auge, allgemein auch bekannt als Keratoconjunctivitis sicca, ist ein häufiges ophthalmisches Leiden, das Millionen von Amerikanern jedes Jahr befällt (Schein et al., Prevalence of dry eye among the elderly. American J. Ophthalmology, 124:723–738 (1997)). Der Zustand ist besonders weit verbreitet unter Frauen nach der Menopause aufgrund hormoneller Veränderungen nach dem Ende der Fruchtbarkeit. Das trockene Auge kann den Einzelnen in verschiedener Schwere befallen. In milden Fällen kann ein Patient Brennen, ein Gefühl der Trockenheit und eine persistierende Reizung empfinden, die oft durch kleine Körper verursacht wird, die sich zwischen Augenlid und Augenoberfläche einnisten. In schweren Fällen kann die Sicht wesentlich beeinträchtigt sein. Andere Krankheiten, wie Sjögren's Krankheit und narbiger Pemphigus manifestieren Komplikationen mit trockenem Auge.
  • Obwohl es scheint, dass das trockene Auge durch eine Anzahl nicht verwandter pathogener Ursachen entsteht, hat jedes Auftreten der Komplikation den gleichen Effekt, d.h. das Zusammenbrechen des präokularen Tränenfilms, was zur Dehydratisierung der freigelegten äußeren Oberfläche und vielen der oben aufgeführten Symptome führt (Lemp, Report of the Nation Eye Institute/Industry Workshop on Clinical Trials in Dry Eyes, The CLAO Journal, Band 21, Nr. 4, Seiten 221–231 (1995)). Vier Ereignisse wurden festgestellt, von denen angenommen wird, dass sie einzeln oder in Kombination zu dem Zustand von trockenem Auge führen: a) verringerte Tränenproduktion oder erhöhte Verdampfung der Tränen; b) verminderte Dichte von Bindehautbecherzellen; c) erhöhte Hornhautschuppung und d) Destabilisierung der Hornhaut-Tränen-Grenzfläche (Gilbard, Dry eye: pharmacological approaches, effects, and progress. The CLAO Journal (22:141–145 (1996)). Ein weiteres größeres Problem ist die verringerte Mucinproduktion der Bindehautzellen und/oder Hornhautepithelzellen, die die Augenoberfläche schützt und schmiert (Gipson und Inatomi, Mucin genes expressed by ocular surface epithelium. Progress in Retinal and Eye Research, 16:81–98 (1997)).
  • Praktiker haben verschiedene Ansätze zur Behandlung von trockenem Auge unternommen. Ein häufiger Ansatz besteht darin, den Augentränenfilm zu ergänzen und zu stabilisieren unter Verwendung so genannter künstlicher Tränen, die während des Tages eingetropft werden. Ein weiterer Ansatz bestand in der Verwendung von Augeneinlagen, die einen Tränenersatz liefern oder die endogene Tränenerzeugung stimulieren.
  • Beispiele für den Tränenersatzansatz schließen die Verwendung von gepufferten isotonischen Kochsalzlösungen und wässrigen Lösungen ein, die wasserlösliche Polymere enthalten, die die Lösungen viskoser machen und daher weniger leicht vom Auge abgestoßen werden. Die Tränenrekonstitution wird auch versucht, indem ein oder mehrere Komponenten des Tränenfilms bereitgestellt werden, wie Phospholipide und Öle. Beispiele für diese Behandlungsansätze werden in den U.S.-Patenten Nr. 4 131 651 (Shah et al.), 4 370 325 (Packman), 4 409 205 (Shively), 4 744 980 und 4 883 658 (Holly), 4 914 088 (Glonek), 5 075 104 (Gressel et al.) und 5 294 607 (Glonek et al.) offenbart.
  • U.S.-Patente, die auf die Verwendung von Augeneinlagen zur Behandlung von trockenem Auge gerichtet sind, schließen 3 991 759 (Urquhart) ein. Eine weitere halbfest-Therapie schließt die Verabreichung von Carrageenen ( 5 403 841 , Lang) ein, die bei Kontakt mit dem natürlich auftretenden Tränenfilm gelieren.
  • Ein weiterer kürzlicher Ansatz beinhaltet die Bereitstellung von schmierenden Substanzen anstelle von künstlichen Tränen. U.S.-Patent Nr. 4 818 537 (Guo) offenbart die Verwendung einer schmierenden auf Liposomen basierenden Zusammensetzung.
  • Außer den obigen Anstrengungen, die hauptsächlich auf die Linderung der mit dem trockenen Auge verbundenen Symptome gerichtet sind, wurden auch Methoden und Zusammensetzungen verfolgt, die auf die Behandlung des Zustandes des trockenen Auges gerichtet sind. Z.B. offenbart U.S.-Patent Nr. 5 041 434 (Lubkin) die Verwendung von Geschlechtssteroiden, wie konjugierten Östrogenen, um den Zustand des trockenen Auges bei Frauen in der Postmenopause zu behandeln; U.S.-Patent Nr. 5 290 572 (MacKeen) offenbart die Verwendung von fein verteilten Calciumionenzusammensetzungen, um den Präokulartränenfilm zu stimulieren und U.S.-Patent Nr. 4 966 773 (Gressel et al) offenbart die Verwendung von mikrofeinen Teilchen von einem oder mehreren Retinoiden zur Normalisierung des Augengewebes.
  • Obwohl diese Ansätze einigen Erfolg zeigten, bleiben immer noch Probleme bei der Behandlung von trockenem Auge. Die Verwendung von Tränenersatz erfordert, obwohl zeitweise wirksam, im Allgemeinen eine wiederholte Anwendung im Verlauf der Wachzeit des Patienten. Es ist nicht ungewöhnlich, dass ein Patient die künstliche Tränenlösung 10 bis 20 Mal im Verlauf des Tages anwenden muss. Eine solche Unternehmung ist nicht nur lästig und zeitaufwändig, sondern auch möglicherweise sehr teuer. Es wurde berichtet, dass vorübergehende Symptome von trockenem Auge, die mit einem refraktiven chirurgischen Eingriff verbunden sind, in einigen Fällen 6 Wochen bis 6 Monate oder mehr nach dem chirurgischen Eingriff dauern.
  • Die Verwendung von Augeneinlagen ist auch problematisch. Außer den Kosten sind sie oft beschwerlich und unangenehm. Weiterhin können sie als Fremdkörper, die ins Auge eingeführt werden, eine Kontaminationsquelle sein, die zu Infektionen führt. In Situationen, in denen der Einsatz bzw. die Einlage nicht selbst einen Tränenfilm erzeugt und liefert, müssen künstliche Tränen immer noch regelmäßig und häufig abgegeben werden.
  • Im Hinblick auf das vorher Ausgeführte gibt es einen eindeutigen Bedarf für eine wirksame Behandlung von trockenem Auge, die die Symptome lindern kann und auch die zugrunde liegenden physikalischen und physiologischen Mängel von trockenem Auge behandeln kann und sowohl angenehm als auch billig zu verabreichen ist.
  • Mucine sind Proteine, die stark glycosyliert sind mit auf Glucosamin basierenden Anteilen. Mucine liefern für Epithelzellen schützende und gleitende bzw. schmierende Wirkungen, insbesondere für solche von Schleimhautmembranen. Es wurde gezeigt, dass Mucine von Vesikeln ausgeschieden werden und an die Oberfläche des Bindehautepithels von menschlichen Augen abgegeben werden (Greiner et al., Mucus Secretory Vesicles in Conjunctival Epithelial Cells of Wearers of Contact Lenses, Archives of Ophthalmology, Bd. 98, Seiten 1843–1846 (1980); und Dilly et al., Surface Changes in the Anaesthetic Conjunctiva in Man, with Special Reference to the Production of Mucus from a Non-Goblet-Cell Source, British Journal of Ophthalmology, Bd. 65, Seiten 833–842 (1981)). Eine Anzahl der vom Menschen stammenden Mucine, die sich in dem apicalen und subapicalen Hornhautepithel befinden, wurden gefunden und kloniert (Watanabe et al., Human Corneal and Conjunctival Epithelia Produce a Mucin-Like Glycoprotein for the Apical Surface, Investigative Ophthalmology and Visual Science, Bd. 36, Nr. 2, Seiten 337–344 (1995)). Kürzlich entdeckte Watanabe ein neues Mucin, das über die apicalen und subapicalen Hornhautzellen ebenso wie über Bindehautepithel des menschlichen Auges ausgeschieden wird (Watanabe et al., IOVS, Bd. 36, Nr. 2, Seiten 337–344 (1995)). Diese Mucine liefern Schmierung und ziehen zusätzlich Feuchtigkeit und talgartiges Material zur Schmierung und zur Lichtbrechung der Hornhaut an und halten es.
  • Mucine werden auch in anderen Teilen des Körpers erzeugt und ausgeschieden, einschließlich der Lungenatemwege und genauer von Becherzellen, die zwischen Tracheal/Bronchialepithelzellen gestreut sind. Es wurde gezeigt, dass bestimmte Arachidonsäuremetaboliten die Mucinproduktion in diesen Zellen stimulieren. Yanni berichtete über die erhöhte Sekretion von Schleimhautglycoproteinen in Rattenlunge durch Hydroxyeicosotetraensäure-("HETE")-Derivate (Yanni et al., Effect of Intravenously Administered Lipoxygenase Metabolites on Rat Tracheal Mucous Gel Layer Thickness, International Archives of Allergy And Applied Immunology, Bd. 90, Seiten 307–309 (1989)). In ähnlicher Weise berichtete Marom über die Erzeugung von Schleimhautglycoproteinen in menschlicher Lunge durch HETE-Derivate (Marom et al., Human Airway Monohydroxyeicosatetraenoic Acid Generation and Mucus Release, Journal of Clinical Investigation, Bd. 72, Seiten 122–127 (1983)). Nirgendwo im Stand der Technik wurde jedoch die Verwendung von HETE-Derivaten vorgeschlagen, um die Mucinproduktion in Augengewebe als Behandlung für trockenes Auge zu stimulieren.
  • Die übliche Behandlung für trockenes Auge, wie oben diskutiert, schließt die Verabreichung von künstlichen Tränen in das Auge mehrere Male am Tag ein. Andere Mittel, die zur Erhöhung von Mucin- und/oder Tränenproduktion im Auge beansprucht werden, schließen gefäßaktives intestinales Polypeptid (Dartt et al., Vasoactive intestinal peptide-stimulated glycoconjugate secretion from conjunctival goblet cells. Experimental Eye Research, 63:27–34 (1996)), Gefarnat (Nakmura et al., Gefarnate stimulates secretion of imucin-like glycoproteins by corneal epithelium in vitro and protects corneal epithelium from dessication in vivo, Experimental Eye Research, 65:569–574 (1997)) und die Verwendung von Liposomen (U.S.-Patent Nr. 4 818 537 ), Androgenen (U.S.-Patent Nr. 5 620 921 ), Melanozyten stimulierenden Hormonen (U.S.-Patent Nr. 4 868 154 ) und Phosphodiesteraseinhibitoren (U.S.-Patent Nr. 4 753 945 ), Retinoiden (U.S.-Patent Nr. 5 455 265 ) ein. Viele dieser Verbindungen oder Behandlungen leiden jedoch unter einem Mangel an Spezifität, Wirksamkeit und Potenz und keines dieser Mittel wurde bisher als therapeutisch nützliches Produkt zur Behandlung von trockenem Auge und verwandten Krankheiten der Augenoberfläche vermarktet. Von besonderer Relevanz für die vorliegende Erfindung ist die beanspruchte Verwendung von Hydroxyeicosatetraensäurederivaten zur Behandlung von trockenem Auge (U.S.-Patent Nr. 5 696 166 ). Es bleibt noch ein Bedarf für eine wirksame Therapie zur Behandlung von trockenem Auge und verwandten Krankheiten.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung ist auf Zusammensetzungen und deren Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von trockenem Auge und anderen Leiden, die die Benetzung des Auges erfordern, einschließlich Symptomen von trockenem Auge, die mit einem refraktiven chirurgischen Eingriff, wie LASIK-Chirurgie verbunden sind, gerichtet. Genauer offenbart die vorliegende Erfindung Derivate von (5Z,8Z,11Z,13E)-15-Hydroxyeicosa-5,8,11,14-tetraensäure (15-HETE), bei denen die ω-Kette so modifiziert ist, dass die metabolische Oxidation an C-15 gehemmt ist, die nützlich sind zur Behandlung von Leiden der Art trockenem Auge. Die Zusammensetzungen werden bevorzugt topisch in das Auge verabreicht.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die in der ω-Kette modifizierten 15-HETE-Derivate der vorliegenden Erfindung sind solche der Formel 1
    Figure 00040001
    worin
    R1 CO2R, CONR2R3, CHZOR4, CH2NR5R6, CH2N3, CH2Hal, CH2NO2, CH2SR20, COSR21 oder 2,3,4,5-Tetrazol-1-yl ist, wobei
    R H oder ein pharmazeutisch annehmbares Kation ist oder CO2R einen pharmazeutisch annehmbaren Esteranteil bildet;
    NR2R3 und NR5R6 gleich oder verschieden sind und eine freie oder funktionell modifizierte Aminogruppe beinhalten;
    OR4 eine freie oder funktionell modifizierte Hydroxygruppe beinhaltet;
    Hal F, Cl, Br oder I ist;
    SR20 eine freie oder funktionell modifizierte Thiolgruppe beinhaltet;
    R21 H oder ein pharmazeutisch annehmbares Kation ist oder COSR21 einen pharmazeutisch annehmbaren Thioesteranteil bildet;
    A, B, C, D gleich oder verschieden sind und C1-C5-Alkyl, C2-C5-Alkenyl, C1-C5-Cyclopropyl, C2-C5-Alkinyl oder eine C3-C5-Allenylgruppe sind;
    E
    Figure 00040002
    ist, wobei
    OR7 eine freie oder funktionell modifizierte Hydroxygruppe beinhaltet;
    X = (CH2)m, oder (CH2)mO, worin m = 1 bis 6 und
    Y ein Phenylring ist, der gegebenenfalls mit Alkyl, Halogen, Trihalogenmethyl, Acyl oder einer freien oder funktionell modifizierten Hydroxy-, Amino- oder Thiolgruppe substituiert ist oder
    X-Y = (CH2)pY1, worin p = 0 bis 6 und
    Figure 00050001
    worin
    W = CH2, O, S(O)q, NR8, CH2CH2, CH=CH, CH2O, CH2S(O)4, CH=N oder CH2NR8; worin q = 0 bis 2 und R8 = H, Alkyl oder Acyl;
    Z = H, Alkyl, Acyl, Halogen, Trihalogenmethyl oder eine freie oder funktionell modifizierte Amino-, Thiol- oder Hydroxygruppe und
    --- = eine Einfach- oder Doppelbindung oder
    X-Y = Cyclohexyl.
  • Soweit bekannt, wurde über keine der erfindungsgemäßen Verbindungen bisher in der Literatur berichtet. Im Schutzbereich der Erfindung sind auch einzelne Enantiomere der Titelverbindungen enthalten, ebenso wie deren racemische und nicht racemische Mischungen. Die einzelnen Enantiomere können enantioselektiv aus dem geeigneten enantiomerreinen oder angereicherten Ausgangsmaterial synthetisiert werden, wie unten beschrieben. Alternativ können sie enantioselektiv aus racemischen/nicht racemischen oder achiralen Ausgangsmaterialien synthetisiert werden (Asymmetric Synthesis; J.D. Morrison und J.W. Scott, Herausgeber; Academic Press Publishers: New York, 1983–1985, Bd. 1 bis 5; Principles of Asymmetric Synthesis; R.E. Gawley und J. Aube, Herausgeber; Elsevier Publishers: Amsterdam 1996). Sie können auch aus racemischen und nicht racemischen Mischungen mit einer Anzahl bekannter Methoden isoliert werden, z.B. durch Reinigung einer Probe mit chiraler HPLC (A Practical Guide to Chiral Separations by HPLC; G. Subramanian, Herausgeber; VCH Publishers: New York 1994; Chiral Separations by HPLC; A.M. Krstulovic, Herausgeber; Ellis Horwood Ltd. Publishers, 1989) oder durch enantioselektive Hydrolyse einer Carbonsäureesterprobe durch ein Enzym (M. Ohno; M. Otsuka, Organic Reactions, Bd. 37, Seite 1 (1989)). Der Fachmann auf diesem Gebiet erkennt, dass racemische und nicht racemische Mischungen mit verschiedenen Mitteln erhalten werden können, unter anderem durch nicht-enantioselektive Synthese, teilweise Auftrennung oder sogar das Vermischen von Proben mit verschiedenen enantiomeren Verhältnissen, ohne darauf beschränkt zu sein. Im Schutzbereich der Erfindung enthalten sind auch die einzelnen Isomere, die im Wesentlichen frei von den jeweiligen Enantiomeren sind.
  • Die Ausdrücke "pharmazeutisch annehmbares kationisches Salz"/"pharmazeutisch annehmbarer Esteranteil/pharmazeutisch annehmbarer Thioesteranteil", wie sie hier verwendet werden, bedeuten jeden kationischen Salz/Ester/Thioester-Anteil, der für die therapeutische Verabreichung an einen Patienten mit jedem üblichen Mittel geeignet wäre, ohne erhebliche schädliche Folge für die Gesundheit und "ophthalmisch annehmbares kationisches Salz"/"ophthalmisch annehmbarer Ester/ophthalmisch annehmbarer Thioesteranteil" bedeutet jeden pharmazeutisch annehmbaren kationischen Salz/Ester/Thioester-Anteil, der geeignet wäre für eine ophthalmische Anwendung, d.h. nicht toxisch und nicht reizend. Wellenlinien zeigen, dass die Konfiguration entweder alpha (α) oder beta (ß) sein kann. Schraffierte Linien zeigen die α-Konfiguration. Eine durchgezogene dreieckige Linie zeigt die β-Konfiguration.
  • Der Ausdruck "freie Hydroxygruppe" bedeutet ein OH. Der Ausdruck "funktionell modifizierte Hydroxygruppe" bedeutet ein OH, das funktionalisiert wurde, um einen Ether, bei dem eine Alkyl-, Aryl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Alkenyl, Cycloalkenyl-, Heterocycloalkenyl, Alkinyl- oder Heteroarylgruppe den Wasserstoff ersetzt; einen Ester, bei dem eine Acylgruppe den Wasserstoff ersetzt; ein Carbamat, bei dem eine Aminocarbonylgruppe den Wasserstoff ersetzt, oder ein Carbonat, bei dem eine Aryloxy-, Heteroaryloxy-, Alkoxy-, Cycloalkoxy-, Heterocycloalkoxy-, Alkenyloxy-, Cycloalkenyloxy-, Heterocycloalkenyloxy- oder Alkinyloxycarbonylgruppe den Wasserstoff ersetzt, zu bilden. Bevorzugte Anteile schließen OH, OCH2C(O)CH3, OCH2C(O)C2H5, OCH3, OCH2CH3, OC(O)CH3 und OC(O)C2H5 ein.
  • Der Ausdruck "freie Aminogruppe" bedeutet ein NH2. Der Ausdruck "funktionell modifizierte Aminogruppe" bedeutet ein NH2, das funktionalisiert wurde, um eine Aryloxy-, Heteroaryloxy-, Alkoxy-, Cycloalkoxy-, Heterocycloalkoxy-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Heterocycloalkenyl-, Alkinyl- oder Hydroxyaminogruppe, wobei die geeignete Gruppe eines der Wasserstoffatome ersetzt, eine Aryl-, Heteroaryl-, Alkyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Heterocycloalkenyl- oder Alkinylaminogruppe, wobei die geeignete Gruppe ein oder beide Wasserstoffatome ersetzt; ein Amid, wobei eine Acylgruppe eines der Wasserstoffatome ersetzt; ein Carbamat, wobei eine Aryloxy-, Heteroaryloxy-, Alkoxy-, Cycloalkoxy-, Heterocycloalkoxy-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Heterocycloalkenyl- oder Alkinylcarbonylgruppe eines der Wasserstoffatome ersetzt oder einen Harnstoff, bei dem eine Aminocarbonylgruppe eines der Wasserstoffatome ersetzt, zu bilden. Kombinationen dieser Substitutionsmuster, z.B. ein NH2, bei dem eines der Wasserstoffatome durch eine Alkylgruppe ersetzt ist und das andere Wasserstoffatom durch eine Alkoxycarbonylgruppe ersetzt ist, fallen auch unter die Definition einer funktionell modifizierten Aminogruppe und sind im Schutzbereich der vorliegenden Erfindung enthalten. Bevorzugte Anteile schließen NH2, NHCH3, NHC2H5, N(CH3)2, NHC(O)CH3, NHOH und NH(OCH3) ein.
  • Der Ausdruck "freie Thiolgruppe" bedeutet ein SH. Der Ausdruck "funktionell modifizierte Thiolgruppe" bedeutet ein SH, das funktionalisiert wurde, um einen Thioether, bei dem eine Alkyl-, Aryl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Heterocycloalkenyl-, Alkinyl- oder Heteroarylgruppe den Wasserstoff ersetzt; oder einen Thioester, bei dem eine Acylgruppe den Wasserstoff ersetzt, zu bilden. Bevorzugte Anteile schließen SH, SC(O)CH3, SCH3, SC2H5, SCH2C(O)C2H5 und SCH2C(O)CH3 ein.
  • Der Ausdruck "Acyl" bedeutet eine Gruppe, die mit einem Kohlenstoffatom verbunden ist, das eine Doppelbindung zu einem Sauerstoffatom und eine Einfachbindung zu einem anderen Kohlenstoffatom aufweist.
  • Der Ausdruck "Alkyl" schließt geradkettige oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen ein, die gesättigt sind und 1 bis 15 Kohlenstoffatome haben. Die Alkylgruppen können durch ein oder mehrere Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel unterbrochen sein, und können mit anderen Gruppen substituiert sein, wie Halogen, Hydroxyl, Aryl, Cycloalkyl, Aryloxy oder Alkoxy. Bevorzugte geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen schließen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und t-Butyl ein.
  • Der Ausdruck "Cycloalkyl" schließt geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen ein, die verbunden sind, um einen oder mehrere Ringe zu bilden, die kondensiert oder isoliert sein können. Die Ringe können mit anderen Gruppen substituiert sein, wie Halogen, Hydroxyl, Aryl, Aryloxy, Alkoxy oder Niedrigalkyl. Bevorzugte Cycloalkylgruppen schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl ein.
  • Der Ausdruck "C1-C5-Cyclopropyl" bedeutet eine Alkylkette mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die eine Cyclopropylgruppe enthält, wobei die Cyclopropylgruppe in einer Alkylkette beginnen, enthalten sein oder enden kann.
  • Der Ausdruck "Heterocycloalkyl" bezieht sich auf Cycloalkylringe, die mindestens ein Heteroatom, wie O, S oder N, im Ring enthalten und können kondensiert oder isoliert sein. Die Ringe können mit anderen Gruppen substituiert sein, wie Halogen, Hydroxyl, Aryl, Aryloxy, Alkoxy oder Niedrigalkyl. Bevorzugte Heterocycloalkylgruppen schließen Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperazinyl und Tetrahydropyranyl ein.
  • Der Ausdruck "Alkenyl" schließt geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung ein, wobei die Kette gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome unterbrochen ist. Die Kettenwasserstoffe können durch andere Gruppen, wie Halogen, ersetzt sein. Bevorzugte geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppen schließen Ally1, 1-Butenyl, 1-Methyl-2-propenyl und 4-Pentenyl ein.
  • Der Ausdruck "Cycloalkenyl" schließt geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen ein, die verbunden sind, um ein oder mehrere nicht aromatische Ringe zu bilden, die eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthalten, die kondensiert oder isoliert sein können. Die Ringe können mit anderen Gruppen substituiert sein, wie Halogen, Hydroxyl, Alkoxy oder Niedrigalkyl. Bevorzugte Cycloalkenylgruppen schließen Cyclopentenyl und Cyclohexenyl ein.
  • Der Ausdruck "Heterocycloalkenyl" bezieht sich auf Cycloalkenylringe, die ein oder mehrere Heteroatome, wie O, N oder S, im Ring enthalten und kondensiert oder isoliert sein können. Die Ringe können mit anderen Gruppen substituiert sein, wie Halogen, Hydroxyl, Aryl, Aryloxy, Alkoxy oder Niedrigalkyl. Bevorzugte Heterocycloalkenylgruppen schließen Pyrrolidinyl, Dihydropyranyl und Dihydrofuranyl ein.
  • Der Ausdruck "Carbonylgruppe" bedeutet ein an ein Sauerstoffatom doppelt gebundenes Kohlenstoffatom, wobei das Kohlenstoffatom zwei freie Valenzen hat.
  • Der Ausdruck "Aminocarbonyl" bedeutet eine freie oder funktionell modifizierte Aminogruppe, die mit ihrem Stickstoffatom an das Kohlenstoffatom einer Carbonylgruppe gebunden ist, wobei die Carbonylgruppe selbst an ein weiteres Atom über sein Kohlenstoffatom gebunden ist.
  • Der Ausdruck "Niedrigalkyl" bedeutet Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (C1-C6). Der Ausdruck "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • Der Ausdruck "Aryl" bedeutet auf Kohlenstoff basierende Ringe, die aromatisch sind. Die Ringe können isoliert sein, wie Phenyl, oder kondensiert, wie Naphthyl. Die Ringkohlenstoffatome können durch andere Gruppen ersetzt sein, wie Niedrigalkyl, Halogen, freies oder funktionalisiertes Hydroxy, Trihalogenmethyl, etc. Bevorzugte Arylgruppen schließen Phenyl, 3-(Trifluormethyl)phenyl, 3-Chlorphenyl und 4-Fluorphenyl ein.
  • Der Ausdruck "Heteroaryl" bezieht sich auf aromatische Kohlenwasserstoffringe, die mndestens ein Heteroatom, wie O, S oder N, im Ring enthalten. Heteroarylringe können isoliert sein, mit 5 oder 6 Ringatomen, oder kondensiert, mit 8 bis 10 Atomen. Die Heteroarylring-Wasserstoffatome oder Heteroatome mit offener Valenz können mit weiteren Gruppen substituiert sein, wie Niedrigalkyl oder Halogen. Beispiele für Heteroa rylgruppen schließen Imidazol, Pyridin, Indol, Chinolin, Furan, Thiophen, Pyrrol, Tetrahydrochinolin, Dihydrobenzofuran und Dihydrobenzindol ein.
  • Die Ausdrücke "Aryloxy", "Heteroaryloxy", "Alkoxy", "Cycloalkoxy", "Heterocycloalkoxy", "Alkenyloxy", "Cycloalkenyloxy", "Heterocycloalkenyloxy" und "Alkinyloxy" bedeuten eine Aryl-, Heteroaryl-, Alkyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Heterocycloalkenyl- oder Alkinylgruppe, die über eine Sauerstoffbindung gebunden ist.
  • Die Ausdrücke "Alkoxycarbonyl", "Aryloxycarbonyl", "Heteroaryloxycarbonyl", "Cycloalkoxycarbonyl", "Heterocycloalkoxycarbonyl", "Alkenyloxycarbonyl", "Cycloalkenyloxycarbonyl", "Heterocycloalkenyloxycarbonyl" und "Alkinyloxycarbonyl" bedeuten eine Alkoxy-, Aryloxy-, Heteroaryloxy-, Cycloalkoxy-, Heterocycloalkoxy-, Alkenyloxy-, Cycloalkenyloxy-, Heterocycloalkenyloxy- oder Alkinyloxygruppe, die von ihrem Sauerstoffatom an das Kohlenstoffatom einer Carbonylgruppe gebunden ist, wobei die Carbonylgruppe selbst an ein weiteres Atom über ein Kohlenstoffatom gebunden ist.
  • Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen solche der Formel I ein, worin
    R1 CO2R ist, wobei R H oder ein ophthalmisch annehmbares kationisches Salz ist oder CO2R einen ophthalmisch annehmbaren Esteranteil bildet;
    A, B, C, D gleich oder verschieden sind und CH2CH2, CH=CH, C≡C oder
    Figure 00080001
    sind;
    Figure 00080002
    ist, wobei R7 H oder CH3 ist;
    X CH2CH2 oder CH2O ist und
    Y Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, Trifluormethyl oder einer freien oder funktionalisierten Hydroxygruppe, ist oder
    X-Y = Cyclohexyl oder
    X-Y = Y1,
    Figure 00080003
  • Zu den besonders bevorzugten gehören die Verbindungen 1 bis 4, deren Herstellungen im Detail in den folgenden Beispielen 1 bis 4 ausgeführt sind:
    Figure 00090001
  • Beispiel 1 Synthese von 1
    Figure 00100001
  • (5Z,11Z,13E)-(15RS)-15-Hydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranoreicosa-5,11,13-triensäure (1)
  • Die Behandlung von Phenol mit Kaliumcarbonat und Bromacetaldehyddiethylacetal liefert Phenoxyaldehyddiethylacetal. Die Behandlung mit wässriger HCl gefolgt von der Zugabe des Zwischenproduktaldehyds zu einer Lösung von Ethinyllithium mit –78°C liefert Alkin 5. Die Behandlung von 1-Hexin (6) mit n-BuLi und Paraformaldehyd liefert einen Propargylalkohol als Zwischenprodukt, der aufeinander folgend mit KH/1,3-Diaminopropan und I2/Morpholin behandelt wird, um Iodalkin 7 zu liefern. Die Reduktion von 7 mit Dikaliumazodicarboxylat/Essigsäure in Methanol liefert das cis-Vinyliodid 8. Die durch Palladium katalysierte Kupplung von 8 mit Propargylalkohol 5 ergibt Enindiol 9. Die Reduktion von 9 mit LiAlH4 liefert Diol 10, das zu Aldehyd 11 oxidiert wird unter Verwendung von katalytischem 2,2,6,6-Tetramethylpiperidinoxylradikal (TEMPO) und stöchiometrischem N-Chlorsuccinimid (NCS). Die Wittig-Kondensation von 11 mit (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumbromid in Gegenwart von Kalium-t-butoxid (KOBut) liefert 1.
  • Beispiel 2 Synthese von 2
    Figure 00110001
  • (5Z,11Z)-(15RS)-15-Hydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranoreicosa-5,11-dien-l3-insäure (2)
  • Die Oxidation von Diol 9 mit katalytischem TEMP/stöchiometrischem NCS liefert Aldehyd 12, der mit 4-(Carboxybutyl)triphenylphosphoniumbromid in Gegenwart von KOBut kondensiert wird, was 2 liefert.
  • Beispiel 3 Synthese von 3
    Figure 00110002
  • (5Z,11Z)-(15RS)-15-Cyclohexyl-15-hydroxy-16,17,18,19,20-pentanoreicosa-5,11-dien-13-insäure (3)
  • Die Zugabe von Cyclohexancarboxaldehyd zu einer Lösung von Ethinyllithium mit –78°C liefert Alkinol 13, das mit Vinyliodid 8 unter Sonogashira-Bedingungen [katalytisches PdCl2(PPh3)2, katalytisches CuI, Et2NH] gekuppelt wird, was Enin 14 ergibt. Die Oxidation von 14 mit katalytischem TEMPO/stöchiometrischem NCS liefert Aldehyd 15, der mit 4-(Carboxybutyl)triphenylphosphoniumbromid in Gegenwart von KOBut kondensiert wird, was 3 liefert.
  • Beispiel 4 Synthese von 4
    Figure 00120001
  • (5Z,11Z,13E)-(15RS)-15-Cyclohexyl-15-hydroxyeicosa-5,11,13-triensäure (4)
  • Die Reduktion von Enin 14 mit LiAlH4 liefert Dien 16, das zu Aldehyd 17 oxidiert wird unter Verwendung von katalytischem TEMPO/stöchiometrischem NCS. Die Wittig-Kondensation von 17 mit 4-(Carboxybutyl)triphenylphosphoniumbromid in Gegenwart von KOBut liefert 4.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in verschiedenen Arten von pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten sein gemäß dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannten Formulierungstechniken. Bevorzugt werden diese Verbindungen in Lösungen für topische ophthalmische Verabreichung formuliert. Der Anteil an Peroxyverbindungen in den HETE-Derivat-Rohmaterialien, der verwendet wird, um die pharmazeutischen Präparate der vorliegenden Erfindung herzustellen, kann einen Einfluss auf die biologische Aktivität des HETE-Derivats haben. Obwohl der genaue Zusammenhang nicht gezeigt wurde, ist es bevorzugt, Rohmaterialquellen für das HETE-Derivat zu verwenden, die Peroxyverbindungen in Anteilen von nicht mehr als etwa 0,3 ppm enthalten. Methoden, um Peroxygehalte zu bestimmen, sind im Stand der Technik bekannt (z.B. Europäische Pharmakopöe 1997, 3. Ausgabe, Methode 2.5.5 – Peroxidwert).
  • Die erfindungsgemäßen ophthalmischen Zusammensetzungen enthalten eine oder mehrere Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger. Verschiedene Arten von Trägern können verwendet werden. Wässrige Lösungen sind allgemein bevorzugt, aufgrund der Leichtigkeit der Formulierung, der biologischen Kompatibilität ebenso wie der Fähigkeit von Patienten, solche Zusammensetzungen leicht zu verabreichen, indem 1 bis 2 Tropfen der Lösungen in die betroffenen Augen getropft werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können jedoch auch leicht in andere Arten von Zusammensetzungen eingearbeitet werden, wie Suspensionen, viskose oder halbviskose Gele oder andere Arten von festen oder halbfesten Zusammensetzungen. Suspensionen können für solche Verbindungen der vorliegenden Erfindung bevorzugt sein, die weniger löslich in Wasser sind. Die ophthalmischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auch verschiedene andere Inhaltsstoffe enthalten, wie Puffer, Konservierungsmittel, Co-Lösungsmittel und die Viskosität beeinflussende Mittel.
  • Ein geeignetes Puffersystem (z.B. Natriumphosphat, Natriumacetat oder Natriumborat) kann zugegeben werden, um eine pH-Verschiebung unter Lagerbedingungen zu verhindern.
  • Antioxidantien können den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zugegeben werden, um die aktiven Inhaltsstoffe vor einer Oxidation während der Lagerung zu schützen. Beispiele für solche Antioxidantien schließen Vitamin E und Analoga davon, Ascorbinsäure und butyliertes Hydroxytoluol (BHT) ein.
  • Ophthalmologische bzw. ophthalmische Produkte werden typischerweise in Mehrfachdosisform verpackt. Konservierungsmittel sind daher erforderlich, um eine mikrobielle Verseuchung während der Verwendung zu verhindern. Geeignete Konservierungsmittel schließen ein: Benzalkoniumchlorid, Thimerosal, Chlorbutanol, Methylparaben, Propylparaben, Phenylethylalkohol, Edetatdinatrium, Sorbinsäure, Polyquaternium-1 oder andere Mittel, die dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt sind. Solche Konservierungsmittel werden typischeweise in einem Anteil von 0,001 bis 1,0 Gew.-%/Volumen ("% G/V") angewendet.
  • Allgemein variieren die für die oben beschriebenen Zwecke verwendeten Dosen, sind jedoch in einer wirksamen Menge vorhanden, um die Mucinproduktion im Auge zu erhöhen und dadurch den Zustand des trockenen Auges zu überwinden oder zu verbessern. Der Ausdruck "pharmazeutisch wirksame Menge", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf eine Menge, die den Zustand des trockenen Auges bei einem menschlichen Patienten verbessert. Wenn die Zusammensetzungen topisch dosiert werden, werden sie im Allgemeinen in einem Konzentrationsbereich von 0,001 bis etwa 1,0% G/V mit 1 bis 2 Tropfen ein- bis viermal am Tag verabreicht.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbarer Träger", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf irgendeinen Träger, der, wenn er formuliert wird, sicher ist und über den gewünschten Verabreichungsweg die geeignete Abgabe einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der vorliegenden Erfindung liefert.
  • In einer Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen ophthalmischen Zusammensetzungen Ethanol zusätzlich zu einer Verbindung der Formel (I). Der Ausdruck "eine wirksame Konzentration an Ethanol", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf eine Konzentration, die die biologische Wirksamkeit der Zusammensetzungen der Formel (I) in vivo verbessert. Allgemein wird angenommen, dass die Konzentration an Ethanol, die für die Verstärkung der Verbindungen der Formel (I) notwendig ist, in etwa proportional der Konzentration der Verbindungen) der Formel (I), die verabreicht wird/werden, ist. Wenn eine relativ hohe Konzentration der Verbindungen) der Formel (I), z.B. mehr als 0,01% G/V, verabreicht wird, kann die Konzentration von Ethanol in solchen Zusammensetzungen proportional geringer sein als bei analogen Zusammensetzungen, die geringere Konzentrationen an Verbindungen der Formel (I) enthalten. Allgemein liegt jedoch die Ethanolkonzentration, die in den ophthalmischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten ist, im Bereich von etwa 0,001 bis 2% G/V. Zusammensetzungen, die Konzentrationen der Formel (I) von etwa 0,00001 bis 0,02% G/V enthalten, enthalten bevorzugt Ethanol in einer Konzentration von etwa 0,005 bis 0,2% G/V und am meisten bevorzugt etwa 0,02 bis 0,10% G/V. Ein Beispiel für eine topisch verabreichbare ophthalmische Formulierung gemäß dieser Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird unten angegeben.
  • Beispiel 5
    Figure 00140001
  • Die obige Zusammensetzung wird mit der folgenden Methode hergestellt. Die Chargenmengen an Polyoxyl-40-Stearat, Borsäure, Natriumchlorid, Dinatriumedetat und Polyquaternium-1 werden eingewogen und gelöst, indem sie in 90% der Chargenmenge an gereinigtem Wasser gerührt werden. Der pH-Wert wird mit NaOH und/oder HCl auf 7,5 ± 0,1 eingestellt. Unter Gelblicht oder verminderter Beleuchtung wird die Chargenmenge einer Verbindung der Formel (I) als Vorratslösung in Ethanol und die zusätzliche Menge an Ethanol, die für die Charge notwendig ist, abgemessen und zugegeben. Gereinigtes Wasser wird auf 100% zugegeben. Die Mischung wird 5 Minuten lang gerührt, um sie zu homogenisieren und dann durch eine sterilisierende Filtermembran in ein steriles Aufnahmegefäß filtriert.
  • Bevorzugt wird das obige Verfahren durchgeführt unter Verwendung von Behältern aus Glas, Kunststoff oder anderem nicht metallischem Material oder Behältern, die mit solchen Materialien ausgekleidet sind.

Claims (21)

  1. Zusammensetzung zur Behandlung von trockenem Auge und anderen Leiden, die das Benetzen des Auges erfordern, bei Säugetieren, enthaltend einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine pharmazeutisch wirksame Menge einer oder mehrerer der Verbindungen der folgenden Formel I
    Figure 00150001
    worin R1 CO2R, CONR2R3, CH2OR4, CH2NR5R6, CH2N3, CH2Hal, CH2NO2, CH2SR20, COSR21 oder 2,3,4,5-Tetrazol-1-yl ist, wobei R H oder ein pharmazeutisch annehmbares Kation ist oder CO2R einen pharmazeutisch annehmbaren Esteranteil bildet; NR2R3 und NR5R6 gleich oder verschieden sind und eine freie oder funktionell modifizierte Aminogruppe beinhalten; R4 eine freie oder funktionell modifizierte Hydroxygruppe beinhaltet; Hal F, Cl, Br oder I ist; SR20 eine freie oder funktionell modifizierte Thiolgruppe beinhaltet; R21 H oder ein pharmazeutisch annehmbares Kation ist oder COSR21 einen pharmazeutisch annehmbaren Thioesteranteil bildet; A, B, C, D gleich oder verschieden sind und C1-C5-Alkyl, C2-C5-Alkenyl, C1-C5-Cyclopropyl, C2-C5-Alkinyl oder eine C3-C5-Allenylgruppe sind;
    Figure 00150002
    ist, wobei OR7 eine freie oder funktionell modifizierte Hydroxygruppe beinhaltet; X = (CH2)m oder (CH2)mO, worin m = 1 bis 6 und Y ein Phenylring ist, der gegebenenfalls mit Alkyl, Halogen, Trihalogenmethyl, Acyl oder einer freien oder funktionell modifizierten Hydroxy-, Amino- oder Thiolgruppe substituiert ist oder X-Y = (CH2)pY1, worin p = 0 bis 6 und
    Figure 00160001
    worin W = CH2, O, S(O)q, NR8, CH2CH2, CH=CH, CH2O, CH2S(O)q, CH=N oder CH2NR8; worin q = 0 bis 2 und R8 = H, Alkyl oder Acyl; Z = H, Alkyl, Acyl, Halogen, Trihalogenmethyl oder eine freie oder funktionell modifizierte Amino-, Thiol- oder Hydroxygruppe und --- = eine Einfach- oder Doppelbindung oder X-Y = Cyclohexyl.
  2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin R1 CO2R ist, wobei R H oder ein ophthalmisch annehmbares kationisches Salz ist oder CO2R einen ophthalmisch annehmbaren Esteranteil bildet; A, B, C, D gleich oder verschieden sind und CH2CH2, CH=CH, C≡C oder
    Figure 00160002
    sind;
    Figure 00160003
    ist, worin R7 H oder CH3 ist; X CH2CH2 oder CH2O ist und Y Phenyl, gegebenenfalls mit Halogen, Trifluormethyl oder einer freien oder funktionalisierten Hydroxygruppe substituiert, ist oder X-Y = Cyclohexyl oder X-Y = Y1,
    Figure 00160004
  3. Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei die Verbindung
    Figure 00170001
    ist.
  4. Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei die Verbindung
    Figure 00170002
    ist.
  5. Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei die Verbindung
    Figure 00170003
    ist.
  6. Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei die Verbindung
    Figure 00170004
    ist.
  7. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
    Figure 00170005
  8. Zusammensetzung nach Anspruch l, wobei die Zusammensetzung zur topischen Verabreichung in das Auge geeignet ist.
  9. Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen gemäß der Formel I:
    Figure 00180001
    worin R1 CO2R, CONR2R3, CH2OR4, CH2NR5R6, CH2N3, CH2Hal, CH2NO2, CH2SR20, COSR21 oder 2,3,4,5-Tetrazol-1-yl ist, wobei R H oder ein pharmazeutisch annehmbares Kation ist oder CO2R einen pharmazeutisch annehmbaren Esteranteil bildet; NR2R3 und NR5R6 gleich oder verschieden sind und eine freie oder funktionell modifizierte Aminogruppe beinhalten; OR4 eine freie oder funktionell modifizierte Hydroxygruppe beinhaltet; Hal F, Cl, Br oder I ist; SR20 eine freie oder funktionell modifizierte Thiolgruppe beinhaltet; R21 H oder ein pharmazeutisch annehmbares Kation ist oder COSR21 einen pharmazeutisch annehmbaren Thioesteranteil bildet; A, B, C, D gleich oder verschieden sind und C1-C5-Alkyl, C2-C5-Alkenyl, C1-C5-Cyclopropyl, C2-C5-Alkinyl oder eine C3-C5-Allenylgruppe sind;
    Figure 00180002
    ist, wobei OR7 eine freie oder funktionell modifizierte Hydroxygruppe beinhaltet; X = (CH2)m, oder (CH2)mO, worin m = 1 bis 6 und Y ein Phenylring ist, der gegebenenfalls mit Alkyl, Halogen, Trihalogenmethyl, Acyl oder einer freien oder funktionell modifizierten Hydroxy-, Amino- oder Thiolgruppe substituiert ist oder X-Y = (CH2)pY1, worin p = 0 bis 6 und
    Figure 00190001
    worin W = CH2, O, S(O)q, NR8, CH2CH2, CH=CH, CH2O, CH2S(O)q, CH=N oder CH2NR8; worin q = 0 bis 2 und R8 = H, Alkyl oder Acyl; Z = H, Alkyl, Acyl, Halogen, Trihalogenmethyl oder eine freie oder funktionell modifizierte Amino-, Thiol- oder Hydroxygruppe und --- = eine Einfach- oder Doppelbindung oder X-Y = Cyclohexyl, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von trockenem Auge oder anderen Leiden, die ein Benetzen des Auges erfordern, bei Säugetieren.
  10. Verwendung nach Anspruch 9, wobei das Säugetier ein Mensch ist und das Arzneimittel zur topischen Verabreichung dient.
  11. Verwendung nach Anspruch 9, worin für die Verbindung der Formel I R1 CO2R ist, wobei R H oder ein ophthalmisch annehmbares kationisches Salz ist oder CO2R einen ophthalmisch annehmbaren Esteranteil bildet; A, B, C, D gleich oder verschieden sind und CH2CH2, CH=CH, C≡C oder
    Figure 00190002
    sind;
    Figure 00190003
    ist, worin R7 H oder CH3 ist; X CH2CH2 oder CH2O ist und Y Phenyl, gegebenenfalls mit Halogen, Trifluormethyl oder einer freien oder funktionalisierten Hydroxygruppe substituiert, ist oder X-Y = Cyclohexyl oder X-Y = Y1,
    Figure 00200001
  12. Verwendung nach Anspruch 11, wobei die Verbindung
    Figure 00200002
    ist.
  13. Verwendung nach Anspruch 11, wobei die Verbindung
    Figure 00200003
    ist.
  14. Verwendung nach Anspruch 11, wobei die Verbindung
    Figure 00200004
    ist.
  15. Verwendung nach Anspruch 11, wobei die Verbindung
    Figure 00200005
    ist.
  16. Verwendung nach Anspruch 9, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
    Figure 00210001
  17. Verwendung nach Anspruch 9, wobei das trockene Auge und andere Leiden, die das Benetzen des Auges erfordern, Symptome von trockenem Auge sind, die mit refraktiver Chirurgie verbunden sind.
  18. Verbindung der Formel I
    Figure 00210002
    worin R1 CO2R, CONR2R3, CH2OR4, CH2NR5R6, CH2N3, CH2Hal, CH2NO2, CH2SR20, COSR21 oder 2,3,4,5-Tetrazol-1-yl ist, wobei R H oder ein pharmazeutisch annehmbares Kation ist oder CO2R einen pharmazeutisch annehmbaren Esteranteil bildet; NR2R3 und NR5R6 gleich oder verschieden sind und eine freie oder funktionell modifizierte Aminogruppe beinhalten; OR4 eine freie oder funktionell modifizierte Hydroxygruppe beinhaltet; Hal F, Cl, Br oder I ist; SR20 eine freie oder funktionell modifizierte Thiolgruppe beinhaltet; R21 H oder ein pharmazeutisch annehmbares Kation ist oder COSR21 einen pharmazeutisch annehmbaren Thioesteranteil bildet; A, B, C, D gleich oder verschieden sind und C1-C5-Alkyl, C2-C5-Alkenyl, C1-C5-Cyclopropyl, C2-C5-Alkinyl oder eine C3-C5-Allenylgruppe sind;
    Figure 00210003
    ist, wobei OR8 eine freie oder funktionell modifizierte Hydroxygruppe beinhaltet; X = (CH2)m oder (CH2)mO, worin m = 1 bis 6 und Y ein Phenylring ist, der gegebenenfalls mit Alkyl, Halogen, Trihalogenmethyl, Acyl oder einer freien oder funktionell modifizierten Hydroxy-, Amino- oder Thiolgruppe substituiert ist oder X-Y = (CH2)pY1, worin p = 0 bis 6 und
    Figure 00220001
    worin W = CH2, O, S(O)q, NR8, CH2CH2, CH=CH, CH2O, CH2S(O)q, CH=N oder CH2NR8; worin q = 0 bis 2 und R8 = H, Alkyl oder Acyl; Z = H, Alkyl, Acyl, Halogen, Trihalogenmethyl oder eine freie oder funktionell modifizierte Amino-, Thiol- oder Hydroxygruppe und --- = eine Einfach- oder Doppelbindung oder X-Y = Cyclohexyl.
  19. Verbindung nach Anspruch 18, worin R1 CO2R ist, wobei R H oder ein ophthalmisch annehmbares kationisches Salz ist oder CO2R einen ophthalmisch annehmbaren Esteranteil bildet; A, B, C, D gleich oder verschieden sind und CH2CH2, CH=CH, C≡C oder
    Figure 00220002
    sind;
    Figure 00220003
    ist, worin R7 H oder CH3 ist; X CH2CH2 oder CH2O ist und Y Phenyl, gegebenenfalls mit Halogen, Trifluormethyl oder einer freien oder funktionalisierten Hydroxygruppe substituiert, ist oder X-Y = Cyclohexyl oder X-Y = Y1,
    Figure 00230001
  20. Verbindung nach Anspruch 18, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
    Figure 00230002
  21. Verbindung nach Anspruch 18, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
    Figure 00230003
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