DE60019322T2 - Heteroatomunterbrochene analoge von15-hydroxyeicosatetraensäure und verfahren zu deren verwendung - Google Patents

Heteroatomunterbrochene analoge von15-hydroxyeicosatetraensäure und verfahren zu deren verwendung Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung ist auf neue Hydroxyeicosatetraensäure-verwandte Verbindungen, Zusammensetzungen und deren Verwendung gerichtet. Die Verbindungen sind insbesondere bei der Behandlung trockener Augen verwendbar.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Trockene Augen, allgemein auch als keratoconjunctivitis sicca bekannt, ist eine verbreitete ophthalmologische Krankheit, die Millionen Amerikaner jedes Jahr betrifft. Der Zustand ist insbesondere bei Frauen nach der Menopause, aufgrund der hormonellen Veränderungen, die dem Ende der Fertilität folgen, weit verbreitet. Trockene Augen können ein Individuum mit variierender Heftigkeit heimsuchen. In mäßigen Fällen kann ein Patient Brennen, ein Gefühl der Trockenheit und dauernde Reizung, wie sie oftmals durch kleine Körper verursacht wird, die zwischen dem Augenlid und der Augenoberfläche stecken, erfahren. In schweren Fällen kann die Sicht wesentlich beeinträchtigt werden. Andere Krankheiten, wie die Sjogrensche Krankheit und Narbenpemphigoid manifestieren Komplikationen mit trockenen Augen.
  • Obgleich es den Anschein hat, daß trockene Augen aus einer Vielzahl von beziehungslosen pathogenen Ursachen resultieren, teilen alle Präsentationen der Komplikation eine gemeinsame Wirkung, die das Zusammenbrechen des Voraugentränenfilms ist, was zur Dehydratisierung der ungeschützten äußeren Oberfläche und vielen der oben aufgeführten Symptome führt (Lemp, Report of the National Eye Institut/Industry Workshop on Clinical Trials in Dry Eyes, The CLAO Journal, Band 21, Nummer 4, Seiten 221 bis 231 (1995)).
  • Fachmänner haben mehrere Versuche der Behandlung von trockenen Augen unternommen. Ein gemeinsamer Versuch war die Ergänzung und Stabilisierung des Augentränenfilms unter Verwendung sogenannter künstlicher Tränen, die über den Tag hinweg eingeträufelt wurden. Andere Versuche umfassen die Verwendung von Augeneinlagen, die einen Tränenersatz oder die Stimulierung der endogenen Tränenproduktion liefern.
  • Beispiele des Tränenersatzversuchs umfassen die Verwendung von gepufferten, isotonischen Salzlösungen, wässerigen Lösungen, die wasserlösliche Polymere enthalten, die die Lösungen viskoser machen und daher weniger leicht aus dem Auge vergossen werden. Die Tränenrekonstitution wurde ebenso durch die Bereitstellung einer oder mehrerer Komponenten des Tränenfilms wie Phospholipiden und Ölen versucht. Es ist gezeigt worden, daß Phospholipidzusammensetzungen bei der Behandlung von trockenen Augen verwendbar sind; siehe zum Beispiel McCulley und Shine, Tear film structure und dry eye, Contactologia, Band 20 (4), Seiten 145 bis 49 (1998); und Shine and McCulley, Keratoconjunctivitis sicca associated with meibomian secretion polar lipid abnormality, Archives of Ophthalmology, Band 116 (7), Seiten 849 bis 52 (1998). Beispiele für Phospholipidzusammensetzungen zur Behandlung von trockenen Augen werden in den US-Patenten Nr. 4,131,651 (Shah et al.), 4,370,325 (Packman), 4,409,205 (Shively), 4,744,980 und 4,883,658 (Holly), 4,914,088 (Glonek), 5,075,104 (Gressel et al.), 5,278,151 (Korb et al.), 5,294,607 (Glonek et al.), 5,371,108 (Korb et al.) und 5,578,586 (Glonek et al.) offenbart. US-Patent Nr. 5,174,988 (Mautone et al.) offenbart Phospholipidarzneimittelabgabesysteme, die Phospholipide, Treibmittel und eine wirksame Substanz umfassen.
  • US-Patent Nr. 3,991,759 (Urquhart) offenbart die Verwendung von Augeneinlagen bei der Behandlung von trockenen Augen. Eine andere halbfeste Therapie umfaßt die Verabreichung von Carrageenanen (US-Patent Nr. 5,403,841, Lang), die beim Kontakt mit natürlich vorkommendem Tränenfilm gelieren.
  • Ein anderer Versuch umfaßt die Bereitstellung von Schmiersubstanzen anstelle von künstlichen Tränen. Beispielsweise offenbart US-Patent Nr. 4,818,537 (Guo) die Verwendung einer Liposom-basierenden Schmiermittelzusammensetzung, und US-Patent Nr. 5,800,807 (Hu et al.) offenbart Zusammensetzungen, die Glycerin und Propylenglykol enthalten, für die Behandlung von trockenen Augen.
  • Abgesehen von den obigen Wirkungen, die in erster Linie auf die Linderung von Symptomen, die mit trockenen Augen in Verbindung stehen, gerichtet sind, sind ebenso Verfahren und Zusammensetzungen, die auf die Behandlung des Zustandes trockener Augen gerichtet sind, verfolgt worden. Beispielsweise offenbart US-Patent Nr. 5,041,434 (Lubkin) die Verwendung von Sexualsteroiden, wie konjugierten Östrogenen, zur Behandlung des Zustandes trockener Augen bei Frauen nach der Menopause; US-Patent Nr. 5,290,572 (MacKeen) offenbart die Verwendung von fein zerteilten Calciumionenzusammensetzungen zur Stimulierung der Voraugentränenfilmproduktion; und US-Patent Nr. 4,966,773 (Gressel et al.) offenbart die Verwendung von mikrofeinen Teilchen aus einem oder mehreren Retinoiden für die Augengewebsnormalisierung.
  • Obgleich diese Versuche etwas erfolgreich waren, verblieben trotz allem Probleme bei der Behandlung von trockenen Augen. Die Verwendung von Tränenersatzstoffen erfordert im allgemeinen die wiederholte Anwendung in der Zeit, wo der Patient wach ist, weil diese vorübergehend wirken. Es ist unüblich, daß ein Patient die künstliche Tränenlösung zehn bis zwanzig Mal über den Tag verteilt anwendet. Ein solches Unternehmen ist nicht nur lästig und zeitaufwendig, sondern ebenso möglicherweise sehr teuer.
  • Es ist berichtet worden, daß vorrübergehende Symptome trockener Augen, die mit der Linsenchirurgie im Zusammenhang stehen, in einigen Fällen sechs Wochen bis sechs Monate oder mehr, nach dem chirurgischen Eingriff, andauern.
  • Die Verwendung von Augeneinlagen ist ebenso problematisch. Abgesehen von den Kosten sind sie oftmals unhandlich und unkomfortabel. Ferner können sie als Fremdkörper, die in das Auge eingeführt werden, eine Quelle von Kontaminationen sein, die zu Infektionen führen. In Situationen, wo die Einlage nicht selbst einen Tränenfilm erzeugt oder abgibt, müssen außerdem künstliche Tränen regelmäßig und wiederholt abgegeben werden.
  • Muzine sind Proteine, die stark mit Glucosamin-basierenden Einheiten glycosyliert sind. Muzine versorgen die Epithelzellen mit schützenden und schmierenden Wirkungen, insbesondere die aus Schleimhautmembranen. Es ist gezeigt worden, daß Muzine durch Vesikel abgesondert und auf der Oberfläche des Bindehautepithels der menschlichen Augen abgelagert werden (Greiner et al., Mucous Secretory Vesicles in Conjunctival Epithelial Cells of Wearers of Contact Lenses, Archives of Ophthalmology, Band 98, Seiten 1843 bis 1846 (1980); und Dilly et al., Surface Changes in the Anaesthetic Conjunctiva in Man, with Special Reference to the Production of Mucous from a Non-Goblet-Cell Source, British Journal of Ophthalmology, Band 65, Seiten 833 bis 842 (1981)). Es ist eine Vielzahl an human-abgeleiteten Muzinen, die im apikalen und subapikalen Hornhautepithel liegen, entdeckt und geklont worden (Watanabe et al., Human Corneal und Conjunctival Epithelia Produce a Mucin-Like Glycoprotein for the Apical Surface, Investigative Ophthalmology and Visual Science, Band 36, Nummer 2, Seiten 337 bis 344 (1995)). Kürzlich entdeckte Watanabe ein neues Muzin, das über die Hornhaut und die subapikalen Zellen ebenso wie über das Bindehautepithel des menschlichen Auges abgesondert wird (Watanabe et al., IOVS, Band 36, Nummer 2, Seiten 337 bis 344 (1995)). Diese Muzine liefern Schmierung und nehmen Feuchtigkeit und talgiges Material für die Schmierung und die Hornhautbrechung von Licht auf und halten dieses.
  • Muzine werden ebenso in anderen Teilen des Körpers erzeugt und abgesondert, einschließlich der Lungenatemwegsdurchgänge und genauer gesagt aus Becherzellen, die zwischen trachealen/bronchialen Epithelzellen zerstreut angeordnet sind. Es ist gezeigt worden, daß bestimmte Arachidonsäuremetabolite die Muzinproduktion in diesen Zellen stimulieren. Yanni berichtet die erhöhte Absonderung von Schleimhautglycoproteinen in Rattenlunge durch Hydroxyeicosatetraensäure („HETE")-Derivate(Yanni et al, Effect of Intravenously Administered Lipoxygenase Metabolites on Rat Trachael Mucous Gel Layer Thickness, International Archives of Allergy and Applied Immunology, Band 90, Seiten 307 bis 309 (1989)). Dem ähnlich hat Marom die Produktion von Schleimhautglycoproteinen in der menschlichen Lunge durch HETE-Derivate berichtet (Marom et al., Human Airway Monohydroxy-eicosatetraenoic Acid Generation und Mucous Release, Journal of Clinical Investigation, Band 72, Seiten 122 bis 127 (1983)).
  • Die Mittel, die für die Steigerung der Augenmuzin- und/oder Tränenproduktion beansprucht werden, umfassen vasoaktives intestinales Polypeptid (Dartt et. al., Vasoactive intestinal peptidestimulated glycocongjugate secretion from conjunctival goblet cells, Experimental Eye Research, Band 63, Seiten 27 bis 34, (1996)), Gefarnat (Nakmura et. al., Gefarnate stimulates secretion of mucin-like glycoproteins by corneal epithelium in vitro and protects corneal epithelium from dessication in vivo, Experimental Eye Research, Band 65, Seiten 569 bis 574 (1997)), Liposome (US-Patent Nr. 4,818,537), Androgene (US-Patent Nr. 5,620,921), Melanozyt-stimulierende Hormone (US-Patent Nr. 4,868,154), Phosphodiesteraseinhibitoren (US-Patent Nr. 4,753,945) und Retinoide (US-Patent Nr. 5,455,265). Viele dieser Verbindungen oder Behandlungen leiden jedoch unter nicht vorhandener Spezifität, Effizienz und Wirksamkeit und keines dieser Mittel ist bisher als therapeutisch verwendbares Produkt zur Behandlung von trockenen Augen und ähnlichen Augenoberflächenkrankheiten vermarktet worden.
  • US-Patent Nr. 5,696,166 (Yanni et al.) offenbart Zusammensetzungen, die natürlich vorkommende HETEs oder Derivate hiervon enthalten, und Verfahren der Verwendung zur Behandlung trockener Augen. Yanni et al. entdeckten, daß Zusammensetzungen, die HETEs umfassen, die Augenmuzinabsonderung steigern, wenn sie einem Patienten verabreicht werden, und sind daher für die Behandlung trockener Augen verwendbar.
  • Im Hinblick auf das Vorstehende besteht der Bedarf nach einer effektiven, bequemen Behandlung für trockene Augen, die Symptome lindern kann, ebenso wie nach der Behandlung der zugrunde liegenden physikalischen und physiologischen Unzulänglichkeiten trockener Augen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung ist auf Verbindungen, Zusammensetzungen und ihre Verwendung gerichtet. Die Verbindungen sind insbesondere bei der Behandlung von Krankheiten die trockene Augen betreffen und anderer Erkrankungen, die das Benetzen des Auges erfordern, einschließlich der Symptome für trockene Augen, die mit Linsenchirurgie im Zusammenhang stehen wie LASIK-Chirurgie, verwendbar. Genauer gesagt offenbart die vorliegende Erfindung Derivate von (5Z,8Z,11Z,13E)-15-Hydroxyeicosa-5,8,11,13-tetraensäure (15-HETE), worin die alpha-Alkenylkette durch eine heteroatomare Gruppe unterbrochen ist. Bevorzugt werden die Zusammensetzungen dem Auge topisch verabreicht.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung ist auf neue Heteroatom-unterbrochene 15-HETE-Derivate, Zusammensetzungen und Verfahren der Verwendung gerichtet. Es wird angenommen, daß die Verbindungen neben anderen Nutzungsmöglichkeiten die Augenmuzinproduktion und/oder -absonderung, die der topischen Augenverabreichung folgt, stimulieren, und daher für die Behandlung trockener Augen verwendbar sind.
  • Diese Verbindungen sind die der Formel I:
    Figure 00060001
    worin
    R1 CO2R, CONR2R3, CH2OR4, CH2NR5R6, CH2N3, CH2-Hal, CH2NO2, CH2SR20, COSR21 oder 2,3,4,5-Tetrazol-1-yl ist, worin:
    R H ist oder CO2R ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder einen pharmazeutisch akzeptablen Ester bildet;
    NR2R3 und NR5R6 gleich oder verschieden sind und eine freie oder funktionell modifizierte Aminogruppe umfassen, z. B. sind R2, R3, R5 und R6 gleich oder verschieden und sind H, Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Aryl, OH oder Alkoxy, mit dem Vorbehalt, daß höchstens einer von R2 und R3 OH oder Alkoxy ist und höchstens einer von R5 und R6 OH oder Alkoxy ist;
    OR4 eine freie oder funktionell modifizierte Hydroxygruppe umfaßt, z. B. ist R4 H, Acyl, Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl oder Aryl;
    Hal F, Cl, Br oder I ist;
    SR20 eine freie oder funktionell modifizierte Thiolgruppe umfaßt;
    R21 H ist oder COSR21 ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder einen pharmazeutisch akzeptablen Thioester bildet;
    K C2-C8-Alkyl, -Alkenyl oder -Alkinyl oder eine C3-C8-Allenylgruppe ist;
    A und X gleich oder verschieden sind und eine Direktbindung, CH2, NR7, O oder S sind, mit dem Vorbehalt, daß zumindest eines von A und X NR7, O oder S ist;
    B H ist oder BB zusammen ein doppelgebundenes O, S oder NR8 umfaßt, mit dem Vorbehalt, daß BB ein doppelgebundenes O, S oder NR8 umfaßt, wenn A und X gleich oder verschieden sind und NR7, O oder S sind; worin:
    NR7 und NR8 gleich oder verschieden sind und eine funktionell modifizierte Aminogruppe umfassen, z. B. sind R7 und R8 gleich oder verschieden und sind H, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, OH oder Alkoxy;
    p 0 oder 1 ist;
    D-E, G-H gleich oder verschieden sind und CH2CH2, CH=CH oder C≡C sind; und
    Y C(O) (d. h., eine Carbonylgruppe) ist oder Y
    Figure 00070001
    ist, worin R9O eine freie oder funktionell modifizierte Hydroxygruppe bildet.
  • Wir können mit Bestimmtheit sagen, daß über keine der Verbindungen der vorliegenden Erfindung zuvor in der Literatur berichtet worden ist, mit Ausnahme der Verbindung 1 unten (Probe von 98 % enantiomerem Überschuß, wobei das Hauptenantiomer die absolute Stereochemie aufweist, wie gezeigt) (Kyler et. al., J. Am. Chem. Soc., Band 111, Seite 9241 (1989).
  • Figure 00070002
  • Die Verbindungen der Formel (I) können ebenso in Phospholipide als Glycerylester oder Sphingomyelinamide eingeführt werden. Phospholipidsphingomyelinamide der Verbindungen der Formel (I) werden typischerweise eine Formel (I)-Verbindung umfassen, die über ihr Kohlenstoff-1-carboxylat an die Aminogruppe der Sphingomyelinhauptkette amidiert wurde. Die Phospholipid-Formel (I)-Ester werden verschiedene Phospholipide umfassen. Phospholipidester der Verbindungen der Formel (I) werden typischerweise eine Formel (I)-Verbindung umfassen, die über ihr Kohlenstoff-1-carboxylat an den sn-1- oder sn-2-Stellen-Alkohol, oder beide, der Glycerolhauptkette des Phospholipids verestert ist. Wenn die sn-1- oder sn-2-Stelle der Glycerylesterklasse keinen Ester einer Verbindung der Formel (I) enthält, dann werden solche Kohlenstoffstellen der Glycerolhauptkette eine Methylen-, Ether- oder Estereinheit umfassen, die mit einem substituierten oder unsubstituierten C12-13-Alkyl- oder -Alkenyl (die Alkenylgruppe enthält eine oder mehrere Doppelbindungen); Alkyl(cycloalkyl)alkyl; Alkyl(cycloalkyl); Alkyl(heteroaryl); Alkyl(heteroaryl)alkyl oder Alkyl-M-Q gebunden ist; worin die Substitution Alkyl, Halogen, Hydroxy oder funktionell modifiziertes Hydroxy ist; M O oder S ist und Q H, Alkyl, Alkyk(cycloalkyl)alkyl, Alkyl(cycloalkyl), Alkyl(heteroaryl) oder Alkyl(heteroaryl)alkyl ist. Zumindest einer der sn-1- oder sn-2-Stellen-Alkohole der Glycerolhauptkette muß jedoch einen Ester mit einer Verbindung der Formel (I) über das Kohlenstoff-1-carboxylat der letzteren bilden. Bevorzugte Phospholipid-Formel (I)-Ester werden Phosphatidylethanolamin, Phosphatidylcholin, Phosphatidylserin und Phospatidylinositol sein. Die am stärksten bevorzugten Phospholipid-Formel (I)-Ester werden eine Formel (I)-Verbindung umfassen, die über ihr Kohlenstoff-1-carboxylat an den Alkohol in der sn-2-Stellung des Phosphatidylcholins, Phosphatidylethanolamins oder Phosphatidylinositols verestert ist. Die Phospholipid-Formel (I)-Ester und Sphingomyelinamide können unter Verwendung verschiedener Phospholipid-Syntheteseverfahren, die in der Technik bekannt sind, synthetisiert werden, siehe zum Beispiel Tsai et al., Biochemistry, Band 27, Seite 4619 (1988); und Dennis et al., Biochemistry, Band 32, Seite 10185 (1993).
  • Im Umfang der vorliegenden Erfindung enthalten sind die einzelnen Enantiomere der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, ebenso wie deren racemische und nicht-racemische Gemische. Die einzelnen Enantiomere können enantioselektiv aus dem entsprechenden enantiomer reinen oder angereicherten Ausgangsmaterial durch die nachstehend beschriebenen Mittel synthetisiert werden. Alternativ können sie enantioselektiv aus racemischen/nichtracemischen oder achiralen Ausgangsmaterialien synthetisiert werden. (Asymmetric Synthesis; J. D. Morrison und J. W. Scott, Eds.; Academic Press Publishers: New York, 1983 bis 1985, Bände 1 bis 5; Principles of Asymmetric Synthesis; R. E. Gawley und J. Aube, Eds.; Elsevier Publishers: Amsterdam, 1996). Sie können ebenso aus racemischen und nichtracemischen Gemischen durch eine Vielzahl von bekannten Verfahren isoliert werden, zum Beispiel durch Reinigung einer Probe durch chirale HPLC (A Practical Guide to Chiral Separations by HPLC; G. Subramanian, Ed.; VCH Publishers: New York, 1994 ; Chiral Separations by HPLC; A. M. Krstulovic, Ed.; Ellis Horwood Ltd. Publishers, 1989), oder durch enantioselektive Hydrolyse einer Carbonsäureesterprobe durch ein Enzym (Ohno, M.; Otsuka, M. Organic Reactions, Band 37, Seite 1 (1989)). Der Fachmann wird erkennen, daß racemische und nicht-racemische Gemische durch viele Mittel erhalten werden können, einschließlich ohne Einschränkung nicht-enantioselektive Synthese, teilweise Trennung, oder sogar Mischen von Proben mit unterschiedlichen enantiomeren Verhältnissen. Es können Abweichungen von den Details im Umfang der anhängenden Ansprüche vorgenommen werden, ohne von den Prinzipien der Erfindung abzuweichen und ohne ihre Vorteile zu opfern. Ebenso im Umfang der vorliegenden Erfindung enthalten, sind die einzelnen Isomere, die im wesentlichen frei von ihren jeweiligen Enantiomeren sind.
  • Wie hierin verwendet, ist unter dem Ausdruck „pharmazeutisch akzeptables Salz", "pharmazeutisch akzeptabler Ester" und „pharmazeutisch akzeptabler Thioester" irgendein Salz, Ester bzw. Thioester zu verstehen, der für die therapeutische Verabreichung an einen Patienten durch irgendein herkömmliches Mittel geeignet sein würde, ohne signifikant schädigende Gesundheitsfolgen; und „ophthalmisch akzeptables Salz", „ophthalmisch akzeptabler Ester" und „ophthalmisch akzeptabler Thioester" bedeutet irgendein pharmazeutisch akzeptables Salz, Ester bzw. Thioester, der für die ophthalmische Anwendung geeignet ist, das heißt, nicht-toxisch und nicht-reizend.
  • Unter dem Ausdruck „freie Hydroxygruppe" ist ein OH zu verstehen. Unter dem Ausdruck „funktionell modifizierte Hydroxygruppe" ist ein OH zu verstehen, das funktionalisiert wurde, um: einen Ether, worin Wasserstoff durch eine Alkyl-, Aryl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Heterocycloalkenyl-, Alkinyl- oder Heteroarylgruppe substituiert ist; einen Ester, worin Wasserstoff durch eine Acylgruppe substituiert ist; ein Carbamat, worin Wasserstoff durch eine Aminocarbonylgruppe substituiert ist; oder ein Carbonat, worin Wasserstoff durch eine Aryloxy-, Heteroaryloxy-, Alkoxy-, Cycloalkoxy-, Heterocycloalkoxy-, Alkenyloxy-, Cycloalkenyloxy-, Heterocycloalkenyloxy- oder Alkinyloxycarbonylgruppe substituiert ist, zu bilden. Bevorzugte Einheiten umfassen OH, OCH2C(O)CH3, OCH2C(O)C2H5, OCH3, OCH2CH3, OC(O)CH3 und OC(O)C2H5.
  • Unter dem Ausdruck „freie Aminogruppe" ist ein NH2 zu verstehen. Unter dem Ausdruck „funktionell modifizierte Aminogruppe" ist ein NH2 zu verstehen, das funktionalisiert wurde, um: eine Aryloxy-, Heteroaryloxy-, Alkoxy-, Cycloalkoxy-, Heterocycloalkoxy-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Heterocycloalkenyl-, Alkinyl- oder Hydroxy-aminogruppe, worin einer der Wasserstoffe durch die entsprechende Gruppe substituiert ist; eine Aryl-, Heteroaryl-, Alkyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Heterocycloalkenyl- oder Alkinylaminogruppe, worin einer oder beide Wasserstoffe durch die entsprechende Gruppe substituiert ist/sind; ein Amid, worin einer der Wasserstoffe durch eine Acylgruppe substituiert ist; ein Carbamat, worin einer der Wasserstoffe durch eine Aryloxy-, Heteroaryloxy-, Alkoxy-, Cycloalkoxy-, Heterocycloalkoxy-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Heterocycloalkenyl- oder Alkinyl-carbonylgruppe substituiert ist; oder einen Harnstoff, worin einer der Wasserstoffe durch eine Aminocarbonylgruppe substituiert ist, zu bilden. Kombinationen dieser Substitutionsmuster, zum Beispiel NH2, worin einer der Wasserstoffe durch eine Alkylgruppe und der andere Wasserstoff durch eine Alkoxycarbonylgruppe ersetzt ist, fallen ebenso unter die Definition einer funktionell modifizierten Aminogruppe und sind im Umfang der vorliegenden Erfin dung enthalten. Bevorzugte Einheiten umfassen NH2, NHCH3, NHC2H5, N(CH3)2, NHC(O)CH3, NHOH und NH(OCH3).
  • Unter dem Ausdruck „freie Thiolgruppe" ist ein SH zu verstehen. Unter dem Ausdruck „funktionell modifizierte Thiolgruppe" ist ein SH zu verstehen, das funktionalisiert wurde, um: einen Thioether, wo der Wasserstoff durch eine Alkyl-, Aryl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Heterocycloalkenyl-, Alkinyl- oder Heteroarylgruppe substituiert ist; oder einen Thioester, worin der Wasserstoff durch eine Acylgruppe substituiert ist, zu bilden. Bevorzugte Einheiten umfassen SH, SC(O)CH3, SCH3, SC2H5, SCH2C(O)C2H5 und SCH2C(O)CH3.
  • Der Ausdruck „Acyl" stellt eine Gruppe dar, die durch ein Kohlenstoffatom, das eine Doppelbindung an ein Sauerstoffatom und eine Einzelbindung an ein anderes Kohlenstoffatom aufweist, verknüpft ist.
  • Der Ausdruck „Alkyl" umfaßt gerade oder verzweigtkettige aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen, die gesättigt sind und 1 bis 15 Kohlenstoffatome aufweisen. Die Alkylgruppen können durch ein oder mehrere Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel unterbrochen sein oder können mit anderen Gruppen, wie Halogen, Hydroxyl, Aryl, Cycloalkyl, Aryloxy oder Alkoxy substituiert sein. Bevorzugte gerade oder verzweigte Alkylgruppen umfassen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und t-Butyl.
  • Der Ausdruck „Cycloalkyl" umfaßt gerade oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen, die sich verbinden, um einen oder mehrere Ringe zu bilden, die kondensiert oder isoliert sein können. Die Ringe können mit anderen Gruppen, wie Halogen, Hydroxyl, Aryl, Aryloxy, Alkoxy oder Niederalkyl substituiert sein. Bevorzugte Cycloalkylgruppen umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
  • Der Ausdruck „Heterocycloalkyl" bezieht sich auf Cycloalkylringe, die zumindest ein Heteroatom wie O, S oder N in dem Ring enthalten und kondensiert oder isoliert sein können. Die Ringe können mit anderen Gruppen, wie Halogen, Hydroxyl, Aryl, Aryloxy, Alkoxy oder Niederalkyl substituiert sein. Bevorzugte Heterocycloalkylgruppen umfassen Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperazinyl und Tetrahydropyranyl.
  • Der Ausdruck „Alkenyl" umfaßt gerade oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen mit zumindest einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung, wobei die Kette gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome unterbrochen ist. Die Kettenwasserstoffe können mit anderen Gruppen wie Halogen substituiert sein. Bevorzugte gerade oder verzweigte Alkenylgruppen umfassen Allyl, 1-Butenyl,1-Methyl-2-propenyl und 4-Pentenyl.
  • Der Ausdruck „Cycloalkenyl" umfaßt gerade oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen, die sich verbinden, um einen oder mehrere nicht aromatische Ringe zu bilden, die eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthalten, die kondensiert oder isoliert sein können. Die Ringe können mit anderen Gruppen, wie Halogen, Hydroxyl, Alkoxy oder Niederalkyl substituiert sein. Bevorzugte Cycloalkenylgruppen umfassen Cyclopentenyl und Cyclohexenyl.
  • Der Ausdruck „Heterocycloalkenyl" bezieht sich auf Cycloalkenylringe, die ein oder mehrere Heteroatome wie O, N oder S in dem Ring enthalten und kondensiert oder isoliert sein können. Die Ringe können mit anderen Gruppen wie Halogen, Hydroxyl, Aryl, Aryloxy, Alkoxy oder Niederalkyl substituiert sein. Bevorzugte Heterocycloalkenylgruppen umfassen Pyrrolidinyl, Dihydropyranyl und Dihydrofuranyl.
  • Der Ausdruck „Carbonylgruppe" stellt ein Kohlenstoffatom dar, das an ein Sauerstoffatom doppelgebunden ist, worin das Kohlenstoffatom zwei freie Wertigkeiten aufweist.
  • Der Ausdruck „Aminocarbonyl" stellt eine freie oder funktionell modifizierte Aminogruppe dar, die von ihrem Stickstoffatom an das Kohlenstoffatom einer Carbonylgruppe gebunden ist, wobei die Carbonylgruppe selbst durch ihr Kohlenstoffatom an ein anderes Atom gebunden ist.
  • Der Ausdruck „Niederalkyl" stellt Alkylgruppen dar, die ein bis sechs Kohlenstoffe enthalten (C1-C6).
  • Der Ausdruck „Halogen" stellt Fluor, Chlor, Brom oder Iod dar.
  • Der Ausdruck „Aryl" bezieht sich auf Kohlenstoff-basierende Ringe, die aromatisch sind. Die Ringe können isoliert sein, wie Phenyl, oder kondensiert, wie Naphthyl. Die Ringwasserstoffe können mit anderen Gruppen wie Niederalkyl, Halogen, freiem oder funktionalisiertem Hydroxy, Trihalogenmethyl usw. substituiert sein. Bevorzugte Arylgruppen umfassen Phenyl, 3-(Trifluormethyl)phenyl, 3-Chlorphenyl und 4-Fluorphenyl.
  • Der Ausdruck „Heteroaryl" bezieht sich auf aromatische Kohlenwasserstoffringe, die zumindest ein Heteroatom wie O, S oder N in dem Ring enthalten. Heteroarylringe können isoliert sein, mit 5 bis 6 Ringatomen, oder kondensiert, mit 8 bis 10 Atomen. Die Wasserstoffe oder Heteroatome des/der Heteroarylring(e) mit offener Wertigkeit können mit anderen Gruppen wie Niederalkyl oder Halogen substituiert sein. Beispiele für Heteroarylgruppen umfassen Imidazol, Pyridin, Indol, Chinolin, Furan, Thiophen, Pyrrol, Tetrahydrochinolin, Dihydrobenzofuran und Dihydrobenzindol.
  • Die Ausdrücke „Aryloxy", „Heteroaryloxy", „Alkoxy", „Cycloalkoxy", „Heterocycloalkoxy", „Alkenyloxy", „Cycloalkenyloxy", „Heterocycloalkenyloxy" und „Alkinyloxy" stellen eine Aryl-, Heteroaryl-, Alkyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Heterocycloalkenyl bzw. Alkinylgruppe dar, die durch eine Sauerstoffverknüpfung angelagert sind.
  • Die Ausdrücke „Alkoxycarbonyl", „Aryloxycarbonyl", „Heteroaryloxycarbonyl", „Cycloalkoxycarbonyl", „Heterocycloalkoxycarbonyl", „Alkenyloxycarbonyl", „Cycloalkenyloxycarbonyl", „Heterocycloalkenyloxycarbonyl" und „Alkinyloxycarbonyl" stellen eine Alkoxy-, Aryloxy-, Heteroaryloxy-, Cycloalkoxy-, Heterocycloalkoxy-, Alkenyloxy-, Cycloalkenyloxy-, Heterocycloalkenyloxy- bzw. Alkinyloxygruppe dar, die von ihrem Sauerstoffatom an den Kohlenstoff der Carbonylgruppe gebunden ist, wobei die Carbonylgruppe selbst durch ihr Kohlenstoffatom an ein anderes Atom gebunden ist.
  • Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen die der Formel I, worin:
    R1 CO2R ist, wobei R H ist oder CO2R ein ophthalmisch akzeptables Salz oder einen ophthalmisch akzeptablen Ester bildet;
    K eine C3-C6-Alkyl-, -Alkenyl-, -Alkinyl- oder -Allenylgruppe ist;
    D-E und G-H gleich oder verschieden sind und CH=CH oder C≡C sind; und Y
    Figure 00130001
    ist.
  • Unter den besonders bevorzugten Verbindungen der Formel (I) befinden sich die Verbindungen 2 bis 10, dessen Herstellung in den folgenden Beispielen 1 bis 9 dargestellt wird:
  • Figure 00130002
  • Figure 00140001
    (14S)-(5Z,10Z,12E)-14-Hydroxy-8-thia-5,10,12-nonadecatriensäure
  • Beispiel 1 Synthese von 2
    Figure 00140002
  • (15S)-(11Z,13E)-8-Aza-15-hydroxy-8-methyl-7-oxo-11,13-eicosadiensäuremethylester (2)
  • Die Behandlung von 6 (Kyler et. al., J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 9241) mit t-Butyldiphenylsilylchlorid (TBDPSC1) in der Gegenwart von 4-(Dimethylamino)pyridin und Imidazol ergab den Silylether 7, der mit Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran (THF)/Wasser verseift wird, um den Alkohol 8 zu erhalten. Die Behandlung von 8 mit Methansulfonylchlorid in CH2Cl2 in der Gegenwart von N-Ethyl-N,N-diisopropylamin ergab das Mesylat 9, das bei der Behandlung mit wässerigem Methylamin in heißem CH3CN das Amin 10 liefert. Die Acylierung von 10 mit EtOCO2C(O)(CH2)5CO2CH3 (hergestellt durch die Behandlung des 1,7-Heptandicarbonsäuremonomethylesters mit Ethylchlorformiat in der Gegenwart von Triethylamin) ergibt das Amid 11, das unter Verwendung von HF/Pyridin entschützt wird, um 2 zu erhalten.
  • Beispiel 2 Synthese von 3
    Figure 00150001
  • (15S)-(11Z,13E)-8-Aza-15-hydroxy-7-oxo-11,13-eicosadiensäuremethylester(3)
  • Die Behandlung von Mesylat 9 mit NaN3 in heißem DMF liefert das Azid 12, das mit PPh3 in THF reduziert wird, um das Amin 13 zu erhalten. Die Acylierung von 13 mit EtOCO2C(O)(CH2)5CO2CH3 ergibt das Amid 14, das unter Verwendung von HF/Pyridin desilyliert wird, um 3 zu erhalten.
  • Beispiel 3 Synthese von 4
    Figure 00160001
  • (15S)-(11Z,13E)-8-Aza-15-hydroxy-6-oxa-7-oxo-11,13-eicosadiensäuremethylester (4)
  • Die Behandlung von Alkohol 8 mit I2 und PPh3 in der Gegenwart von Imidazol in Toluol liefert das Iodid 15, das nacheinander in Ether mit Mg-Metall und trockenem Kohlendioxid behandelt wird, um die Säure 16 zu erhalten. Die Umsetzung von 16 mit Ethylchlorformiat und Natriumazid ergibt ein Zwischenacylazid, das in Toluol erhitzt wird, wodurch das entsprechende Isocyanat erhalten wird. Die Behandlung von diesem Isocyanat mit Methyl-5-hydroxypentanoat ergibt das Carbamat 17, das mit HF/Pyridin desilyliert wird, um 4 zu erhalten.
  • Beispiel 4 Synthese von 5
    Figure 00160002
  • Figure 00170001
  • (15S)-(5Z,11Z,13E)-15-Hydroxy-8-thia-5,11,13-eicosatriensäure (5)
  • Die Umsetzung des Iodids 15 mit Ethylthioglycolat in warmem THF in der Gegenwart von Natriumcarbonat ergibt das Sulfid 18. Die Reduktion von 18 mit DIBAL-H in Toluol bei 78 °C liefert das Aldehyd 19. Die Wittig-Kondensation von 19 mit Ph3P+(CH2)4CO2HBr– in THF in der Gegenwart von Kalium-t-butoxid ergibt die Ensäure 20, die mit Tetra-n-butylammoniumfluorid in THF desilyliert wird, um 5 zu erhalten.
  • Beispiel 5 Synthese von 6
    Figure 00170002
  • (15S)-(11Z,13E)-9-Aza-15-hydroxy-9-methyl-8-oxo-11,13-eicosadiensäure (6)
  • Die Kupplung des Propargylalkohols (21) mit dem E-Vinylbromid 22 (Nicolau et. al., J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 5734) unter Sonogashira-Bedingungen (katalytisches Pd(PPh3)4, katalytisches CuI, Et2NH als Lösungsmittel) ergibt das Enin 23, das unter Lindlars-Bedingungen (H2, Pd/BaSO4, Chinolin) reduziert wird, um das Dien 24 zu erhalten. Die Behandlung von 24 mit Methansulfonsäureanhydrid liefert das Allylmesylat 25, das mit wässerigem Methylamin in THF umgesetzt wird, um das Allylamin 26 zu erhalten. Die Kondensation von 26 mit EtOCO2C(O)(CH2)6CO2CH3 (hergestellt durch die Behandlung von 1,8-Octandicarbonsäuremonomethylester mit Ethylchlorformiat in der Gegenwart von Triethylamin) in der Gegenwart von 4-(Dimethylamino)pyridin und Triethylamin ergibt das Amid 27, das nacheinander mit wässerigem LiOH/THF und Tetra-n-butylammoniumfluorid in THF behandelt wird, um 6 zu erhalten.
  • Beispiel 6 Synthese von 7
    Figure 00180001
  • (15S)-(11Z,13E)-9-Aza-15-hydroxy-8-oxo-11,13-eicosadiensäure (7)
  • Die Behandlung des Allylmesylats 25 mit NaN3 in DMF, gefolgt von der Reduktion des resultierenden Allylazids durch PPh3 in THF/Wasser, liefert das Allylamin 28. Die Kondensation von 28 mit EtOCO2C(O)(CH2)6CO2CH3 in der Gegenwart von 4-(Dimethylamino)pyridin und Triethylamin ergibt das Amid 29, das nacheinander mit wässerigem LiOH/THF und Tetra-n-butylammoniumfluorid in THF behandelt wird, um 7 zu erhalten.
  • Beispiel 7 Synthese von 8
    Figure 00190001
  • (15S)-(11Z,13E)-9-Aza-15-hydroxy-7-oxa-8-oxo-11,13-eicosadiensäure (8)
  • Die aufeinanderfolgende Behandlung von Amin 28 mit Triphosgen und 1,6-Hexandiol liefert das Carbamat 30, das zu der Säure 31 mit Pyridiniumdichromat in DMF oxidiert wird. Die Desilylierung von 21 mit HF/Pyridin ergibt 8.
  • Beispiel 8 Synthese von 9
    Figure 00190002
  • (15S)-(5Z,11Z,13E)-15-Hydroxy-9-thia-5,11,13-eicosatriensäure (9)
  • Die Behandlung des Allylmesylats 25 mit Thioharnstoff, gefolgt von der Hydrolyse des Zwischensalzes mit wässerigem Natriumhydroxid, liefert das Allylsulfid 32. Die Michaeladdition von 32 mit Methylacrylat in der Gegenwart von Triethylamin ergibt den Ester 33, der zu dem Aldehyd 34 mit DIBAL-H in THF bei –78 °C reduziert wird. Die Umsetzung von 34 mit Ph3P+(CH2)4CO2HBr in der Gegenwart von KOBut in THF bei 0 °C ergibt eine Zwischen-Ensäure, die mit HF/Pyridin desilyliert wird, um 9 zu erhalten.
  • Beispiel 9 Synthese von 10
    Figure 00200001
  • (14S)-(5Z,10Z,12E)-14-Hydroxy-8-thia-5,10,12-nonadecatriensäure (10)
  • Die Alkylierung des Thiols 32 mit Ethylbromacetat (THF, NEt3) ergibt das Sulfid 35, das zu dem Aldehyd 36 durch DIBAL-H in THF bei –78 °C reduziert wird. Die Wittig-Kondensation von 36 mit Ph3P+(CH2)4CO2HBr in der Gegenwart von KOBut ergibt das Olefin 37, das durch die Behandlung mit TBAF in THF desilyliert wird, um 10 zu erhalten.
  • Die Salzformen der Formel (I)-Verbindungen sind bevorzugt, da angenommen wird, daß die reinen Salze stabiler sind als die entsprechenden reinen Säuren. Bevorzugte Salze der vorliegenden Erfindung sind die, worin ein terminales Carboxylat der Formel (I) (d. h, worin R1 CO2R ist) ein Salz mit Kationen, ausgewählt aus: Na+, K+, NH4+, Benzyltrimethylammoniumion, Tetrabutylammoniumion und Phenyltrimethylammoniumion, bildet.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck „Verbindungen der Formel (I)" auf Verbindungen der Formel (I) und/oder die Phospholipid-Formel (I)-Ester oder -Amide, die oben beschrieben wurden. Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger. Die Zusammensetzungen werden gemäß Verfahren, die in der Technik für den speziellen Weg der Verabreichung bekannt sind, der für die Vorbeugung, Behandlung oder Linderung der speziellen Zielkrankheit oder -erkrankung gewünscht ist, formuliert. Das Niveau an Pe roxyverbindungen in den HETE-Derivat-Rohmaterialien, die zur Herstellung der pharmazeutischen Formulierungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden, kann einen Einfluß auf die biologische Aktivität des HETE-Derivats haben. Obgleich die genaue Beziehung nicht definiert worden ist, werden bevorzugt HETE-Derivat-Rohmaterial-Lieferanten verwendet, die Peroxyverbindungen bei Niveaus von nicht mehr als etwa 0,3 ppm enthalten. Verfahrenen für die Bestimmung der Peroxyniveaus sind in der Technik bekannt (z. B. European Pharmacopoeia 1997, 3. Aufl., Method 2.5.5 – Peroxide Value).
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck „pharmazeutisch akzeptabler Träger" auf irgendeine Formulierung, die sicher ist und die entsprechende Abgabe einer wirksamen Menge von einer oder mehreren Verbindungen der Formel (I) zur Vorbeugung, Behandlung oder Linderung der Zielkrankheit oder -erkrankung liefert.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck „pharmazeutisch wirksame Menge" auf eine Menge von einer oder mehreren Verbindungen der Formel (I), die, wenn dem Patienten verabreicht, eine Krankheit oder Erkrankung oder Zustände, die damit verbunden sind, vorbeugt, behandelt oder lindert. Wie hierin verwendet, bezieht sich „eine ophthalmisch wirksame Menge" auf eine Menge von einer oder mehreren Verbindungen der Formel (I), die, wenn dem Patienten verabreicht, eine ophthalmische Krankheit oder Erkrankung oder Zustände, die damit verbunden sind, vorbeugt, behandelt oder lindert. Zur Behandlung trockener Augen wird eine solche wirksame Menge die Absonderung von Muzin in dem Auge stimulieren und daher die Zustände trockener Augen eliminieren oder verbessern, wenn sie dem Auge verabreicht wird. Wie hierin verwendet, bezieht sich „eine wirksame Menge zur Behandlung trockener Augen" auf eine Menge von einer oder mehreren Verbindungen der Formel (I), die, wenn dem Patienten verabreicht, eine Krankheit oder Erkrankung im Zusammenhang mit trockenen Augen oder Zustände, die damit verbunden sind, vorbeugt, behandelt oder lindert. Im allgemeinen werden die Verbindungen der Formel (I) in einer Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung in einem Konzentrationsbereich von etwa 0,00001 bis 10 % Gewicht/Volumen („%-G/V") enthalten sein. Bevorzugte ophthalmische, einschließlich Trockenaugen-Behandlungs-Zusammensetzungen werden eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) in einer Konzentration von etwa 0,00001 bis 0,01 %-G/V enthalten.
  • Die vorliegende Erfindung ist insbesondere auf Zusammensetzungen gerichtet, die bei der Behandlung trockener Augen nützlich sind. Bevorzugt werden solche Zusammensetzungen als Lösungen, Suspensionen und andere Dosierungsformen für die topische Verabreichung formuliert. Wässerige Lösungen sind im allgemeinen bevorzugt, basierend auf der leichten Formulierung, der biologischen Kompatibilität (insbesondere im Hinblick auf die zu behandelnde Krankheit, z. B. trockene Augen-Krankheiten und -Erkrankungen), ebenso wie der Fähigkeit des Patienten, solche Zusammensetzungen mittels der Einflössung von ein bis zwei Tropfen der Lösungen in die beeinträchtigten Augen leichter zu handhaben. Die Zusammensetzungen können jedoch ebenso Suspensionen, viskose oder halb-viskose Gele oder andere Arten von festen oder halb-festen Zusammensetzungen sein. Suspensionen sind bevorzugt für die Verbindungen der Formel (I), die in Wasser weniger löslich sind.
  • Bevorzugt werden die ophthalmischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung ebenso Ethanol enthalten. Wie hierin verwendet, bezieht sich „eine wirksame Konzentration an Ethanol" auf eine Konzentration, die die biologische Wirksamkeit der Formel (I)-Zusammensetzungen in vivo verstärkt. Im allgemeinen wird angenommen, daß die Konzentration an Ethanol, die zur Verstärkung der Verbindungen der Formel (I) erforderlich ist, irgendwie proportional zur Konzentration der verabreichten Formel (I)-Verbindung(en) ist. Wird eine relativ hohe Konzentration der Formel (I)-Verbindung(en), z. B. über 0,01 % G/V verabreicht, kann die Konzentration an Ethanol in solchen Zusammensetzungen proportional kleiner sein als die analogen Zusammensetzungen, die geringere Konzentrationen der Formel (I)-Verbindungen enthalten.
  • Im allgemeinen wird die Ethanolkonzentration, die in den ophthalmischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten ist, jedoch im Bereich von etwa 0,001 bis 2 % G/V liegen. Zusammensetzungen, die Formel (I)-Konzentrationen von etwa 0,00001 bis 0,02 % G/V enthalten, werden Ethanol in einer Konzentration von etwa 0,005 bis 0,2 % G/V und am stärksten bevorzugt etwa 0,02 bis 0,10 % G/V enthalten.
  • Bevorzugt werden die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung ebenso ein oberflächenaktives Mittel enthalten. Es können verschiedene oberflächenaktive Mittel eingesetzt werden, die für topische ophthalmische Formulierungen nützlich sind. Das/Die oberfächenaktive(n) Mittel können zusätzliche chemische Stabilisierung der Formel (I)-Verbindungen liefern und können ferner zur physikalischen Stabilität der Verbindungen beitragen. Mit anderen Worten können die oberflächenaktiven Mittel bei der Vorbeugung chemischer Zersetzung der Verbindungen der Formel (I) und ebenso bei der Vorbeugung, daß die Verbindungen an die Behälter binden, in denen ihre Zusammensetzungen verpackt sind, behilflich sind. Wie hierin verwendet, bezieht sich „eine wirksame Konzentration an oberflächenaktivem/n Mittel(n)„ auf eine Konzentration, die die chemische und physikalische Stabilität der Formel (I)-Verbindung(en) verstärkt. Beispiele für oberflächenaktive Mittel umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt: Cremophor® EL, Polyoxyl 20 (Cetostearylether), Polyoxyl 40 (hydriertes Rizinusöl), Polyoxyl 23 (Laurylether) und Poloxamer 407 können in den Zusammensetzungen verwendet werden. Ein bevorzugtes oberflächenaktives Mittel ist Polyoxyl 40-Stearat. Die Konzentration an oberflächenaktivem Mittel wird in Abhängigkeit der Konzentration an Formel (I)-Verbindung(en) und gegebenenfalls Ethanol, das in der Formulierung vorhanden ist, variieren. Im allgemeinen wird die Konzentration an oberflächenaktiven Mitteln jedoch 0,001 bis 2,0 % G/V betragen. Bevorzugte Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung werden etwa 0,1 % G/V Polyoxyl 40-Stearat enthalten.
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können ebenso verschiedene andere Inhaltsstoffe wie Tonizitätsmittel, Puffer, Konservierungsstoffe, Co-Lösungsmittel und Viskositätsaufbaumittel umfassen.
  • Es können verschiedene Tonizitätsmittel eingesetzt werden, um die Tonizität der Zusammensetzung einzustellen, bevorzugt die aus natürlichen Tränen für ophthalmische Zusammensetzungen. Zum Beispiel können Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Magnesiumchlorid, Calciumchlorid, Dextrose und/oder Mannitol zu der Zusammensetzung zu gegeben werden, um die physiologische Tonizität anzugleichen. Solch eine Menge an Tonizitätsmittel wird in Abhängigkeit des bestimmten zuzugebenden Mittels variieren. Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen jedoch eine Konzentration an Tonizitätsmittel von etwa 0,1 bis 1,5 % G/V aufweisen. Natriumchlorid in der Menge von 0,75 % G/V ist bevorzugt.
  • Ein geeignetes Puffersystem (z. B. Natriumphosphat, Natriumacetat, Natriumcitrat, Natriumborat oder Borsäure) kann zu den Zusammensetzungen zugegeben werden, um die pH-Verschiebung unter Lagerbedingungen zu verhindern. Die bestimmte Konzentration wird in Abhängigkeit des eingesetzten Mittels variieren. Im allgemeinen wird eine solche Konzentra tion jedoch im Bereich von etwa 0,02 bis 2,0 % G/V liegen. Bevorzugte Zusammensetzungen werden etwa 0,25 % G/V Borsäure enthalten.
  • Antioxidationsmittel können zu den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zugegeben werden, um die Formel (I)-Verbindungen vor der Oxidation während der Lagerung zu schützen. Beispiele solcher Antioxidationsmittel umfassen Vitamin E und Analoga hiervon, Ascorbinsäure und Derivate und butyliertes Hydroxyanisol (BHA), sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Zusammensetzungen, die für die Behandlung von Krankheiten und Erkrankungen in Verbindung mit trockenen Augen formuliert wurden, können ebenso wässerige Träger umfassen, die so gestaltet sind, daß sie unmittelbare Kurzzeitlinderung von Zuständen in der Art trockener Augen liefern. Solche Träger können als Phospholipidträger oder ein künstlicher Tränenträger, oder Gemische der beiden formuliert werden. Wie in diesem Absatz und dem unmittelbar folgendem Absatz verwendet, bezieht sich der Ausdruck „Phospholipid" nur auf die Phospholipide des Phospholipidträgers, bezieht sich nicht auf eine Verbindung der Formel (I) und enthält als solches keine Formel (I)-Verbindung. Wie hierin verwendet, beziehen sich Phospholipidträger" und „künstlicher Tränenträger" auf wässerige Zusammensetzungen, die: (i) ein oder mehrere Phospholipide (im Falle von Phospholipidträgern) oder andere Verbindungen, die schmieren, „benetzen", die Konsistenz endogener Tränen ausgleichen, beim Aufbau natürlicher Tränen behilflich sind oder auf andere Art und Weise eine temporäre Linderung der Symptome und Zustände trockener Augen bei der okularen Verabreichung liefern, umfassen; (ii) sicher sind; und (iii) das geeignete Abgabevehikel für die topische Verabreichung einer wirksamen Menge einer oder mehrerer Verbindungen der Formel (I) liefern. Beispiele für künstliche Tränenzusammensetzungen, die als künstliche Tränenträger verwendbar sind, umfassen kommerzielle Produkte wie Tears Naturale®, Tears Naturale II®, Tears Naturale Free® und BionTears® (Alcon Laboratories, Inc., Fort Worth, Texas), sind aber nicht darauf beschränkt. Beispiele für Phospholipidträgerformulierungen umfassen die, die in den US-Patenten Nr. 4,804,539 (Guo et al.), 4,883,658 (Holly), 4,914,088 (Glonek), 5,075,104 (Gressel et al.), 5,278,151 (Korb et al.), 5,294,607 (Glonek et al.), 5,371,108 (Korb et al.), 5,578,586 (Glonek et al.) offenbart werden, sind aber nicht darauf beschränkt; die vorstehenden Patente sind zu dem Ausmaß, zu dem sie Phospholipidzusammensetzungen offenbaren, die als Phospholipidträger der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, einbezogen.
  • Die Phospholipide, die in den Phospholipidträgern verwendbar sind, sind irgendeine natürliche oder synthetische Phospholipidverbindung, die einen Glycerol-Phosphorsäureester oder eine Sphingomyelinhauptkette umfaßt. Beispiele für Phospholipide, die in der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, sind die der Formel (II):
    Figure 00250001
    worin, X21 und X22 gleich oder verschieden sind und O, NH(C=O), O(C=O) oder eine Direktbindung sind;
    R22 H oder CH=CH(CH2)12CH3 ist;
    X21-R1 OH ist oder R1 substituiertes oder unsubstituiertes C12-26-Alkyl oder -Alkenyl ist;
    R2 substituiertes oder unsubstituiertes C12-26-Alkyl oder -Alkenyl ist; und
    R3 H, OH, OCH2CH(NH3 +)COO–, OCH2CH2NH3 +, OCH2CH2N+(CH3)3, OCH2CH(OH)CH2OH und O-Inositol ist.
  • Die Phospholipide können als racemische oder nicht-racemische Verbindungen vorliegen. Bevorzugte Phospholipide sind die, worin X21-R1 und/oder X22-R2 Fettsäureester oder-amide umfassen. Natürliche Fettsäuren sind gesättigt, monoungesättigt oder polyungesättigt. Beispiele für Fettsäurereste umfassen Laurat, Myristat, Palmitat, Palmitoleat, Stearat, Oleat, Linoleat, Linolenat, Eicosanoat, Docosanoat und Lignocerat, sind aber nicht darauf beschränkt. Bevorzugte Phospholipidarten sind die Phosphatidylethanolamine, Phosphatidylcholine, Phosphatidylserine, Phospatidylinositole und Sphingomyeline. Beispiele für spezielle Phospholipide umfassen: 1,2-Dipalmitoylphosphatidylcholin („DPPC"), 1,2-Dipalmitylphosphatidylglycerol („DPPG"), N-Stearylsphingomyelin, N-Palmitylsphingomyelin, N-Oleylsphingomyelin, 1,2-Distearoylphosphatidylethanolamin („DSPE"), 1,2-Distearoylphosphatidylinositol („DSPI"), 1-Stearoyl-2-palmitoylphosphatidylethanolamin („SPPE"), 1-Stearoyl-2-palmitoylphosphatidylcholin („SPPC"), 1,2-Dipalmitoylphosphati- 1,2-Dipalmitoylphosphatidylethanolamin („DPPE"), 1,2-Dioleoylphophatidylethanolamin („DOPE"), 1,2-Dioleoylphophatidylserin („DOPS") und 1,2-Dipalmitoylphosphatidylserin („DPPS"). Die am stärksten bevorzugten Phospholipidträger sind die Phosphatidylethanolamine und Sphingomyeline. Phospholipide sind aus einer Vielzahl natürlicher Quellen erhältlich und können durch Verfahren, die in der Technik bekannt sind, synthetisiert werden; siehe zum Beispiel Tsai et al., Biochemistry, Band 27, Seite 4619 (1988) und Dennis et. al., Biochemistry, Band 32, Seite 10185 (1993).
  • Andere Verbindungen, die so gestaltet sind, daß sie schmieren, „benetzen", die Konsistenz endogener Tränen angleichen, beim Aufbau natürlicher Tränen behilflich sind, oder auf andere Art und Weise eine temporäre Linderung der Symptome und Zustände trockener Augen bei der Verabreichung an das Auge liefern, sind in der Technik bekannt. Solche Verbindungen können die Viskosität der Zusammensetzung verstärken und umfassen: monomere Polyole wie Glycerol, Propylenglykol, Ethylenglykol; polymere Polyole wie Polyethylenglykol, Hydroxypropylmethylcellulose („HPMC"), Carboxymethylcellulosenatrium, Hydroxypropylcellulose („HPC"), Dextrane wie Dextran 70; wasserlösliche Proteine wie Gelatine und Vinylpolymere wie Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Povidon und Carbomere wie Carbomer 934P, Carbomer 941, Carbomer 940, Carbomer 974P.
  • Andere Verbindungen können ebenso zu den ophthalmischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zugegeben werden, um die Viskosität des Trägers zu erhöhen. Beispiele von Viskositäts-erhöhenden Mitteln umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt: Polysaccharide wie Hyaluronsäure und ihre Salze, Chondroitinsulfat und seine Salze, Dextrane, verschiedene Polymere der Cellulosefamilie; Vinylpolymere; und Acrylsäurepolymere. Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen des Phospholipidträgers oder des künstlichen Tränenträgers eine Viskosität von 1 bis 400 Centipoise („cP") aufweisen. Bevorzugte Zusammensetzungen, die künstliche Tränen- oder Phospholipidträger enthalten werden eine Viskosität von etwa 25 cP aufweisen.
  • Topische ophthalmische Produkte werden normalerweise in Mehrfachdosierungsform verpackt. Daher sind Konservierungsstoffe erforderlich, um die mikrobielle Kontamination während der Verwendung zu verhindern. Geeignete Konservierungsstoffe umfassen: Benzalkoniumchlorid, Chlorbutanol, Benzododeciniumbromid, Methylparaben, Propylparaben, Pheny lethylalkohol, Dinatrium-EDTA, Sorbinsäure, Polyquaternium-1, oder andere Mittel, die einem Fachmann bekannt sind. Solche Konservierungsstoffe werden normalerweise in einem Niveau von 0,001 bis 1,0 % G/V eingesetzt. Einzeldosierungszusammensetzungen der vorliegenden Erfindung werden steril aber normalerweise nicht konserviert sein. Solche Zusammensetzungen werden daher im allgemeinen keine Konservierungsstoffe enthalten.
  • Die bevorzugten Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind für die Verabreichung an einen menschlichen Patienten vorgesehen, der an trockenen Augen oder Symptomen trockener Augen leidet. Vorzugsweise werden solche Zusammensetzungen topisch verabreicht. Im allgemeinen werden die Dosen, die für die oben beschriebenen Zwecke verwendet werden, variieren, werden jedoch in einer wirksamen Menge zur Steigerung der Muzinproduktion im Auge vorliegen und so die Zustände trockener Augen eliminieren oder verbessern. Im allgemeinen werden 1 bis 2 Tropfen solcher Zusammensetzungen 1 bis 10 Mal pro Tag für die Behandlung trockener Augen oder anderer Augenkrankheiten oder -erkrankungen, verabreicht. Bevorzugt werden 1 bis 2 Tropfen der Zusammensetzungen 1 bis 4 Mal pro Tag verabreicht.
  • Die vorliegende Erfindung ist ebenso auf stabile Lagerungszusammensetzungen gerichtet, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) und Ethanol umfassen. Die Erfinder glauben, daß die Lagerung der Verbindungen der Formel (I) in einer Ethanollösung höhere Stabilität der Verbindungen der Formel (I) gegenüber analogen wässerigen Zusammensetzungen, oder Zusammensetzungen aus reinen Verbindungen der Formel (I) liefert. Solche Zusammensetzungen umfassen eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) und eine gewisse Menge Ethanol, um die Verbindungen der Formel (I) in Lösung löslich zu machen. Bevorzugt werden die Ethanollagerungslösungen wasserfreies Ethanol enthalten, aber wässerige Ethanollösungen werden von der vorliegenden Erfindung auch in Betracht gezogen. Im allgemeinen werden die Lagerungslösungen Ethanol in einer Konzentration von etwa 25 bis 100 Vol-% (V/V) aufweisen. Normalerweise werden solche Lagerungslösungen Verbindungen der Formel (I) in einer hohen Konzentration, bezogen auf die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, enthalten.
  • Die folgenden Beispiele 1 bis 5 beschreiben die bevorzugten Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung. Der tatsächliche pH der Zusammensetzungen kann variieren (zum Beispiel zwischen 6 und 8) und die Konzentrationen der verschiedenen Inhaltsstoffe, die in den beispielhaften Zusammensetzungen enthalten sind, können variieren, sind in den Zusammensetzungen jedoch in den geeigneten Mengen, die angezeigt sind, enthalten.
  • Beispiel 1
    Figure 00280001
  • Die obige Zusammensetzung wird durch das folgende Verfahren hergestellt. Die Chargenmengen an Polyoxyl 40-Stearat, Borsäure, Natriumchlorid, Dinatrium-EDTA und Polyquaternium-1 werden abgewogen und durch Rühren in 90 % der Chargenmenge an gereinigtem Wasser gelöst. Der pH wird mit NaOH und/oder HCl auf 7,5 ± 0,1 eingestellt. Unter Gelblicht oder verminderter Belichtung werden die Chargenmenge der Verbindung 1 als eine Lagerungslösung in Ethanol und die zusätzliche Menge Ethanol, die für die Charge erforderlich ist, abgemessen und zugegeben. Es wird gereinigtes Wasser auf 100 % zugegeben. Das Gemisch wird fünf Minuten gerührt, um zu Homogenisieren und dann durch eine Sterilisierungsfiltermembran in einen sterilen Rezipienten filtriert.
  • Vorzugsweise wird das obige Verfahren unter Verwendung von Glas-, Kunststoff- oder anderen nicht-metallischen Behältern oder Behältern, die mit solchen Materialien ausgekleidet sind, durchgeführt.
  • Beispiel 2
    Figure 00290001
  • Die obige Formulierung kann durch ein Verfahren erzeugt werden, daß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren ähnelt.
  • Beispiel 3
    Figure 00290002
  • Die obige Formulierung kann durch ein Verfahren erzeugt werden, daß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren ähnelt.
  • Beispiel 4
  • Folgendes ist ein Beispiel einer künstlichen Tränenträgerzusammensetzung der vorliegenden Erfindung:
  • Beispiel 4
    Figure 00300001
  • Die obige Formulierung kann durch ein Verfahren erzeugt werden, daß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren ähnelt.
  • Beispiel 5
  • Folgendes ist ein Beispiel einer künstlichen Phospholipidträgerzusammensetzung der vorliegenden Erfindung:
  • Beispiel 5
    Figure 00310001
  • Die obige Formulierung kann durch ein Verfahren erzeugt werden, daß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren ähnelt.
  • Die Erfindung ist in ihrem weitesten Sinne nicht auf die gezeigten und oben beschriebenen Details beschränkt. Es können Abweichungen innerhalb des Umfangs der anhängenden Ansprüche vorgenommen werden, ohne von den Prinzipien der Erfindung abzuweichen und ohne ihre Vorteile zu opfern.

Claims (20)

  1. Zusammensetzung zur Behandlung trockener Augen und anderer Erkrankungen, die die Benetzung des Auges erfordern, umfassend einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und eine pharmazeutisch wirksame Menge einer oder mehrerer Verbindungen der folgenden Formel I:
    Figure 00320001
    worin: R1 CO2R, CONR2R3, CH2OR4, CH2NR5R6, CH2N3, CH2-Hal, CH2NO2, CH2SR20, COSR21 oder 2,3,4,5-Tetrazol-1-yl ist, worin: R H ist oder CO2R ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder einen pharmazeutisch akzeptablen Ester bildet; NR2R3 und NR5R6 gleich oder verschieden sind und eine freie oder funktionell modifizierte Aminogruppe umfassen; OR4 eine freie oder funktionell modifizierte Hydroxygruppe umfaßt; Hal F, Cl, Br oder I ist; SR20 eine freie oder funktionell modifizierte Thiolgruppe umfaßt; R21 H ist oder COSR21 ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder einen pharmazeutisch akzeptablen Thioester bildet; K C2-C8-Alkyl, -Alkenyl oder -Alkinyl oder eine C3-C8-Allenylgruppe ist; A und X gleich oder verschieden sind und eine Direktbindung, CH2, NR7, O oder S sind, mit dem Vorbehalt, daß zumindest eines von A und X NR7, O oder S ist; B H ist oder BB zusammen ein doppelgebundenes O, S oder NR8 umfaßt, mit dem Vorbehalt, daß BB ein doppelgebundenes O, S oder NR8 umfaßt, wenn A und X gleich oder verschieden sind und NR7, O oder S sind; worin: NR7 und NR8 gleich oder verschieden sind und eine funktionell modifizierte Aminogruppe umfassen; p 0 oder 1 ist; D-E und G-H gleich oder verschieden sind und CH2CH2, CH=CH oder C ≡ C sind; und Y C(O) ist oder Y
    Figure 00330001
    ist, worin R9O eine freie oder funktionell modifizierte Hydroxygruppe bildet.
  2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei für die Verbindung der Formel I: R1 CO2R ist, wobei R H ist oder CO2R ein ophthalmisch akzeptables Salz oder einen ophthalmisch akzeptablen Ester bildet; K eine C3-C6-Alkyl-, -Alkenyl-, -Alkinyl- oder -Allenylgruppe ist; D-E und G-H gleich oder verschieden sind und CH=CH oder C ≡ C sind; und Y
    Figure 00330002
    ist.
  3. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus:
    Figure 00330003
    Figure 00340001
  4. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung eine topisch ophthalmische Formulierung ist.
  5. Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen der folgenden Formel I:
    Figure 00340002
    worin: R1 CO2R, CONR2R3, CH2OR4, CH2NR5R6, CH2N3, CH2-Hal, CH2NO2, CH2SR20, COSR21 oder 2,3,4,5-Tetrazol-1-yl ist, worin: R H ist oder CO2R ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder einen pharmazeutisch akzeptablen Ester bildet; NR2R3 und NR5R6 gleich oder verschieden sind und eine freie oder funktionell modifizierte Aminogruppe umfassen; OR4 eine freie oder funktionell modifizierte Hydroxygruppe umfaßt; Hal F, Cl, Br oder I ist; SR20 eine freie oder funktionell modifizierte Thiolgruppe umfaßt; R21 H ist oder COSR21 ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder einen pharmazeutisch akzeptablen Thioester bildet; K C2-C8-Alkyl, -Alkenyl oder -Alkinyl oder eine C3-C8-Allenylgruppe ist; A und X gleich oder verschieden sind und eine Direktbindung, CH2, NR7, O oder S sind, mit dem Vorbehalt, daß zumindest eines von A und X NR7, O oder S ist; B H ist oder BB zusammen ein doppelgebundenes O, S oder NR8 umfaßt, mit dem Vorbehalt, daß BB ein doppelgebundenes O, S oder NR8 umfaßt, wenn A und X gleich oder verschieden sind und NR7, O oder S sind; worin: NR7 und NR8 gleich oder verschieden sind und eine funktionell modifizierte Aminogruppe umfassen; p 0 oder 1 ist; D-E und G-H gleich oder verschieden sind und CH2CH2, CH=CH oder C≡C sind; und Y C(O) ist oder Y
    Figure 00350001
    ist, worin R9O eine freie oder funktionell modifizierte Hydroxygruppe bildet, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung trockener Augen und anderen Erkrankungen, die die Benetzung des Auges erfordern.
  6. Verwendung nach Anspruch 5, wobei für die Verbindung der Formel I: R1 CO2R ist, worin R H ist oder CO2R ein ophthalmisch akzeptables Salz oder einen ophthalmisch akzeptablen Ester bildet; K eine C3-C6-Alkyl-, -Alkenyl-, -Alkenyl- oder -Allenylgruppe ist; D-E und G-H gleich oder verschieden sind und CH=CH oder C≡C sind; und Y
    Figure 00350002
    ist.
  7. Verwendung nach Anspruch 5, wobei die Verbindung aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus:
    Figure 00360001
  8. Verwendung nach Anspruch 5, wobei die Zusammensetzung eine topisch ophthalmische Formulierung ist.
  9. Verwendung nach Anspruch 5, wobei die trockenen Augen und andere Erkrankungen, die das Benetzen des Auges erfordern, Symptome trockener Augen in Verbindung mit Linsenchirurgie sind.
  10. Verbindung der Formel I:
    Figure 00360002
    worin: R1 CO2R, CONR2R3, CH2OR4, CH2NR5R6, CH2N3, CH2-Hal, CH2NO2, CH2SR20, COSR21 oder 2,3,4,5-Tetrazol-1-yl ist, worin: R H ist oder CO2R ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder einen pharmazeutisch akzeptablen Ester bildet; NR2R3 und NR5R6 gleich oder verschieden sind und eine freie oder funktionell modifizierte Aminogruppe umfassen; OR4 eine freie oder funktionell modifizierte Hydroxygruppe umfaßt; Hal F, Cl, Br oder I ist; SR20 eine freie oder funktionell modifizierte Thiolgruppe umfaßt; R21 H ist oder COSR21 ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder einen pharmazeutisch akzeptablen Thioester bildet; K C2-C8-Alkyl, -Alkenyl oder -Alkinyl oder eine C3-C8-Allenylgruppe ist; A und X gleich oder verschieden sind und eine Direktbindung, CH2, NR7, O oder S sind, mit dem Vorbehalt, daß zumindest eines von A und X NR7, O oder S ist; B H ist oder BB zusammen ein doppelgebundenes O, S oder NR8 umfaßt, mit dem Vorbehalt, daß BB ein doppelgebundenes O, S oder NR8 umfaßt, wenn A und X gleich oder verschieden sind und NR7, O oder S sind; worin: NR7 und NR8 gleich oder verschieden sind und eine funktionell modifizierte Aminogruppe umfassen; p 0 oder 1 ist; D-E und G-H gleich oder verschieden sind und CH2CH2, CH=CH oder C≡C sind; und Y C(O) ist oder Y
    Figure 00370001
    ist, worin R9O eine freie oder funktionell modifizierte Hydroxygruppe bildet; mit dem Vorbehalt, daß die folgende Verbindung ausgeschlossen ist:
    Figure 00370002
  11. Verbindung nach Anspruch 10, wobei: R1 CO2R ist, worin R H ist oder CO2R ein ophthalmisch akzeptables Salz oder einen ophthalmisch akzeptablen Ester bildet; K eine C3-C6-Alkyl-, -Alkenyl-, -Alkinyl- oder -Allenylgruppe ist; D-E und G-H gleich oder verschieden sind und CH=CH oder C≡C sind; und Y
    Figure 00380001
    ist.
  12. Verbindung nach Anspruch 10 mit der Formel:
    Figure 00380002
  13. Verbindung nach Anspruch 10 mit der Formel:
    Figure 00380003
  14. Verbindung nach Anspruch 10 mit der Formel:
    Figure 00380004
  15. Verbindung nach Anspruch 10 mit der Formel:
    Figure 00380005
  16. Verbindung nach Anspruch 10 mit der Formel:
    Figure 00390001
  17. Verbindung nach Anspruch 10 mit der Formel:
    Figure 00390002
  18. Verbindung nach Anspruch 10 mit der Formel:
    Figure 00390003
  19. Verbindung nach Anspruch 10 mit der Formel:
    Figure 00390004
  20. Verbindung nach Anspruch 10 mit der Formel:
    Figure 00390005
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