DE60012774T2

DE60012774T2 - Zusammensetzungen mit hydroxyeicosatetraensäurederivaten und verfahren zur verwendung zur behandlung des trockenen auges

Info

Publication number: DE60012774T2
Application number: DE2000612774
Authority: DE
Inventors: Wayne L. Schneider; A. Daniel GAMACHE; K. Lori WEIMER; L. Timothy KESSLER; Zhongyou Wei; Terri Pasquine; M. John YANNI; G. Haresh BHAGAT
Original assignee: Alcon Universal Ltd
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1999-11-09
Filing date: 2000-10-23
Publication date: 2005-01-13
Anticipated expiration: 2020-10-24
Also published as: JP2003513951A; AR029190A1; TR200201246T2; WO2001034554A1; HK1045986A1; PT1228032E; CN1387505A; BR0015416A; TWI267375B; EP1228032A1; ES2220561T3; HK1045986B; CA2386619A1; KR20020050239A; US6353022B1; EP1228032B1; MXPA02004703A; ATE272603T1; DE60012774D1; AU775189B2

Description

Hintergrund der Erfindung
Trockenes Auge, allgemein auch bekannt als Keratoconjunctivitis sicca, ist ein häufiges ophthalmologisches Leiden, das Millionen von Amerikanern jedes Jahr befällt. Der Zustand ist besonders weit verbreitet unter Frauen in der Postmenopause aufgrund hormoneller Veränderungen nach dem Ende der Fruchtbarkeit. Das trockene Auge kann den Einzelnen in verschiedener Schwere befallen. In milden Fällen kann ein Patient Brennen, ein Gefühl der Trockenheit und eine persistierende Reizung empfinden, wie sie oft durch kleine Körper verursacht wird, die sich zwischen Augenlid und Augenoberfläche einnisten. In schweren Fällen kann die Sicht wesentlich beeinträchtigt sein. Andere Krankheiten, wie Sjögren's Krankheit und narbiger Pemphigus manifestieren Komplikationen mit trockenem Auge.
Obwohl es scheint, dass das trockene Auge durch eine Anzahl nicht verwandter pathogener Ursachen entsteht, hat jedes Auftreten der Komplikation den gleichen Effekt, d.h. das Zusammenbrechen des präokularen Tränenfilms, was zur Dehydratisierung der freigelegten äußeren Oberfläche und vielen der oben aufgeführten Symptome führt (Lemp, Report of the Nation Eye Institute/Industry Workshop on Clinical Trials in Dry Eyes, The CLAO Journal, Band 21, Nr. 4, Seiten 221–231 (1995)).
Praktiker haben verschiedene Ansätze zur Behandlung von trockenem Auge unternommen. Ein häufiger Ansatz besteht darin, den Augentränenfilm zu ergänzen und zu stabilisieren unter Verwendung so genannter künstlicher Tränen, die während des Tages eingetropft werden. Weitere Ansätze bestehen in der Verwendung von Augeneinlagen, die einen Tränenersatz liefern oder der Stimulation endogener Tränenerzeugung.
Beispiele für den Tränenersatzansatz schließen die Verwendung von gepufferten isotonischen Kochsalzlösungen, die wasserlösliche Polymere enthalten, die die Lösungen viskoser machen und daher weniger leicht vom Auge abgestoßen werden. Die Tränenrekonstitution wird auch versucht, indem ein oder mehrere Komponenten des Tränenfilms bereitgestellt werden, wie Phospholipide und Öle. Es wurde gezeigt, dass Phospholipidzusammensetzungen nützlich sind zur Behandlung von trockenem Auge, siehe z.B. McCulley und Shine, Tear film structure and dry eye, Contactologia, Bd. 20(4), Seiten 145–49 (1998) und Shine und McCulley, Keratoconjunctivitis sicca associated with meibomain secretion polar lipid abnormality, Archives of Ophthalmology, Bd. 116(7), Seiten 849–52 (1998). Beispiele für Phospholipidzusammensetzungen zur Behandlung von trockenem Auge werden in den U.S.-Patenten Nr. 4 131 651 (Shah et al.), 4 370 325 (Packman), 4 409 205 (Shively), 4 744 980 und 4 883 658 (Holly), 4 914 088 (Glonek), 5 075 104 (Gressel et al.), 5 278 151 (Korb et al.), 5 294 607 (Glonek et al.), 5 371 108 (Korb et al.) und 5 578 586 (Glonek et al.) offenbart. U.S.-Patent Nr. 5 174 988 (Mautone et al.) offenbart Phospholipidwirkstoffabgabesysteme mit Phospholipiden, Treibmitteln und einer aktiven Substanz.
U.S.-Patent 3 991 759 (Urquhart) offenbart die Verwendung von Augeneinlagen zur Behandlung von trockenem Auge. Eine weitere halbfest-Therapie schließt die Verabreichung von Carrageenen (U.S.-Patent Nr. 5 403 841, Lang) ein, die bei Kontakt mit dem natürlich auftretenden Tränenfilm gelieren.
Ein weiterer Ansatz beinhaltet die Bereitstellung von schmierenden Substanzen anstelle von künstlichen Tränen. U.S.-Patent Nr. 4 818 537 (Guo) offenbart z.B. die Verwendung einer schmierenden auf Liposomen basierenden Zusammensetzung und U.S.-Patent Nr. 5 800 807 (Hu et al.) offenbart Zusammensetzungen mit Glycerin und Propylenglycol zur Behandlung von trockenem Auge.
Außer den obigen Anstrengungen, die hauptsächlich auf die Linderung der mit dem trockenen Auge verbundenen Symptome gerichtet sind, wurden auch Methoden und Zusammensetzungen verfolgt, die auf die Behandlung des Zustandes des trockenen Auges gerichtet sind. Z.B. offenbart U.S.-Patent Nr. 5 041 434 (Lubkin) die Verwendung von Geschlechtssteroiden, wie konjiugierten Östrogenen, um den Zustand des trockenen Auges bei Frauen in der Postmenopause zu behandeln; U.S.-Patent Nr. 5 290 572 (MacKeen) offenbart die Verwendung von fein verteilten Calciumionenzusammensetzungen, um den Präokulartränenfilm zu stimulieren und U.S.-Patent Nr. 4 966 773 (Gressel et al.) offenbart die Verwendung von mikrofeinen Teilchen von einem oder mehreren Retinoiden zur Normalisierung des Augengewebes.
Obwohl diese Ansätze einigen Erfolg zeigten, bleiben immer noch Probleme bei der Behandlung von trockenem Auge. Die Verwendung von Tränenersatz erfordert, obwohl zeitweise wirksam, im Allgemeinen eine wiederholte Anwendung im Verlauf der Wachzeit des Patienten. Es ist nicht ungewöhnlich, dass ein Patient die künstliche Tränenlösung 10 bis 20 Mal im Verlauf des Tages anwenden muss. Eine solche Unternehmung ist nicht nur lästig und zeitaufwändig, sondern auch möglicherweise sehr teuer. Es wurde berichtet, dass vorübergehende Symptome von trockenem Auge, die mit einem refraktiven chirurgischen Eingriff verbunden sind, in einigen Fällen 6 Wochen bis 6 Monate oder mehr nach dem chirurgischen Eingriff dauern.
Die Verwendung von Augeneinlagen ist auch problematisch. Außer den Kosten sind sie oft beschwerlich und unangenehm. Weiterhin können sie als Fremdkörper, die ins Auge eingeführt werden, eine Kontaminationsquelle sein, die zu Infektionen führt. In Situationen, in denen der Einsatz bzw. die Einlage nicht selbst einen Tränenfilm erzeugt und liefert, müssen künstliche Tränen immer noch regelmäßig und häufig abgegeben werden.
Im Hinblick auf das vorher Gesagte gibt es einen eindeutigen Bedarf nach einer wirksamen, angenehmen Behandlung für trockenes Auge, die die Symptome lindern kann und auch die zugrunde liegenden physikalischen und physiologischen Mängel bei trockenem Auge behandeln kann.
Mucine sind Proteine, die stark glycosyliert sind mit auf Glucosamin basierenden Anteilen. Mucine liefern für Epithelzellen schützende und gleitende bzw. schmierende Wirkungen, insbesondere für solche von Schleimhautmembranen. Es wurde gezeigt, dass Mucine von Vesikeln ausgeschieden werden und an die Oberfläche des Bindehautepithels von menschlichen Augen abgegeben werden (Greiner et al., Mucus Secretory Vesicles in Conjunctival Epithelial Cells of Wearers of Contact Lenses, Archives of Ophthalmology, Bd. 98, Seiten 1843–1846 (1980); und Dilly et al., Surface Changes in the Anaesthetic Conjunctiva in Man, with Special Reference to the Production of Mucus from a Non-Goblet-Cell Source, British Journal of Ophthalmology, Bd. 65, Seiten 833–842 (1981)). Eine Anzahl der von Menschen stammenden Mucine, die sich in dem apicalen und subapicalen Hornhautepithel befinden, wurden gefunden und kloniert (Watanabe et al., Human Corneal and Conjunctival Epithelia Produce a Mucin-Like Glycoprotein for the Apical Surface, Investigative Ophthalmology and Visual Science, Bd. 36, Nr. 2, Seiten 337–344 (1995)). Kürzlich entdeckte Watanabe ein neues Mucin, das über die apicalen und subapicalen Hornhautzellen ebenso wie über Bindehautepithel des menschlichen Auges ausgeschieden wird (Wa tanabe et al., IOVS, Bd. 36, Nr. 2, Seiten 337–344 (1995)). Diese Mucine liefern Schmierung und ziehen zusätzlich Feuchtigkeit und talgartiges Material zur Schmierung und zur Lichtbrechung der Hornhaut an und halten es.
Mucine werden auch in anderen Teilen des Körpers erzeugt und ausgeschieden, einschließlich der Lungenatemwege und genauer von Becherzellen, die zwischen Tracheal/Bronchialepithelzellen gestreut sind. Es wurde gezeigt, dass bestimmte Arachidonsäuremetaboliten die Mucinproduktion in diesen Zellen stimulieren. Yanni berichtete über die erhöhte Sekretion von Schleimhautglycoproteinen in Rattenlunge durch Hydroxyeicosatetraensäure-("HETE")-Derivate (Yanni et al., Effect of Intravenously Administered Lipoxygenase Metabolites on Rat Tracheal Mucous Gel Layer Thickness, International Archives of Allergy And Applied Immunology, Bd. 90, Seiten 307–309 (1989)). In ähnlicher Weise berichtete Marom über die Erzeugung von Schleimhautglycoproteinen in menschlicher Lunge durch HETE-Derivate (Marom et al., Human Airway Monohydroxy-eicosatetraenoic Acid Generation and Mucus Release, Journal of Clinical Investigation, Bd. 72, Seiten 122127 (1983)).
Mittel, die zur Erhöhung von Mucin- und/oder Tränenproduktion im Auge beansprucht werden, schließen gefäßaktives intestinales Polypeptid (Dartt et al., Vasoactive intestinal peptide-stimulated glycoconjugate secretion from conjunctival goblet cells. Experimental Eye Research, Bd. 63, Seiten 27–34 (1996)), Gefarnat (Nakmura et al., Gefarnate stimulates secretion of mucin-like glycoproteins by corneal epithelium in vitro and protects corneal epithelium from dessication in vivo, Experimental Eye Research, Bd. 65, Seiten 569–574 (1997)), Liposomen (U.S.-Patent Nr. 4 818 537), Androgene (U.S.-Patent Nr. 5 620 921), Melanozyten stimulierende Hormone (U.S.-Patent Nr. 4 868 154), Phosphodiesteraseinhibitoren (U.S.-Patent Nr. 4 753 945), Retinoide (U.S.-Patent Nr. 5 455 265) ein. Viele dieser Verbindungen oder Behandlungen leiden jedoch unter einem Mangel an Spezifität, Wirksamkeit und Potenz und keines dieser Mittel wurde bisher als therapeutisch nützliches Produkt zur Behandlung von trockenem Auge und verwandten Krankheiten der Augenoberfläche vermarktet.
U.S.-Patent Nr. 5 696 166 (Yanni et al.) offenbart Zusammensetzungen, die natürlich vorkommende HETEs oder Derivate davon enthalten und Methoden zur Verwendung zur Behandlung von trockenem Auge. Yanni et al. entdeckten, dass Zusammensetzungen mit HETEs die Mucinsekretion im Auge erhöhen, wenn sie einem Patienten verabreicht werden und daher nützlich sind zur Behandlung von trockenem Auge. Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben solche Zusammensetzungen und Methoden verbessert, indem sie HETE-Derivatzusammensetzungen fanden nur verbesserter Wirksamkeit als denen, die in dem 5 696 166-Patent offenbart werden.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung ist auf Zusammensetzungen und deren Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von trockenem Auge und anderen Leiden gerichtet, die ein Benetzen oder Befeuchten des Auges erfordern, einschließlich der Symptome von trockenem Auge, die mit refraktiver Chirurgie, wie LA-SIK-Chirurgie, verbunden sind. Genauer offenbart die vorliegende Erfindung verbesserte Zusammensetzungen, die HETE-Derivate enthalten, und deren Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten und Leiden vom Typ trockenes Auge. Die HETE-haltigen Zusammensetzungen enthalten ein oder mehrere HETE-Derivate und eine wirksame Konzentration an Ethanol, um die Wirksamkeit des HETE-Derivats/der HETE-Derivate in vivo zu verbessern.
Die Zusammensetzungen werden bevorzugt topisch in das Auge abgegeben.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden HETE-Derivate mit einer künstlichen Tränenkomponente oder einem Phospholipid formuliert, um Zusammensetzungen bereitzustellen, die sowohl eine sofortige als auch langzeitige Verbesserung des trockenen Auges oder anderer Leiden, die das Benetzen oder Befeuchten des Auges erfordern, liefern.
Beschreibung der Zeichnungen
1 ist ein Diagramm, das die verbesserte Wirksamkeit einer Zusammensetzung mit 15(S)-HETE und Ethanol bei trockenem Auge darstellt gegenüber einer analogen Zusammensetzung, die kein Ethanol enthält bei einem in-vivo-Modell von trockenem Auge.
2 ist ein Diagramm, das die verbesserte Wirksamkeit von Zusammensetzungen mit 15(S)-HETE und mit verschiedenen Konzentrationen von Ethanol bei trockenem Auge zeigt gegenüber einer Zusammensetzung, die kein 15(S)-HETE enthält, an einem in-vivo-Modell von trockenem Auge.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Es wurde nun gefunden, dass HETE-derivathaltige Zusammensetzungen mit einer wirksamen Menge an Ethanol wirksamer sind zur Behandlung von Leiden vom Typ trockenes Auge, als entsprechende Zusammensetzungen, die kein Ethanol enthalten. Der Ausdruck "HETE-Derivat", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf jedes hydroxyeicosatetraensäureartige Derivat, das die Mucinproduktion und/oder Abscheidung im Auge stimuliert nach topischer Anwendung am Auge und die folgenden Formeln (I), (II) oder (III) aufweist:
worin
X OR oder NHR ist;
R H, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Cycloalkyl, (Cycloalkyl)alkyl, Aryl, Arylalkyl ist, wobei die Substitution mit einem Rest erfolgt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Halogen, Hydroxy und funktionell modifiziertem Hydroxy und
ist, worin R" H ist oder OR" eine funktionell modifizierte Hydroxygruppe ist.
Im Schutzbereich der Erfindung sind auch die einzelnen Enantiomere der Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten, ebenso wie deren racemische und nicht racemische Mischungen. Die einzelnen Enantiomere können enantioselektiv aus dem geeigneten enantiomerreinen oder angereicherten Ausgangsmaterial synthetisiert werden, wie unten beschrieben. Alternativ können sie enantioselektiv aus racemischen/nicht racemischen oder achiralen Ausgangsmaterialien synthetisiert werden (Asymmetric Synthesis; J.D. Morrison und J.W. Scott, Herausgeber; Academic Press Publishers: New York, 1983–1985, Bd. 1 bis 5; Principles of Asymmetric Synthesis; R.E. Gawley und J. Aube, Herausgeber; Elsevier Publishers: Amsterdam 1996). Sie können auch aus racemischen und nicht racemischen Mischungen mit einer Anzahl bekannter Methoden isoliert werden, z.B. durch Reinigung einer Probe mit chiraler HPLC (A Practical Guide to Chiral Separations by HPLC; G. Subramanian, Herausgeber; VCH Publishers: New York 1994; Chiral Separations by HPLC; A.M. Krstulovic, Herausgeber; Ellis Horwood Ltd. Publishers, 1989) oder durch enantioselektive Hydrolyse einer Carbonsäureesterprobe durch ein Enzym (M. Ohno; M. Otsuka, Organic Reactions, Bd. 37, Seite 1 (1989)). Der Fachmann auf diesem Gebiet erkennt, dass racemische und nicht racemische Mischungen mit verschiedenen Mitteln erhalten werden können, unter anderem durch nicht-enantioselektive Synthese, teilweise Auftrennung oder sogar das Vermischen von Proben mit verschiedenen enantiomeren Verhältnissen, ohne darauf beschränkt zu sein. Im Schutzbereich der Erfindung enthalten sind auch die einzelnen Isomere, die im Wesentlichen frei von den jeweiligen Enantiomeren sind.
Der Ausdruck "freie Hydroxygruppe" bedeutet ein OH. Der Ausdruck "funktionell modifizierte Hydroxygruppe" bedeutet ein OH, das funktionalisiert wurde, um einen Ether, bei dem eine Alkyl-, Aryl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Alkenyl, Cycloalkenyl-, Heterocycloalkenyl, Alkinyl- oder Heteroarylgruppe den Wasserstoff ersetzt; einen Ester, bei dem eine Acylgruppe den Wasserstoff ersetzt; ein Carbamat, bei dem eine Aminocarbonylgruppe den Wasserstoff ersetzt, oder ein Carbonat, bei dem eine Aryloxy-, Heteroaryloxy-, Alkoxy-, Cycloalkoxy-, Heterocycloalkoxy-, Alkenyloxy-, Cycloalkenyloxy-, Heterocycloalkenyloxy- oder Alkinyloxycarbonylgruppe den Wasserstoff ersetzt, zu bilden. Bevorzugte Anteile schließen OH, OCH₂C(O)CH₃, OCH₂C(O)C₂H₅, OCH₃, OCH₂CH₃, OC(O)CH₃ und OC(O)C₂H₅ ein.
Der Ausdruck "Acyl" bedeutet eine Gruppe, die mit einem Kohlenstoffatom verbunden ist, das eine Doppelbindung zu einem Sauerstoffatom und eine Einfachbindung zu einem anderen Kohlenstoffatom aufweist.
Der Ausdruck "Alkyl" schließt geradkettige oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen ein, die gesättigt sind und 1 bis 15 Kohlenstoffatome haben. Die Alkylgruppen können mit anderen Gruppen substitu iert sein, wie Halogen, Hydroxyl oder Alkoxy. Bevorzugte geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen schließen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und t-Butyl ein.
Der Ausdruck "Cycloalkyl" schließt geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen ein, die verbunden sind, um einen oder mehrere Ringe zu bilden, die kondensiert oder isoliert sein können. Die Ringe können mit anderen Gruppen substituiert sein, wie Halogen, Hydroxyl, Alkoxy oder Niedrigalkyl. Bevorzugte Cycloalkylgruppen schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl ein.
Der Ausdruck "Alkenyl" schließt geradkettige oder verzweigte Kollenwasserstoffgruppen mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung ein. Die Kettenwasserstoffe können durch andere Gruppen, wie Halogen, ersetzt sein. Bevorzugte geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppen schließen Allyl, 1-Butenyl, 1-Methyl-2-propenyl und 4-Pentenyl ein.
Der Ausdruck "Cycloalkenyl" schließt geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen ein, die verbunden sind, um ein oder mehrere nicht aromatische Ringe zu bilden, die eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthalten, die kondensiert oder isoliert sein können. Die Ringe können mit anderen Gruppen substituiert sein, wie Halogen, Hydroxyl, Alkoxy oder Niedrigalkyl. Bevorzugte Cycloalkenylgruppen schließen Cyclopentenyl und Cyclohexenyl ein.
Der Ausdruck "Alkoxy" bedeutet eine Alkylgruppe, die über eine Sauerstoffbindung gebunden ist.
Der Ausdruck "Carbonylgruppe" bedeutet ein an ein Sauerstoffatom doppelt gebundenes Kohlenstoffatom, wobei das Kohlenstoffatom zwei freie Valenzen hat.
Der Ausdruck "Alkoxycarbonyl" bedeutet eine Alkoxygruppe, die über ihr Sauerstoffatom an das Kohlenstoffatom einer Carbonylgruppe gebunden ist, wobei die Carbonylgruppe selbst an ein weiteres Atom über ein Kohlenstoffatom gebunden ist.
Der Ausdruck "Aminocarbonyl" bedeutet eine Aminogruppe, die über ihr Stickstoffatom an das Kohlenstoffatom einer Carbonylgruppe gebunden ist, wobei die Carbonylgruppe selbst an ein weiteres Atom über ein Kohlenstoffatom gebunden ist.
Der Ausdruck "Niedrigalkyl" bedeutet Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (C₁–C₆).
Der Ausdruck "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
Der Ausdruck "Aryl" bedeutet auf Kohlenstoff basierende Ringe, die aromatisch sind. Die Ringe können isoliert sein, wie Phenyl, oder kondensiert, wie Naphthyl. Die Ringwasserstoffatome können durch andere Gruppen ersetzt sein, wie Niedrigalkyl oder Halogen.
Der Ausdruck "Heteroaryl" bezieht sich auf aromatische Kohlenwasserstoffringe, die mindestens ein Heteroatom, wie O, S oder N, im Ring enthalten. Heteroarylringe können isoliert sein, mit 5 oder 6 Ringatomen, oder kondensiert, mit 8 bis 10 Atomen. Die Heteroarylring-Wasserstoffatome oder Heteroatome mit offener Valenz können mit weiteren Gruppen substituiert sein, wie Niedrigalkyl oder Halogen. Beispiele für Heteroarylgruppen schließen Imidazol, Pyridin, Indol, Chinolin, Furan, Thiophen, Pyrrol, Tetrahydrochinolin, Dihydrobenzofuran und Dihydrobenzindol ein.
Der Ausdruck "Heterocycloalkyl" bezieht sich auf einen Cycloalkylring, der mindestens ein Heteroatom, wie N, O oder S in seiner Ringstruktur aufweist. Beispiele für Heterocycloalkylringe schließen Tetrahydropyran, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Tetrahydrothiophen und Morpholin ein.
Der Ausdruck "Heterocycloalkenyl" bezieht sich auf einen Cycloalkenylring, der mindestens ein Heteroatom, wie N, O oder S, in seiner Ringstruktur enthält. Beispiele für Heterocycloalkenylringe schließen Dihydropyran, Pyrrolidin und Pyridon ein.
Die HETE-Derivate der vorliegenden Erfindung stammen typischerweise von Arachidonsäure ab. Bestimmte HETE-Derivate sind im Stand der Technik bekannt und wurden ex vivo isoliert und auch biosynthetisch und synthetisch hergestellt. Einige HETE-Derivate werden endogen durch Einwirkung von Lipoxygenasen oder anderen Enzymen und nachfolgende Reduktion durch Einwirkung endogener Peroxidasen erzeugt. Es ist bekannt, dass mehrere Lipoxygenasen existieren und sie werden nach der Kohlenstoffposition, die sie oxidieren, benannt. Solche Enzyme schließen 5-Lipoxygenase, 12-Lipoxygenase und 15-Lipoxygenase ein. Es wurde beobachtet, dass andere Enzyme, wie Cytochrom P-450 oxidierte HETE-Produkte vom "R-Typ" katalysieren. Jede Lipoxygenase katalysiert die Addition einer Hydroperoxygruppe am jeweiligen Kohlenstoffatom. Nach Hydroperoxidierung, was Moleküle wie 5-Hydroperoxyeicosatetraensäure ("5-HPETE"), 12-HPETE und 15-HPETE bildet, werden die Arachidonatderivate zu dem entstehenden Alkohol durch verschiedene Peroxidasen reduziert. Die entstehenden Moleküle schließen 5-HETE, 12-HETE und 15-HETE ein.
HETEs können durch in-vitro-Synthese biosynthetisch erhalten werden. Solche Methoden beinhalten die Verwendung der jeweiligen Lipoxygenase, von O₂, Arachidonsäure und einem geeigneten Reduktionsmittel (siehe Graff et al., Activation of Soluble Splenic Cell Guanylate Cyclase by Prostaglandin Endoperoxides and Fatty Acid Hydroperoxides, Journal of Biological Chemistry, Bd. 253, Seiten 7662–7676 (1978) und Graff, Preparation of 15-L-Hydroperoxy-5,8,11,13-eicosatetraenoic acid (15-HPTE), Methods in Enzymology, Bd. 86, Seiten 386-392 (1982)). HETEs können auch auf organischen Synthesewegen synthetisiert werden, wie in Corey et al., 12-Hydroxy-5,8,14-(Z)-10-(E)-eicosatetraenoic Acid (12-HFTE), The Logic of Chemical Synthesis, John Wiley & Sons, Abschnitte 12.9 und 12.11 (1989) beschrieben. Schließlich sind HETEs im Handel erhältlich aus verschiedenen Quellen, einschließlich Sigma Chemical Ca. (St. Louis, Missouri) und Cayman Chemical (Ann Arbor, Michigan). Der Anteil an Peroxyverbindungen in den HETE-Derivatrohmaterialien, die verwendet werden, um die pharmazeutischen Präparate der vorliegenden Erfindung herzustellen, können einen Einfluss auf die biologische Aktivität des HETE-Derivats haben. Obwohl die genaue Beziehung nicht definiert wurde, ist es bevorzugt, HETE-Derivatrohmaterialien zu verwenden, die Peroxyverbindungen in einem Anteil von nicht mehr als etwa 0,3 ppm enthalten. Methoden zur Bestimmung des Peroxygehaltes sind im Stand der Technik bekannt (z.B. Europäische Pharmakopöe 1997, 3. Auflage, Methode 2.5.5 – Peroxidwert).
Es wird angenommen, dass die Verwendung von ethanolischen Vorratslösungen der HETE-Derivate bei der Herstellung der Zusammensetzungen die Gegenwart von Abbauprodukten in den fertigen Zusammensetzungen begrenzt.
Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen ein:
5,8,10,14-Eicosatetraensäure, 12-Hydroxy-,[12S-(5Z,8Z,10E,14Z)]-("12(S)-HETE");
5,8,11,13-Eicosatetraensäure, 15-Hydroxy-,[15S-(5Z,8Z,11Z,13E)]-("15(S)-HETE").
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten ein oder mehrere HETE-Derivate in einer Menge, die wirksam ist, um Mucin in das Auge abzuscheiden und vermeiden oder verbessern damit Zustände des trockenen Auges, wenn sie in das Auge abgegeben werden. Der Ausdruck "pharmazeutisch wirksame Menge", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf eine Menge eines oder mehrerer HETE-Derivate, die den Zustand des trockenen Auges bei einem Säugetier verbessert. Allgemein sind die HETE-Derivate in den Zusammensetzungen in einem Konzentrationsbereich von 0,00001 bis 1 Gew.-% pro Volumen ("Prozent G/V") und bevorzugt 0,00001 bis 0,01% G/V enthalten. Zusammensetzungen, die 15(S)-HETE in einer Konzentration von 0,00001 bis 0,0001 % G/V enthalten, sind am meisten bevorzugt.
Wie oben angegeben, enthalten die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen auch eine wirksame Konzentration an Ethanol. Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben unerwarteterweise gefunden, dass die Gegenwart von Ethanol in den Zusammensetzungen mit HETE-Derivat die biologische Wirksamkeit der HETE-Derivate verbesserten, wenn diese in das Auge verabreicht wurden. Im Hinblick auf Ethanol bezieht sich "eine Menge, die ausreicht, um die Wirksamkeit von HETE-Derivat(en)" zu verbessern, auf eine Konzentration an Ethanol, die die biologische Wirksamkeit von Zusammensetzungen mit HETE-Derivat verbessert, wenn sie topisch in das Auge dosiert wird. Allgemein wird angenommen, dass die Konzentration an Ethanol, die für die Verstärkung der HETE-Derivate notwendig ist, in etwa der Konzentration der HETE-Derivate, die verabreicht wird/werden, proportional ist. Wenn eine relativ hohe Konzentration des HETE-Derivats, z.B. mehr als 0,01% G/V, verabreicht wird, kann die Konzentration von Ethanol in solchen Zusammensetzungen proportional geringer sein als bei analogen Zusammensetzungen, die geringere Konzentrationen an HETE-Derivaten enthalten. Allgemein liegt jedoch die Ethanolkonzentration, die in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten ist, im Bereich von etwa 0,001 bis 2% G/V. Zusammensetzungen, die Konzentrationen des HETE-Derivats von etwa 0,00001 bis 0,01% G/V enthalten, enthalten bevorzugt Ethanol in einer Konzentration von etwa 0,005 bis 0,20% G/V und am meisten bevorzugt etwa 0,02 bis 0,10% G/V.
Die HETE-Derivatzusammensetzungen werden als Lösungen, Suspensionen und andere Dosierungsformen für die topische Verabreichung formuliert. Wässrige Lösungen sind allgemein bevorzugt wegen der leichten Formulierung, der biologischen Kompatibilität (insbesondere im Hinblick auf die zu behandelnde Krankheit, d.h. Leiden vom Typ trockenes Auge) ebenso wie der Fähigkeit des Patienten, solche Zusammensetzungen leicht zu verabreichen, indem 1 bis 2 Tropfen der Lösung in die betroffenen Augen getropft werden. Die HETE-Derivatzusammensetzungen können jedoch auch Suspensionen, viskose oder halbviskose Gele oder andere Arten von festen oder halbfesten Zusammensetzungen sein. Suspensionen können für HETE-Derivate, die in Wasser wenig löslich sind, bevorzugt sein.
Bevorzugt enthalten die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen auch ein Tensid. Verschiedene Tenside, die für topische ophthalmische Präparate geeignet sind, können angewendet werden. Das Tensid/die Tenside können eine zusätzliche chemische Stabilisierung der HETE-Derivate liefern und können weiterhin für die physikalische Stabilität der Verbindungen sorgen. In anderen Worten können die Tenside mithelfen, den chemischen Abbau der HETE-Derivate zu verhindern und auch zu verhindern, dass die Verbindungen an den Behälter, in den ihre Zusammensetzungen verpackt werden, binden. Der Ausdruck "eine wirksame Konzentration an Tensid(en)", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf eine Konzentration, die die chemische und physikalische Stabilität der HETE-Derivate verbessert. Beispiele für Tenside sind, ohne darauf beschränkt zu sein: Cremophor^® EL, Polyoxyl 20 Cetostearylether, Polyoxyl 40 hydriertes Rizinusöl, Polyoxyl 23 Laurylether und Poloxamer 407 und diese können in den Zusammensetzungen verwendet werden. Ein bevorzugtes Tensid ist Polyoxyl 40 Stearat. Die Konzentration des Tensids variiert abhängig von der Konzentration des HETE-Derivats und des Ethanols, die in der Formulierung vorhanden sind. Im Allgemeinen wird jedoch die Konzentration an Tensid(en) etwa 0,001 bis 2,0% G/V sein. Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen enthalten etwa 0,1 % G/V Polyoxyl 40 Stearat.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch verschiedene andere Inhaltsstoffe enthalten, wie Tonizitätsmittel, Puffer, Konservierungsmittel, Co-Lösungsmittel und Antioxidantien. Verschiedene Tonizitätsmittel können angewendet werden, um bei pharmazeutischen Zusammensetzungen die Tonizität einzustellen, bevorzugt auf die von natürlichen Tränen. Z.B. können Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Magnesiumchlorid, Calciumchlorid, Dextrose und/oder Mannit der Zusammensetzung zugegeben werden, um sich der physiologischen Tonizität anzunähern. Die Menge an Tonizitätsmittel variiert abhängig von dem jeweils zugegebenen Mittel. Im Allgemeinen weisen jedoch die Zusammensetzungen eine Konzentration des Tonizitätsmittels von etwa 0,1 bis 1,5% G/V auf. Bevorzugte pharmazeutische Zusammensetzungen enthalten 0,75% G/V Natriumchlorid.
Ein geeignetes Puffersystem (z.B. Natriumphosphat, Natriumacetat, Natriumcitrat, Natriumborat oder Borsäure) kann zu den Zusammensetzungen zugegeben werden, um eine pH-Verschiebung unter Lagerbedingungen zu verhinder. Die jeweilige Konzentration variiert abhängig von dem angewendeten Mittel. Im Allgemeinen liegt jedoch die Konzentration in einem Bereich von etwa 0,02 bis 2,0% G/V. Bevorzugte Zusammensetzungen enthalten etwa 0,25% G/V Borsäure.
Topische ophthalmische Produkte sind typischerweise in Mehrfachdosisform verpackt. Konservierungsmittel sind daher erforderlich, um eine mikrobielle Kontamierung während der Verwendung zu verhindern. Geeignete Konservierungsmittel schließen ein: Benzalkoniumchlorid, Chlorbutanol, Benzododeciniumbromid, Methylparaben, Propylparaben, Phenylethylalkohol, Edetatdinatrium, Sorbinsäure, Polyquaternium-1 oder andere Mittel, die dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt sind. Solche Konservierungsmittel werden typischerweise in einem Anteil von 0,001 bis 1,0% G/V angewendet. Einheitsdosierungszusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind steril, typischerweise aber unkonserviert. Solche Zusammensetzungen enthalten daher im Allgemeinen keine Konservierungsmittel.
Antioxidantien können den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zugegeben werden, um die HETE-Salze vor einer Oxidation während der Lagerung zu schützen. Beispiele für solche Antioxidantien schließen Vitamin E und Analoga davon, Ascorbinsäure und Derivate und butyliertes Hydroxyanisol (BHA) ein.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung ein oder mehrere künstliche Tränen- oder Phospholipidkomponenten, um sofortige Linderung zu verschaffen, während die HETE-Salze die natürliche Tränenproduktion stimulieren. In dieser Ausführungsform liefern die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen einen zweizinkigen Ansatz zur Behandlung von trockenem Auge. Die künstliche Tränen- oder Phospholipidkomponente der Zusammensetzungen liefert sofortige zeitweise Linderung des trockenen Auges, indem sie das Auge schmiert und benetzt und die HETE-Derivatkomponente der Zusammensetzungen liefert eine pharmazeutische Therapie, indem sie die Wiederbildung der natürlichen Tränen des Patienten stimuliert durch Stimulierung der Augensekretion von Mucin. Ein Vorteil der Zusammensetzungen dieser Ausführungsform, die sowohl sofortige, zeitweilige Linderung als auch langzeitige Linderung des trockenen Auges liefern, besteht darin, dass sie nicht in großer Häufigkeit, die für nicht therapeutische Phospholipidzusammensetzungen typisch ist, verabreicht werden müssen. Stattdessen können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen nur ein- oder zweimal pro Tag bis nur etwa acht- bis zehnmal am Tag abhängig von der Schwere des Zustandes des t^rockenen Auges verabreicht werden.
Ein weiterer Vorteil der Zusammensetzungen, die ein HETE-Salz und eine künstliche Tränen- oder Phospholipidkomponente enthalten, besteht darin, dass die Zusammensetzungen leicht verwendet werden können gegenüber getrennten Einzeltherapiezusammensetzungen. Wenn ein Patient versucht, kurzzeitige und langzeitige Linderung des trockenen Auges zu erreichen, würde der Patient zwei getrennte Zusammensetzungsdosierungspläne beachten müssen. Mit einem solchen zweifachen Plan hat der Benutzer die Bürde, zwei getrennte Zusammensetzungen zu handhaben und verschiedene Dosierungspläne zu verfolgen. Außerdem kann aufgrund einer möglichen Überlappung der Verabreichung ein Benutzer von zwei getrennten Systemen ungewollt eine Zusammensetzung oder die andere überdosieren oder eine Zusammensetzung oder die andere überverdünnen durch gleichzeitiges Dosieren der beiden Zusammensetzungen. Die vorliegende Erfindung löst solche Probleme, indem eine einzige, multitherapeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Krankheiten und Leiden des Typs trockenes Auge bereitgestellt wird.
Der Ausdruck "ein oder mehrere künstliche Tränen- oder Phospholipidkomponenten", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf solche Komponenten, die (i) schmieren, "benetzen bzw. befeuchten", sich der Konsistenz von endogenen Tränen annähern oder in sonstiger Weise zeitweilige Linderung der Symptome des trockenen Auges und der Bedingungen des trockenen Auges bei Verabreichung ins Auge liefern; (ii) sicher sind und (iii) einen geeigneten Abgabeträger für die topische Verabreichung einer wirksamen Menge einer oder mehrerer HE-TE-Derivate bereitstellen. Der Ausdruck "eine wirksame Menge eines oder mehrerer künstlicher Tränen- oder Phospholipidkomponenten", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf die Menge, die schmiert, "benetzt", sich der Konsistenz der endogenen Tränen annähert oder in sonstiger Weise zeitweilige Linderung der Symptome und Zustände des trockenen Auges bei Verabreichung ins Auge liefert. Im Allgemeinen liegt die Konzentration der künstlichen Tränen- oder Phospholipidkomponenten in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in einem Bereich von etwa 0,01 bis etwa 1,0% G/V (Phospholipidkomponente) oder 2,0% G/V (nicht Phospholipidkomponente). Bevorzugte Mengen liegen in einem Bereich von etwa 0,05 bis etwa 0,1 % G/V (Phospholipidkomponenten) und 0,1 bis 0,5% G/V (nicht Phospholipidkomponente).
Die für die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen nützlichen Phospholipidkomponenten sind alle natürlichen oder synthetischen Phospholipidverbindungen, die ein Glycerin-Phosphorsäreester- oder Sphingosingerüst aufweisen. Beispiele für Phospholipide der vorliegenden Erfindung sind solche der Formel (IV)
worin
X²¹ und X²² gleich oder verschieden sind und O, NH(C=O), O(C=O) oder eine direkte Bindung sind;
R²² H oder CH=CH(CH₂)₁₂CH₃ ist;
X²¹–R¹ OH ist oder R¹ substituiertes oder unsubstituiertes C₁₂–C₂₆ Alkyl oder -Alkenyl ist;
R² substituiertes oder unsubstituiertes C₁₂-C₂₆-Alkyl oder -Alkenyl ist und
R³ OH, OCH₂CH(NH₃ ⁺)COO, OCH₂CH₂NH₃ ⁺, OCH₂CH₂N⁺(CH₃)₃, OCH₂CH(OH)CH₂OH und O-Inosit ist.
Die Phospholipide können als racemische oder nicht racemische Verbindungen vorhanden sein. Bevorzugte Phospholipide sind solche, worin X²¹–R¹ und/oder X²²–R² Fettsäureester oder Amide beinhalten. Natürliche Fettsäuren sind gesättigt, einfach ungesättigt oder mehrfach ungesättigt. Beispiele für Fettsäurereste schließen Laurat, Myristat, Palmitat, Palmitoleat, Stearat, Oleat, Linoleat, Linolenat, Eicosanoat, Docosanoat und Lignocerat ein, ohne darauf beschränkt zu sein. Bevorzugte Phospholipidarten sind Phosphatidylethanolamine, Phosphatidylcholine, Phosphatidylserine, Phosphatidylinosite und Sphingomyeline. Beispiele für spezifische Phospholipide schließen ein: 1,2-Dipalmitoylphosphatidylcholin ("DPPC"), 1,2-Dipalmitylphosphatidylglycerol ("DPPG"), N-Stearylsphingomyelin, N-Palmitylsphingomyelin, N-Oleylsphingomyelin, 1,2-Distearoylphosphatidylethanolamin ("DSPE"), 1,2-Distearoylphosphatidylinosit ("DSPI"), 1-Stearoyl-2-palmitoylphosphatidylethanolamin ("SPPE"), 1-Stearoyl-2-palmitoylphosphatidylcholin ("SPPC"), 1,2-Dipalmitoylphosphatidylethanolamin ("DPPE"), 1,2-Dioleoylphosphatidylethanolamin ("DOPE"), 1,2-Dioleoylphosphatidylserin ("DOPS") und 1,2-Dipalmitoylphosphatidylserin ("DPPS"). Die am meisten bevorzugten Phospholipidträger sind Phosphatidylethanolamine und Sphingomyeline. Phospholipide sind aus einer Vielzahl natürlicher Quellen verfügbar und können mit im Stand der Technik bekannten Methoden synthetisiert werden, siehe z.B. Tsai et al., Biochemistry, Bd. 27, Seite 4619 (1988) und Dennis et al., Biochemistry, Bd. 32, Seite 10185 (1993).
Verschiedene Nicht-Phospholipid-Kunsttränen-Komponenten sind bekannt und geeignet, um zu schmieren, zu "benetzen", sich der Konsistenz von endogenen Tränen anzunähern oder in sonstiger Weise zeitweilige Linderung der Symptome und Zustände des trockenen Auges bei Verabreichung ins Auge zu schaffen. Solche Verbindungen können die Viskosität der Zusammensetzung verbessern und schließen, ohne darauf beschränkt zu sein, ein: monomere Polyole, wie Glycerin, Propylenglycol, Ethylenglycol; polymere Polyole, wie Polyethylenglycol, Hydroxypropylmethylcellulose ("HPMC"), Carboxymethylcellulosenatrium und Hydroxypropylcellulose ("HPC"); Hyaluronsäure; Chondroitinsulfat; Dextrane, wie Dextran 70; wasserlösliche Proteine, wie Gelatine und Vinylpolymere, wie Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Povidone und Carbomere, wie Carbomer 934P, Carbomer 941, Carbomer 940, Carbomer 974P. Allgemein haben die Zusammensetzungen eine Viskosität von 1 bis 400 mPa.s (centipoise ("cps")). Bevorzugte Zusammensetzungen haben eine Viskosität von etwa 25 mPa.s (cps).
Die bevorzugten erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind vorgesehen zur Verabreichung an ein Säugetier, das unter trockenem Auge oder den Symptomen von trockenem Auge leidet. Bevorzugt werden die HETE-Derivate der vorliegenden Erfindung topisch verabreicht. Im Allgemeinen variieren die für die oben beschriebenen Zwecke verwendeten Dosen, aber liegen in einer wirksamen Menge vor, um die Symptome von trockenem Auge zu lindern, die Mucinproduktion im Auge zu erhöhen und dadurch die Bedingungen des trockenen Auges auszuräumen oder zu verbessern.
Der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf eine Menge der erfindungsgemäßen Zusammensetzung, die, wenn sie einem Säugetier verabreicht wird, den Zustand des trockenen Auges bei dem Säugetier verbessert.
Im Allgemeinen werden 1 bis 2 Tropfen der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ein- bis zehnmal pro Tag verabreicht, abhängig von verschiedenen Faktoren, wie der Konzentration der HETE-Derivate in den Zusammensetzungen, der Potenz des jeweiligen HETE-Derivats ebenso wie der Schwere der Krankheit oder des Leidens mit trockenem Auge. Bevorzugt werden 1 bis 2 Tropfen der Zusammensetzung ein- bis viermal pro Tag verabreicht.
Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbarer Träger", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf irgendeine Formulierung, die sicher ist und eine wirksame Menge mindestens eines HETE-Derivats der vorliegenden Erfindung und eine wirksame Menge an Ethanol in geeigneter Weise abgibt.
Die folgenden Beispiele 1 bis 12 beschreiben bevorzugte Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung. Variationen der beispielhaft angegebenen Zusammensetzungen können auch hergestellt werden, z.B. indem ein HETE-Derivat der Formel (I) oder (II) die Verbindung der Formel (III) ersetzt, die Konzentration des HETE-Derivats zwischen 0,00001 und 1% G/V modifiziert wird, die Konzentrationen der anderen vorhandenen Komponenten variiert werden und der pH modifiziert wird (z.B. zwischen etwa 6 und 8).
Beispiel 1
Die obige Zusammensetzung wird mit der folgenden Methode hergestellt. Die Chargenmengen an Polyoxyl-40-Stearat, Borsäure, Natriumchlorid, Dinatriumedetat und Polyquaternium-1 werden eingewogen und gelöst, indem sie in 90% der Chargenmenge an gereinigtem Wasser gerührt werden. Der pH-Wert wird mit NaOH und/oder HCl auf 7,5 ± 0,1 eingestellt. Unter Gelblicht oder verminderter Beleuchtung wird die Chargenmenge der ausgewählten Verbindung der Formel (III) als Vorratslösung in Ethanol und die zusätzliche Menge an Ethanol, die für die Charge notwendig ist, abgemessen und zugegeben. Gereinigtes Wasser wird auf 100% zugegeben. Die Mischung wird 5 Minuten lang gerührt, um sie zu homogenisieren und dann durch eine sterilisierende Filtermembran in ein steriles Aufnahmegefäß filtriert.
Bevorzugt wird das obige Verfahren durchgeführt unter Verwendung von Behältern aus Glas, Kunststoff oder anderem nicht metallischem Material oder Behältern, die mit solchen Materialien ausgekleidet sind.
Beispiel 2
Die obige Formulierung kann mit einer Methode hergestellt werden, die der in Beispiel 1 beschriebenen Methode gleicht.
Beispiel 3
Die obige Formulierung kann hergestellt werden mit einer Methode, wie der in Beispiel 1 beschriebenen.
Beispiel 4
Eine Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung (Beispiel 1 mit der Verbindung der Formel (III), die 15(S)-HETE ist) wurde mit einer analogen Zusammensetzung ohne Ethanol, einer analogen Zusammensetzung ohne 15(S)-HETE, und mit analogen Zusammensetzungen mit etwa der Hälfte, einem Zehntel bzw. der zweifachen Menge an Ethanol in einem in-vivo-Austrocknungsmodell von trockenem Auge verglichen.
Kurz gesagt wurde der Test durchgeführt, indem die Tiere zuerst mit Ketamin/Xylazin/Glycopyrrolat anästhesiert wurden. Das O.S. Auge wurde mit DuraTears^® geschmiert und blieb während des Versuchs verklebt. Das O.D. Auge erhielt dann 50 μl Testzusammensetzung (Beispiel 1) oder 50 μl der gleichen Zusammensetzung ohne Ethanol und das Auge wurde 10 Minuten lang verklebt. Das Klebeband wurde dann entfernt, die Augenlider geöffnet und ein Spekulum in das Auge eingesetzt. Das Auge wurde mit dem Spekulum 4 Stunden lang offen gehalten. Während dieser Zeit wurden die Tiere alle 15 Minuten kontrolliert und ergänzende Injektionen von Ketamin/Xylazin (mit der Hälfte der Anfangsdosis/Injektion) nach Bedarf verabreicht, um die Anästhesie aufrechtzuerhalten. Am Ende der 4 Stunden wurden zwei Nähte am oberen Augenlid angebracht und eine Naht am unteren Augenlid. Eine Hornhaut/Bindehautkappe wurde gebildet unter Verwendung der Nähte, um die Augenlider aufwärts zu halten und die Nähte wurden in dieser Position verklebt. 1 ml Methylenblau (1%ige Lösung in Wasser) wurde in die Bindehautkappe gegeben und die Hornhaut wurde mit der Lösung 5 Minuten lang gefärbt. Das Auge wurde dann mit 200 ml einer ausgeglichenen Salzlösung gewaschen. Die Hornhautdicke wurde durch nicht invasive Pachymetrie bestimmt. Drei Messwerte wurden für jedes Tier aufgenommen. Der Hornhautanfärbungswert wurde erhalten, indem die Hornhaut nur einer Schlitzlampe sichtbar gemacht wurde und der Prozentanteil Hornhaut, der mit Methylenblau gefärbt war, bestimmt wurde. Eine Fotografie wurde unter Verwendung der Schlitzlampe aufgenommen. Das Kaninchen wurde dann sofort durch intravenöse Injektion von Sleepaway^® – Lösung getötet und das Auge herausgenommen. Die Hornhaut wurde isoliert und ein 8-mm-Ausschnitt der Zentralhornhaut aufbewahrt. Dieses Hornhautstück wurde in ein kleines Glasfläschchen mit 2 ml Aceton/gesättigtem Natriumsulfat (7:3, V/V) gegeben. Die Extinktion der extrahierten Lösung wurde bei 660 nm mit einem Spektrophotometer gemessen.
Die natürlichen Kontrolltiere wurden mit Ketamin/Xylazin/Glycopyrrolat anästhesiert und das O.S. Auge geschmiert und verklebt. Die Nähte wurden sofort an den O.D. Augenlidern angebracht. Die Hornhautkappe wurde gebildet und die Hornhaut mit Methylenblau gefärbt, mit einer ausgeglichenen Salzlösung gewaschen und gesammelt, wie oben beschrieben. Die Daten wurden in "Prozent Schutz" umgewandelt, indem der Quotient der Exunktion der Testprobe dividiert durch den Durchschnittswert der Extinktion der Kontrollprobe von 1 abgezogen wurde und mit 100 multipliziert wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 enthalten und in den 1 und 2 dargestellt:
Tabelle 1
Die obigen Ergebnisse zeigen die Wirkungen von Ethanol in Kombination mit einem HETE-Derivat auf den Schutz gegen Hornhautverletzung, die durch die Bedingungen des trockenen Auges induziert wird.
Die folgenden Beispiele 5 bis 7 (Phospholipidzusammensetzungen) und 8 bis 12 (Nicht-Phospholipidkunsttränenkomponentenzusammensetzungen) erläutern spezifische Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung.
Beispiel 5
Die obige Zusammensetzung wird mit der folgenden Methode hergestellt. Die Chargenmengen an DPPC, DPPG, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, dibasischem Natriumphosphat, Dinatrium-EDTA, Polyquaternium-1 werden gewogen und gelöst durch Rühren in 90% der Chargenmenge an gereinigtem Wasser. Der pH wird nur NaOH und/oder HCl auf 7,5 ± 0,1 eingestellt. Unter Gelblicht oder verminderter Beleuchtung wird die Chargenmenge der ausgewählten Verbindung der Formel (III) als Vorratslösung in Ethanol und die zusätzliche Menge an Ethanol, die für die Charge notwendig ist, abgemessen und zugegeben. Gereinigtes Wasser wird auf 100% zugegeben. Die Mischung wird 5 Minuten lang gerührt, um sie zu homogenisieren und dann durch eine sterilisierende Filtermembran in ein steriles Behältnis filtriert.
Bevorzugt wird das obige Verfahren durchgeführt unter Verwendung von Glas-, Kunststoff- oder anderen nichtmetallischen Behältern oder Behältern, die mir solchen Materialien ausgekleidet sind.
Die Formulierungen der Beispiele 6 bis 10 können mit einer Methode, wie in Beispiel 5 beschrieben, hergestellt werden.
Beispiel 8
Die obige Zusammensetzung wird mit der folgenden Methode hergestellt. Die Chargenmengen an HPMC, Dextran 70, Benzalkoniumchlorid, Natriumchlorid, Kaliumchlorid und Dinatrium-EDTA werden gewogen und gelöst, indem sie in 90% der Chargenmenge an gereinigtem Wasser gelöst werden. Der pH wird mit NaOH und/oder HCl auf 7,5 ± 0,1 eingestellt. Unter Gelblicht oder verminderter Beleuchtung wird die Chargenmenge der ausgewählten Verbindung der Formel (III) als Vorratslösung in Ethanol und die zusätzliche Menge an Ethanol, die für die Charge notwendig ist, abgemessen und zugegeben. Gereinigtes Wasser wird auf 100% zugegeben. Die Mischung wird 5 Minuten lang gerührt, um sie zu homogenisieren und dann durch eine sterilisierende Filtermembran in ein steriles Gefäß filtriert.
Bevorzugt wird das obige Verfahren durchgeführt unter Verwendung von Glas-, Kunststoff- oder anderen nichtmetallischen Behältern oder Behältern, die mit solchen Materialien ausgekleidet sind.
Die Formulierungen der Beispiele 9 bis 12 können mit einer Methode, wie in Beispiel 8 beschrieben, hergestellt werden.

Claims

Zusammensetzung zur Behandlung von trockenem Auge und anderen Leiden, die ein Benetzen oder Befeuchten des Auges erfordern, enthaltend einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, eine pharmazeutisch wirksame Menge eines oder mehrerer HETE-Derivate der Formeln (I), (II) oder (III) und Ethanol in einer Menge, die ausreicht, um die Wirksamkeit des HETE-Derivats/der HETE-Derivate zu verstärken:
worin X OR oder NHR ist; R H, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Cycloalkyl, (Cycloalkyl)alkyl, Aryl, Arylalkyl ist, wobei die Substitution mit einem Rest erfolgt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Halogen, Hydroxy und funktionell modifiziertem Hydroxy und
ist, worin R" H ist oder OR" eine funktionell modifizierte Hydroxygruppe ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das HETE-Derivat ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 5(S)-HETE, 5(R)-HETE, 12(S)-HETE, 12(R)-HETE, 15(S)-HETE, 15(R)-HETE und racemischen und nicht racemischen Mischungen davon.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das HETE-Derivat 15(S)-HETE ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 3, wobei das HETE-Derivat in der Zusammensetzung in einer Konzentration zwischen 0,00001 und 0,01% G/V enthalten ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung weiterhin ein Tensid enthält.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Ethanolkonzentration zwischen 0,001 und 2% G/V liegt.
Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei die Ethanolkonzentration zwischen 0,005 und 0,20% G/V liegt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, weiter enthaltend eine oder mehrere künstliche Tränen- oder Phospholipidkomponenten.
Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei die Zusammensetzung ein Phospholipid enthält ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phosphatidylethanolaminen, Phosphatidylcholinen, Phosphatidylserinen, Phosphatidylinositen und Sphingomyelinen.
Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei die Zusammensetzung ein Phospholipid der Formel
aufweist, worin X²¹ und X²² gleich oder verschieden sind und O, NH(C=O), O(C=O) oder eine direkte Bindung sind; R²² H oder CH=CH(CH₂)₁₂CH₃ ist; X²¹–R¹ OH ist oder R¹ substituiertes oder unsubstituiertes C₁₂–C₂₆ Alkyl oder -Alkenyl ist; R² substituiertes oder unsubstituiertes C₁₂-C₂₆-Alkyl oder -Alkenyl ist und R³ H, OH, OCH₂CH(NH₃ ⁺)000^–, OCH₂CH₂NH₃ ⁺, OCH₂CH₂N⁺(CH₃)₃, OCH₂CH(OH)CH₂OH oder O-Inosit ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 10, wobei das Phospholipid ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: DPPC, DPPG, DSPI, SPPC, DPPE, DOPS, DSPE, SPPE, DOPE, DPPS, N-Stearylsphingomyelin, N-Palmitylsphingomyelin und N-Oleylsphingomyelin.
Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei die Zusammensetzung eine künstliche Tränenkomponente aufweist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus monomeren Polyolen; polymeren Polyolen; Hyaluronsäure; Chondroitinsulfat; Dextranen; wasserlöslichen Proteinen und Vinylpolymeren.
Zusammensetzung nach Anspruch 12, wobei die künstliche Tränenkomponente ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Glycerin, Propylenglycol, Ethylenglycol; Polyethylenglycol; Hydroxypropylmethylcellulose; Carboxymethylcellulosenatrium; Hydroxypropylcellulose; Hyaluronsäure; Chondroitinsulfat; Dextran 70; Gelatine; Polyvinylalkohol; Polyvinylpyrrolidon; Povidone; Carbomer 934P; Carbomer 941; Carbomer 940; und Carbomer 974P.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung weiterhin einen oder mehrere Inhaltsstoffe enthält ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tensiden, Tonizitätsmitteln, Puffern, Konservierungsmitteln, Co-Lösungsmitteln und Antioxidantien.
Verwendung von einem oder mehreren HETE-Derivaten der Formeln (I), (II) oder (III) und Ethanol in einer Menge, die ausreicht, um die Wirksamkeit des HETE-Derivats/der HETE-Derivate zu verstärken:
worin X OR oder NHR ist; R H, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Cycloalkyl, (Cycloalkyl)alkyl, Aryl, Arylalkyl ist, wobei die Substitution mit einem Rest erfolgt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Halogen, Hydroxy und funktionell modifiziertem Hydroxy und
ist, worin R" H ist oder OR" eine funktionell modifizierte Hydroxygruppe ist, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von trockenem Auge und anderen Leiden, die das Benetzen oder Befeuchten des Auges erfordern.
Verwendung nach Anspruch 15, wobei das HETE-Derivat ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: 5(S)-HETE, 5(R)-HETE, 12(S)-HETE, 12(R)-HETE, 15(S)-HETE, 15(R)-HETE und racemischen und nicht racemischen Mischungen davon.
Verwendung nach Anspruch 16, wobei das HETE-Derivat 15(S)-HETE ist.
Verwendung nach Anspruch 15, wobei das HETE-Derivat in dem Arzneimittel in einer Konzentration zwischen 0,00001 und 0,01% G/V enthalten ist.
Verwendung nach Anspruch 15, wobei das Arzneimittel weiterhin ein Tensid enthält.
Verwendung nach Anspruch 15, wobei die Ethanolkonzentration in dem Arzneinmittel 0,001 bis 2% G/V ist.
Verwendung nach Anspruch 20, wobei die Ethanolkonzentration in dem Arzneimittel 0,005 bis 0,20% G/V ist.
Verwendung nach Anspruch 15, wobei das trockene Auge und andere Leiden, die das Benetzen oder Befeuchten des Auges erfordern, Symptome von trockenem Auge sind, die mit refraktiver Chirurgie verbunden sind.