ES2220561T3 - Composiciones que contienen derivados de acido hidroxieicosa tetraenoico y metodo de uso para tratar trastornos de la xeroftalmia. - Google Patents
Composiciones que contienen derivados de acido hidroxieicosa tetraenoico y metodo de uso para tratar trastornos de la xeroftalmia.Info
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Abstract
Una composición para el tratamiento de la xeroftalmía y otros trastornos que requieren la humectación del ojo, que comprende un vehículo aceptable farmacéuticamente, una cantidad eficaz farmacéuticamente de uno o más derivados de HETE de acuerdo con las fórmulas (I), (II) ó (III), y etanol en una cantidad suficiente para mejorar la eficacia del (de los) derivado(s) de HETE: en la que: X es OR ó NHR; R es H, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, arilalquilo, en la que sustitución se lleva a cabo con un resto que se escoge en el grupo formado por: alquilo, halógeno, hidróxi e hidróxi modificado funcionalmente; e Y es en la que R¿¿ es H ó OR¿¿ es un grupo hidróxi modificado funcionalmente.
Description
Composiciones que contienen derivados de ácido
hidroxieicosatetraenoico y método de uso para tratar trastornos de
la xeroftalmía.
Este invento se refiere a composiciones mejoradas
que contienen derivados de ácido hidroxieicosatetranoico y etanol
para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la
xeroftalmía.
La xeroftalmía, también conocida genéricamente
como keratoconjunctivitis sicca, es un trastorno
oftalmológico común que afecta a millones de americanos cada año.
La condición se encuentra particularmente extendida entre mujeres
pos-menopaúsicas debido a los cambios hormonales que
se producen tras el cese de la fertilidad. La xeroftalmía puede
afectar al individuo con diferente gravedad. En los casos leves, el
paciente puede experimentar escozor, sensación de sequedad e
irritación persistente tal como la causada por pequeñas partículas
que se alojan entre el párpado y la superficie ocular. En los casos
graves, la visión puede resultar notablemente afectada. Otras
enfermedades, tales como la enfermedad de Sjorgren y la
cicatricial pemphigoid manifiestan complicaciones de tipo
xeroftálmico.
Aunque parece que la xeroftalmía puede ser el
resultado de un número de causas patógenas no relacionadas, todas
las apariciones de la complicación comparten un efecto común, que
es la ruptura de la película lacrimal pre-ocular, lo
que da lugar a la deshidratación de la superficie externa que queda
expuesta y a muchos de los síntomas descritos anteriormente (Lemp.
Report of the National Eye Institute/Industry Workshop on
Clinical Trials in Dry Eyes, The CLAO Journal, volumen 21,
número 4, páginas 221-231(1995)).
Los médicos han desarrollado diferentes enfoques
para el tratamiento de la xeroftalmía. Un enfoque común ha sido
reemplazar y estabilizar la película lacrimal ocular utilizando las
llamadas lágrimas artificiales aplicadas durante el día. Otros
enfoques incluyen la utilización de insertos oculares que
proporcionan un sustituto de las lágrimas o la estimulación de la
producción endógena de lágrimas.
Ejemplos del enfoque de sustitución lacrimal
incluyen la utilización de disoluciones salinas isotónicas tampón
que contienen polímeros solubles en agua que hacen que las
disoluciones sean más viscosas y, por tanto, menos susceptibles de
abandonar el ojo. También se persigue una reconstitución lacrimal
proporcionando uno o más componentes de la película lacrimal tales
como fosfolípidos y aceites. Se ha comprobado que las composiciones
de fosfolípidos son útiles para el tratamiento de la xeroftalmía;
véase, por ejemplo, McCulley and Shine, Tear film structure and
dry eye, Contactologia, volumen 20(4), páginas
145-49 (1998); y Shine and McCulley,
Keratoconjunctivitis sicca associated with meibomian secretion
polar lipid abnormality, Archives of Ophthalmology,
volumen 116(7), páginas 849-52 (1998).
Ejemplos de composiciones de fosfolípidos para el tratamiento de la
xeroftalmía se describen en las patentes de EE.UU. Nos. 4.131.651
(Shah et al.), 4.370.325 (Packman), 4.409.205 (Shively),
4.744.980 and 4.883.658 (Holly), 4.914.088 (Glonek), 5.075.104
(Gressel et al.), 5.278.151 (Korb et al.), 5.294.607
(Glonek et al.), 5.371.108 (Korb et al.) y 5.578.586
(Glonek et al.). La patente de EE.UU. Nº. 5.174.988 (Mautone
et al.) describe sistemas de administración de un
medicamento de fosfolípidos que incluyen fosfolípidos, propelentes y
una sustancia activa.
La patente de EE.UU. Nº. 3.991.759 (Urquhart)
describe la utilización de insertos oculares en el tratamiento de
la xeroftalmía. Otra terapia semi-sólida incluye la
administración de carrageninas (patente de EE.UU. Nº. 5.403.841,
Lang), que dan lugar a la formación de un gel al entrar en contacto
con la película lacrimal natural.
Otro enfoque incluye la administración de
sustancias lubricantes en lugar de lágrimas artificiales. Por
ejemplo, la patente de EE.UU. Nº. 4.818.537 (Guo) describe la
utilización de una composición lubricante de liposomas, y la patente
de EE.UU. Nº. 5.800.807 (Hu et al.) describe composiciones
que contienen glicerina y propilenglicol para el tratamiento de la
xeroftalmía.
Aparte de los esfuerzos anteriores, destinados
fundamentalmente a aliviar los síntomas asociados a la xeroftalmía,
también se han buscado métodos y composiciones destinados al
tratamiento de la condición de la xeroftalmía. Por ejemplo, la
patente de EE.UU. Nº. 5.041.434 (Lubkin) describe la utilización de
esteroides sexuales, tales como estrógenos conjugados, para tratar
la condición de la xeroftalmía en mujeres
pos-menopaúsicas; la patente de EE.UU. Nº. 5.290.572
(MacKeen) describe la utilización de composiciones iónicas de
calcio finamente divididas para estimular la producción de la
película lacrimal pre-ocular; y la patente de EE.UU.
Nº. 4.966.773 (Gressel et al.) describe la utilización de
partículas microfinas de uno o más retinoides para la normalización
del tejido ocular.
Aunque estos enfoques han logrado algunos éxitos,
los problemas del tratamiento de la xeroftalmía todavía permanecen.
La utilización de sustitutos lacrimales, al tiempo que resultan
eficaces de manera temporal, generalmente precisan de aplicación
repetida durante las horas que el paciente está despierto. No
resulta extraño que el paciente tenga que aplicar la disolución de
lágrimas artificiales de diez a doce veces durante el transcurso
del día. Dicha tarea no sólo es incómoda y requiere tiempo, sino que
también resulta potencialmente muy cara. Se ha comprobado que los
síntomas transitorios de xeroftalmía asociados a la cirugía de
refracción se prolongan en algunos casos durante seis semanas a
seis meses o más después de intervención.
La utilización de insertos oculares también
resulta problemática. Aparte del coste, normalmente son incómodos y
poco manejables. Además, como cuerpos extraños introducidos en el
ojo, pueden constituir una fuente de contaminación que de lugar
infecciones. En las situaciones en las que el inserto no produzca el
mismo y suministre una película lacrimal, deben administrarse
lágrimas artificiales de manera regular y frecuente.
A la vista de lo anterior, existe una evidente
necesidad de un tratamiento eficaz y apropiado de la xeroftalmía
que sea capaz de aliviar los síntomas, así como de tratar las
deficiencias físicas y fisiológicas propias de la xeroftalmía.
Las mucinas son proteínas altamente glucosiladas
con grupos glucosamina. Las mucinas proporcionan efectos protectores
y lubricantes a las células epiteliales, especialmente a las de las
membranas de las mucosas. Se ha comprobado que las mucinas son
segregadas por las vesículas y descargadas sobre la superficie del
epitelio conjuntivo del ojo humano (Greiner et al., Mucous
Secretory Vesicles in Conjunctival Epithelial Cells of Wearers of
Contact Lenses, Archives of Ophthalmology, volumen 98,
páginas 1843-1846 (1980); y Dilly et al., Surface
Changes in the Anaesthetic Conjunctiva in Man, with Special
Reference to the Production of Mucous from a
Non-Globet-Cell Source,
British Journal of Ophthalmology, volumen 65, páginas
833-842 (1981)). Se han descubierto y clonado un
número de mucinas derivadas de humanos que residen en el epitelio
corneal subapical (Watanabe et al., Human Corneal and
Conjunctival Epithelia Produce a Mucin-Like
Glycoprotein for the Apical Surface, Investigative
Ophthalomology and Visual Science, volumen 36, número 2, páginas
337-344 ((1995)). Recientemente, Watanabe ha
descubierto una nueva mucina que es segregada a través de las
células apicales y subapicales corneales, así como en el epitelio
conjuntivo del ojo humano (Watanabe et al., JOVS, volumen
36, número 2, páginas 337-344 (1995)). Estas
mucinas proporcionan lubricación, y de manera adicional atraen y
mantienen la humedad y el material sebáceo para la lubricación y la
refracción corneal de la luz.
Las mucinas también se producen y se segregan en
otras partes del cuerpo incluyendo las vías respiratorias de los
pulmones, y más específicamente a partir de las células globet
entremezcladas con las células epiteliales traqueales/bronquiales.
Se ha comprobado que ciertos metabolitos del ácido araquidónico
estimulan la producción de mucinas en estas células. Yanni mostró
el efecto de mejora que los derivados del ácido araquidónico
("HETE") tenían sobre la secrección de glucoproteinas de mucosa
en pulmones de rata (Yanni et al, Effect of Intravenously
Administered Lipoxygenase Metabolites on Rat Trachael Mucous Gel
Layer Thickness, International Archives of Allergy And Applied
Immunology, volumen 90, páginas 307-309 (1989)).
De manera similar, Marom ha mostrado el efecto de los derivados HETE
en la producción de glucoproteinas de mucosa en pulmones humanos
(Marom et al., Human Airway Monohydroxy- eicosatetraenoic Acid
Generation and Mucous Release, Journal of Clinical
Investigation, volumen 72, páginas 122-127
(1983)).
Los agentes reivindicaron una mayor producción de
mucina ocular y/o lágrimas incluyendo polipéptido intestinal con
actividad vascular (Dartt et al., Vasoactive intestinal
peptide-stimulated glycoconjugate secretion from
conjunctival globet cell, Experimental Eye Research,
volumen 63, páginas 27-34 (1996)), gefarnato
(Nakamura et al., Gefarnate stimulates secretion of
mucin-like glycoproteins by corneal epithelium in
vitro and protects corneal epithelium from dessication in vivo,
Experimental Eye Research, volumen 65, páginas
569-574 (1997)), liposomas (patente de EE.UU. Nº.
4.818.537), andrógenos (patente de EE.UU. Nº. 5.620.921),
melanotropina (patente de EE.UU. Nº. 4.868.154), inhibidores de
fosfodiesterasa (patente de EE.UU. Nº. 4.753.945), y retinoides
(patente de EE.UU. Nº. 5.455.265). No obstante, muchos de estos
compuestos o tratamientos carecen de especificidad, eficacia y
potencia y ninguno de estos agentes se ha comercializado por el
momento como productos útiles farmacéuticamente para tratar la
xeroftalmía y las enfermedades relacionadas con la superficie
ocular.
La patente de EE.UU. Nº. 5.696.166 (Yanni et
al.) describe composiciones que contienen HETEs y métodos de
utilización para el tratamiento de la xeroftalmía. Yanni et
al. descubrieron que las composiciones que contienen HETEs, al
ser administradas al paciente, aumentan la secrección de mucinas
oculares útiles para el tratamiento de la xeroftalmía. Los
inventores del presente invento han mejorado tales composiciones y
métodos inventando composiciones de derivados de HETE que tienen una
mayor eficacia con respecto a las descritas en la patente
5.696.166.
El presente invento está relacionado con
composiciones y su utilización para la preparación de un medicamento
para el tratamiento de la xeroftalmía y otros trastornos que
precisan de la humectación del ojo, incluyendo los síntomas de la
xeroftalmía asociados con la cirugía de refracción tal como la
cirugía LASIK. Más específicamente, el presente invento describe
composociones mejoradas que contienen derivados de HETE y su
utilización para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de las enfermedades y trastornos tipo xeroftalmía. Las
composiciones que contienen HETE comprenden uno o más derivados de
HETE y una concentración eficaz de etanol para mejorar la eficacia
del (de los) derivado(s) de HETE in vivo.
Preferiblemente las composiciones se administran
al ojo de manera tópica.
En una realización preferida, los derivados de
HETE se formulan con un componente de lágrima artificial o
fosfolípido con el fin de proporcionar composiciones que aporten
alivio tanto inmediato como a largo plazo de la xeroftalmía u otros
trastornos que precisan la humectación del ojo.
La Fig. 1 es un gráfico que muestra la eficacia
mejorada frente a la xeroftalmía de una composición que comprende
15(S)-HETE y etanol frente a una composición
análoga que no contiene etanol en un modelo de xeroftalmía in
vivo.
La Fig. 2 es un gráfico que muestra la eficacia
mejorada frente a la xeroftalmía de composiciones que comprenden
15(S)-HETE y concentraciones variables de
etanol frente a una composición que no contiene
15(S)-HETE en un modelo de xeroftalmía
in vivo.
Ahora se ha descubierto que las composiciones que
contienen derivados de HETE que comprenden una cantidad eficaz de
etanol resultan más eficaces para el tratamiento de los trastornos
de xeroftalmía que las composiciones correspondientes que no
contienen etanol. Según se emplea en la presente memoria, la
expresión "derivado de HETE" se refiere a un derivado similar
al ácido hidroxieicosatetranoico que estimula la producción y/o
secrección de mucinas tras aplicación ocular tópica, y tienen las
siguientes fórmulas (I), (II) o (III):
en la
que:
X es OR o NHR;
R es H, alquilo sustituido o no sustituido,
cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, arilalquilo, en
la que sustitución se lleva a cabo con un resto que se escoge en el
grupo formado por: alquilo, halógeno, hidróxi e hidróxi modificado
funcionalmente; e
Y es
en la que R'' es H ó OR'' es un
grupo hidróxi modificado
funcionalmente.
Los enantiómeros individuales de los compuestos
del presente invento se encuentran incluidos dentro del alcance del
presente invento, así como también sus mezclas racémicas y no
racémicas. Los enantiómeros individuales pueden sintetizarse de
manera enantioselectiva a partir del material de partida enriquecido
o enantioméricamente puro, por medios tales como los descritos
anteriormente. De manera alternativa, pueden sintetizarse de forma
enantioselectiva a partir de materiales de partida aquirales o
racémicos/no racémicos (Asymmetric Synthesis; J. D. Morrison
and J. W. Scott, Eds.; Academic Press Publishers: New York,
1983-1985, volúmenes 1-5;
Principles of Asymmetric Synthesis; R. E. Gawley and J. Aube,
Eds.; Elsevier Publishers: Amsterdam, 1996). También pueden
aislarse a partir de mezclas racémicas y no racémicas por medio de
una serie de métodos conocidos, por ejemplo mediante purificación de
la muestra por HPLC quiral (A Practical Guide to Chiral
Separations by HPLC; G. Subramanian, Ed.; VCH Publishers: New
York, 1994; Chiral Separations by HPLC; A.M. Krstulovic,
Ed.; Ellis Horwood Ltd. Publishers, 1989), o mediante hidrólisis
enantioselectiva de una muestra de éster de ácido carboxílico por
parte de una enzima (Ohno, M.; Otsuka, M. Organic Reactions,
volumen 37, página 1 (1989)). Los expertos en la técnica apreciarán
que las mezclas racémicas y no racémicas pueden obtenerse por varios
medios, incluyendo sin limitación, síntesis no enantioselectiva,
resolución parcial, o incluso mezclando muestras que tengan
diferentes relaciones enantioméricas. Los isómeros individuales
considerablemente libres de sus respectivos enantiómeros también se
encuentran incluidos dentro del alcance del presente invento.
La expresión "grupo hidróxi libre" se
refiere a OH. La expresión "grupo hidróxi modificado
funcionalmente" significa un OH que ha sido funcionalizado para
formar: un éter, en el que el hidrógeno está sustituido por un grupo
alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquenilo,
cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, alquinilo o heteroarilo; un
éster, en el que el hidrógeno está sustituido por un grupo acilo; o
un carbonato, en el que el hidrógeno está sustituido por un grupo
ariloxi-, heteroariloxi-, alcoxi-, cicloalcoxi-,
heterocicloalcoxi-, alqueniloxi-, cicloalqueniloxi-,
heterocicloalqueniloxi- o alquiniloxi-carbonilo.
Los restos preferidos incluyen OH,
OCH_{2}C(O)CH_{3},
OCH_{2}C(O)C_{2}H_{5}, OCH_{3},
OCH_{2}CH_{3}, OC(O)CH_{3} y
OC(O)C_{2}H_{5}.
El término "acilo" representa un grupo que
se encuentra unido por un átomo de carbono que tiene un doble enlace
a un átomo de oxígeno y mediante un enlace sencillo a otro átomo de
carbono.
El término "alquilo" incluye grupos de
hidrocarburos alifáticos de cadena lineal o ramificada que están
saturados y que tienen de 1 a 15 átomos de carbono. Los grupos
alquilo pueden estar sustituidos con otros grupos, tales como
halógeno, hidroxilo o alcoxi-. Grupos alquilo lineales o
ramificados preferidos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo y t-butilo.
El término "cicloalquilo" incluye grupos de
hidrocarburos alifáticos insaturados o saturados, de cadena lineal
o ramificada que se conectan para formar uno o más anillos, que
pueden estar aislados o fusionados. Estos anillos pueden estar
sustituidos con otros grupos, tales como halógeno, hidroxilo,
alcoxi-, o alquilo inferior. Grupos cicloalquilo preferidos
incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término "alquenilo" incluye grupos de
hidrocarburos de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 15
átomos de carbono con al menos un doble enlace
carbono-carbono. Los hidrógenos de la cadena pueden
estar sustituidos por otros grupos, tales como halógeno. Grupos
alquenilo lineales o ramificados incluyen alilo,
1-butenilo,
1-metil-2-propenilo
y 4-pentenilo.
El término "cicloalquenilo" incluye grupos
de hidrocarburos alifáticos saturados o insaturados, de cadena
lineal o ramificada que se conectan para formar uno o más anillos
no aromáticos que contienen un doble enlace
carbono-carbono, que pueden estar aislados o
fusionados. Los anillos pueden estar sustituidos con otros grupos,
tales como halógeno, hidroxilo, alcoxi- o alquilo inferior. Grupos
cicloalquenilo preferidos incluyen ciclopentenilo y
ciclohexenilo.
El término "alcoxi-" representa un grupo
alquilo unido a través de un enlace de oxígeno.
La expresión "grupo carbonilo" representa un
átomo de carbono unido mediante un doble enlace a un átomo de
oxígeno, en el que el átomo de carbono tiene dos valencias
libres.
El término "alcoxicarbonilo" representa un
grupo alcoxi- unido por su átomo de oxígeno al carbono de un grupo
carbonilo, estándo el grupo carbonilo unido por sí mismo a otro
átomo a través de su átomo de carbono.
El término "aminocarbonilo" representa un
grupo amino unido por su átomo de nitrógeno al átomo de carbono de
un grupo carbonilo, estándo el grupo carbonilo unido por sí mismo a
otro átomo a través de su átomo de carbono.
La expresión "alquilo inferior" representa
grupos alquilo que contienen de uno a seis carbonos
(C_{1}-C_{6}).
El término "halógeno" representa fluoro-,
cloro-, bromo- o yodo-.
El término "arilo" se refiere a anillos de
carbono que son aromáticos. Los anillos pueden estar aislados,
tales como fenilo, o fusionados, tales como naftilo. Los hidrógenos
de los anillos pueden estar sustituidos por otros grupos, tales como
alquilo inferior, o halógeno.
El término "heteroarilo" se refiere a
anillos aromáticos de hidrocarburos que contienen al menos un
heteroátomo tal como O, S ó N en el anillo. Los anillos heteroarilo
pueden estar aislados, con 5-6 átomos de anillo, o
fusionados, con 8-10 átomos. Los hidrógenos o
heteroátomos del anillo(s) heteroarilo o con valencia abierta
pueden estar sustituidos por otros grupos, tales como alquilo
inferior o halógeno. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen
imidazol, piridina, indol, quinolina, furano, tiofeno, pirrol,
tetrahidroquinolina, dihidrobenzofurano y dihidrobenzindol.
El término "heterocicloalquilo" se refiere a
un anillo cicloalquilo que contiene al menos un heteroátomo, tal
como N, O ó S, dentro de la estructura del anillo. Ejemplos de
anillos heterocicloalquilo incluyen tetrahidropirano, pirrolidina,
piperidina, piperazina, tetrahidrotiofeno y morfolina.
El término "heterocicloalquenilo" se refiere
a un anillo cicloalquenilo que contiene al menos un heteroátomo,
tal como N, O ó S, dentro de la estructura del anillo. Ejemplos de
anillos heterocicloalquenilo incluyen dihidropirano, pirrolina y
piridona.
Los derivados de HETE del presente invento
derivan típicamente del ácido araquidónico. Algunos derivados de
HETE son conocidos en la técnica y se han aislado ex vivo,
así como también se ha preparado de forma sintética y biosintética.
Algunos derivados de HETE se preparan de forma endógena por la
acción de las lipoxigenasas u otras enzimas y reducciones
posteriores por medio de la acción de peroxidasas endógenas. Se sabe
que existen ciertas lipoxigenasas y se nombran por la posición del
carbono que oxidan. Tales enzimas incluyen
5-lipoxigenasa, 12-lipoxigenasa y
15-lipoxigenasa. Se ha observado que otras enzimas
tales como citocromo P-450 catalizan los productos
oxidados de HETE "de tipo R". Cada lipoxigenasa cataliza la
adición de un grupo hidroperóxido al carbono respectivo. Tras la
hidroperoxidación, que forma moléculas tales como ácido
5-hidroperoxieicosatetranoico
("5-HPETE"), 12-HPETE y
15-HPETE, los derivados araquinodato son reducidos
por diferentes peroxidasas para dar el correspondiente alcohol. Las
moléculas resultantes incluyen 5-HETE,
12-HETE y 15-HETE.
Los HETEs pueden obtenerse de forma biosintética,
por síntesis in vitro. Tales métodos implican la utilización
de la respectiva lipoxigenasa, O_{2}, ácido araquidónico y un
agente reductor apropiado (Véase, Graff et al., Activation
of Soluble Splenic Cell Guanylate Cyclase by Prostaglandin
Endoperoxides and Fatty Acid Hidroperoxides, Journal of Biological
Chemistry, volumen 253, páginas 7662-7676 (1978)
y Graff, Preparation of
15-L-Hydroperoxy-5,8,11,13-
eicosatetraenoic acid (15-HPETE), Methods in
Enzymology, volumen 86, páginas 386-392 (1982)).
Los HETEs también pueden sintetizarse por rutas sintéticas orgánicas
tales como las descritas en Corey et al.,
12-Hydroxy-5,8,14-(Z)-10-(E)-eicosatetraenoic
Acid (12-HETE), The Logic of Chemical
Synthesis, John Wiley and Sons, secciones 12.9 y 12.11 (1989).
Finalmente, los HETEs se encuentran disponibles a nivel comercial a
partir de varias fuentes incluyendo Sigma Chemical Co. (St. Louis,
Missouri) y Cayman Chemical (Ann Arbor, Michigan). La cantidad de
compuestos peróxido en las materias primas de derivado de HETE que
se utilizan para preparar las formulaciones farmacéuticas del
presente invento pueden tener una influencia en la actividad
biológica del derivado de HETE. Aunque la relación exacta no ha
sido definida, es preferible utilizar aportes de materia prima de
derivado de HETE que contengan compuesto peróxido en cantidades no
superiores a alrededor de 0,3 ppm. Los métodos para determinar las
cantidades de peróxido se conocen en la técnica (por ejemplo,
European Pharmacopoeia 1997 3ª Ed., Method
2.5.5-Peroxide Value).
Se piensa que la utilización de disoluciones
etanólicas de reserva de los derivados de HETE en la preparación de
las composiciones limita la presencia de productos de degradación en
las composiciones finales.
Los compuestos preferidos del presente invento
incluyen:
Ácido 5,8,10,14-eicosatetranoico,
12-hidroxi-, [12S-(5Z, 8Z, 10E,
14Z)]-("12(S)-HETE");
Ácido 5,8,11,13-eicosatetranoico,
15-hidroxi-, [15S-(5Z, 8Z, 11Z,
13E)]-("15(S)-HETE");
Las composiciones del presente invento comprenden
uno o más derivados de HETE en una cantidad eficaz para segregar
mucina en el ojo y, por tanto, eliminar o mejorar las condiciones
de xeroftalmía cuando se administran al ojo. Según se utiliza en la
presente memoria, la expresión "cantidad eficaz
farmacéuticamente" se refiere a una cantidad de uno o más
derivados de HETE que mejora la condición de la xeroftalmía en un
mamífero. De manera general, las composiciones contendrán derivados
de HETE en un intervalo de concentración de 0,00001 a 1% en
peso/volumen (''% p/v), y preferiblemente 0,00001 a 0,01% p/v. Las
composiciones que comprenden 15(S)-HETE en
una concentración de 0,00001-0,0001% p/v son las
más preferidas.
Según se ha establecido anteriormente, las
composiciones del presente invento también comprenden una
concentración eficaz de etanol. De manera inesperada, los inventores
del presente invento encontraron que la presencia de etanol en las
composiciones de derivados de HETE mejoraba la eficacia biológica de
los derivados de HETE cuando se administraban al ojo. Según se
emplea en la presente memoria con respecto a etanol, "cantidad
suficiente para mejorar la eficacia del (de los) derivado(s)
de HETE" se refiere a una concentración de etanol que mejora la
eficacia biológica de las composiciones de derivados de HETE cuando
se administran al ojo de manera tópica. En general, se cree que la
concentración de etanol necesaria para la mejora de los derivados
de HETE es proporcional a la concentración del (de los)
derivado(s) de HETE administrado. Si se administra una
concentración de derivado de HETE relativamente elevada, por
ejemplo por encima de 0,01% p/v, la concentración de etanol en
dichas composiciones puede ser proporcionalmente menor que la de
composiciones análogas que contengan concentraciones menores de
derivados de HETE. En general, no obstante, la concentración de
etanol que contienen las composiciones del presente invento varia
de 0,001-2% p/v. Las composiciones que contengan
concentraciones de derivado de HETE de
0,00001-0,01% p/v preferiblemente contendrán etanol
en una concentración de 0,005-0,20% p/v, y del modo
más preferido, 0,02-0,10% p/v.
Las composiciones de derivado de HETE se formulan
como disoluciones, suspensiones y otras formas de dosificación para
administración tópica. Generalmente se prefieren las disoluciones
acuosas, basadas en la facilidad de formulación, compatibilidad
biológica (especialmente a la vista de la enfermedad a tratar, es
decir, trastornos de tipo xeroftalmía), así como en la capacidad del
paciente para administrar fácilmente tales composiciones aplicando
de una a dos gotas de las disoluciones al ojo afectado. No
obstante, las composiciones de derivado de HETE también pueden ser
suspensiones, geles viscosos o semi-viscosos, u
otros tipos de composiciones sólidas o
semi-sólidas. Se prefieren las suspensiones para los
derivados de HETE que sean menos solubles en agua.
Preferiblemente, las composiciones del presente
invento también contienen un tensioactivo. Pueden emplearse varios
tensioactivos útiles en las formulaciones oftálmicas para uso
tópico. El tensioactivo(s) puede proporcionar estabilización
química adicional de los derivados de HETE y además puede
proporcionar estabilidad física a los compuestos. En otras
palabras, los tensioactivos pueden contribuir a evitar la
degradación química de los derivados de HETE y también a evitar que
los compuestos formen enlaces con los recipientes en los que están
contenidas las composiciones. Según se emplea en la presente
memoria, "una concentración eficaz de tensioativo(s)"
se refiere a una concentración que mejora la estabilidad química y
física de los derivados de HETE. Ejemplos de tensioactivos
incluyen, pero no se limitan a: Cremophor® EL, ceto estearil éter
de polioxilo 20, aceite de ricino hidrogenado de polioxilo 40,
lauril éter de polioxilo 23 y poloxámero 407 pueden utilizarse en
las composiciones. Un tensioactivo preferido es estearato de
polioxilo 40. La concentración de tensioactivo varía dependiendo de
la concentración del (de los) derivado(s) de HETE y el etanol
incluido en la formulación. En general, no obstante, la
concentración de tensioactivo(s) es de
0,001-2,0% p/v. Las composiciones preferidas del
presente invento contienen alrededor de 0,1% p/v de estearato de
polioxilo 40.
Las composiciones farmacéuticas del presente
invento también pueden incluir otros ingredientes, tales como
agentes de tonicidad, tampones, conservantes,
co-disolventes y antioxidantes.
Pueden emplearse varios agentes de tonicidad para
ajustar la tonicidad de la composición farmacéutica, preferiblemente
a la de las lágrimas naturales. Por ejemplo, puede añadirse cloruro
de sodio, cloruro de potasio, cloruro de magnesio, cloruro de
calcio y/o manitol a la composición para aproximar la tonicidad
fisiológica. La cantidad de agente de tonicidad varia dependiendo
del agente particular a añadir. No obstante, en general, las
composiciones tendrán una concentración de agente de tonicidad de
alrededor de 0,1-1,5% p/v. Las composiciones
farmacéuticas preferidas contendrán alrededor de 0,75% p/v de
cloruro de sodio.
Puede añadirse un sistema tampón apropiado (por
ejemplo, fosfato de sodio, acetato de sodio, citrato de sodio,
borato de sodio o ácido bórico) para evitar cambios de pH por
debajo de las condiciones de almacenamiento. La concentración
particular variará dependiendo del agente empleado. En general, tal
concentración variará de alrededor de 0,02 a 2,0% p/v. Las
composiciones preferidas contendrán alrededor de 0,25% p/v de ácido
bórico.
Típicamente los productos oftálmicos de
aplicación tópica se envasan en formas de dosificación múltiple.
Por ello, se requieren conservantes para evitar la contaminación
microbiana durante la utilización. Conservantes apropiados incluyen:
cloruro de benzalconio, clorobutanol, bromuro de benzododecinio,
metilparaben, propilparaben, alcohol feniletílico, edetato de
disodio, ácido sórbico, policuaternio-1 u otros
agentes conocidos por los expertos en la técnica. Típicamente, tales
conservantes se emplean en una cantidad de 0,001 a 1,0% p/v. Las
composiciones de dosificación unitaria del presente invento serán
estériles, pero típicamente sin conservantes. Tales composiciones,
por tanto, generalmente no contendrán conservantes.
Pueden añadirse antioxidantes a las composiciones
del presente invento para evitar que las sales de HETE se oxiden
durante el almacenamiento. Ejemplos de tales antioxidantes incluyen,
pero no se limitan a, vitamina E y sus análogos, ácido ascórbico y
sus derivados e hidroxianisol butilaado (BHA).
En una realización preferida, las composiciones
farmacéuticas del presente invento incluyen uno o más componentes
de fosfolípidos o lágrimas artificiales para proporcionar alivio
inmediato, al tiempo que las sales de HETE estimulan la producción
de lágrimas naturales. En esta realización, las composiciones del
presente invento proporcionan un doble enfoque al tratamiento de la
xeroftalmía. Las lágrimas artificiales o el componente de
fosfolípido de las composiciones proporcionan alivio inmediato,
provisional de la xeroftalmía lubricando y humectanto el ojo, y el
componente derivado de HETE de las composicones proporciona una
terapia farmacéutica estimulando la regeneración de las lágrimas
naturales del paciente a través de la estimulación de la secrección
ocular de mucina. Una ventaja de las composiciones de acuerdo con
esta realización, que proporciona tanto alivio inmediato y
provisional como también un alivio de la xeroftalmía a largo plazo,
es que no necesitan ser administradas con la frecuencia elevada
típica de las composiciones no terapéuticas de fosfolípidos. Por el
contrario, las composiciones del presente invento pueden
administrarse únicamente de una a dos veces al día a como mucho
alrededor de ocho a diez veces al día, dependiendo de la gravedad de
la condición de xeroftalmía.
Otra ventaja de las composiciones que contienen
una sal de HETE y un componente de fosfolípido o lágrima artificial
es que las composiciones proporcionan facilidad de uso con
composiciones de terapia única individual. Si el paciente intentara
obtener alivido de la xeroftalmía tanto a corto como a largo plazo,
sería necesario que compaginara dos regímenes de dosificación con
composición por separado. Con dichos dos regímenes de composición,
el usuario debe hacer frente al manejo de dos composiciones por
separado y seguir los diferentes regímenes de dosificación. De
manera adicional, debido al posible solapamiento de la
administración, el usuario de los sistemas por separado puede, de
manera inintencionada, sobreadministrar una composición o la otra, o
de manera eficaz sobrediluir una composición o la otra debido a la
dosificación concomitante de las dos composiciones. El presente
invento solucionaría tales problemas proporcionando una única
composición multi-terapéutica para el tratamiento de
las enfermedades y trastornos de tipo xeroftalmía.
Según se emplea en la presente memoria, "uno o
más componentes de fosfolípidos o lágrimas artificiales" se
refiere a componentes que: (i) lubrican, "humectan", aproximan
las consistencia de las lágrimas endógenas, o por el contrario
proporcionan alivido provisional de los síntomas y condicones de la
xeroftalmía tras administración ocular; (ii) son seguros; y (iii)
proporcionan un vehículo de administración apropiado para la
administración tópica de una cantidad eficaz de uno o más derivados
de HETE. Según se emplea en la presente memoria, "una cantidad
eficaz de uno o más componentes de fosfoípidos o lágrimas
artificiales" se refiere a la cantidad que lubrica,
"humecta", aproxima la consistencia de las lágrimas endógenas,
o por el contrario proporciona alivio provisional de los síntomas y
condiciones de la xeroftalmía tras administración ocular. En
general, la concentración de los componentes de fosfolípidos o
lágrimas artificiales en las composiciones del presente invento
varía de alrededor de 0,01 a alrededor de 1,0% p/v (componente de
fosfolípido) o 2,0% p/v (componente que no sea fosfolípido).
Cantidades preferidas variarán de alrededor de 0,05 a alrededor de
0,1% p/v (componentes de fosfolípidos) y 0,1-0,5%
p/v (componente que no sea fosfolípido).
Los componentes de fosfolípidos útiles en las
composiciones del presente invento son compuestos de fosfolípidos
sintéticos o naturales que comprenden un éster de ácido
glicerol-fosfórico o de cadena principal de
esfingosina. Ejemplos de fosfolípidos del presente invento son los
de fórmula (IV):
en la que, X^{21} y X^{22} son
iguales o diferentes y son O, NH(C=O), O(C=O), o un
enlace
directo;
R^{22} es H ó
CH=CH(CH_{2})_{12}CH_{3};
X^{21}-R^{1} es OH, ó R^{1}
es alquilo o alquenilo C_{12-26} sustituido o no
sustituido;
R^{2} es alquilo o alquenilo
C_{12-26} sustituido o no sustituido; y
R^{3} es OH,
OCH_{2}CH(NH_{3}^{+})COO^{-},
OCH_{2}CH_{2}NH_{3}^{+},
OCH_{2}CH_{2}N^{+}(CH_{3})_{3},
OCH_{2}CH(OH)CH_{2}OH y
O-inositol.
Los fosfolípidos pueden estar presentes como
compuestos racémicos o no racémicos. Fosfolípidos preferidos son en
los que X^{21}-R^{1} y/o
X^{22}-R^{2} comprenden ésteres de ácidos
grasos o amidas. Los ácidos grasos naturales son saturados,
monosaturados o poliinsaturados. Ejemplos de restos de ácidos grasos
incluyen, pero no se limitan a, laurato, miristato, palmitato,
palmitoleato, estearato, oleato, linoleato, linolenato,
eicosanoato, docosanoato y lignocerato. Tipos de fosfolípidos
preferidos son las fosfatidil-etanolaminas,
fosfatidil-colinas,
fosfatidil-serinas,
fosfatidil-inositoles y esfingomielinas. Ejemplos de
fosfolípidos específicos incluyen;
1,2-dipalmitoil-fosfatidil-colina
("DPPC"),
1,2-dipalmitil-fosfatidil-glicerol
("DPPG"),
N-estearil-esfingomielina,
N-palmitil-esfingomielina,
N-oleil-esfingomielina,
1,2-diestearoil-fosfatidil-etanolamina
("DSPE"),
1,2-diestearoil-fosfatidil-inositol
("DSPI"),
1-estearoil-2-palmitoil-fosfatidil-etanolamina
("SPPE"),
1-estearoil-2-palmitoil-fosfatidil-colina
("SPPC"),
1,2-dipalmitoil-fosfatidil-etanolamina
("DPPE"),
1,2-dioleoil-fosfatidil-etanolamina
("DOPE"),
1,2-dioleoil-fosfatidil-serina
("DOPS") y
1,2-dipalmitoil-fosfatidil-serina
("DPPS"). Los vehículos de fosfolípidos más preferidos son
fosfatidil-etanolaminas y esfingomielinas. Los
fosfolípidos se encuentran disponibles a partir de una gran
variedad de fuentes naturales y pueden sintetizarse por métodos
conocidos en la técnica; véase, por ejemplo, Tsai et al.,
Biochemistry, volumen 27, página 4619 (1988); y Dennis et
al., Biochemistry, volumen 32, página 10185 (1993).
Se conocen diferentes componentes de lágrimas
artificiales que no son fosfolípidos y resultan útiles para
proporcionar lubricación, "humectación", aproximación de la
consistencia de las lágrimas endógenas, o por el contrario
proporcionar alivido provisional de los síntomas o condiciones de
la xeroftalmía tras administración ocular. Tales compuestos pueden
mejorar la viscosidad de la composición, e incluir, pero no
limitarse a: polioles monoméricos, tales como glicerol,
propilenglicol, etilenglicol; alcoholes poliméricos, tales como
polietilenglicol,
hidroxi-propil-metil-celulosa
("HPMC"),
carboxi-metil-celulosa de sodio e
hidroxi-propil-celulosa
("HPC"); ácido hialurónico; sulfato de condroitina; dextranos,
tales como dextrano 70; proteinas solubles en agua, tales como
gelatina y polímeros de vinilo, tales como poli(alcohol
vinílico), polivinilpirrolidona, povidona y carbómeros, tales como
carbómero 934P, carbómero 941, carbómero 940, carbómero 974P. En
general, las composiciones mostrarán una viscosidad de 1 a 400 mPos
(centipoises("cps")). Las composiciones preferidas mostrarán
una viscosidad de 25 mPos (cps).
Las composiciones del presente invento están
destinadas para administración a un mamífero que sufra de
xeroftalmía o padezca síntomas de xeroftalmía. Preferiblemente, los
derivados de HETE del presente invento se administrarán de forma
tópica. En general, las dosificaciones utilizadas para los fines
descritos anteriormente variarán, pero serán en una cantidad eficaz
para aliviar los síntomas de la xeroftalmía, elevar la producción
de mucinas en el ojo y, por tanto, eliminar o mejorar las
condiciones de la xeroftalmía. Según se emplea en la presente
memoria, la expresión "cantidad eficaz terapéuticamente" se
refiere a una cantidad de composición del presente invento que,
cuando es administrada a un mamífero, mejora la condición de la
xeroftalmía del mamífero. De manera general, se admistran
1-2 gotas de las composiciones del presente invento
1-10 veces al día, dependiendo de varios factores
tales como la concentración del (de los) derivado(s) de HETE
en las composiciones, la potencia de los derivados de HETE
particulares, así como también la gravedad de la enfermedad de la
xeroftalmía o el trastorno a tratar. Preferiblemente, se
administrarán 1-2 gotas de las composiciones
1-4 veces al día.
Según se emplea en la presente memoria, la
expresión "vehículo aceptable farmacéuticamente" se refiere a
cualquier formulación que sea segura, y que proporcione la
administración apropiada de una cantidad eficaz de al menos un
derivado de HETE del presente invento y una cantidad eficaz de
etanol.
Los siguientes Ejemplos 1-12
describen composiciones preferidas del presente invento. También
pueden prepararse variaciones de las composiciones de los ejemplos,
por ejemplo, sustituir el compuesto de fórmula (III) por un derivado
de HETE de fórmula (I) o (II), modificando la concentración del
derivado de HETE entre 0,00001 y 1% p/v, variando las
concentraciones de los otros componentes presentes, y modificando
el pH (por ejemplo, entre alrededor de 6-8).
La composición anterior se prepara mediante el
siguiente método. Se pesan las cantidades del lote estearato de
polioxilo 40, ácido bórico, cloruro de sodio, edetato de disodio y
policuaternio-1 y se disuelven mediante agitación en
el 90% de la cantidad del lote de agua pura. Se ajusta el pH a 7,5
\pm 0,1 con NaOH y/o HCl. Bajo luz amarilla o intensidad de luz
de intensidad reducida, se miden y se añaden la cantidad del lote
del compuesto de fórmula (III) escogido como disolución de reserva
en etanol y la cantidad adicional de etanol necesaria para el lote.
Se añade agua pura en cantidad suficiente hasta 100%. Se agita la
mezcla durante cinco minutos para homogeneizar y a continuación se
filtra a través de una membrana filtrante estéril y se recoge el
filtrado en un recipiente estéril.
Preferiblemente, el proceso anterior se lleva a
cabo utilizando recipientes de vidrio, plástico, no metálicos o
similares.
La formulación anterior puede prepararse por un
método similar al método descrito en el Ejemplo 1.
La formulación anterior puede prepararse por un
método similar al método descrito en el Ejemplo 1.
Se comparó una composición del presente invento
(Ejemplo 1, siendo el compuesto de fórmula (III)
15(S)-HETE) con una composición análoga sin
etanol, una composición análoga sin
15(S)-HETE, y composiciones análogas con
aproximadamente la mitad, un décimo, y el doble de etanol,
respectivamente, en un modelo de desecación de xeroftalmia in
vivo.
Brevemente, el ensayo se llevó a cabo
anestesiando primero los animales con
ketamina/xilazina/glucopirrolato. Se lubricó el ojo O.S. con Dura
Tears® y se mantuvo tapado durante el experimento. A continuación
se administraron al ojo O.D. 50 \muL de la composición de ensayo
(Ejemplo 1) o con 50 \muL de la misma composición sin etanol y el
ojo se tapó durante 10 minutos. A continuación se retiró la cinta
que tapaba, los párpados se abrieron y se insertó un espéculo en
el ojo. El ojo se mantuvo abierto con el espéculo durante un
período de 4 horas. Durante este tiempo, los animales se controlaron
cada 15 minutos y se administraron inyecciones suplementarias de
ketamina/xilazina (a la mitad de la dosis/inyección inicial) según
resultó necesario para mantener la anestesia. Al final del período
de 4 horas, se aplicaron dos puntos de sutura en el párpado
superior y un punto de sutura en el párpado inferior. Se formó una
ventosa corneal/conjuntiva utilizando los puntos de sutura con el
fin de levantar los párpados y los puntos de sutura se taparon en
reposo. Se añadió 1 mL de azul de metileno (disolución al 1% en
agua) a la ventosa conjuntiva y la córnea se tiñó con la disolución
durante 5 minutos. A continuación, se lavó el ojo con 200 mL de una
disolución salina equilibrada. Se determinó el espesor de la córnea
por pachimetría no invasiva. Se tomaron tres lecturas de cada
animal. Se obtuvo el aspecto de tinción de la córnea visualizando
la córnea con una lámpara de hendidura y se determinó el porcetajde
de córnea que había sido teñido con el azul de metileno. Se tomó
una fotografía utilizando una máquina de lámpara de hendidura. El
conejo se sacrificó de manera inmediata mediante inyección
intravenosa de disolución Sleepway® y se extirpó el ojo. Se aisló la
córnea y se recogió un trozo de 8 mm de la córnea central. Se
colocó este trozo de córnea en un recipiente de vidrio pequeño que
contenía 2 mL de sulfato de sodio saturado/acetona (7:3, vol/vol).
Se midió la absorbancia de la disolución extraída a 660 nm con un
espectrofotómetro.
Se anestesiaron animales de control nativos con
ketamina/xilazina/glucopirrolato y el ojo O.S. se lubrico y se
tapó. De manera inmediata, se colocaron puntos de sutura en los
párpados O.D. Se formó la ventosa córnea y la córnea se tiñó con
azul de metileno, se lavó con una disolución salina equilibrada y
se recogió, como se ha descrito anteriormente. Los datos se
convirtieron a "protección en porcentaje" restanto de 1, el
cociente de las absorbancias de la muestra de ensayo dividido por la
absorbancia media de la muestra control, y multiplicando por 100.
Los resultados están recogidos en la Tabla 1 y se muestran en las
Figs 1 y 2:
Los resultados anteriores demuestran los efectos
de etanol en combinación con un derivado de HETE en la protección
frente a la lesión corneal inducida por las condiciones de la
xeroftalmía.
Los siguientes Ejemplos 5-7
(composiciones de fosfolípidos) y 8-12
(composiciones de componentes de lágrimas artificiales de
fosfolípidos) ilustran composiciones específicas del presente
invento.
La composición anterior se preparó mediante le
siguiente método. Se pesaron las cantidades del lote de DPPC, DPPG,
cloruro de sodio, cloruro de potasio, fosfato dibásico de disodio,
EDTA de disodio, policuaternio-1 y se disolvieron
mediante agitación en el 90% de la cantidad del lote de agua pura.
Se ajustó el pH a 7,5 \pm 0,1 con NaOH y/o HCl. Bajo luz amarilla
o luz de intesidad reducida, se midieron y se añadieron la cantidad
de lote del compuesto de fórmula (III) escogido como disolución de
reserva en etanol y la cantidad adicional de etanol necesaria para
el lote. Se añadió agua pura en cantidad suficiente hasta el 100%.
Se agitó la mezcla durante cinco minutos para homogeneizar y a
continuación se filtró a través de una membrana filtrante
esterilizada y se recogió en un recipiente estéril.
Preferiblemente, el proceso anterior se llevó a
cabo utilizando recipientes no metálicos de vidrio, plástico o
similares.
Las formulaciones de los Ejemplos
6-10 pueden prepararse mediante un método similar al
descrito en el Ejemplo 5.
La composición anterior se prepara mediante el
siguiente método. Se pesaron las cantidades del lote de HPMC,
dextrano 70, cloruro de benzalconio, cloruro de sodio, cloruro de
potasio y EDTA de disodio y se disolvieron mediante agitación en 90%
de la cantidad del lote de agua pura. Se ajustó el pH a 7,5 \pm
0,1 con NaOH y/ HCl. Bajo luz amarilla o luz de intensida reducida,
se midió la cantidad del lote del compuesto de fórmula (III)
escogido como disolución de reserva en etanol y la cantidad
adicional de etanol necesaria para el lote. Se añadió agua
purificada en cantidad suficiente hasta el 100%. La mezcla se agitó
durante cinco minutos para homogeneizar y a continuación se filtró
a través de una membrana filtrante estéril y se recogió en un
recepiente estéril.
Preferiblemente, el proceso anterior se llevó a
cabo utilizando recipientes no metálicos de vidrio, plástico o
similares.
Las formulaciones de los Ejemplos
9-12 pueden prepararse mediante un método similar al
descrito en el Ejemplo 8.
Claims (22)
1. Una composición para el tratamiento de la
xeroftalmía y otros trastornos que requieren la humectación del
ojo, que comprende un vehículo aceptable farmacéuticamente, una
cantidad eficaz farmacéuticamente de uno o más derivados de HETE de
acuerdo con las fórmulas (I), (II) ó (III), y etanol en una cantidad
suficiente para mejorar la eficacia del (de los) derivado(s)
de HETE:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
X es OR ó NHR;
R es H, alquilo sustituido o no sustituido,
cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, arilalquilo, en
la que sustitución se lleva a cabo con un resto que se escoge en el
grupo formado por: alquilo, halógeno, hidróxi e hidróxi modificado
funcionalmente; e
Y es
en la que R'' es H ó OR'' es un
grupo hidróxi modificado
funcionalmente.
2. La composición de la reivindicación 1, en la
que el derivado de HETE se escoge en el grupo formado por:
5(S)-HETE, 5(R)-HETE,
12(S)-HETE,
12(R)-HETE,
15(S)-HETE, 15(R)-HETE
y sus mezclas racémicas y no racémicas.
3. La composición de la reivindicación 1, en la
que el derivado de HETE es 15(S)-HETE.
4. La composición de la reivindicación 3, en la
que el derivado de HETE se encuentra en la composición en una
concentración entre 0,00001 y 0,01% p/v.
5. La composición de la reivindicación 1, en la
que la composición comprende además un tensioactivo.
6. La composición de la reivindicación 1, en la
que la concentración de etanol está entre 0,001 y 2% p/v.
7. La composición de la reivindicación 4, en la
que la concentración de etanol está entre 0,005 y 0,20% p/v.
8. La composición de la reivindicación 1 además
comprende uno o más componentes de fosfolípidos o lágrimas
artificiales.
9. La composición de la reivindicación 8, en la
que la composición comprende un fosfolípido que se escoge en el
grupo formado por
fosfatidil-etanol-aminas,
fosfatidil-colinas,
fosfatidil-serinas,
fosfatidil-inositoles y esfingomielinas.
10. La composición de la reivindicación 8, en la
que la composición comprende un fosfolípido de fórmula:
en la que, X^{21} y X^{22} son
iguales o diferentes y son O, NH(C=O), O(C=O), o un
enlacedirecto;
R^{22} es H ó
CH=CH(CH_{2})_{12}CH_{3};
X^{21}-R^{1} es OH, ó R^{1}
es alquilo o alquenilo C_{12-26} sustituido o no
sustituido;
R^{2} es alquilo o alquenilo
C_{12-26} sustituido o no sustituido; y
R^{3} es OH,
OCH_{2}CH(NH_{3}^{+})COO^{-},
OCH_{2}CH_{2}NH_{3}^{+},
OCH_{2}CH_{2}N^{+}(CH_{3})_{3},
OCH_{2}CH(OH)CH_{2}OH y
O-inositol.
11. La composición de la reivindicación 10, en la
que el fosfolípido se escoge en el grupo formado por: DPPC, DPPG,
DSPI, SPPC, DPPE, DOPS, DSPE, SPPE, DOPE, DPPS,
N-estearil-esfingomielina,
N-palmitil-esfingomielina y
N-oleil-esfingomielina.
12. La composición de la reivindicación 8, en la
que la composición comprende un componente de lágrimas artificiales
que se escoge en el grupo formado por polioles monoméricos;
polioles poliméricos; ácido hialurónico, sulfato de condroitina;
dextranos; proteinas solubles en agua y polímeros de vinilo.
13. La composición de la reivindicación 12, en la
que el componente de lágrimas artificiales se escoge en el grupo
formado por glicerol; propilenglicol; etilenglicol;
polietilenglicol; hidroxipropilmetil-celulosa;
carboxi-metilcelulosa de sodio;
hidroxi-propilcelulosa; ácido hialurónico; sulfato
de condroitina; dextrano 70; gelatina; poli(alcohol
vinílico); polivinilpirrolidona; povidona; carbómero 934P; carbómero
941; carbómero 940 y carbómero 974P.
14. La composición de la reivindicación 1, en la
que la composición comprende además uno o más ingredientes que se
escogen en el grupo formado por tensioactivos, agentes de
tonicidad, tampones, conservantes, co-disolventes y
anti-oxidantes.
15. La utilización de uno o más derivados de HETE
de acuerdo con las fórmulas (I), (II) ó (III), y etanol en una
cantidad suficiente para mejorar la eficacia del (de los)
derivado(s) de HETE:
en la
que:
X es OR ó NHR;
R es H, alquilo sustituido o no sustituido,
cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, arilalquilo, en
la que sustitución se lleva a cabo con un resto que se escoge en el
grupo formado por: alquilo, halógeno, hidróxi e hidróxi modificado
funcionalmente; e
Y es
en la que R'' es H ó OR'' es un
grupo hidróxi modificado funcionalmente, para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de la xeroftalmía y otros trastornos
que requieren la humectación del
ojo.
16. La utilización de la reivindicación 15, en la
que el derivado de HETE se escoge en el grupo formado por:
5(S)-HETE, 5(R)-HETE,
12(S)-HETE,
12(R)-HETE,
15(S)-HETE, 15(R)-HETE
y sus mezclas racémicas y no racémicas.
17. La utilización de la reivindicación 16, en la
que el derivado de HETE es 15(S)-HETE.
18. La utilización de la reivindicación 15, en la
que el derivado de HETE se encuentra en el medicamento en una
concentración entre 0,00001 y 0,01% p/v.
19. La utilización de la reivindicación 15, en la
que el medicamento además comprende un tensioactivo.
20. La utilización de la reivindicación 15, en la
que la concentración de etanol en el medicamento está entre 0,001 y
2% p/v.
21. La utilización de la reivindicación 20, en la
que la concentración de etanol en el medicamento está entre 0,005 y
0,20% p/v.
22. La utilización de la reivindicación 15, en la
que la xeroftalmía y otros trastornos que requieren la humectación
del ojo son síntomas de xeroftalmía asociados con la cirugía de
refracción.
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