KR20020050239A - 하이드록시에이코사테트라엔산 유도체를 함유하는 조성물및 안구 건조증 치료에서의 사용 방법 - Google Patents

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구이도 콜러, 스테판 바슬러
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Abstract

본 발명은 하나 이상의 HETE 유도체 및 유효 농도의 에탄올을 함유하는 조성물 및 안구 건조증의 치료를 위한 사용 방법이 개시되어 있다.

Description

하이드록시에이코사테트라엔산 유도체를 함유하는 조성물 및 안구 건조증 치료에서의 사용 방법 {Compositions containing hydroxyeicosatetraenoic acid derivatives and methods of use in treating dry eye disorders}
일반적으로 건성각결막염(keratoconjunctivitis sicca)로도 알려진, 안구 건조(dry eye)는 매해 수백만명의 미국인이 걸리는 일반적인 안과학적 질환이다. 상기 질환은 생식 능력의 중단에 따른 호르몬 변화에 기인한 폐경기 후의 여성에게 특히 널리 퍼져있다. 안구 건조증은 심한 정도가 다양하게 개인들을 괴롭힐 수 있다. 심하지 않은 경우, 환자는 눈꺼풀 및 눈 표면 사이에 있는 작은 물체에 의하여 종종 야기되는 것과 같은 화끈거림, 건조한 느낌 및 지속적인 아픔과 같은 경험을 할 수 있다. 심한 경우, 시력이 실질적으로 손상될 수 있다. 스조그렌 병(Sjogren's disease) 및 반흔성 유천포창(cicatricial pemphigoid)과 같은, 다른 질병은 안구 건조 합병증을 나타낸다.
안구 건조가 많은 무관한 병원성 원인으로부터 기인할 수 있는 것처럼 보일지라도, 합병증의 모든 증상(presentations)은 공통의 결과, 즉 안앞눈물막(pre-ocular tear film)의 파열을 야기하고, 이는 노출된 외부 표면의 건조 및 상기 개요된 많은 증상을 야기한다.(Lemp,Report of the National Eye Institute/Industry Workshop on Clinical Trials in Dry Eyes,The CLAO Journal, volume 21, number 4, pages 221-231 (1995)).
의사들은 안구 건조 치료에 대한 다양한 접근법을 취해왔다. 하나의 통상적인 접근은 낯 동안에 주입하는 소위 인공 눈물을 사용하여 안눈물막(ocular tear film)을 보충하고 안정화시키는 것이었다. 다른 접근은 눈물 대용물 또는 내생적 눈물 생성의 자극을 제공하는 안구 삽입물의 사용을 포함한다.
눈물 대용물 접근의 예는 용액을 더욱 점성있게 하고 따라서 눈에서 흘려지는 것을 더욱 어렵게 하는 수용성 중합체를 함유하는 완충의, 등장 식염수 용액의 사용을 포함한다. 눈물 재구성(reconstitution)이 인지질 및 오일과 같은 눈물막의 하나 이상의 성분을 제공함으로써 또한 시도되었다. 인지질 조성물은 안구 건조의 치료에서 유용하다는 것이 증명되었다; 예를 들어, McCulley and Shine,Tear film structure and dry eye,Contactologia,volume 20(4), pages 145-49 (1998); 및 Shine and McCulley,Keratoconjunctivitis sicca associated with meibomian secretion polar lipid abnormality,Archives of Ophthalmology,volume 116(7), pages 849-52 (1998) 참조. 안구 건조의 치료를 위한 인지질 조성물의 예는 미국 특허 제 4,131,651 호(Shah et al.), 제 4,370,325 호(Packman), 제 4,409,295 호(Shively), 제 4,744,980 호 및 제 4,883,658 호(Holly), 제 4,914,088 호(Glonek), 제 5,075,104 호(Gressel et al.), 제 5,278,151 호(Korb et al.), 제5,294,607 호(Glonek et al.), 제 5,371,108 호(Korb et al.) 및 제 5,578,586 호(Glonek et al.)에 개시되어 있다. 미국 특허 제 5,174,988 호(Mautone et al.)는 인지질, 추진제(propellants) 및 활성 물질을 포함하는 인지질 약물 운반 시스템을 개시한다.
미국 특허 제 3,991,759 호(Urquhart)는 안구 건조의 치료에서의 안구 삽입물의 용도를 개시한다. 다른 반고체 요법으로 겔이 자연적으로 발생하는 눈물막 위에 접촉하는 카라기난(carrageenans)의 투여(미국 특허 제 5,403,841 호, Lang)가 포함되어 왔다.
다른 접근으로 인공 눈물 대신에 윤활 물질의 제공이 포함된다. 예를 들어, 미국 특허 제 4,818,537 호(Guo)는 윤활의, 리포좀-기초(liposome-based)한 조성물의 사용을 개시하고, 미국 특허 제 5,800,807 호(Hu et al.)는 안구 건조를 치료하기 위한 글리세린 및 프로필렌 글리콜을 함유하는 조성물을 개시한다.
안구 건조와 관련된 증상의 완화에 일차적으로 관련이 있는 상기 노력 외에, 안구 건조증의 치료와 관련된 방법 및 조성물을 또한 추구해 왔다. 예를 들어, 미국 특허 제 5,041,434 호(Lubkin)는 폐경기 이후의 여성에서 안구 건조 증상을 치료하기 위하여, 공액의(conjugated) 에르트로겐과 같은 성 스테로이드의 사용을 개시한다; 미국 특허 번호 제 5,290,572 호(Mackeen)는 안앞눈물막(pre-ocular tear film) 생성을 자극하는 정교하게 분리된 칼슘 이온 조성물의 사용을 개시한다; 그리고 미국 특허 제 4,966,773 호(Gressel et al.)는 안구 조직 정상화를 위한 하나 이상의 레티노이드의 미세정제 입자의 사용을 개시한다.
이러한 접근들이 약간의 성공을 이루었다고 하더라도, 그럼에도 불구하고 안구 건조 치료에서의 문제는 남아 있다. 눈물 대용물의 사용은, 일시적으로 효과적이라고 할지라도, 일반적으로 환자가 깨어있는 시간동안 반복적인 투약을 필요로 한다. 환자가 낮 동안에 10 내지 20회의 인공 눈물의 투약을 해야하는 것은 통상적이다. 이러한 일은 번거롭고 시간 소비적일 뿐만 아니라, 잠재적으로 매우 비싸다. 굴절 수술(refractive surgery)과 관련된 안구 건조의 일시적인 증상은 어떤 경우에 6주에서 6개월 또는 그 이상동안 지속된다고 보고되었다.
안구 삽입물의 사용은 또한 문제가 있다. 비용 외에, 그것들은 종종 다루기 어렵고 불편하다. 또한, 외부 물체가 눈에 도입되는 것이므로, 감염을 발생시키는 오염의 원인이 될 수 있다. 삽입물이 스스로 눈물막을 생성 및 운반하지 못하는 상황에서, 인공 눈물은 여전히 통상적이고 빈번한 기초로 운반되어야만 한다.
상기에 비추어, 안구 건조의 근본적인 육체적 및 생리학적 결함을 치료할 수 있을 뿐만 아니라, 증상을 완화할 수 있는 안구 건조에 대한 효과적이고 편리한 치료가 명확하게 필요하다.
뮤신(mucin)은 글루코사민에 기초한 부분이 많이 글리코실화된 단백질이다. 뮤신은 상피 세포, 특히 점막의 상피 세포에 보호 및 윤활작용을 한다. 뮤신은 소포(vesicle)에 의해 분비되고, 인간 안구의 결막 상피의 표면에 분비되는 것으로 알려져 있다(Greiner et al.,Mucous Secretory Vesicles in Conjunctival Epithelial Cells of Wearers of Contact Lenses,Archives of Ophthalmology, volume 98, pages 1843∼1846 (1980); and Dilly et al.,Surface Changes in theAnaesthetic Conjunctiva in Man, with Special Reference to the Production of Mucus from a Non-Goblet-Cell Source,British Journal of Ophthalmology, volume 65, pages 833∼842 (1981)). 각막 첨단(apical) 및 첨단하(subapical) 표피에 존재하는 많은 인간 유래의 뮤신이 발견되었고, 클론되었다(Watanabe et al.,Human Corneal and Conjuctival Epithelia Produce a Mucin-Like Glycoprotein for the Apical Surface,Investigative Ophthalmology and Visual Science, volume 36, number 2, pages 337∼344 (1995)). 최근에 와타나베(Watanabe)는 인간 안구의 각막 첨단 및 첨단하 세포뿐만 아니라 결막상피를 통해 분비되는 새로운 뮤신을 발견하였다(Watanabe et al.,IOVS, volume 36, number 2, pages 337∼344 (1995)). 이러한 뮤신들은 윤활작용 및 부가적으로 윤활 및 빛의 각막 굴절을 위한 수분 및 피지물질의 흡착 및 유지작용을 한다.
뮤신은 폐의 기도, 보다 상세하게는 기관/기관지의 상피 세포 중에 점재된 배상세포(goblet cell)를 포함하는 인체의 다른 부분에서 또한 생산되고 분비된다. 이러한 세포들에서 뮤신의 생산을 자극하기 위해 어떤 아라키돈산 대사물이 나타난다. 야니(Yanni)는 하이드록시에이코사테트라엔산(hydroxyeicosatetraenoic acid : HETE) 유도체에 의해 래트의 폐에서 점액성 당단백질의 분비가 증가된다고 보고했다(Yanni et al.,Effect of Intravenously Administered Lipoxygenase Metabolites on Rat Trachael Mucous Gel Layer Thickness,International Archives of Allergy And Applied Immunology, volume 90, pages 307∼309 (1989)). 또한 마롬(Marom)은 HETE 유도체에 의한 인간 폐에서의 점액성 당단백질의 생산을 보고하였다(Marom et al.,Human Airway Monohydroxy-eicosatetraenoic Acid Generation and Mucus Release,Journal of Clinical Investigation, volume 72, pages 122∼127 (1983)).
안구의 뮤신 및/또는 눈물의 생산의 증가를 위해 청구된 다른 약제는 혈관에 작용하는 장성(intestinal) 폴리펩타이드(Dartt et al.,Vasoactive intestinal peptide-stimulated glycocongjugate secretion from conjunctival goblet cells,Experimental Eye Research, volume 63: pages 27∼34, (1996)), 게파네이트(gefarnate, Nakmura et al.,Gefarnate stimulates secretion of mucin-like glycoproteins by corneal epithelium in vitro and protects corneal epithelium from dessication in vivo,Experimental Eye Research, volume 65: pages 569∼574, (1997)), 리포좀(미국특허 제 4,818,537 호), 안드로겐(미국특허 제 5,620,921 호), 멜라노사이트 자극 호르몬(미국특허 제 4,868,154 호), 및 포스포디에스테라제 저해제(미국특허 제 4,753,945 호), 레티노이드(미국특허 제 5,455,265 호)를 포함한다. 그러나, 많은 이런 화합물 또는 치료법은 특이성, 효과 및 효능의 부족으로 고생하고, 이들 약제들은 안구건조 및 관련된 안구 표면의 질환을 치료하기 위한 치료학적으로 유용한 생산물로서 상품화된 것은 없다.
미국 특허 제 5,696,166 호(Yanni et al.)는 HETEs를 함유하는 조성물 및 안구 건조를 치료하기 위한 사용 방법을 개시한다. 야니 등은 HETEs를 포함하는 조성물이 환자에게 투여되었을 때 안구 뮤신 분비를 증가시키고 따라서 안구 건조를 치료하는데 유용하다는 것을 발견하였다. 본 발명의 발명자들은 제 5,696,166 호 특허에 기재된 것과 비교하여 개선된 효능을 가지는 HETE 조성물을 발명함으로써 이러한 조성물 및 방법을 개선시켰다.
본 발명은 하이드록시에이코사테트라엔산 유도체 및 에탄올을 함유하는 개선된 조성물 및 안구 건조증 치료에서의 그것들의 사용방법에 관한 것이다.
본 발명의 요약
본 발명은 라식 수술과 같은 굴절 수술에 연관된 안구 건조의 증상을 포함하는, 안구의 습윤화를 필요로 하는 안구 건조증 및 다른 질환의 치료를 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 HETE 유도체를 함유하는 개선된 조성물 및 안구 형태 질병 및 질환을 치료하기 위한 방법을 개시한다. HETE 함유 조성물은 하나 이상의 HETE 유도체 및in vivo에서 HETE 유도체의 효능을 증가시키기 위하여 유효한 농도의 에탄올을 포함한다.
조성물은 바람직하게는 원칙적으로 눈에 투여된다.
바람직한 예에서, HETE 유도체는 안구의 습윤화를 필요로 하는 안구 건조 또는 다른 질환으로부터 일시적 및 긴 기간의 완화를 주는 조성물을 제공하기 위하여 인공 눈물 성분 또는 인지질로 제형화된다.
도면의 설명
도 1은in vivo안구 건조 모델에서 에탄올을 함유하지 않는 유사 조성물과 비교하여 15(S)-HETE 및 에탄올을 포함하는 조성물의 개선된 안구 건조 효능을 도시한 그래프이다.
도 2는in vivo안구 건조 모델에서 15(S)-HETE를 함유하지 않는 조성물과 비교하여 15(S)-HETE 및 다양한 에탄올 농도를 포함하는 조성물의 개선된 안구 건조 효능을 도시한 그래프이다.
발명의 상세한 설명
대응하는 에탄올을 포함하지 않는 조성물보다 유효한 양의 에탄올을 포함하는 HETE 유도체-함유 조성물이 안구 건조-형태 질병을 치료하는데 더욱 효능이 있다는 사실이 발견되었다. 본 명세서에서 사용되는, 용어 "HETE 유도체"는 국부의 안구 투여 후의 안구 뮤신 생성 및/또는 분비를 자극하는 어떤 하이드록시에이코사테트라엔 산-유사 유도체를 의미하고, 하기 화학식 (Ⅰ), (Ⅱ) 또는 (Ⅲ) 의 하나이다:
상기 식에서:
X는 OR 또는 NHR이고;
R은 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 아릴, 아릴알킬 (여기서 치환은 알킬, 할로겐, 하이드록시 및 기능적으로 변형된 하이드록시:로 구성되는 그룹으로부터 선택된 부위로 이루어진다)이고;
Y는
이고, 여기서 R''은 H 또는 OR''은 기능적으로 변형된 하이드록시 그룹이다.
본 발명의 화합물의 개별적인 에난티오머뿐만 아니라, 그것들의 라세미 및 비라세미 혼합물이 본 발명의 범위에 포함된다. 개별적인 에난티오머는 하기에 기재된 것과 같은 방법에 의하여 적절한 에난티오머적으로(enantiomerically) 순수 또는 농후한 출발 물질으로부터 에난티오-선택적으로(enantioselectively) 합성될 수 있다. 또한, 그것들은 라세미/비라세미 또는 아키랄(achiral) 출발 물질으로부터 에난티오-선택적으로(enantioselectively) 합성될 수 있다.(Asymmetric Synthesis; J. D. Morrison and J. W. Scott, Eds.; Academic Press Publishers: New York, 1983-1985, volumes 1-5;Principles of Asymmetric Synthesis; R. E. Gawley and J. Aube, Eds.;Elsevier Publishers: Amsterdam, 1996). 그것들은 또한 많은 공지의 방법, 예를 들어 키랄(chiral) HPLC에 의한 샘플의 정제(A Practical Guide to Chiral Separations by HPLC; G. Subramanian, Ed.; VCH Publishers: New York, 1994;Chiral Separations by HPLC; A.M. Krstulovic, Ed.: Ellis Horwood Ltd. Publishers, 1989), 또는 효소에 의한 카복시 산 에스테르 샘플의 에난티오-선택적인(enantioselective) 가수분해(Ohno, M.;Otsuka, M.Organic Reactions, volume 37, page 1(1989))에 의하여 라세미 또는 비라세미 혼합물로부터 분리될 수있다. 본 발명의 당업자들은 제한되지 않지만, 비에난에난티오-선택적 (nonenantioselective) 합성, 부분 용해, 또는 심지어 상이한 에난티오머 비율을 갖는 혼합 샘플을 포함하는, 다양한 방법에 의하여 수득될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 발명의 원리로부터 벗어나지 않고 또한 그것의 장점을 희생하지 않고 수반되는 청구항의 범위 내에서 이러한 상세로부터 변경할 수 있다. 또한 실질적으로 각각의 에난티오머가 없는 개별적인 이성질체도 본 발명의 범위에 포함된다.
용어 "유리된 하이드록시 그룹"은 OH를 의미한다. 용어 "기능적으로 변형된 하이드록시 그룹"은 에테르(여기에서, 수소가 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 알키닐, 또는 헤테로아릴 그룹으로 치환된다); 에스테르(여기에서, 수소가 아실 그룹으로 치환된다); 카바메이트(여기에서, 수소가 아미노카보닐 그룹으로 치환된다); 카보네이트(여기에서, 수소가 아릴옥시-, 헤테로아릴옥시-, 알콕시-, 사이클로알콕시-, 헤테로사이클로알콕시-, 알케닐옥시-, 사이클로알케닐옥시-, 헤테로사이클로알케닐옥시-, 또는 알키닐옥시-카보닐 그룹으로 치환된다)를 형성하기 위하여 기능화된 OH를 의미한다. 바람직한 부위는 OH, OCH2C(O)CH3, OCH2OC(O)C2H5, OCH3, OCH2CH3, OC(O)CH3, 및 OC(O)C2H5을 포함한다.
용어 "아실(acyl)"은 산소 원자에 이중 결합 및 탄소 원자에 다른 단일 결합을 가지는 탄소 원자에 의하여 연결된 그룹을 나타낸다.
용어 "알킬"은 1 내지 15개의 탄소 원자를 갖고 포화된 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소 그룹을 포함한다. 알킬 그룹은 할로겐, 하이드록실 또는 알콕시와 같은 다른 그룹으로 치환될 수 있다. 바람직한 직쇄 또는 분지쇄 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 t-부틸을 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은 융합(fuse) 되거나 분리될 수 있는, 하나 이상의 환을 형성하기 위하여 연결된 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화된 지방족 탄화수소 그룹을 포함한다. 상기 환은 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 또는 저급 일킬과 같은 다른 그룹으로 치환될 수 있다. 바람직한 사이클로알킬 그룹은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다.
용어 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 포함하고 1 내지 15개의 탄소 원자를 갖는, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 그룹을 포함한다. 쇄의 수소는 할로겐과 같은 다른 그룹으로 치환될 수 있다. 바람직한 직쇄 또는 분지쇄 알케닐 그룹은 알릴, 1-부테닐, 1-메틸-2-프로페닐 및 4-펜테닐을 포함한다.
용어 "사이클로알케닐"은 융합되거나 분리될 수 있는, 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 하나 이상의 비-방향족 환을 형성하기 위하여 연결된 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화된 지방족 탄화수소 그룹을 포함한다. 상기 환은 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 또는 저급 일킬과 같은 다른 그룹으로 치환될 수 있다. 바람직한 사이클로알케닐 그룹은 사이클로펜테닐 및 사이클로헥세닐을 포함한다.
용어 "알콕시"는 산소 링키지(linkage)를 통해 부착되어 있는 알킬 그룹을 나타낸다.
용어 "카보닐 그룹"은 산소 원자에 이중결합된, 두개의 유리원자가(freevalencies)를 갖는 탄소 원자를 나타낸다.
용어 "알콕시카보닐"은 그것의 산소 원자가 카보닐 그룹의 탄소에 결합하고, 카보닐 그룹 자체가 그것의 탄소 원자를 통하여 다른 원자에 결합하는 알콕시 그룹을 나타낸다.
용어 "아미노카보닐"은 질소 원자로부터 그 스스로 그의 탄소 원자를 통해 또 다른 원자에 결합된 카보닐 그룹의 탄소 원자로 결합된 아미노 그룹을 나타낸다.
용어 "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소를 포함하는 알킬 그룹을 나타낸다(C1-C6).
용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도를 나타낸다.
용어 "아릴"은 방향족 탄소-기초 환을 언급한다. 환은 페닐과 같이 분리되거나, 나프틸과 같이 융합될 수 있다. 환의 수소는 저급 알킬, 할로겐과 같은 다른 그룹으로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 환중 적어도 하나의 헤테로원자, 예를 들면, O, S, 또는 N을 포함하는 방향족 탄화수소 환을 언급한다. 헤테로아릴 환은 5 내지 6개의 환 원자를 포함하면서 분리될 수 있거나, 8 내지 10개의 원자를 포함하면서 융합될 수 있다. 개방 원자가(open valency)를 갖는 헤테로아릴 환(들)의 수소 또는 헤테로원자는 저급 알킬 또는 할로겐과 같은 다른 그룹으로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 그룹의 예는 이미다졸, 피리딘, 인돌, 퀴놀린, 푸란, 티오펜, 피롤, 테트라하이드로퀴놀린, 디하이드로벤조푸란, 및 디하이드로벤진돌을 포함한다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 환 구조 내에서 적어도 하나의 헤테로원자, 예를 들면, N, O, 또는 S을 포함하는 사이클로알킬 환을 언급한다. 헤테로사이클로알킬 환의 예는 테트라하이드로피란, 피롤리딘, 피레리딘, 피레라진, 테트라하이드로티오펜, 및 모포린을 포함한다.
용어 "헤테로사이클로알케닐" 환 구조 내에서 적어도 하나의 헤테로원자, 예를 들면, N, O, 또는 S를 포함하는 사이클로알케닐 환을 언급한다. 헤테로사이클로알케닐 환의 예는 디하이드로피란, 피롤리딘, 및 피리돈을 포함한다.
본 발명의 HETE 유도체는 전형적으로 아라키돈 산(arachidonic acid)으로부터 유도된다. 특정의 HETE 유도체는 본 분야에서 공지이고ex vivo로 분리되었을 뿐만 아니라 생합성적 또는 합성적으로 제조되었다. 어떤 HETE 유도체는 지방산화효소(lipoxygenases) 또는 다른 효소의 활성 및 내생적 페록시다제의 활성을 통한 연속적인 환원(reduction)에 의하여 내생적으로 만들어진다. 몇몇의 지방산화효소의 존재가 알려져 있고, 그것이 산화시키는 탄소의 위치에 따라서 명명된다. 이러한 효소에는 5-지방산화효소, 12-지방산화효소 및 15-지방산화효소가 포함된다. 시토크롬 P-450과 같은 다른 효소는 "R-유형" HETE 산화된 생성물을 촉매하는 것이 관찰되었다. 각각의 지방산화효소는 각각의 탄소에서 하이드로페록시 그룹의 추가를 촉매한다. 5-하이드로페록시에이코사테트라엔 산("5-HPETE"), 12-HPETE 및 15-HPETE와 같은 분자를 형성하는 하이드로페록시데이션(hydroperoxidation) 후에, 아라키도네이트 유도체는 다양한 페록시다제에 의해 결과 알콜로 환원된다. 결과 분자는 5-HETE, 12-HETE, 및 15-HETE를 포함한다.
HETES는in vitro합성에 의하여, 생합성적으로 수득될 수 있다. 이러한 방법은 각각의 지방산화효소, O2, 아라키돈 산 및 적절한 환원제의 사용을 포함했다(See, Graff et al.,Activation of souluble Splenic Cell Guanylate Cylcase by Prostaglandin Endoperoxides and Fatty Acid Hydroperoxides, Journal of Biological Chemistry,volume 253, pages 7662-7676(1978) and Graff,Preparation of 15-L-Hydroperoxy-5,8,11,13- eicosatetraenoic acid (15-HPETE),Methods in Enzymology,volume 86, pages 386-392(1982)). HETEs는 또한 Corey et al.,12-Hydroxy-5,8,14-(Z)-10-(E)-eicosatetraenoic Acid(12-HETE),The Logic of Chemical Synthesis, John Wiley and Sons, sections 12.9 and 12.11 (1989) 에 기재된 바와 같이 유기 합성 과정에 의하여 합성될 수 있다. 마지막으로, HETEs는 시그마 케미컬 주식회사(St. Louis, Missouri) 및 케이먼 케미컬(Ann Arbor, Michigan)을 포함하는 다양한 공급사로부터 상업적으로 이용가능하다. 본 발명의 약제학적 화합물을 제조하는데 사용되는 HETE 유도체 원료 물질에서 페록시 화합물의 수준은 HETE 유도체의 생물학적 활성에 영향을 줄 수 있다. 정확한 관계가 정의되지 않는다 할지라도, 약 0.3ppm 이하 수준의 페록시 화합물을 함유하는 HETE 유도체 원료 물질 공급원을 사용하는 것이 바람직하다. 페록시 수준을 결정하는 방법은 본 분야에서 공지이다(예를 들어, European Pharmacopoeia 1997 3rd Ed., Method 2.5.5-Peroxide Vlaue).
조성물 제조에서 HETE 유도체의 에탄올 스탁 용액의 사용은 최종 조성물에서 분해 생성물의 존재를 제한한다고 믿어진다.
본 발명의 바람직한 화합물은 다음을 포함한다:
5,8,10,14-에이코사테트라엔 산, 12-하이드록시-, [12S-(5Z,8Z,10E,14Z)]-("12(S)-HETE");
5,8,11,13-에이코사테트라엔 산, 15-하이드록시-, [15S-(5Z,8Z,11Z,13E)]-("15(S)-HETE");
본 발명의 조성물은 눈에서 뮤신을 분비하게 하고 따라서 눈에 투여되었을 때 안구 건조증을 제거하거나 개선시키는 유효 용량의 하나 이상의 HETE 유도체를 포함한다. 본 명세서에 기재된, 용어 "약제학적 유효 용량"은 포유류에서 안구 건조증을 개선시키는 하나 이상의 HETE 유도체의 양을 말한다. 일반적으로, HETE 유도체는 0.00001 내지 약 1 퍼센트 중량/부피("% w/v"), 및 바람직하게는 0.00001 내지 0.01% w/v의 농도 범위로 조성물에 함유될 것이다. 약 0.00001-0.0001% w/v의 농도로 15-(S)-HETE를 포함하는 조성물이 가장 바람직하다.
상기에서 언급한 바와 같이, 본 발명의 조성물은 또한 유효 농도의 에탄올을 포함한다. 본 발명의 발명자들은 눈에 투여될 때 HETE 유도체 조성물에서 에탄올의 존재는 HETE 유도체의 생물학적 효능을 증가시킨다는 것을 우연히 발견하였다. 에탄올에 관하여 본 명세서에서 사용되는, "HETE 유도체의 효능을 증가시키는 충분 용량"은 눈에 국부적으로 복용되는 경우 HETE 유도체 조성물의 생물학적 효능을 증가시키는 에탄올의 농도를 말한다. 일반적으로, HETE 유도체의 증가에 필요한 에탄올의 농도는 투여되는 HETE 유도체의 농도에 다소 비례한다고 믿어진다. 상대적으로 높은 농도의 HETE 유도체, 예를 들어 0.01% w/v 이상의 농도로 투여되는 경우, 이 조성물에서의 에탄올의 농도는 낮은 농도의 HETE 유도체를 함유하는 유사 조성물보다 비례적으로 적을 것이다. 일반적으로, 하지만, 본 발명의 조성물에 함유되어 있는 에탄올 농도는 약 0.001-2% w/v 범위일 것이다. 약 0.00001-0.01% v/v의 농도의 HETE 유도체를 함유하는 조성물은 바람직하게는 약 0.005-0.20% v/v, 보다 바람직하게는, 약 0.02-0,10% w/v 농도의 에탄올을 함유할 것이다.
HETE 유도체 조성물은 국부 투여를 위하여 용액, 현탁액 및 다른 복용 형태로 제형화될 것이다. 제형화의 용이성, 생물학적 적합성(특히 치료해야 할 질병, 즉, 안구 건조-형태 질병), 감염된 눈에 한두 방울을 적하함으로써 조성물을 쉽게 투여하는 환자의 능력에 기초하여, 수성 용액이 일반적으로 바람직하다. 하지만, HETE 유도체 조성물은 또한 현탁액, 점성 또는 반-점성 겔, 또는 다른 유형의 고체 또는 반-고체 조성물일 수 있다. 현탁액은 물에 덜 용해성인 HETE 유도체에 대하여 바람직하다.
바람직하게, 본 발명의 조성물은 계면활성제를 또한 함유할 것이다. 안과 제형화에서 유용한 다양한 계면활성제가 사용될 수 있다. 계면활성제는 HETE 유도체에 추가적인 화학적 안정을 제공할 수 있고 또한 화합물에 물리적 안정을 제공할 수 있다. 다시 말해서, 계면활성제는 HETE 유도체의 화학적 분해를 방지하는 것을 돕고 또한 화합물이 그의 조성물이 포장되는 용기에 결합되는 것을 방지한다. 여기에서 사용되는 바와 같이, "계면활성제의 유효 농도"는 HETE 유도체의 화학적 및 물리적 안정성을 증가시키는 농도를 말한다. 계면활성제의 예는 하기와 같지만, 이에 제한되는 것은 아니다: 크레모포 이엘(CremophoREL), 폴리옥실 20 세토 스테아릴 에테르, 폴리옥실 40 캐스터 오일, 폴리옥실 23 라우릴 에테르 및 폴록사머 407(poloxamer 407)이 조성물에 사용될 수 있다. 바람직한 계면활성제는 폴리옥실 40 스테아레이트이다. 계면활성제의 농도는 조성물에 포함되어 있는 HETE 유도체 및 에탄올의 농도에 의존하여, 변할 것이다. 일반적으로, 하지만, 계면활성제 농도는 약 0.001 내지 2.0% w/v일 것이다. 본 발명의 바람직한 조성물 약 0.1% w/v 의 폴리옥실 40 스테아레이트를 함유할 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 다양한 다른 성분, 예를 들어 삼투압조절제(tonicity agents), 완충액(buffers), 방부제(preservatives), 공-용매(co-solvents) 및 산화방지제(antioxidants)를 포함한다.
다양한 삼투압조절제는 약제학적 조성물의 삼투압을, 바람직하게는 자연 눈물의 그것으로 조정하기 위하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 생리학적 삼투압에 근사화 시키기 위하여 염화나트륨, 염화칼륨, 염화마그네슘, 염화칼슘 및/또는 마니톨을 조성물에 첨가할 수 있다. 삼투압조절제의 양은 첨가되는 특정한 제제에 의존하여 변할 것이다. 일반적으로, 하지만, 조성물은 약 0.1~1.5% w/v의 삼투압조절제 농도를 가질 것이다. 바람직한 약제학적 조성물은 약 0.75% w/v 의 염화나트륨을 함유할 것이다.
적절한 완충 시스템(예를 들어, 인산나트륨, 아세트산나트륨, 시트르산나트륨, 붕산나트륨 또는 붕산)은 저장 조건 하에서 pH 변화를 방지하기 위하여 첨가될 수 있다. 특정 농도는 사용되는 제제에 따라서, 변할 것이다. 일반적으로, 이런 농도는 약 0.02 내지 2.0% w/v 범위일 것이다. 바람직한 조성물은 약 0.25% w/v의 붕산을 함유할 것이다.
국부적 안과 생성물은 전형적으로 다중복용 형태로 포장된다. 따라서 사용동안에 미생물의 오염을 방지하기 위하여 방부제가 필요하다. 적절한 방부제는 벤잘코늄 클로라이드, 클로로부탄올, 벤조도데시늄 브로마이드, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 페닐에틸 알콜, 에데테이트 디소듐, 소르브산, 폴리쿼터늄-1, 또는 다른 본 분야의 당업자에게 공지인 약제를 포함한다. 이러한 방부제는 전형적으로 0.001 내지 1.0% w/v의 수준으로 사용된다. 본 발명의 단위 복용 조성물은 무균일 것이지만, 전형적으로 보존되지 않는다. 따라서, 이러한 조성물은 일반적으로 방부제를 함유하지 않을 것이다.
산화방지제는 저장 동안에 HETE 염이 산화되는 것을 방지하기 위하여 본 발명의 조성물에 추가될 수 있다. 이러한 산화방지제의 예는 비타민 E 및 그의 유사체, 아스코르브산 및 유도체, 및 부틸화된 하이드록시아니솔(BHA)을 포함하지만,여기에 한정되는 것은 아니다.
바람직한 예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 HETE 염이 자연 눈물 생성을 자극하는 동안에 즉시의 경감을 제공하기 위한 하나 이상의 인공 눈물 또는 인지질 성분을 포함한다. 이 예에서, 본 발명의 조성물은 안구 건조 치료에 대한 두 갈래의 접근을 제공한다. 조성물의 인공눈물 또는 인지질 성분은 윤활화하고 눈에 수분을 제공함으로써 즉시의, 일시의 경감을 제공하며, 조성물의 HETE 유도체 성분은 뮤신의 안구 분비 자극을 통하여 환자의 자연 눈물의 재생성을 자극함으로써 약제학적 치료를 제공한다. 즉시의, 일시적 경감뿐만 아니라 긴 시간의 안구 건조 경감을 제공하는, 이 예에 관한 조성물의 장점은 그것들이 비치료적 인지질 조성물로 상징되는 높은 빈도로 투여될 필요가 없다는 것이다. 대신에, 본 발명의 조성물은 안구 건조 증상의 정도에 따라서, 하루에 1 내지 2회에서 하루에 약 8회 내지 10회까지 투여될 수 있다.
HETE 염 및 인공 눈물 또는 인지질 성분을 함유하는 조성물의 다른 장점은 조성물이 분리된, 단일의 치료 조성물보다 쉬운 사용을 제공하는 것이다. 환자가 단기 및 장기 안구 건조 경감을 얻을려고 시도하기 위하여, 환자는 두개의 분리된 조성물 복용 식이요법(regimens)을 병용할 필요가 있다. 이런 두 조성물 식이요법으로, 사용자는 두 별개의 조성물 및 하기 상이한 복용 식이요법을 다루는데 방해를 받는다. 또한, 가능한 투여의 중복때문에, 두 별개 시스템의 사용자는 부주의하게 한 조성물 또는 다른 조성물을 과복용하거나, 두 조성물의 상반된 복용으로 유효하게 하나의 조성물 또는 다른 조성물을 과희석할 수 있다. 본 발명은 안구건조-형태 질병의 치료를 위한 하나의, 다중-치료학적 조성물을 제공함으로써 이러한 문제를 해결할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는, "하나 이상의 인공 눈물 또는 인지질 성분"은 (ⅰ) 윤활, "수분제공", 내생적 눈물의 지속성에 접근하고, 또는 다른 점에서 안구 투여에 대해 안구 건조 증상의 일시적인 경감을 제공하는; (ⅱ) 안전하고; 및 (ⅲ) 유효 성분의 하나 이상의 HETE 유도체의 투여를 위한 적절한 운반체를 제공하는 그러한 조성물이다. 본 명세서에서 사용되는, "유효 용량의 하나 이상의 인공 눈물 또는 인지질 성분"은 윤활, "수분제공", 내생적 눈물의 지속성에 접근하고, 또는 다른 점에서 안구 투여에 대해 안구 건조 증상의 일시적인 경감을 제공하는 양을 말한다. 일반적으로, 본 발명의 조성물에서 인공 눈물 또는 인지질 성분의 농도는 약 0.01 내지 약 1.0% w/v(인지질 성분) 또는 2.0% w/v(비인지질 성분)의 범위이다. 바람직한 양은 약 0.05 내지 약 0.1% w/v(인지질 성분) 또는 0.1~0.5% w/v(비인지질 성분)의 범위이다.
본 발명의 조성물에서 사용되는 인지질 성분은 글리세롤 인산 에스테르 또는 스핀고신 백본(sphingosine backbone)을 포함하는 모든 자연적 또는 합성적 인지질 성분이다. 본 발명의 인지질의 예는 화학식 (Ⅳ)이다:
상기 식에서, X21및 X22는 동일하거나 상이하며 O, NH(C=O), O(C=O), 또는 직접 결합이고;
R22는 H 또는 CH=CH(CH2)12CH3이고;
X21-R1은 OH, 또는 R1은 C12-26치환 또는 비치환 알킬 또는 알케닐이고;
R2는 C12-26치환 또는 비치환 알킬 또는 알케닐; 및
R3는 OH, OCH2CH(NH3 +)COO-, OCH2CH2NH3 +, OCH2CH2N+(CH3)3, OCH2CH(OH)CH2OH 및 O-이노시톨이다.
인지질은 라세미 또는 비라세미 화합물으로서 존재할 수 있다. 바람직한 인지질은 그내에 X21-R1및/또는 X22-R2가 이 지방산 에스테르 또는 아미드를 포함하는 것들이다. 자연 지방산은 포화, 단일불포화 또는 다중불포화이다. 지방산 잔기의 예는 라우레이트(laurate), 미리스테이트(myristate), 팔미테이트(palmitate), 팔미톨리에이트(palmitoleate), 스테아레이트(stearate), 올리에이트(oleate), 리놀리에이트(linoleate), 리놀리네이트(linolenate), 에이코사노에이트(eicosanoate), 도코사노에이트(docosanoate) 및 리그노세레이트(lignocerate) 를 포함하지만, 여기에 한정되지는 않는다. 바람직한 인지질 유형은 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜코린, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨 및 스핑고미엘린이다. 특이적인 인지질의 예는 1,2-디팔미토일 포스파티딜 콜린("DPPC"), 1,2-디팔미틸 포스파티딜 글리세롤("DPPG"), N-스테아릴 스핑고미엘린, N-팔미틸 스핑고미엘린, N-올레일 스핑고미엘린, 1,2-디스테아로일 포스파티딜 에탄올아민("DSPE"), 1,2-디스테아로일 포스파티딜 이노시톨("DSPI"), 1-스테아로일-2-팔미토일 포스파티딜 에탄올아민("SPPE"), 1-스테아로일-2-팔미토일 포스파티딜 콜린 ("SPPC"), 1,2-디파림토일 포스파티딜 에탄올아민("DPPE"), 1,2-디올레오일 포스파티딜 에탄올아민("DOPE"), 1,2-디올레오일 포스파티딜 세린("DOPS"), 및 1,2-디팔미토일 포스파티딜 세린("DPPS")을 포함한다. 가장 바람직한 인지질 담체는 포스파티딜에탄올아민 및 스핑고미엘린이다. 인지질은 다양한 자연 자원으로부터 이용할 수 있고 본 분야에서 공지인 방법에 의하여 합성할 수 있다; 예를 들어, Tsaiet al.,Biochemistry, volume 27, page 4619 (1988); 및 Denniset al., Biochemistry,volume 32, page 10185 (1993) 참조.
다양한 비인지질 인공 눈물 성분은 공지이고 윤활, "수분제공", 내생적 눈물의 지속성에 접근하고, 또는 다른 점에서 안구 투여시 안구 건조 증상의 일시적인 경감을 제공함에 있어 유용하다. 이러한 화합물은 조성물의 점성을 높일 수 있고, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜과 같은 모노머성 폴리올(monomeric polyols); 폴리에틸렌 글리콜, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스("HPMC"), 카복시 메틸셀룰로스 소듐, 및 하이드록시 프로필셀룰로스("HPC")와 같은 폴리머성 폴리올(polymeric polyols); 히아루론 산(hyaluronic acid); 콘드로이틴 설페이트(chondroitin sulfate); 덱스트란 70과 같은 덱스트란; 젤라틴과 같은 수용성 단백질; 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리딘, 포비돈과 같은 비닐 폴리머 및 카보머 934P, 카보머 941, 카보머 940, 카보머 974P와 같은 카보머를 포함하지만 여기에 한정되지는 않는다. 일반적으로, 조성물은 1 내지 400 센티포이즈(centipoises;"cps")의 점성을 나타낼 것이다. 바람직한 조성물은 약 25 cps의 점성을 나타낼 것이다.
본 발명의 조성물은 안구 건조 또는 안구 건조 증상으로부터 고통받는 포유류에게 투여하기 위하여 의도되었다. 바람직하게는, 본 발명의 HETE 유도체는 국소적으로 투여될 것이다. 일반적으로, 상기 목적을 위해 사용되는 복용량은 변할 것이지만, 안구 건조 증상을 경감하기 위한 유효 용량 내일 것이고, 눈에서 뮤신 생성을 증가시키고 따라서 안구 건조 증상을 제거 또는 개선시킬 것이다. 여기에서 사용되는, 용어 "치료학적 유효 용량"은 포유류에게 투여되는 경우, 포유류의 안구 건조 증상을 개선시키는 본 발명의 조성물의 양이다. 일반적으로, 조성물 내의 HETE 유도체의 농도, 특정 HETE 유도체의 효능뿐만 아니라 치료해야 할 안구 건조 증상의 정도와 같은 다양한 요인들에 따라서, 1-2 방울의 본 발명의 조성물이 하루에 1-10회 투여될 것이다. 바람직하게는 1-2 방울의 조성물이 하루에 1-4회 투여될 것이다.
여기에서 사용되는, 용어 "약제학적으로 허용가능한 담체"는 안전하고, 유효 용량의 적어도 하나의 본 발명의 HETE 유도체 및 유효 용량의 에탄올의 적절한 운반을 제공하는 모든 제제를 말한다.
하기 실시예 1-본 발명의 바람직한 조성물을 기술한다. 예시된 조성물의 변이는 또한 제조될 수 있는데, 예를 들어 화학식 (Ⅲ)의 화합물을 화학식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 HETE 유도체로 치환하기, HETE 유도체의 농도를 약 0.00001 내지 1% w/v사이까지 조정하기, 다른 화합물의 용도를 변화시키기, 및 pH 조정하기(예를 들어, 약 6~8 사이) 등이다.
실시예 1
성 분 양(% w/v)
화학식(Ⅲ)의 화합물 0.000034
에탄올 0.0505
폴리옥실 40 스테아레이트 0.1
붕산 0.25
염화나트륨 0.75
다이소듐 에데테이트 0.01
폴리쿼터늄-1 0.001
NaOH/HCl 적량,pH=7.5
정제수 적량 100%
상기 조성물은 하기 방법으로 제조된다. 폴리옥실 40 스테아레이트, 붕산(boric acid), 염화나트륨, 다이소듐 에데테이트(disodium edetate), 및 폴리쿠아테르늄-1(polyquaternium-1)의 배치양(batch quantities)의 무게를 측정하고 정제수 배치량의 90%에서 교반하여 용해시킨다. pH는 NaOH 및/또는 HCl로 7.5±0.1으로 조정한다. 노란 불빛 또는 감소된 빛 아래에서, 에탄올에서 스탁 용액(stock solution)으로서 선택된 화학식(Ⅲ) 화합물의 배치양 및 배치에 필요한 추가적인 에탄올의 양을 측정하고 첨가한다. 정제수를 100%까지 적량을 첨가한다. 혼합물을 5분동안 균질이 되게 교반하고 무균 필터 막을 통과시켜 무균 용기로 여과한다.
바람직하게는, 상기 과정은 유리, 플라스틱 또는 다른 비금속성 용기 또는 이러한 물질들로 만들어진 용기를 사용하여 수행된다.
실시예 2
성 분 양(% w/v)
화학식(Ⅲ)의 화합물 0.000034
에탄올 0.0505
붕산 0.25
염화나트륨 0.75
다이소듐 에데테이트 0.01
폴리쿼터늄-1 0.001
NaOH/HCl 적량,pH=7.5
정제수 적량 100%
상기 식은 실시예 1에서 기재된 방법과 유사한 방법에 의하여 만들어질 수 있다.
실시예 3
성 분 양(% w/v)
화학식(Ⅲ)의 화합물 0.000034
폴리옥실 40 스테아레이트 0.1
에탄올 0.0505
붕산 0.25
염화나트륨 0.75
NaOH/HCl 적량,pH=7.5
정제수 적량 100%
상기 제제는 실시예 1에서 기재된 방법과 유사한 방법에 의하여 만들어질 수 있다.
실시예 4
본 발명의 조성물(실시예 1, 15(S)-HETE인 화학식 (Ⅲ)의 화합물 가짐)을 안구 건조의in vivo건조 모델에서, 각각, 에탄올이 없는 유사 조성물, 15(S)-HETE가 없는 유사 조성물, 및 약 이분의 일, 십분의 일 및 두배의 에탄올 양을 가지는유사 조성물과 비교하였다.
간단하게, 분석은 먼저 동물을 케타민(ketamine)/자일라진(xylazine)/글리코피롤레이트(glycopyrrolate)를 사용하여 마취시킴으로서 수행하였다. O.S. 눈은 DuraTearsR로 윤활시켰고 실험동안 테이프로 가려 놓았다. 다음 O.D. 눈에 50ul의 시험 조성물(실시예 1) 또는 50ul의 에탄올이 없는 동일 조성물을 투여하고 10분 동안 테이프로 가려 놓았다. 다음 테이프를 제거하고, 눈꺼풀을 열고 눈에 검경(speculum)을 삽입하였다. 눈을 4시간 동안 검경으로 열어 놓았다. 이 시간 동안, 매 15분마다 동물을 모니터링하고 마취를 유지하기 위하여 필요한 케타민/자일라진의 보충 주사(처음 복용/투여의 반으로)를 투여하였다. 4시간 기간의 마지막에, 위 눈꺼풀에 2 봉합(suture)하고 아래 눈꺼풀에 1 봉합을 하였다. 눈꺼풀을 위로 들어올리는 봉합 및 정지되게 테이프를 바른 봉합을 사용하여 각막/결막 컵을 형성하였다. 1mL 메틸렌 블루(물에서 1% 용액)를 결막 컵에 첨가하였고 각막을 5분동안 용액으로 염색하였다. 다음 눈을 200mL의 평형 염 용액으로 세척하였다. 각막의 두께는 비침해성 파키메트리(pachymetry)에 의해 결정되었다. 각 동물에 대하여 세 번씩 읽었다. 각막 염색의 결과(score)는 각막을 슬릿-램프(slit-lamp)로 시각화하여 얻었고 메틸렌 블루로 염색된 각막의 퍼센티지를 결정하였다. 슬릿-램프 기계를 사용하여 사진을 찍었다. 즉시 토끼를 SleepawayR용액의 정맥 주사로 안락사 시켰고 눈을 절개하였다. 각막을 분리하였고 중앙 각막의 8mm 펀치를 모았다. 각막 펀치를 2mL 아세톤/포화 황산나트륨(7:3, vol/vol)을 함유하는 작은 유리병에 놓았다. 추출된 용액의 흡수도는 660nm에서 분광측정기로 측정하였다.
시험하지 않은 대조구 동물을 케타민/자일라진/글리코피롤레이트로 마취시켰고, O.S. 눈을 윤활시키고 테이프로 가렸다. O.D. 눈꺼풀에 즉시 봉합을 하였다. 각막 컵이 형성되었고 각막을 메틸렌 블루로 염색하고, 상기와 같이 평형 염 용액으로 세척하고 모았다. 데이터를 1에서 제하고, 시험 샘플 흡수도의 몫을 대조구 샘플 흡수도의 평균으로 나누고, 100을 곱함으로써 "퍼센트 보호"로 전환하였다. 결과를 표 1에 기재하였고 도 1 및 2에 나타내었다:
표 1
조성물 % 보호(Protction)
에탄올 % (w/v) 15(S)-HETE
0.0 1uM 13
0.0505 0 0
0.00505 1uM 2
0.0252* 1uM 42
0.0505* 1uM 60
0.101 1uM 31
*대조구와 비교하여 p<0.05. 주:1uM는 0.000034% w/v에 대응한다.
상기 결과는 안구 건조증에 의하여 야기되는 각막 손상에 대한 보호에 관하여 HETE 유도체와 결합한 에탄올의 효과를 설명한다.
하기 실시예 5~10(인지질 조성물) 및 11~19(비인지질 인공 눈물 성분 조성물)는 본 발명의 특이적인 조성물을 예시한다.
실시예 5
성 분 양(% w/v)
화학식(Ⅲ)의 화합물 0.000034
에탄올 0.0505
DPPC 0.05
DPPE 0.05
폴리옥실 40 스테아레이트 0.1
염화나트륨 0.8
염화칼륨 0.12
이염기 인산나트륨 0.025
다이소듐 EDTA 0.01
폴리쿼터늄-1 0.001+10% 초과
정제수 적량
NaOH/HCl pH 6-8까지 적량
상기 조성물은 하기 방법에 의하여 제조된다. DPPC, DPPG, 염화나트륨, 염화칼륨, 이염기 인산나트륨(dibasic sodium phosphate), 다이소듐 EDTA, 폴리쿼터늄-1의 배치양(batch quantities)의 무게를 재고 90%의 배치양의 정제수에서 교반하여 용해시켰다. pH를 NaOH 및/또는 HCl으로 7.5±0.1까지 조정하였다. 노란빛 또는 약한 빛 아래에서, 에탄올에서 스탁(stock) 용액으로서 선택된 식(Ⅲ)의 화합물의 배치양 및 배치에 필요한 에탄올의 추가적인 양을 측정하고 첨가한다. 정제수를 100%까지 적량을 첨가한다. 혼합물을 5분동안 균질화하기 위해 교반하고 다음 필터막을 통과시켜 무균 용기로 여과시킨다.
바람직하게는, 상기 과정은 유리, 플라스틱 또는 다른 비금속 용기 또는 이러한 물질로 만들어진 용기를 사용하여 수행될 수 있다.
실시예 6~10의 제제는 실시예 5에서 기술된 것과 비슷한 방법으로 제조될 수 있다.
실시예 6
성 분 양(% w/v)
화학식(Ⅲ)의 화합물 0.000034
에탄올 0.0505
N-스테아릴 스핀고메이린 0.1
염화나트륨 0.8
염화칼륨 0.12
이염기 인산나트륨 0.025
다이소듐 EDTA 0.01
폴리쿼터늄-1 0.001+10% 초과
정제수 적량
NaOH/HCl pH 6-8까지 적량
실시예 7
성 분 양(% w/v)
HETE 유도체 0.00001-0.01
에탄올 0.005-0.20
DPPE 0.05
DSPE 1.0
염화나트륨 0.8
염화칼륨 0.12
이염기 인산나트륨 0.025
다이소듐 EDTA 0.01
폴리쿼터늄-1 0.001+10% 초과
정제수 적량
NaOH/HCl pH 6-8까지 적량
실시예 8
성 분 양(% w/v)
HETE 유도체 0.00001-0.01
N-올레일 스핀고미에린 0.08
DPPE 0.04
염화나트륨 0.8
염화칼륨 0.12
이염기 인산나트륨 0.025
폴리쿼터늄-1 0.001+10% 초과
정제수 적량
NaOH/HCl pH 6-8까지 적량
실시예 9
성 분 양(% w/v)
HETE 유도체 0.00001-0.01
DOPS 0.1
염화나트륨 0.8
이염기 인산나트륨 0.025
다이소듐 EDTA 0.01
폴리쿼터늄-1 0.001+10% 초과
NaOH/HCl pH 6-8까지 적량
실시예 10
성 분 양(% w/v)
HETE 유도체 0.00001-0.01
N-팔미틸 스핀고미에린 0.1
염화나트륨 0.8
이염기 인산나트륨 0.025
다이소듐 EDTA 0.01
폴리쿼터늄-1 0.001+10% 초과
NaOH/HCl pH 6-8까지 적량
실시예 11
성 분 양(% w/v)
15(S)-HETE 나트륨 염 0.000034
에탄올 0.0505
폴리옥실 40 스테아레이트 0.1
HPMC 0.3
덱스트란 70 0.1
벤잘코늄 클로라이드 0.001+10% 초과
염화나트륨 0.77
염화칼륨 0.12
다이소듐 EDTA 0.05
정제수 적량
NaOH/HCl pH 6-8
상기 조성물은 하기 방법에 의하여 제조된다. HPMC, 덱스트란 70(dextran 70), 벤잘코늄 클로라이다(benzalkonium chloride), 염화나트륨, 염화칼륨 및 다이소듐 EDTA의 배치양(batch quantities)의 무게를 재고 90%의 배치양의 정제수에서 교반하여 용해시켰다. pH를 NaOH 및/또는 HCl으로 7.5±0.1까지 조정하였다. 노란빛 또는 약한 빛 아래에서, 에탄올에서 스탁(stock) 용액으로서 선택된 화학식(Ⅲ)의 화합물의 배치양 및 배치에 필요한 에탄올의 추가적인 양을 측정하고 첨가한다. 정제수를 100%까지 적량을 첨가한다. 혼합물을 5분동안 균질화하기 위해 교반하고 다음 필터막을 통과시켜 무균 용기로 여과시킨다.
바람직하게는, 상기 과정은 유리, 플라스틱 또는 다른 비금속 용기 또는 이러한 물질로 만들어진 용기를 사용하여 수행될 수 있다.
실시예 12~19의 제제는 실시예 11에서 기술된 것과 비슷한 방법으로 제조될 수 있다.
실시예 12
성 분 양(% w/v)
화학식 (Ⅲ)의 화합물 0.000034
에탄올 0.0505
폴리옥실 40 스테아레이트 0.1
HPMC 0.3
덱스트란 70 0.1
염화나트륨 0.8
염화칼륨 0.12
이염기 인산나트륨 0.025
다이소듐 EDTA 0.01
폴리쿼터늄-1 0.001+10% 초과
정제수 적량
NaOH/HCl pH 6-8까지 적량
실시예 13
성 분 양(% w/v)
화학식 (Ⅲ)의 화합물 0.000034
에탄올 0.0505
폴리옥실 40 스테아레이트 0.1
HPMC 0.3
덱스트란 70 0.1
염화나트륨 0.52
염화칼륨 0.12
이염기 인산나트륨 0.35
정제수 적량
NaOH/HCl pH 6-8까지 적량
실시예 14
성 분 양(% w/v)
화학식 (Ⅲ)의 화합물 0.000034
폴리옥실 40 스테아레이트 0.1
HPMC 0.3
덱스트란 70 0.1
염화나트륨 0.66
염화칼륨 0.13
염화칼슘 0.0053
염화마그네슘 0.0065
염화아연 0.00015
중탄산나트륨 0.12
이산화탄소/NaOH/HCl pH 6-8까지 적량
정제수 적량
실시예 15
성 분 양(% w/v)
화학식 (Ⅲ)의 화합물 0.000034
에탄올 0.0505
폴리옥실 40 스테아레이트 0.1
HPMC 0.3
덱스트란 70 0.1
염화나트륨 0.66
염화칼륨 0.13
중탄산나트륨 0.12
이산화탄소/NaOH/HCl pH 6-8까지 적량
정제수 적량
실시예 16
성 분 양(% w/v)
화학식 (Ⅲ)의 화합물 0.000034
폴리옥실 40 스테아레이트 0.1
카보머(Carbomer) 934P 0.3
마니톨(Mannitol) 4.5
정제수 적량
NaOH/HCl pH 6-8까지 적량
실시예 17
성 분 양(% w/v)
화학식 (Ⅲ)의 화합물 0.000034
폴리옥실 40 스테아레이트 0.1
카보머(Carbomer) 934P 0.3
마니톨(Mannitol) 4.5
벤잘코늄 클로라이드 0.008+5% 초과
정제수 적량
NaOH/HCl pH 6-8까지 적량
실시예 18
성 분 양(% w/v)
화학식 (Ⅲ)의 화합물 0.000034
HPMC 0.5
카보머(Carbomer) 934P 0.175
마니톨(Mannitol) 4.5
정제수 적량
NaOH/HCl pH 6-8까지 적량
실시예 19
성 분 양(% w/v)
화학식 (Ⅲ)의 화합물 0.000034
에탄올 0.0505
폴리옥실 40 스테아레이트 0.1
HPMC 1.0
덱스트란 70 0.1
염화나트륨 0.66
염화칼륨 0.13
염화칼슘 0.0053
염화마그네슘 0.0065
염화아연 0.00015
중탄산나트륨 0.12
이산화탄소/NaOH/HCl pH 6-8까지 적량
정제수 적량
넓은 측면에서 본 발명은 상기에 기재한 특이적인 기재사항에 한정되지 않는다. 발명의 원리로부터 벗어나지 않고 또한 그것의 장점을 희생하지 않고 수반되는 청구항의 범위 내에서 이러한 기재사항으로부터 변화될 수 있다.

Claims (22)

  1. 약제학적으로 허용가능한 담체, 약제학적 유효 용량의 화학식 (Ⅰ), (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)에 따른 하나 이상의 HETE 유도체, HETE 유도체의 효능을 증진시키기에 충분한 양의 에탄올을 포함하는 안구 건조증 및 안구의 습윤화를 필요로 하는 다른 질병의 치료를 위한 조성물:
    상기 식에서:
    X는 OR 또는 NHR이고;
    R은 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 아릴, 아릴알킬 (여기서 치환은 알킬, 할로겐, 하이드록시 및 기능적으로 변형된 하이드록시:로 구성되는 그룹으로부터 선택된 부위로 이루어진다)이고; 및
    Y는
    이고, 여기서 R''은 H 또는 OR''은 기능적으로 변형된 하이드록시 그룹이다.
  2. 제 1 항에 있어서, HETE 유도체가 5(S)-HETE, 5(R)-HETE, 12(S)-HETE, 12(R)-HETE, 15(S)-HETE, 15(R)-HETE 및 그의 라세미 및 비라세미 혼합물: 으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, HETE 유도체가 15(S)-HETE인 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서, HETE 유도체가 조성물에 0.00001 내지 0.01% w/v의 농도로 함유되어 있는 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, 조성물이 추가로 계면활성제를 포함하는 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, 에탄올 농도가 0.001~2% w/v 인 조성물.
  7. 제 4 항에 있어서, 에탄올 농도가 0.005~0.20% w/v 인 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서, 하나 이상의 인공 눈물 또는 인지질 성분을 추가로 포함하는 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜콜린, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨 및 스핑고미엘린으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 인지질을 포함하는 조성물.
  10. 제 8 항에 있어서, 화학식 (Ⅳ)의 인지질을 포함하는 조성물:
    여기서, X21및 X22이 동일하거나 상이하고 O, NH(C=O), O(C=O), 또는 직접 결합이고;
    R22가 H 또는 CH=CH(CH2)12CH3이고;
    X21-R1이 OH이거나 R1이 C12-26치환 또는 비치환 알킬 또는 알케닐이고;
    R2가 C12-26치환 또는 비치환 알킬 또는 알케닐이고;
    R3가 OH, OCH2CH(NH3 +)COO-, OCH2CH2NH3 +, OCH2CH2N+(CH3)3, OCH2CH(OH)CH2OH 및 O-이노시톨(inositol)이다.
  11. 제 10 항에 있어서, 인지질이 DPPC, DPPG, DSPI, SPPC, DPPE, DOPS, DSPE, SPPE, DOPE, DPPS, N-스테아릴 스핑고미엘린, N-팔미틸 스핑고미엘린 및 N-올레일 스핑고미엘린: 으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  12. 제 8 항에 있어서, 모노머성 폴리올; 폴리머성 폴리올; 히아루론 산; 콘드로이틴 설페이트; 덱스트란; 수용성 단백질; 및 비닐 폴리머로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 인공 눈물 성분을 포함하는 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서, 인공 눈물 성분이 글리세롤; 프로필렌 글리콜; 에틸렌 글리콜; 폴리에틸렌 글리콜; 하이드록시프로필메틸 셀룰로스; 카복시 메틸셀룰로스 소듐; 하이드록시 프로필셀룰로스; 히아루론 산; 콘드로이틴 설페이트; 덱스트란 70; 젤라틴; 폴리비닐 알콜; 폴리비닐피롤리돈; 포비돈; 카보머 934P; 카보머 941; 카보머 940; 및 카보머 974P로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  14. 제 1 항에 있어서, 계면활성제, 삼투압조절제, 완충제, 방부제, 공용매 및 산화방지제로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 추가로 포함하는 조성물.
  15. 약제학적 유효 용량의 화학식 (Ⅰ), (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)에 따른 하나 이상의 HETE 유도체, 및 HETE 유도체의 효능을 증진시키기에 충분한 양의 에탄올을 포함하는 조성물을 포유류에 투여하는 것을 포함하는 안구 건조증 및 안구의 습윤화를 필요로 하는 다른 질병의 치료 방법:
    상기 식에서,
    X는 OR 또는 NHR이고;
    R은 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 아릴, 아릴알킬 (여기서 치환은 알킬, 할로겐, 하이드록시 및 기능적으로 변형된 하이드록시:로 구성되는 그룹으로부터 선택된 부위로 이루어진다)이고; 및
    Y는
    이고, 여기서 R''은 H 또는 OR''은 기능적으로 변형된 하이드록시 그룹이다.
  16. 제 15 항에 있어서, HETE 유도체가 5(S)-HETE, 5(R)-HETE, 12(S)-HETE, 12(R)-HETE, 15(S)-HETE, 15(R)-HETE 및 그의 라세미 및 비라세미 혼합물: 으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 방법.
  17. 제 16 항에 있어서, HETE 유도체가 15(S)-HETE인 방법.
  18. 제 15 항에 있어서, HETE 유도체가 조성물에 0.00001 내지 0.01% w/v의 농도로 함유되어 있는 방법.
  19. 제 15 항에 있어서, 조성물이 추가로 계면활성제를 포함하는 방법.
  20. 제 15 항에 있어서, 조성물에서의 에탄올 농도가 0.001~2% w/v 인 방법.
  21. 제 20 항에 있어서, 조성물에서의 에탄올 농도가 0.005~0.20% w/v 인 조성물.
  22. 제 15 항에 있어서, 안구 건조증 및 안구의 습윤화를 필요로 하는 다른 질병이 굴절 수술과 관련된 안구 건조의 증상인 방법.
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