TWI267375B - Compositions containing hydroxyeicosatetraenoic acid derivatives and methods of use in treating dry eye disorders - Google Patents

Description

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1267375 發明背景 乾眼，一般亦稱為乾性角膜結膜炎 (keratoconjunctivitis sicca)，其係為一種每年影響數百萬 美國人之常見的眼科疾病。該狀況在停經後婦女中特別普 遍，其乃因為生產停止之後荷爾蒙的改變所造成。乾眼可 使個體因其不同之嚴重性而受苦。在輕微的例子中，病患 可能感覺極度口渴、感覺乾燥以及持續的疼痛不適，該疼 痛不適通常係由留置於眼瞼及眼睛表面間之小體所造成。 在嚴重的例子中，視力可能受損。在其他諸如謝格連氏病 (Sjogren’s disease)及瘢痕天疱瘡樣（cicatricial pemphig〇id) 的疾病係清楚表現出乾眼的併發症。 雖然已顯示乾眼症可能是由多數之不相關的致病因素 所造成’但所有併發症的呈現卻具有一共通的現象，此即 前眼淚膜的衰退，其會造成所暴露之外表面的脫水以及造 成多數之上述的症狀（Lemp，〇/ Me 办己

Institute/Industry Workshop on Clinical Trials in Dry Eyes,

Thg,CLA〇 Journal, volume 21, number 4, pages 221-231 (1995)) 〇 實施者已著手進行多種之方法以治療乾眼症。一常見 之方法為使用一般所稱之人工淚液來補充及穩定該眼睛淚 膜（ocular tear film)，其係全天候提供。其他的方法包括 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

(請先閱讀背面之注意事項寫本頁) #裝 寫丄 -.ϋ H ϋ n 1· ϋ^eJ β* 薩 -4- 1267375 A7 B7 五、發明說明（2) 眼睛嵌入物（ocular inserts)的使用，其係提供一淚液取代 劑或刺激内生淚液的產生。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 淚液取代劑方法的例子包括緩衝、等張生理食鹽溶液 的使用，該溶液包括水溶性聚合物，該聚合物可使該溶液 變得更黏稠且因而較不易自眼中流出。淚液的重組係欲藉 由提供一或多種淚膜的成分，諸如碟脂及油，而達成。已 顯示罐脂之組成物可用於治療乾眼，可見於MeCulley及 Shine, Tear film structure and dry eye, Contactologia, volume 20(4), pages 145-49 (1998);以及 Shine 及 McCulley, Keratoconjunctivitis sicca associated with meibomian secretion polar lipid abnormality. Archives of OphthalmolQgVj volume 116(7)，pages 849-52 (1998) 〇 用 於治療乾眼之磷脂組成物的例子係揭露於美國專利第 4，131，651 (Shah et al.)、4,370,325 (Packman)、4,409,205 (Shively)、4,744,980及 4,883,658 (Holly)、4,914,088 (Glonek)、5,075，104 (Gressel et al)、5,278，151 (Korb et al·)、5,294,607 (Glonek et al·)、5,371，108 (Korb et al.)及 5,578,586 (Glonek et al·)號中。美國專利第 5，174,988 (Mautone et al.)案係揭露與填脂有關之填脂藥物輸送系 統、輸送物、及一活性物質。 美國專利第3,991，759 (Urquhart)號係揭露用於治療乾 眼之眼睛嵌入物的使用。其他半固體物的治療係包括愛蘭 苔膠（carrageenans)的使用（美國專利第5,403,841號，

Lang)，該膠係與自然產生之淚膜相接觸。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1267375 A7 B7 五、發明說明（3) 其他的方法係有關潤滑物質的提供以取代人工淚液。 例如，美國專利第4,818,537號（Guo)係揭露該潤滑的、以 微脂粒（liposome)為基礎之組成物，且美國專利第 5,800,807號（Hu et al·)係揭露該用於治療乾眼之含有甘油 及丙二醇之組成物。 除了上述之主要直接緩和與乾眼有關之症狀的成果 外，現係以和乾眼狀況之治療有關的方法及組成物為目 標。例如，美國專利第5,041，434號（Lubkin)所揭露之性類 固醇（諸如綴合之雌性激素）的使用。以用於治療停經後婦 女之乾眼的狀況；美國專利第5,290,572號（MacKeen)係揭 示該微細之分裂之鈣離子組成物的使用，以刺激前眼淚膜 的產生；美國專利第4,966,773號（Gresseletal·)係揭露一 或多種用於眼組織正常化之微細顆粒之類視色素的使用。 雖然此等方法已有部分成功，但治療乾眼之問題亦仍 存在。淚液取代劑的使用雖暫時性的有效，但一般於病患 清醒期間係需重覆使用。對病患而言，其於一夫期間施予 十至廿十次的人工淚液是很平常的。此一程序不僅麻煩且 費時，且亦可能非常昂貴。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 眼睛嵌入物的使用亦是一種問題。除了成本的考量之 外，其通常不易使用且較不舒服。再者，如外來小物體進 入眼睛一樣，其等可能是導致感染之污染物的來源。於嵌 入物不會自身產生及輸送淚膜的狀況下，人工淚液仍必須 固定且頻繁地送入。 由上觀之，其明顯地需要一可有效且方便之治療乾眼 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1267375 A7 B7 五、發明說明（4) 的方法，其可緩和其症狀，同時，可治療乾眼之根本的物 理及生理的缺失。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 粘蛋白係為由葡萄糖胺為基礎之部分而高度磷酸化之 之蛋白。粘蛋白係可對上皮細胞（特別是黏膜之上皮細胞） 提供保護及潤滑效果。已顯示枯蛋白係由小囊胞（vesicles) 所分泌且於人類眼睛之結膜上皮細胞的表面流出（Greiner et al., Mucous Secretory Vesicles in Conjunctival Epithelial Cells of Wearers of Contact Lenses, Archives of Ophthalmology, volume 98, pages 1843-1846 (1980);及 Dilly et al., Surface Changes in the Anaesthetic Conjunctiva in Man, with Special Reference to the Production of Mucous from a Non-Goblet-Cell Source^riti^h Journal of Ophthalmology, volume 65，pages 833-842 (1981)) 〇 已發 現且選殖出多數人類衍生之粘蛋白，其等係位於頂部及尖 下角膜上皮細胞處（Watanabe et al·，厂wea/ Conjunctival Epithelia Produce a Mucin-Like Glycoprotein for the 頂部 Surface, Investigative Ophthalmology and_ Visual Science, volume 36，number 2, pages 337-344 (1995))。最近，Watanabe發現一種新的粘蛋白，其係由 角膜之頂部與尖下細胞以及人類眼睛之結膜上皮細胞所分 泌（Watanabe et al·，IOVS, volume 36, number 2, pages 337-344 (1995))。此等粘蛋白係提供潤滑，且額外地亦吸 吸且保持溼度並保持該用於潤滑及角膜光線折射的脂肪物 質。 紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) -7 : " 1267375 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（5) 粘蛋白亦可由身體其他的部位所產生並分泌，包括肺 氣循環路徑（lung airway passages)，且更特別的是由散佈 於氣管/支氣管的上皮細胞間之杯狀細胞所產生並分泌 之。已顯示在此等細胞中，部份廿碳四烯酸代謝物會刺激 粘蛋白的產生。亞尼(Yanni)已發表於大白鼠肺中可藉由 羥基二十碳四烯酸（“HETE”）的衍生物而增加黏膜糖蛋白 (Yanni et al, Effect of Intravenously Administered Lipoxygenase Metabolites on Rat Tracheal Mucous Gel Layer Thickness，International Archives of Allergy And Applied Immunology· volume 90, pages 307-309 (1989)) ° 相同地，馬隆（Marom)亦發表，於人類肺中藉由HETE衍 生物產生黏膜糖蛋白（Marom et al·，//wmaw d/rwa少 Monohydroxy- eicosatetraenoic Acid Generation and Mucous Release, Journal of Clinical Investigation7 volume 72, pages 122-127 (1983))。 該請求用於增加眼睛粘蛋白及/或淚液產生的物質包 ^ ^ (Dartt et. al., Vasoactive intestinal peptide- stimulated glycocongjugate secretion from conjunctival goblet cells· Experimental Eye Research, volume 63，pages 27-34，（1996))、積弗内（gefarnate) (Nakmura et. al·， Gefarnate stimulates secretion of mucin-like glycoproteins by corneal epithelium in vitro and protects corneal epithelium from dessication in vivo^ Experimental Eve Research, volume 65, pages 569-574 (1997))、微脂粒（美國 (請先閱讀背面之注咅？事項再 4 #裝 i -is寫本頁

Ml I I MM· * 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1267375

五、發明說明（6 ) 專利第4,81 8,537號）、男性荷爾蒙（美國專利第5,62〇,921 號）、促黑激素（美國專利第4,868，154號）、磷酸二酯酶抑 制劑（美國專利第4,753,945號）、以及類視色素（美國專利 第5，455，265號）。然而，此等化合物或治療很多皆面臨專 丨生、功效、及效力上缺乏的問題，且就治療上可用於治 療乾眼及其相關眼睛表面疾病的產物而言，此等物質皆未 商品化。 美國專利第5,696，166號（Yanni et al.)係揭露含有 HETEs之組成物以及使用於治療乾眼的方法。Yanni等人 發現當该荨含有HETEs的組成物投予至一病患身上時，其 係可增加眼睛的粘蛋白分泌，因而可用於治療乾眼症。本 發明的發明者係已改良此等組成物以及藉由發明相對於美 國專利第5,696,166號所揭露之組成物其具有改良功效之 HETE衍生的組成物而改良該方法。 本發明之概要 本發明係有關於用於治療乾眼症及其他需要眼睛濕潤 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 之疾病的組成物及方法。詳言之，本發明係揭露含有hete 衍生物之改良的組成物及其用於治療乾眼類型疾病及症狀 的方法。該含有HETE之組成物係包含一或多種HETE衍生 物及一有效量之乙醇以改良活體内ΗΕ1Έ衍生物的功效。 該組成物較佳係局部性地供藥至眼睛以治療乾眼。 於一較佳具體實施例，HETE衍生物係與一人工淚液 成分或磷脂形成一配方，以提供可立即且長時間解除乾眼

1267375 A7 B7 五 發明說明（

C(0)X (HI); X係為OR或NHR; R為Η、取代或未取代之烷基、環烷基、環烷基（烷基）、 芳基、芳烷基，其中該取代係以選自由下列所構成之族群 而進行之，其為：烷基、i素、羥基、及官能性改良之羥 基；且 Y為 —c一 H OR" or R"0

—C—〆V H; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R"係為H，或〇R"為官能性改良之羥基。 包括於本發明範圍内者係有本發明之化合物的各鏡像 異構物，以及其等之外消旋及非外消旋之混合物。該各別 之鏡像異構物可藉由下述之方法而自該合適之鏡像之純的 起始物質或富含的起始物質鏡像選擇性地合成。此外，其 可自外消旋/非外消旋或非手性的起始物質鏡像選擇性地 合成（dwmmWrzc 办J· D. Morrison and J· W· Scott， Eds·; Academic Press Publishers: New York，1983-1985， volumes 1-5; Principles of Asymmetric Synthesis^ R.E. Gawley and J. Aube, Eds.; Elsevier Publishers: Amsterdam, 1996)。其等亦可藉由多數之已知的方法而自外消旋及非 外消旋混合物中分離而得，該方法諸如藉由手性HPLC之 樣品的純化（A Practical Guide to Chiral Separations by

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -11- 1267375 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（9) HPLC\ G. Subramanian, Ed.; VCH Publishers: New York, 1994; Chiral Separations by HPLC; A.M. Krstulovic, Ed.; Ellis Horwood Ltd. Publishers，1989)、或藉由一酵素之叛 酸酯樣品的鏡像選擇性水解（Ohno, Μ·; Otsuka，M. Organic Reacliojis, volume 37, page 1 (1989))。熟習此藝者將較偏 好外消旋及非外消旋混合物，其係由多種方法而獲得，該 方法包括（但不限於）：非鏡像選擇性合成、部分離析、或 甚至於混合具有不同鏡像比例之樣品。於附隨之申請專利 範圍中，其可能與說細内容有所差異，但並不背離本發明 之原則且不捨棄其優點。本發明的範圍亦包括該等各別之 異構體，其實質上不含有其等相對之鏡像異構物。 該名詞“游離羥基”係指一 OH。該名詞“功能性改良的 經基”係指一 0H，其已被官能化而形成一醚，其中氫係被 一烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、烯基、環烯基、雜環 烯基、炔基、或雜芳基所取代；一酯，其中一醯基基係用 於取代氫；一胺基曱酸酯，其中一胺羰基係用於取代氫； 或一羧酸，其中一芳氧基-、雜芳氧基-、烷氧基_、環烷 氧基-、雜環烷氧基-、烯氧基-、環烯氧基-、雜環烯氧基_、 或炔氧基-羰基係用於取代氫。較佳之基團包括〇H、 och2c(o)ch3、och2c(o)c2h5、och3、och2ch3、 oc(o)ch3、及 oc(o)c2h5。 該名詞“醯基’’係表示一基團，其藉由一具有一雙鍵之 碳原子而連接至一氧原子上，且藉由一單鍵而連接至另一 碳原子。 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) I·裝 寫士 ----訂----- %· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1267375

五、發明說明（10) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 該名詞“烧基”係包括直鏈或支鏈脂族烴基，其為飽和 且具有1到15個碳原子。該烷基可被其他諸如，鹵素、羥 基或烧氧基之基團所取代。較佳之直鏈或支鏈烧基包括曱 基、乙基、丙基、異丙基、丁基及^丁基。 該名詞“環烧基”包括直鏈或支鏈、飽和或不飽和的脂 族煙基’其係連接以形成一或多個環，該環可為結合的或 分開的。該環可被其他諸如，_素、羥基、烷氧基或低級 烷基之基團所取代。較佳之環烷基包括環丙基、環丁基、 環戊基、及環己基。 該名詞“烯基”包括直鏈或支鏈的烴基，其具有1到15 個碳原子，且具有至少一個碳_碳雙鍵。該鏈上的氫可被 其他諸如鹵素之基團所取代。較佳之直鏈或支鏈的烯基包 括烯丙基、1-丁烯基、1-曱基丙烯基及4—戊稀基。 该名詞“環烯基”包括直鏈或支鏈、飽和或不飽和的脂 族fe基’其係連接以形成一或多個含有一碳_碳雙鍵之非· 芳香環，其可為結合或分離的。該等環可被其他諸如鹵素、 經基、烧氧基或低級烷基之基團所取代。較佳之環烯基包 括環戊烯基及環己烯基。 该名詞“烧氧基”係表示一透過一氧連接而附接之烧 基。 該名詞“羰基”係表示一雙鍵鍵結至一氧原子的碳原 子，其中該碳原子具有二個自由價。 該名詞“烷氧羰基”係表示一烷氧基，其係自其之氧原 子而鍵結至一羰基的碳，該羰基本身係透過本身之碳原子 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) ------ I Ml·· l__i MmMf ϋ ΙΒ1 ·ϋ J ，I n 1 I aiBl 言 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) I#裝 項 1267375

五、發明說明（U) 而鍵結至另一原子。 该名詞“胺羰基’’係表示一胺基，其自其之氮原子而鍵 結至一幾基之碳原子，該羰基本身係透過其之碳原子而鍵 結至另一原子。 该名詞“低級烷基”係表示含有一到6個碳（Ci-c6)之烷 基， 該名詞“鹵素，，係表示氟、氯、溴、或碘。 該名詞‘‘芳基，，係指以碳為基礎之環，其為芳香族。該 環可為分離的（諸如苯基）或結合的（諸如萘基)。該環上的 風可被其他基團’諸如低級烧基或_素，所取代。 該名詞“雜芳基’’係指芳族烴環，其於環中含有至少一 諸如0、S、或N之雜原子。雜芳基環可為分離的（其具有5 到6個環原子）或結合的（其具有8到1〇個原子）。該雜芳基 環上的氫或具有開放價數之雜原子係可被其他諸如低級烷 基或i素之基團所取代。雜芳基的例子包括咪唑、吡啶、 吲哚、喳啉、呋喃、噻吩、吡咯、四氫喳啉、二氫苯並呋 喃、及二氫苯並吲哚。 該名詞‘‘雜環烷基，，係指於該環構造中具有至少一雜原 子（諸如N、〇、或S)之環烷基環。雜環烷基環之例子包括 四氫吡喃、吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氫噻吩、及嗎福啉。 該名詞“雜環烯基，，係指於該環狀構造中含有至少一雜 原子（諸如N、0、或S)的環烯基環。雜環烯基環的例子包 括二氫ϋ比喃、旅咯林、及吼咬_。 本發明之ΗΕΤΕ衍生物一般係衍生自二十碳四烯酸 1267375 A7 B7 五、發明說明（12) (arachidonic acid)。部分的HETE衍生物係為習知所知且 已自活體外分離而得，其亦可由生物合成及合成方式製 得。某些HETE衍生物係由脂肪氧合酶或其他酵素之活動 及而後透過内源性過氧化酶之作用的還原反應而内源性地 製得。多數的脂肪氧合酶係為已知且係由其氧化之碳的位 置而命名之。此等酵素包括5-脂肪氧合酶、12-脂肪氧合 酶以及15·脂肪氧合酶。其他酵素（諸如細胞色素P-450) 係已被發現可催化型” HETE氧化產物的形成。各脂肪 氧合酶係催化於各別碳上之過氧氫基的加成作用。於過氧 氫化後，其形成諸如5-過氧氫基二十碳四烯酸（“5-HPETE”）、12-HPETE、及15-HPETE之分子，該等廿碳四 稀酸的衍生物係藉由多種過氧化酶而還原成該所得之醇 類。該所得之分子包括5-HETE、12-HETE及15-HETE。 HETE可藉由活體内合成之生物合成而獲得。此等方 法係涉及各別之脂肪氧合酶、02、廿碳四烯酸、及一合 適之還原劑的使用（見 Graff et al·，dciivaibw 〇/

Splenic Cell Guanylate Cyclase by Prostaglandin Endoperoxides and Fatty Acid Hydroperoxides, Journal of Biological Chemistry, volume 253, pages 7662-7676 (1978) and Graff, Preparation of 15-L-Hydroperoxy-5,8,11,13-eicosatetraenoic acid (15-HPETE), Methods in Enzymology: volume 86, pages 3 86-392 (1982))。HETE亦可藉由有機合 成的路徑而合成，諸如描述於Corey et al·， 5,8，14-(Z)-10-(E)-eicosatetraenoic Acid (12-HETE)，The 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -15 - (請先閱讀背面之注意事項^寫本頁) ·*裝-----,丨|•丨訂--------- 寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1267375 A7 B7 五、發明說明（13) Logic of Chemical Synthesis, John Wiley and Sons, sections 12.9 and 12.11 (1989)中的方法。最後，HETE亦可商業化 地自多種來源處購得，包括Sigma Chemical Co. (St. Louis， Missouri)及 Cayman Chemical (Ann Arbor，Michigan) 〇 於 HETE衍生物原料（其係用於製備本發明之藥學配方）中 之過氧化物的量在HETE衍生物生物活性上可能具有其重 要性。雖然並未界定出該明確的關係，但較佳係使用含量 不超過0.3ppm之過氧化物的HETE衍生物原料供應原。用 於決定過氧含量的方法係為習知所知（e.g.，European Pharmacopoeia 1997 3rd Ed.，Method 2.5.5 — Peroxide Value) o 據信，將HETE衍生物之乙醇儲存溶液用於組成物的 製備上係可限制該終組成物中之降解產物的存在。 本發明之較佳化合物包括：

I I >ϋ ϋ ϋ ϋ I I · I ί I I m I · (請先閱讀背面之注意事項δ寫本頁) ii裝 寫女 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5,8，10，14-二十碳四烯酸，12-羥基-，[128-(5Z，8Z，10E，14Z)]- (“12(S)-HETE”)； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格Ο10 Χ 297公釐） -16- 1267375 A7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（15) 時’該可增強HETE衍生組成物之生物功效的乙醇濃度。 一般而言，係相信該用於增強HETE衍生物所需的乙醇濃 度係與被供給之HETE衍生物的濃度成某種比例。假若供 給一相對局濃度之HETE衍生物，如高於O.Ql% w/v，於此 組成物中之乙醇濃度係成比例地低於含有較低濃度之 HETE衍生物的相似組成物。然而，一般而言，含於本發 明之組成物中的乙醇濃度係在自約〇 〇〇1-2% w/v的範圍 間。含有約0.00001-0.01% w/v之HETE衍生物濃度的組成 物較佳係含有約0.005-0.20% w/v濃度的乙醇，且最佳係含 有約 0.02-0.10% w/v。 該HETE衍生物之藥學組成物將被製成溶液、懸浮液 及其他可用於局部供藥之藥劑型式。基於形成的容易、生 物適容性（特別是視欲被治療之疾病，如乾眼式的疾病）、 以及一病患之易於施用的能力而言，水溶液一般係為較佳 型式’此等組成物可藉由於一罹病之眼中滴入一或二滴溶 液。然而，該HETE衍生組成物亦可為懸浮液、黏稠狀、 或半黏稠狀膠體、或其他固體或半固體組成物的型式。懸 浮液對HETE衍生物而言係較佳的，其較不溶於水中。 本發明之組成物較佳係亦含有一界面活性劑。各種可 使用於局部眼科配方之界面活性劑皆可使用。該界面活性 劑可為HETE竹生物提供額外的化學穩定性，且更可提供 化合物的物理穩定性。換言之，該界面活性劑可在避免 HETE衍生物的化學降解方面給予幫助，且亦可避免化合 物附著至容器上，其中該等組成物係為包封的。此處所使 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -18- ---------i---裝-------丨訂----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1267375 A7 --- ---Β7 _ 五、發明說明（16) 用之’’ 一有效量之界面活性劑”係指該可增強ΗΕΤΕ衍生物 之化學及物理穩定性之濃度。可使用該組成物中之界面活 性劑的例子包括（但不限定於）：Cremopho^ el(聚氧乙基 代萬麻油）、聚氧20鯨蠟醇硬脂基醚、聚氧4〇氫化蓖麻油、 聚氧23月桂基醚以及卜洛思門（poloxamers) 4〇7。較佳之界 面活性劑為硬脂酸_40_聚烴氧基酯。界面活性劑的濃度係 隨包括於配方中之HETE衍生物的濃度及乙醇而變化之。 然而’一般而言，界面活性劑的濃度約在〇.〇〇1到2〇%%“。 本發明之較佳的組成物係含有約〇· 1 % w/v的硬脂酸-40-聚 烴氧基酯。 本發明的藥學組成物亦可含有各種其他的成分，諸 如，張力劑、緩衝液、保存劑、共溶劑以及抗氧化劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 可使用各種的張力劑以調整藥學組成物的張力，較佳 係為自然淚液的張力。例如，氯化鈉、氯化鉀、氯化鎮、 氯化鈣、以及/或甘露糖醇皆可加至組成物中以接近生理 的張力。此一張力劑的含量係隨欲被添加之特定物質而變 化之。然而，一般而言，該組成物將具有一約OJC。/。w/v 之濃度的張力劑。較佳的藥學組成物將含有約〇75% w/v 的氯化納。 可添加一合適的緩衝液系統（如，磷酸鈉、醋酸納、 檸檬酸鈉、硼酸鈉或硼酸）以防止於儲存條件下pH的漂 動。其特定的濃度將隨所使用之物質而變化之。一般而言， 此一濃度係在約0.02到2·0% w/v的範圍間。較佳之組成 物含有約0.25% w/v的爛酸。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公藿） -19 - 1267375 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（17) 局部眼科產物一般係被包裝成多劑量的型式。因而需 要保存劑以防止使用時微生物的污染。合適的保存劑包 括：氯化苯甲烴胺、氯代丁醇、溴化苯並十二烧離子 (benzododecinium bromide)、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基 本曱酸丙S旨、苯乙醇、乙二胺四乙酸二鈉、山梨酸、聚季 fe -1、或其他熟於此技者已知之物質。此保存劑使用的量 一般係自0.001到1.0% w/v。本發明之單位劑量組成物將 被殺菌，但仍非為可保存的。因此，此組成物一般係不含 有保存劑。 本發明之組成物可添加抗氧化劑以防止於儲存期間 HETE鹽類的氧化。此等抗氧化劑的例子包括（但不限於）： 維生素E及其類似物、抗壞血酸及其衍生物、以及丁化經基曱氧基苯（BHA)。 於一較佳具體實施例，本發明之藥學組成物係包括一 或多種人工淚液或碌脂成分以提供即刻的緩解，同時，使 HETE鹽類刺激自然淚液的產生。於此具體實施例中，本 發明之組成物係為以乾眼的治療提供一種二分叉的方法。 該組成物的人工淚液或磷脂成分係藉由潤滑及濕化眼睛而 提供乾眼的即刻及時效性的緩解，且該HETE衍生物成分 係藉由透過刺激眼睛粘蛋白的分泌來刺激病患自然淚液的 再生以提供藥學上的治療。本具體實施例之組成物（其提 供即刻、時效性及長時間乾眼的緩解）的優點在於，其不 需高頻率的供藥，此對非治療性的磷脂組成物而言是常有 的。此外，本發明之組成物可少至一天丨至2次的供藥到 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -20- (請先閱讀背面之注咅？事項 ___ 再本頁) 訂_|

五、發明說明（18) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1267375 至約-天8至10次的供藥，其係取決於乾眼症狀的嚴重性。 該含有一 HETE鹽類及一人工淚液或碟脂成分之組成 物的另-優點在於，該組成物可提供分開、單種治療組成 物使用上的簡便。^ 了使病患可欲獲得短時間及長時間二 者上的乾眼緩解，病患必須巧妙處理二種分開組成物的劑 S療法。於此一兩組成物療法中，使用者需累贅地處理二 刀開的組成物以及而後之不同劑的療法。此外，因其可能 的重疊供藥，二分開系統的使用者可能不小心使一組成物 或另一組成物超過劑量，或可能藉由二組成物之伴隨的劑 量而有效地過分稀釋一組成物或另一組成物。本發明將藉 由提供一用於治療乾眼類型之疾病及症狀的單一、多次治 療型組成物。 此處所使用之“一或多種人工淚液或磷脂成分，，係指下 列性質之成分：（i)於眼睛供藥時，潤滑、“濕化，，接近内 生性淚液的濃度，或者為乾眼症狀及環境提供時效性的緩 解；（ii)安全；以及（iii)提供一適合之用於一或多種HETE 竹生物之有效置的局部供樂的輸送媒介物。此處所使用之 “一或多種人工淚液或磷脂成分的有效量，，係指於眼睛供藥 時，潤滑、“濕化”接近内生性淚液的濃度，或者為乾眼症 狀及環境提供時效性的緩解的量。一般而言，本發明之組 成物中的人工淚液或鱗脂成分的濃度係在約0.01到約1.0〇/〇 w/v (磷脂成分）或2.0% w/v (非磷脂成分）的範圍間。較 佳的量係在約0.05到約0.1% w/v (碟脂成分）與〇·1 一 〇·5% w/v (非磷脂成分）的範圍間。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

-21- 1267375 A7 B7 五、發明說明（2G) 油酸酯、亞麻酸酯、二十烷酸酯、二十二烷酸酯及二十四 烷酸酯。較佳的磷脂型式為磷脂醯乙醇胺、磷脂醯膽鹼、 磷脂醯絲胺酸、磷脂醯肌醇及鞘磷脂。特殊的磷脂例子包 括：1，2-二棕櫚醯磷脂醯膽鹼（“DPPC”）、1，2-棕櫚基磷脂 醯甘油（“DPPG”）、N-硬脂基鞘磷脂、N-十六烷醯鞘磷脂、 N-油醯鞘磷脂、ι，2·二硬脂醯基磷脂醯乙醇胺（“DSPE”）、 1，2-二硬脂醯基磷脂醯肌醇（“DSPI”）、1 -硬脂醯基-2-棕櫚 醯磷脂醯乙醇胺（“SPPE”）、1-硬脂醯基-2-棕櫚醯磷脂醯 膽鹼（“SPPC，，）、1，2·二棕櫚醯磷脂醯乙醇胺（“DPPE，，）、 1，2-二油醯基磷脂醯乙醇胺（“D〇pe”）' 1，2-二油醯基填脂 醯絲胺酸（“DOPS”）、以及1，2-二棕櫚醯磷脂醯絲胺酸 (“DPPS”）。最佳的磷脂載體為磷脂醯乙醇胺及鞘鱗脂。填 脂係可由多種天然來源而獲得，且亦可藉由此技者所知之 方法合成而得，參見，如 Tsai et. al.，Biochemistry volume 27，page 4619 (1988);及Dennis et. al.，Biochemi volume 32, page 10185 (1993) 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 已知多種非磷脂人工淚液成分且亦可於眼睛供藥時， 提供内源性淚液之濃度的潤滑、“濕化，，的近似濃度，或 為乾眼症狀及環境提供時效性的緩解。此化合物可增強組 成物的黏稠度，且包括但不限於：單體多羥基化合物，諸 如，甘油、丙二醇、乙二醇；聚合多羥基化合物，諸如， 聚乙二醇、經基丙曱基纖維素（“HPMC”）、甲基纖維素竣 酸鈉、及羥基丙基纖維素（“HPC”）；透明質酸；硫酸軟骨 素（chondroitin sulfate);葡聚糖，諸如，葡聚糖7〇 ; 23 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1267375 A7

五、發明說明（21) 可溶蛋白質，諸如動物膠；以及乙烯聚合物，諸如，聚乙 烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、吡咯烷酮（p〇vid〇ne)及卡波莫 (carbomers)，諸如，卡波莫934P、卡波莫94卜卡波莫94〇、 卡波莫974P。一般而言，該等組成物係展現1至4〇〇厘泊 (“cps”）的黏稠度。較佳的組成物係展現約25 cps的黏稠 度。 本發明之藥學組成物係欲用於供給至一遭受乾眼之哺 乳動物上。本發明之組成物較佳係局部地供藥。一般而言， 為了上述之目的所用之劑量係會改變，但為一可減輕乾眼 症狀、增加眼中粘蛋白產生的有效量，且因而可解除或改 良乾眼的症狀。此處所使用的名詞“治療上之有效量，，係指 當將本發明之組成物供給至一哺乳動物時，該可改良哺乳 動物乾眼狀況的量。一般而言，本發明之丨-2滴的藥學組 成物係可每天供給1 - 1 〇次，該用量係取決於各種因子，諸 如’該組成物中HETE衍生物的濃度、特定之HETE衍生物 的功效、以及欲被治療之乾眼症或疾病的嚴重程度。較佳 係每天供給1-2滴的組成物1·4次。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此處所使用的名詞“藥學上可接受之載體，，係指任何配 方，其為安全的，且為本發明之至少一有效量的HETE衍 生物及一有效量的乙醇提供一合適的輸送管道。 下列之實施例1係用於說明本發明之較佳的組成物。 可製備各種例示的組成物，如以式（I)或（II)之HETE衍生 物取代式（III)之化合物、改變HETE鹽類的濃度至約 0.00001到l%w/v之間，改變其他存在之成分的濃度以及 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1267375 A7 B7 五、發明說明（22) 變化pH值（如位於約6-8間）。 實施例1 _ ~1-_ 成分 含董（％w/v) 式（III)化合物 0.000034 乙醇 0.0505 硬脂酸-40_聚烴氧基酉旨 0.1 硼酸 0.25 氯化鈉 0.75 乙二胺四乙酸二鈉 0.01 聚季胺-1 0.001 NaOH/HCl q.s·，pH = 7·5 純水 q.s. 100% 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 上述之組成物係以下列之方法製備：稱量該硬脂酸-40-聚fe氧基酯、侧酸、氯化鈉、乙二胺四乙酸二納、及 聚季胺-1的批次量且藉由攪拌而溶於9〇%之批次量（batch 9仙1^办）的純水中。該1)11係以1^〇11及/或11(：1調整至7.5土 0.1。於黃光或還原光下，稱量並加入該配製於乙醇中以 儲存溶液型式存在之所選擇之式（III)化合物的批次量以及 批次所需之乙醇的添加量。加純至1 。擾拌該混合物5 分鐘以均質化之，且而後透過一滅菌過濾薄膜而過濾至一 滅菌容器中。 上述之方法較佳係使用玻璃、塑膠、或其他非金屬容 25 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1267375 A7 B7 五、發明說明（23) 器或此等材料製成之容器進行之 實施例2 成分 含量（¾ w/v)~ 式（III)化合物 0.000034 乙醇 0.0505 硼酸 0.25 氯化鈉 0.75 乙二胺四乙酸二鈉 0.01 季胺-1 0.001 |Na〇H/HCl q.s., pH = 7.5 「純水 q.s. 100% 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項

寫 本 頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 上述之配方可藉由上述實施例1中之相似的方法進行 之0 實施例3 成分 含量（％ w/v) 式（III)化合物 0.000034 硬脂酸-40-聚烴氧基酯 0.1 乙醇 0.0505 硼酸 0.25 氯化鈉 0.75 NaOH/HCl q.s.，pH = 7.5 純水 q.s. 100% -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1267375 A7 ___B7 __ 五、發明說明（25) 度計決定角膜的厚度。每一隻動物讀取三次讀值。角膜染 色範圍係藉由以一狹縫燈（Slit_lamp)觀察角膜以及決定該 被亞曱藍染色之角膜的百分比而獲得。使用該狹縫燈機器 取得一影像。而後，藉由靜脈注射Sleepaway⑧溶液而使兔 子立即無痛死亡，且切除該眼睛。分離出該角膜且收集該 中心角膜之8mm的孔物（punch)。該角膜孔物係置於含有 2mL丙酮/飽和硫酸鈉（7:3，vol/vol)之小的玻璃瓶中。以一 分光光度計於660nm波長下測量該萃取溶液之吸收度。 以氣胺酮/甲苯噻嗉/胃常寧麻醉該未處理之對照組動 物，且潤滑該0.S·眼睛並以帶子蒙蔽之。而後立即將縫合 線置於该0 · D ·眼臉上。如上所述，可形成該角膜杯且以亞 曱藍染色該角膜，以一平衡鹽溶液清洗並收集之。該數值 係藉由以1減去該測試樣品之吸收值除對照組樣品之平均 吸收值的商並乘以100而轉換為“保護百分比，，。該結果係 包含於第1表中且說明於第1及2圖中： 表 11 第 (請先閱讀背面之注咅3事項再填寫本頁) #裝 ^再填寫太 -------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 組成Ί 勿 保護％ 乙醇％ (w/v) 15(S)-HETE 0.0 ΙμΜ 13 0.0505 0 0 0.00505 ΙμΜ 2 0.0252* ΙμΜ 42 0.0505* ΙμΜ 60 0.101 ΙμΜ 31 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -28- 1267375 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（27) DPPC、DPPG、氯化納、氣化卸、二價磷酸鈉、EDTA二 鈉、聚季胺-1之批次量且藉由攪拌而溶於9〇%之批次量 (batch quantity)的純水中。該pH係以NaOH及/或HC1調整 至7.5 ±0.1。於黃光或還原光下，測量並加入該配製於乙 醇中以作為儲存溶液之式（III)化合物的批次量以及批次所 需之乙醇的添加量。加入純水至1 〇〇〇/〇 q.s·。擾拌該混合 物5分鐘以均質化之，且而後透過一滅菌過濾薄膜而過濾 至一滅菌容器中。 上述之方法較佳係使用玻璃、塑膠、或其他非金屬容 器或此等材料製成之容器進行之。 實施例6 - 10的配方可以描述於實施例5中相似的方 法進行之。 實施例6 | 成分 含量 7¾ w/v)~ |式（III)化合物 0.000034 乙醇 0.0505 N-十八烷醯鞘磷脂 0.1 氯化鈉 0.8 氣化卸 0.12 二價磷酸鈉 0.025 EDTA 二鈉 0.01 聚季胺-1 0_001 + 超過 10% 純水 Qs NaOH/HCl qs 至 pH 6-8 ^紙張尺度適用中酬家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

1267375 A7 B7 五、發明說明（28) 實施例7 成分 含量（％ w/v) HETE衍生物 0.00001-0.01 乙醇 0.005-0.20 DPPE 0.05 DSPE 1.0 氯化鈉 0.8 氯化鉀 0.12 二價磷酸鈉 0.025 EDTA 二鈉 0.01 聚季胺-1 0.001 + 超過 10% 純水 Qs NaOH/HCl qs 至pH 6-8 實施例8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 成分 含量（¾ w/v) HETE衍生物 0.00001-0.01 N-油醯鞘磷脂 0.08 DPPE 0.04 |氯化納 0.8 氣化鉀 0.12 二價磷酸鈉 0.025 聚季胺-1 0.001 + 超過 10% 純水 Qs NaOH/HCl qs 至 pH 6-8

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -31- 1267375 A7 B7 五、發明說明（29) 實施例9 成分 含量（％ w/v) HETE衍生物 0.00001-0.01 DOPS 0.1 氯化納 0.8 二價磷酸鈉 0.025 EDTA 二鈉 0.01 聚季胺-1 0.001 + 超過 10% NaOH/HCl qs 至 pH 6-8 實施例10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 成分 =~^ 含量(¾ w/v) HETE衍生物 0.00001-0.01 N -十六烧醯勒麟脂 0.1 氯化納 0.8 |二價磷酸鈉 0.025 |edta 二鈉 0.01 聚季胺-1 0.001 + 超過 10% |NaOH/HCl qs 至 pH 6-8

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -32- 1267375

五、發明說明（30) 實施例11

1111111 · (請先閱讀背面之注意事項$寫本頁) 巢 本 i 上述之組成物係以下列之方法製得。稱量該HPMC、 «糖70、氯化苯甲烴胺、氣化納、氯化钾及EDTA二納 的批次量且藉由攪拌而溶於90%之批次量（batch quantity) 的純水中。該pH係以NaOH及/或HC1調整至7.5±〇·ι。於 黃光或還原光下，測量並加入該配製於乙醇中以作為儲存 溶液之式（III)化合物的批次量以及批次所需之乙醇的添加 量。加入純水至100% q.s.。攪拌該混合物5分鐘以均質化 之，且而後透過一滅菌過濾薄膜而過濾至一滅菌容器中。 上述之方法較佳係使用玻璃、塑膠、或其他非金屬容 器或此等材料製成之容器進行之。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公Ϊ3 —_33: '-- ♦ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1267375 A7 B7 ^__I_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（31) 實施例12 - 19的配方可以描述於實施例11中相似的 方法進行之。 實施例12 — 祕 含量(¾ w/v) 式（III)化合物 0.000034 乙醇 0.0505 硬脂酸-40-聚烴氧基酯 0.1 HPMC 0.3 葡聚糖70 0.1 氯化鈉 0.8 氯化鉀 0.12 二價磷酸鈉 0.025 EDTA 二鈉 0.01 聚季胺-1 0.001 + 超過 10% 純水 Qs NaOH/HCl Qs 至 pH 6-8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -34- 1267375 A7 B7 五、發明說明（32) 實施例13 成分 含量（¾ w/v) 式（III)化合物 0.000034 乙醇 0.0505 硬脂酸-40-聚烴氧基酯 0.1 HPMC 0.3 葡聚糠70 0.1 氯化納 0.52 氯化鉀 0.12 二價構酸鈉 0.35 純水 Qs NaOH/HCl Qs至 pH 6-8 實施例14 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 成分 含量（％ w/v) 式（III)化合物 0.000034 硬脂酸-40-聚烴氧基酯 0.1 HPMC 0.3 葡聚糖70 0.1 氣化鈉 0.66 氣化钟 0.13 氣化鈣 0.0053 氣化鎂 0.0065 氣化鋅 0.00015 碳酸氫鈣 0.12 二氧化碳/Na〇H/HCl Qs至 pH 6-8 純水 Qs

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -35- 1267375 A7 B7 五、發明說明（33) 實施例15 成分 含量w/v) 式（III)化合物 0.000034 乙醇 0.0505 硬脂酸-40-聚烴氧基酯 0.1 HPMC 0.3 葡聚糖70 0.1 氣化納 0.66 氯化鉀 0.13 碳酸氫鈣 0.12 二氧化碳/Na〇H/HCl Qs 至 pH 6-8 純水 Qs (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •i裝 π再填寫太 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例16 成分 含量（¾ w/v) 式（III)化合物 0.000034 硬脂酸_40_聚烴氧基酯 0.1 卡波莫934P 0.3 甘露糠醇 4.5 純水 Qs NaOH/HCl qs 至 pH 6-8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -36- 1267375 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（34) 實施例17 成分 含量（％ w/v) 式（III)化合物 0.000034 硬脂酸-40-聚烴氧基酯 0.1 卡波莫934P 0.3 甘露糖醇 4.5 氯化苯甲烴胺 0.008 + 5% 超過 純水 Qs NaOH/HCl Qs至 pH 6-8 實施例18 成分 含量w/v) I式（III)化合物 0.000034 HPMC 0.5 I卡波莫934P 0.175 甘露糖醇 4.5 丨純水 Qs NaOH/HCl qs 至 pH 6-8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .一裝 π再填寫士 訂----- % 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -37- 1267375 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（35) 實施例19 成分 含查(¾ w/v)~ 式（III)化合物 0.000034 乙醇 0.0505 硬脂酸-40-聚烴氧基酉旨 0.1 ^ HPMC 1.0 葡聚糠70 0.1 氯化鈉 0.66 氯化鉀 0.13 ^ 氯化鈣 0.0053 氯化鎂 0.0065 ^ 氯化鋅 0.00015 — 1碳酸氫鈉 0.12 — | 二氧化碳/NaOH/HCl qs 至 pH 6-8 純水 _ Qs ~~ —-—------ 於本發明之較廣層面上，本發明並不限於上述之特定 的詳細内容。於附隨之申請專利範圍中，其可能與說細内 容有所差異，但並不背離本發明之原則且不捨棄其優點。 (請先閱讀背面之注意事項 >·· (再填寫 裳--------訂--- 本頁} 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 38-

Claims (1)

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95，5.. 3〇 ，ι 年月，Fr -丨1々 六、申請專利範圍 11¾ 第089123503號專利再審查案申請專利範圍修正本 修正曰期：95年5月 1. 一種用於治療乾眼之藥學組成物，其包含有： 一藥學上可接受之載體， 一藥學上有效量之一或多種如式（I)、（II)或（III)之 HETE衍生物： (I) 、c(o)x (II)，及 (III) 其中 X係為OR ; R為：Η，取代或未取代之烷基、環烷基、環烷基（烷 基）、芳基、芳烷基，其中該取代係以一選自於由下列 所構成之族群中的部分而被形成：烷基、鹵素、羥基以 及被官能性改質之羥基；以及 -C- Υ為 Η 一 —C^~ DFT或FTO H，其中R”係為Η，或OR’ 為一被官能性改質之羥基基團；以及 呈一數量足以增進該（等）HETE衍生物之效力的乙醇。 2.如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該HETE衍 生物係選自於由下列所構成之族群：5(S)-HETE、 39 1267375

六、申請專利範圍 5(斗HETE、12〇S>HETE、12(i?)-HETE、15⑺-HETE、 15(i?)-HETE，以及此等之外消旋與非外消旋之混合物。 3 ·如申凊專利fe圍第1項之藥學組成物，其中該HETE衍 生物係為15(5>ΗΕΤΕ。 4.如申凊專利範圍第3項之藥學組成物，其中該HETEs 生物係呈一介於0.00〇〇 1到〇·〇 1 %w/v間之濃度被包含 於該組成物中。 5·如申請專利範圍第W之藥學組成物，其中該组成物更 包含一界面活性劑。 6·如申請專利範圍第W之藥學組成物，其中乙醇濃度係 η 於 0.001-2 %w/v 之間。 7. 如申請專利範圍第4項之藥學組成物，其中乙醇濃度係 介於0.005-0.2 %w/v之間。 8. 如申請專利範圍第!項之藥學組成物，其更包含一或多 種人工淚液或磷脂成分。 9·=請專利範圍第8項之藥學組成物，其中該組成物包 ^ k自於由下列所構成之族群中的磷脂成分：磷脂 -乙S子胺、磷脂醯膽鹼、磷脂醯絲胺酸、磷脂醯肌醇 及朝碟脂。 八申明專利範圍第8項之藥學組成物，其中該組成物包 含一具有下式之磷脂成分：

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六、申請專利範圍 R2frc^-X21~Rl H—c—~x22—r2 h2c' (IV) Ο "0—-P~R3 OH 其中X及X係為相同或不同，且為〇、NH(c=〇) 0(00)或一直接鍵結； H22 為 Η 或（：Η=(：ϋ((：ϋ2)12(：Ι13 ; X21-R〗係為OH，或1為c12_26 烯基； 取代或未取代的烷基或 化2為C】2·26取代或未取代的烷基或烯基；且 R3 為 OH、〇CH2CH(NH3+)COO-、〇CH2CH2NH3+、 OCH2CH2N+(CH3)3 ^ 〇CH2CH(〇H)CH2OH ^ O.^L si ο 11·如申請專利範圍第10項之藥學組成物，其中該磷脂成 分係選自於由下列所構成之族群·· DPPc、DPPG、 DSPI、SPPC、DPPE、DOPS、DSPE、SPPE、DOPE、DPPS、N-硬脂基鞘磷脂、N_十六烷醯鞘磷脂及N_油醯 鞘磷脂。 U·如申請專利範圍第8項之藥學組成物，其中該組成物包 含一選自於由下列所構成之族群中的人工淚液成分·· 單體多羥基化合物、聚合多羥基化合物、透明質酸、 硫酸軟骨素、葡聚糖、水可溶蛋白質及乙烯基聚合物。 lj.如申請專利範圍第12項之藥學組成物，其中該人工淚

41 1267375 六、申請專利範圍 液成分係選自於由下列所構成之族群··甘油、丙二醇、 乙二醇、聚乙二醇、經基丙甲基纖維素、甲基纖維素 羧酸鈉、羥基丙基纖維素、透明質酸、硫酸軟骨素、 葡聚糖70、動物膠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮；吡咯 烷 g同、卡波莫（carbomer) 934P、卡波莫（carb〇mer)941、 卡波莫（carbomer) 940 以及卡波莫（carbomer) 974p。 14.如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該組成物更 包含一或多種選自於由下列所構成之族群中的成分： 界面活性劑、張力劑、緩衝劑、保存劑、共溶劑以及 抗氧化劑。 ^---- 42