ES2215740T3 - Homologos de 15-hete con sustitucion 3-heteroatomica y dos carbonos, y metodo de uso. - Google Patents
Homologos de 15-hete con sustitucion 3-heteroatomica y dos carbonos, y metodo de uso.Info
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Abstract
Una composición para el tratamiento del ojo seco y otros trastornos que requieren el humedecimiento del ojo, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la siguiente fórmula I: **(fórmula)** en la que: R1 es (CH2)nCO2R, (CH2)nCONR2R3, (CH2)nCH2OR4, (CH2)nCH2NR5R6, (CH2)nCH2N3, (CH2)nCH2Hal, (CH2)nCH2 NO2, (CH2)nCH2SR20, (CH2)nCOSR21 o (CH2)n-2, 3, 4, 5-tetrazol-1-ilo, en las que: R es H o CO2R forma una sal farmacéuticamente aceptable o un éster farmacéuticamente aceptable; NR2R3 y NR5R6 son iguales o diferentes y comprenden un grupo amino libre o funcionalmente modificado; OR4 comprende un grupo hidroxi libre o funcionalmente modificado; Hal es F, Cl, Br o I; SR20 comprende un grupo tiol libre o funcionalmente modificado; R21 es H o COSR21 forma una sal farmacéuticamente aceptable o un tioéster farmacéuticamente aceptable; n es 0 o 2; X es O, S(O)p, NR7 o CH2 con la condición de que X no puede ser CH2 cuando n es 0; p es 0, 1 o 2; NR7 comprende un grupo amino libre o funcionalmente modificado; A-B, D-E, G-T y J-K son iguales o diferentes y son CH2CH2, CH=CH o C=C, con la condición de que por lo menos uno de A-B, D-E, G-T y J-K debe ser CH=CH o C=C; e Y es C(O) (es decir, un carbonilo), o Y es **(fórmula)** en las que R9O constituye un grupo hidroxi libre o funcionalmente modificado.
Description
Homólogos de 15-hete con
sustitución 3-heteroatómica y dos carbonos, y método
de uso.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos relacionados con ácido hidroxieicosatetraenoico, a sus
composiciones y a su uso. Los compuestos son particularmente útiles
para tratar el ojo seco.
El ojo seco, también conocido genéricamente como
queratoconjuntivitis sicca, es un trastorno oftalmológico común que
afecta a millones de americanos cada año. El estado está
particularmente extendido entre mujeres posmenopáusicas debido a los
cambios hormonales que siguen a la cesación de la fertilidad. El
ojo seco puede afectar a un individuo con severidad variable. En
los casos suaves, un paciente puede experimentar quemazón, una
sensación de sequedad, e irritación persistente tal como la que a
menudo es causada por pequeños cuerpos que se alojan entre el
párpado y la superficie del ojo. En los casos severos, la visión
puede estar sustancialmente impedida. Otras enfermedades, tales
como la enfermedad de Sjogren y el penfigoide cicatricial
manifiestan complicaciones del ojo seco.
Aunque parece que el ojo seco puede ser el
resultado de varias causas patógenas sin relacionar, todas las
presentaciones de la complicación comparten un efecto común, que es
la rotura de la película de lágrima preocular, que da como resultado
la deshidratación de la superficie externa expuesta y muchos de los
síntomas descritos anteriormente (Lemp, Report of the National Eye
Institute/Industry Workshop on Clinical Trials in Dry Eyes, The
CLAO Journal, volumen 21, número 4, páginas
221-231 (1995)).
Los profesionales han considerado varios enfoques
del tratamiento del ojo seco. Un enfoque común ha sido enriquecer y
estabilizar la película de lágrima usando las llamadas lágrimas
artificiales instiladas a lo largo del día. Otros enfoques incluyen
el uso de implantes oculares que proporcionan un substituto de las
lágrimas o la estimulación de la producción endógena de
lágrimas.
Los ejemplos del enfoque de la substitución de la
lágrima incluyen el uso de disoluciones salinas tamponadas,
disoluciones acuosas que contienen polímeros solubles en agua que
convierten las disoluciones en más viscosas y de este modo menos
fácilmente vertidas por el ojo. También se intenta la reconstitución
de la lágrima proporcionando uno o más componentes de la película
de lágrima tales como fosfolípidos y aceites. Se ha mostrado que
las composiciones de fosfolípidos son útiles para tratar el ojo
seco; véase, por ejemplo, McCulley and Shine, Tear film structure
and dry eye, Contactologia, volumen 20(4), páginas
145-149 (1998); y Shine and McCulley,
Keratoconjunctivitis sicca associated with meibomian secretion polar
lipid abnormality, Archives of Ophthalmology, volumen
116(7), páginas 849-852 (1998). Se describen
ejemplos de composiciones de fosfolípido para el tratamiento del
ojo seco en las patentes de EE.UU. Nos. 4.131.651 (Shah et
al), 4.370.325 (Packman), 4.409.205 (Shively), 4.744.980 y
4.883.658 (Holly), 4.914.088 (Glonek), 5.075.104 (Gressel et
al.), 5.278.151 (Korb et al.), 5.294.607 (Glonek et
al.), 5.371.108 (Korb et al.) y 5.578.586 (Glonek et
al.). La patente de EE.UU. No. 5.174.988 (Mautone et
al.) describe sistemas de suministro de fármaco fosfolípido que
incluyen fosfolípidos, propulsores y una substancia activa.
La patente de EE.UU. No. 3.991.759 (Urquhart)
describe el uso de implantes oculares en el tratamiento del ojo
seco. Otra terapia semisólida ha incluido la administración de
carragenos (Patente de EE.UU. No. 5.403.841, Lang) que se gelifican
al contacto con la película de lágrima natural.
Otro enfoque implica la provisión de substancias
lubricantes en lugar de lágrimas artificiales. Por ejemplo, la
patente de EE.UU. No. 4.818.537 (Guo) describe el uso de una
composición lubricante basada en liposomas, y la patente de EE.UU.
No. 5.800.807 (Hu et al.) describe composiciones que
contienen glicerina y propilenglicol para tratar el ojo seco.
Aparte de los esfuerzos anteriores, que se
refieren principalmente al alivio de los síntomas asociados al ojo
seco, se han perseguido también métodos y composiciones referidos
al tratamiento del estado del ojo seco. Por ejemplo, la patente de
EE.UU. No. 5.041.434 (Lubkin) describe el uso de esteroides
sexuales, tales como estrógenos conjugados, para tratar el estado
del ojo seco en mujeres posmenopáusicas; la patente de EE.UU. No.
5.290.572 (Mackeen) describe el uso de composiciones de ion calcio
finamente dividido para estimular la producción de la película de
lágrima pre-ocular; y la patente de EE.UU. No.
4.966.773 (Gressel et al.) describe el uso de partículas
microfinas de uno o más retinoides para la normalización del tejido
ocular.
Aunque estos enfoques han tenido algún éxito, sin
embargo continúan los problemas en el tratamiento del ojo seco. El
uso de substituyentes de las lágrimas, aunque temporalmente
efectivo, generalmente requiere la aplicación repetida durante el
transcurso de las horas de vigilia de un paciente. No es infrecuente
que un paciente tenga que aplicarse la disolución de lágrimas
artificiales de diez a veinte veces durante el transcurso del día.
Tal empresa es no solo engorrosa y lleva tiempo, sino que también es
potencialmente muy cara.
Se ha publicado que los síntomas transitorios del
ojo seco asociados a la cirugía refractiva duran en algunos casos
de seis semanas a seis meses o más, a continuación de la
cirugía.
El uso de implantes oculares es también
problemático. Aparte del coste, a menudo son molestos e incómodos.
Además, como cuerpos extraños introducidos en el ojo, pueden ser
una fuente de contaminación que conduce a infecciones. En
situaciones en las que el implante no produce y suministra él mismo
una película de lágrima, aún se deben administrar lágrimas
artificiales de un modo regular y frecuente.
Las mucinas son proteínas que están muy
glicosiladas con restos basados en glucosamina. Las mucinas
proporcionan efectos protectores y lubricantes a las células
epiteliales, especialmente a las de las membranas de la mucosa. Se
ha mostrado que las mucinas se segregan por vesículas y descargan
sobre la superficie del epitelio conjuntivo de los ojos humanos
(Greiner et al., Mucous Secretory Vesicles in Conjunctival
Epithelial Cells of Weares of Contact Lenses, Archives of
Ophthalmology, volumen 98, páginas 1843-1846
(1980); y Dilly et al. Surface Changes in the Anaesthetic
Conjunctiva in Man, with Special Reference to the Production of
Mucous from a Non-Goblet-Cell
Source, British Journal of Ophthalmology, volumen 65, páginas
833-842 (1981)). Se han descubierto y clonado
varias mucinas derivadas de seres humanos que residen en el
epitelio córneo apical y subapical (Watanabe et al., Human
Corneal and Conjunctival Epithelia Produce a
Mucin-like Glycoprotein for the Apical Surface,
Investigative Ophthalmology and Visual Science, volumen 36,
número 2, páginas 337-344 (1995)). Recientemente,
Watanabe descubrió una nueva mucina que se secreta vía las células
apicales y subapicales de la córnea además del epitelio conjuntivo
del ojo humano (Watanabe et al., JOVS, volumen 36,
número 2, páginas 337-344 (1995)). Estas mucinas
proporcionan lubricación y adicionalmente atraen y atrapan humedad
y material sebáceo para la lubricación y la refracción córnea de la
luz.
También se producen y secretan mucinas en otras
partes del cuerpo que incluyen las vías aéreas de los pulmones, y
más específicamente de las células goblet diseminadas entre las
células epiteliales traqueales/bronquiales. Se ha mostrado que
ciertos metabolitos de ácido araquidónico estimulan la producción
de mucina en estas células. Yanni publicó la secreción incrementada
de glicoproteínas mucosales en pulmón de rata por derivados de
ácido hidroxieicosatetraenoico ("HETE") (Yanni et al.,
Effect of Intravenously Administered Lipoxygenase Metabolites on
Rat Tracheal Mucous Gel Layer Thickness, International Archives
of Allergy And Applied Immunology, volumen 90, páginas
307-309 (1989)). Similarmente, Marom ha publicado la
producción de glicoproteínas mucosales en pulmón humano por
derivados de HETE (Marom et al., Human Airway
Monohydroxy-eicosatetraenoic Acid Generation and
Mucous Release, Journal of Clinical Investigation, volumen
72, páginas 122-127 (1983)).
Los agentes que se reivindica que incrementan la
mucina ocular y/o la producción de lágrima incluyen polipéptido
intestinal vasoactivo (Dartt et al., Vasoactive intestinal
peptide-stimulated glycocongjugate secretion form
conjunctival goblet cells, Experimental Eye Research,
volumen 63, páginas 27-34 (1996)), gefarnato
(Nakamura et al., Gefarnate stimulates secretion of
mucin-like glycoproteins by corneal epithelium in
vitro and protects corneal epithelium from dessication in
vivo, Experimental Eye Research, volumen 65, páginas
569-574 (1997)), liposomas (patente de EE.UU. No.
4.818.537), andrógenos (patente de EE.UU. No. 5.620.921), hormonas
que estimulan los melanocitos (patente de EE.UU. No. 4.868.154),
inhibidores de la fosfodiesterasa (patente de EE.UU. No. 4.753.945),
y retinoides (patente de EE.UU. No. 5.455.265). Sin embargo, muchos
de estos compuestos o tratamientos tienen una falta de
especificidad, eficacia y potencia y ninguno de estos agentes han
sido comercializados hasta ahora como productos terapéuticamente
útiles para tratar el ojo seco y enfermedades relacionadas de la
superficie ocular.
La patente de EE.UU. No. 5.696.166 (Yanni et
al.) describe composiciones que contienen HETEs naturales, o sus
derivados, y métodos de uso para tratar el ojo seco. Yanni et
al. descubrieron que las composiciones que comprenden HETEs
incrementan la secreción de mucina ocular cuando se administran a
un paciente y de este modo son útiles para tratar el ojo seco.
Se han preparado
3-oxa-prostaglandinas para prolongar
la duración de la acción del compuesto dosificado por la prevención
del camino del metabolismo de \beta-oxidación
(Buchmann et al., Tetrahedron Lett, volumen 31, página
3425 (1990)). Similarmente, la unión de una extensión de dos
carbonos de la cadena \alpha permite que un ciclo del camino del
metabolismo de la \beta-oxidación dé el compuesto
activo. El compuesto de la fórmula (II) ha sido publicado en Haviv,
F. et al., J. Med. Chem, volumen 30, página 254
(1987)). Este compuesto, sin embargo, no se ha publicado que sea
útil para el tratamiento del ojo seco.
En vista de lo precedente, hay una necesidad de
un tratamiento conveniente y efectivo para el ojo seco que sea capaz
de aliviar los síntomas, además de tratar las deficiencias físicas y
fisiológicas subyacentes al ojo seco.
La presente invención se refiere a compuestos, a
composiciones y a su uso. La presente invención se refiere
particularmente a composiciones y al uso para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento del ojo seco y otros trastornos que
requieren el humedecimiento del ojo, que incluyen síntomas del ojo
seco asociados a cirugía refractiva tal como la cirugía LASIK. Más
específicamente, la presente invención describe composiciones
oftálmicas que contienen análogos del ácido
(5Z,8Z,11Z,13E)-15-hidroxieicosa-5,8,11,13-tetraenoico
(15-HETE) con dos átomos de carbono añadidos y 3
heteroátomos substituidos y ciertos derivados, composiciones y
métodos de uso. Las composiciones preferentemente se administran
tópicamente en el ojo.
Se cree que los compuestos de la presente
invención son más estables que los compuestos relacionados con HETE
naturales.
La presente invención se refiere a nuevos
homólogos congéneres de 15-HETE substituidos con 3
heteroátomos y dos carbonos y sus derivados análogos, a
composiciones y a su uso. Se cree que, entre otras utilidades, los
compuestos estimulan la producción de mucina ocular y/o la
secreción después de la aplicación ocular tópica y por lo tanto se
cree que son útiles para tratar el ojo seco. Estos compuestos son de
fórmula I
en la
que:
R^{1} es (CH_{2})_{n}CO_{2}R,
(CH_{2})_{n}CONR^{2}R^{3},
(CH_{2})_{n}CH_{2}OR^{4},
(CH_{2})_{n}CH_{2}NR^{5}R^{6},
(CH_{2})_{n}CH_{2}N_{3},
(CH_{2})_{n}CH_{2}Hal,
(CH_{2})_{n}CH_{2}
NO_{2}, (CH_{2})_{n}CH_{2}SR^{20}, (CH_{2})_{n}COSR^{21} o (CH_{2})_{n}-2,3,4,5-tetrazol-1-ilo, en las que:
NO_{2}, (CH_{2})_{n}CH_{2}SR^{20}, (CH_{2})_{n}COSR^{21} o (CH_{2})_{n}-2,3,4,5-tetrazol-1-ilo, en las que:
R es H o CO_{2}R forma una sal
farmacéuticamente aceptable o un éster farmacéuticamente
aceptable;
NR^{2}R^{3} y NR^{5}R^{6} son iguales o
diferentes y comprenden un grupo amino libre o funcionalmente
modificado, por ejemplo, R^{2}, R^{3}, R^{5} y R^{6} son
iguales o diferentes y son H, alquilo, cicloalquilo, aralquilo,
arilo, OH, o alcoxi, con la condición de que como mucho solo uno de
R^{2} y R^{3} son OH o alcoxi y como mucho solo uno de R^{5} y
R^{6} son OH a alcoxi;
OR^{4} comprende un grupo hidroxi libre o
funcionalmente modificado, por ejemplo, R^{4} es H, acilo;
alquilo, cicloalquilo, aralquilo, o arilo;
Hal es F, Cl, Br o I;
SR^{20} comprende un grupo tiol libre o
funcionalmente modificado;
R^{21} es H o COSR^{21} forma una sal
farmacéuticamente aceptable o un tioéster farmacéuticamente
aceptable;
n es 0 o 2;
X es O, S(O)_{p}, NR^{7} o
CH_{2} con la condición de que X no puede ser CH_{2} cuando n
es 0;
p es 0, 1 o 2;
NR^{7} comprende un grupo amino libre o
funcionalizado, por ejemplo, R^{7}es H, alquilo, cicloalquilo,
aralquilo, arilo, OH o alcoxi,
A-B, D-E,
G-T y J-K son iguales o diferentes y
son CH_{2}CH_{2}, CH=CH o C\equivC, con la condición de que
por lo menos uno de A-B, D-E,
G-T y J-K debe ser CH=CH o
C\equivC; e
Y es C(O) (es decir, un carbonilo), o Y
es
en las que R^{9}O constituye un grupo hidroxi
libre o funcionalmente
modificado.
Los compuestos de fórmula (I) son nuevos con la
excepción del compuesto de fórmula (II):
Los compuestos de fórmula (I) se pueden
incorporar también en fosfolípidos como ésteres de glicerilo o
esfingomielinamidas. Los fosfolípidos esfingomielinamidas de los
compuestos de fórmula (I) comprenderán típicamente un compuesto de
fórmula (I) amidado vía su carboxilato del carbono 1 al grupo amino
de la columna vertebral de esfingomielina. Los ésteres de fórmula
(I) fosfolípido comprenderán típicamente un compuesto de fórmula (I)
esterificado vía su carboxilato del carbono 1 a la posición del
alcohol sn-1 o sn-2, o a ambas, de
la columna vertebral de glicerol del fosfolípido. Si la posición
sn-1 o sn-2 de la clase del éster
de glicerilo no contiene un éster de un compuesto de fórmula (I),
entonces tales posiciones de carbono de la columna vertebral del
glicerol comprenderán un resto éter o éster de metileno unido a un
alquilo o alquenilo de C_{12-30} substituido o sin
substituir (conteniendo el grupo alquenilo uno o más enlaces
estables); alquil(cicloalquil)alquilo;
alquil(cicloalquilo); alquil(heteroarilo);
alquil(heteroaril)alquilo; o
alquil-M-Q; en el que la
substitución es alquil, halo, hidroxi, o hidroxi funcionalmente
modificado; M es O o S; y Q es H, alquilo,
alquil(cicloalquil)alquilo;
alquil(cicloalquilo), alquil(heteroarilo) o
alquil(heteroaril)alquilo. Sin embargo, por lo menos
uno de los alcoholes de la posición sn-1 o
sn-2 de la columna vertebral de glicerol debe formar
un éster con un compuesto de la fórmula (I) vía el carboxilato del
carbono del último. Los ésteres de fórmula
(I)-fosfolípido preferidos serán del tipo de
fosfatidiletanolamina, fosfatidilcolina, fosfatidilserina y
fosfatidilinositol. Los ésteres de fórmula
(I)-fosfolípido más preferidos comprenderán un
compuesto de fórmula (I) esterificado vía su carboxilato del carbono
1 al alcohol en la posición sn-2 de
fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina o fosfatidilinositol. Los
ésteres de fosfolípido-fórmula (I) y
esfingomielinamidas se pueden sintetizar usando varios métodos
sintéticos de fosfolípido conocidos en la técnica; véase el ejemplo,
Tsai et al., Biochemistry, volumen 27, página 4619
(1988), y Dennis et al. Biochemistry, volumen 32,
página 10185 (1993).
Están incluidos en el alcance de la presente
invención los enantiómeros individuales de los compuestos de la
presente invención, además de sus mezclas racémicas y no racémicas.
Los enantiómeros individuales se pueden sintetizar
enantioselectivamente a partir apropiado del material de partida
enantiómeramente puro o enriquecido por medios tales como los
descritos a continuación. Alternativamente, se pueden sintetizar
enantioselectivamente a partir de materiales de partida
racémicos/no racémicos o aquirales (Asymmetric Synthesis; J.D.
Morrison and J.W. Scott, Eds; Academic Press Publishers: New York,
1983-1985, volúmenes 1-5; Principles
of Asymmetric Synthesis; R.E. Gawley and J. Aube, Eds; Elsevier
Publishers: Amsterdam, 1996). Se pueden aislar también de mezclas
racémicas y no racémicas por varios métodos conocidos, por ejemplo,
por purificación de una muestra por HPLC quiral (A Practical Guide
to Chiral Separations by HPLC; G Subramanian, Ed.; VCH Publishers:
New York, 1994; Chiral Separations by HPLC; A.M. Krstulovic, Ed.;
Ellis Horwood Ltd. Publishers, 1989), o por hidrólisis
enantioselectiva de una muestra de éster de ácido carboxílico por
medio de una enzima (Ohno, M.; Otsuka, M. Organic Reactions,
volumen 37, página 1 (1989)). Los expertos en la técnica apreciarán
que las mezclas racémicas y no racémicas se pueden obtener por
varios métodos, que incluyen sin limitación, síntesis no
enantioselectiva, resolución parcial, o incluso mezclando muestras
que tienen diferentes relaciones enantiómeras. También están
incluidos dentro del alcance de la presente invención los isómeros
individuales sustancialmente libres de sus enantiómeros
respectivos.
Tal como se usan aquí las expresiones "sal
farmacéuticamente aceptable", "éster farmacéuticamente
aceptable" y "tioéster farmacéuticamente aceptable" quieren
decir cualquier sal, éster o tioéster, respectivamente, que sería
apropiado para la administración terapéutica a un paciente por
cualquier medio convencional sin significativas consecuencias
perjudiciales para la salud; y "sal oftálmicamente aceptable",
"éster oftálmicamente aceptable" y "tioéster oftálmicamente
aceptable" quiere decir cualquier sal, éster o tioéster
farmacéuticamente aceptable, respectivamente, que sería apropiado
para aplicación oftálmica, es decir, no tóxico y no irritante.
La expresión "grupo hidroxi libre" quiere
decir un OH. La expresión "grupo hidroxi funcionalmente
modificado" quiere decir un OH que ha sido funcionalizado para
formar: un éter, en el que el hidrógeno está substituido por un
grupo alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquenilo,
cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, alquinilo o heteroarilo; un
éster en el que el H está substituido por un grupo acilo; un
carbamato, en el que el hidrógeno está substituido por un grupo
aminocarbonilo; o un carbonato, en el que el hidrógeno está
substituido por un grupo ariloxi-, heteroariloxi-, alcoxi-,
cicloalcoxi-, heterocicloalcoxi-, alqueniloxi-, cicloalqueniloxi-,
heterocicloalqueniloxi-, o alquiniloxi-carbonilo.
Los restos preferidos incluyen OH,
OCH_{2}C(O)CH_{3},
OCH_{2}C(O)C_{2}H_{5}, OCH_{3},
OCH_{2}CH_{3}, OC(O)CH_{3} y
OC(O)C_{2}H_{5}.
La expresión "grupo amino libre" quiere
decir un NH_{2}. La expresión "grupo amino funcionalizado"
quiere decir un NH_{2} que ha sido funcionalizado para formar: un
grupo ariloxi-, heteroariloxi-, alcoxi-, cicloalcoxi-,
heterocicloalcoxi-, alquenilo-, cicloalquenilo-,
heterocicloalquenilo-, alquinilo, o hidroxi-amino,
en el que el grupo apropiado substituye a uno o ambos hidrógenos;
un grupo aril-, heteroaril-, alquil-, cicloalquil-,
heterocicloalquil-, alquenil-, cicloalquenil-, heterocicloalquenil-,
o alquinil-amino, en el que el grupo apropiado
substituye a uno o ambos hidrógenos; una amida, en la que el grupo
acilo substituye a uno de los hidrógenos; un carbamato en el que un
grupo ariloxi-, heteroariloxi-, alcoxi-, cicloalcoxi-,
heterocicloalcoxi-, alquenilo-, cicloalquenilo-,
heterocicloalquenilo-, o alquinilo-carbonilo
substituye a uno de los hidrógenos; o una urea, en la que un grupo
aminocarbonilo substituye a uno de los hidrógenos. Las
combinaciones de estos esquemas de substitución, por ejemplo un
NH_{2} en el que uno de los hidrógenos está reemplazado por un
grupo alquilo y el otro hidrógeno está reemplazado por un grupo
alcoxicarbonilo, también caen bajo la definición de un grupo amino
funcionalmente modificado y están incluidos en el alcance de la
presente invención. Los restos preferidos incluyen NH_{2},
NHCH_{3}, NHC_{2}H_{5}, N(CH_{3})_{2},
NHC(O)CH_{3}, NHOH y NH(OCH_{3}).
La expresión "grupo tiol libre" quiere decir
un SH. La expresión "grupo tiol funcionalmente modificado"
quiere decir un SH que se ha funcionalizado para formar: un
tioéter, en el que un grupo alquilo, arilo, cicloalquilo,
heterocicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo,
heterocicloalquenilo, alquinilo o heteroarilo substituye al
hidrógeno; o un tiéster, en el que un grupo acilo substituye al
hidrógeno. Los restos preferidos incluyen SH,
SC(O)CH_{3}, SCH_{3}, SC_{2}H_{5},
SCH_{2}C(O)C_{2}H_{5} y
SCH_{2}C(O)CH_{3}.
El término "acilo" representa un grupo que
está unido por un átomo de carbono que tiene un doble enlace a un
átomo de oxígeno y un enlace sencillo a otro átomo de carbono.
El término "alquilo" incluye grupos
hidrocarbonados alifáticos de cadena lineal o ramificada que están
saturados y tienen de 1 a 15 átomos de carbono. Los grupos alquilo
puede estar interrumpidos por uno o más heteroátomos, tales como
oxígeno, nitrógeno, o azufre, y pueden estar substituidos con otros
grupos, tales como halógeno, hidroxilo, arilo, cicloalquilo,
ariloxi o alcoxi. Los grupos alquilo lineales o ramificados
preferidos incluyen metilo, etilo, propilo, isobutilo,butilo y
t-butilo.
El término "cicloalquilo" incluye grupos
hidrocarbonados alifáticos saturados o insaturados de cadena lineal
o ramificada que se conectan para formar uno o más anillos, que
pueden estar condensados o aislados. Los anillos pueden estar
substituidos con otros grupos, tales como halógeno, hidroxilo,
arilo, ariloxi, alcoxi, o alquilo inferior. Los grupos cicloalquilo
preferidos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y
ciclohexilo.
El término "heterocicloalquilo" se refiere a
anillos cicloalquilo que contienen por lo menos un heteroátomo tal
como O, S o N en el anillo, y pueden estar condensados o aislados.
Los anillos pueden estar substituidos con otros grupos, tales como
halógeno, hidroxilo, arilo, ariloxi, alcoxi, o alquilo inferior. Los
grupos heterocicloalquilo preferidos incluyen pirrolidinilo,
tetrahidrofuranilo, piperazinilo y tetrahidropiranilo.
El término "alquenilo" incluye grupos
hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada incluye que tiene de 1
a 15 átomos de carbono por lo menos con un doble enlace
carbono-carbono, estando la cadena opcionalmente
interrumpida por uno o más heteroátomos. Los hidrógenos de la cadena
pueden estar substituidos con otros grupos, tales como halógeno.
Los grupos alquenilo lineal o ramificado preferidos incluyen alilo,
1-butenilo,
1-metil-2-propenilo
y 4-pentenilo.
El término "cicloalquenilo" incluye grupos
hidrocarbonados alifáticos saturados o insaturados de cadena lineal
o ramificada que se conectan para formar uno o más anillos no
aromáticos que contienen un doble enlace
carbono-carbono, que pueden estar condensados o
aislados. Los anillos pueden estar substituidos con otros grupos,
tales como halógeno, hidroxilo, alcoxi o alquilo inferior. Los
grupos cicloalquenilo preferidos incluyen ciclopentenilo y
ciclohexenilo.
El término "heterocicloalquenilo" se refiere
a anillos cicloalquenilo que contienen uno o más heteroátomos tales
como O, N o S en el anillo, y pueden estar condensados o aislados.
Los anillos pueden estar substituidos con otros grupos, tales como
halógeno, hidroxilo, arilo, ariloxi, alcoxi o alquilo inferior. Los
grupos heterocicloalquenilo preferidos incluyen pirrolidinilo,
dihidropiranilo y dihidrofuranilo.
La expresión "grupo carbonilo" representa un
átomo de carbono con doble enlace a un átomo de oxígeno, en el que
el átomo de carbono tiene dos valencias libres.
El término "aminocarbonilo" representa un
grupo amino libre o funcionalmente modificado unido por su átomo de
nitrógeno al átomo de carbono del grupo carbonilo, estando el grupo
carbonilo mismo unido a otro átomo por su átomo de carbono.
La expresión "alquilo inferior" representa
grupos alquilo que contienen de uno a seis carbonos
(C_{1}-C_{6}).
El término "halógeno" representa fluoro,
cloro, bromo o yodo.
El término "arilo" se refiere a anillos
basados en carbono que son aromáticos. Los anillos pueden ser
aislados, tal como fenilo, o condensados, tal como naftilo. Los
hidrógenos del anillo pueden estar substituidos por otros grupos,
tales como alquilo inferior, halógeno, hidroxi libre o
funcionalizado, trihalometilo, etc. Los grupos arilo preferidos
incluyen fenilo, 3-(trifluorometil)fenilo,
3-clorofenilo y 4-fluorofenilo.
El término "heteroarilo" se refiere a
anillos hidrocarbonados aromáticos que contienen por lo menos un
heteroátomo tal como O, S o N en el anillo. Los hidrógenos del (de
los) anillo(s) heteroarilo o heteroátomos de valencia abierta
pueden estar substituidos por otros grupos tales como alquilo
inferior o halógeno. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen
imidazol, piridina, indol, quinolina, furano, tiofeno, pirrol,
tetrahidroquinolina, dihidrobenzofurano y dihidrobenzoindol.
Los términos "ariloxi",
"heteroariloxi", "alcoxi", "cicloalcoxi",
"heterocicloalcoxi", "alqueniloxi",
"cicloalqueniloxi", "heterocicloalqueniloxi" y
"alquiniloxi" representan un grupo arilo, heteroarilo,
alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquenilo,
cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, o alquinilo, respectivamente,
unido a través de una unión de oxígeno.
Los términos "alcoxicarbonilo",
"ariloxicarbonilo", "heteroariloxicarbonilo",
"cicloalcoxicarbonilo", "heterocicloalcoxicarbonilo",
"alqueniloxicarbonilo", "cicloalqueniloxicarbonilo",
"heterocicloalqueniloxicarbonilo", y
"alquiniloxicarbonilo" representan un grupo alcoxi, ariloxi,
heteroariloxi, cicloalcoxi, heterocicloalcoxi, alqueniloxi,
cicloalqueniloxi, heterocicloalqueniloxi, o alquiniloxi,
respectivamente, unido por su átomo de oxígeno al carbono de un
grupo carbonilo, estando el grupo carbonilo mismo unido a otro
átomo por su átomo de carbono.
Los compuestos preferidos de la presente
invención incluyen los de fórmula I, en la que
R^{1} es (CH_{2})_{n}CO_{2}R, en
la que R es H, o CO_{2}R forma una sal oftálmicamente aceptable o
un éster oftálmicamente aceptable;
X es O o CH_{2}, con la condición de que X no
puede ser CH_{2} cuando n es 0; e
Y es
Los compuestos particularmente preferidos son el
compuesto de fórmula II y los representados a continuación, cuyas
preparaciones están detalladas en los siguientes ejemplos
1-2.
Síntesis de 1
El tratamiento de una mezcla de alcohol
propargílico comercialmente disponible (3) con bromoacetato de
t-butilo, hidróxido de sodio, y cloruro de
tetra-n-butilamonio en tolueno:agua
da éter (4), que se reduce a alcohol (5) con hidruro de
diisobutilaluminio en THF a 0ºC. La sililación de (5) con cloruro de
t-butildimetilsililo en CH_{2}Cl_{2} en
presencia de 4-(dimetilamino)piridina e imidazol da éter
silílico (6), que se trata secuencialmente con bromuro de
etilmagnesio, bromuro de cobre, y
(2Z)-1,4-dicloro-2-buteno
para proporcionar enino (7). El tratamiento de (7), con NaI en
acetona da el yoduro (8), que se trata con Me_{3}SiC\equivCMgBr
en presencia de CuBr catalítico para dar enediino (9). La
hidrogenación Lindlar de (9) (Pd/BaSO_{4}, quinolina, hexano como
disolvente) da cis,cis-dieno (10), que se trata
secuencialmente con el reactivo de Jones en acetona, seguido de
tratamiento del ácido resultante con CH_{2}N_{2}, para
proporcionar éster (11). La desililación de (11) a (12) se consigue
usando KF en DMF. La copulación de (12) con
(1E)-(3S)-1-bromo-3-(t-butildimetilsiloxy)-1-octeno
[para la preparación de este compuesto, véase: Nicoloau, K.C.;
Webber, S.E.J.Am.Chem.Soc. 1984, 106, 1503] en presencia de
Pd(PPh_{3})_{4} catalítico y CuI en HNEt_{2}da
trieno (13), que se hidrogena en condiciones de Lindlar
(Pd/BaSO_{4}, quinolina, hexano como disolvente) para dar tetraeno
(14). El tratamiento de (14) con fluoruro de
tetra-n-butilamonio en THF, seguido
de saponificación del hidroxiéster resultante con KOH en THF/agua,
da (1).
Síntesis de 2
El tratamiento de 1,6-hexadienol
(15) con cloruro de t-butildifenilsililo en DMF en
presencia de 4-(dimetilamino)piridina e imidazol da éter
silílico (16), que se oxida usando clorocromato de piridinio en
CH_{2}Cl_{2} para dar aldehído (17). La condensación de
Corey-Fuchs de 17 con CBr_{4} en presencia de
PPh_{3} y Zn da dibromoolefina (18), que se copula con
(3S)-3-hidroxi-1-octino
[para la preparación de este compuesto, véase: Midland et
al., Tetrahedron, 40:1371 (1984)] en presencia de
PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} y CuI en HNEt_{2} para
dar enino (19). La reducción de (19) al
cis,trans-dieno alcohol (20) se consigue usando
Na[H_{2}Al(CH_{2}CH_{2}OCH_{3})_{2}]
en tolueno. El tratamiento de (20) con fluoruro de
tetra-n-butilamonio en
tetrahidrofurano da diol (21), que se oxida al aldehído (22) usando
el radical libre
2,2,6,6-tetrametil-N-piperidinoxilo
catalítico (TEMPO) y N-clorosuccinimida
estequiométrica. La condensación de 22 con
(CF_{3}CH_{2}O)_{2}P(O)CH_{2}CO_{2}CH_{3}
a -78ºC en THF en presencia de
bis(trimetilsilil)amida de potasio y
18-corona-6 da enoato (23), que se
reduce a alcohol alílico (24) con hidruro de diisobutilaluminio. La
alquilación de 24 con bromoacetato de t-butilo en
presencia de Bu_{4}NCl y KOH en agua/tolueno da éster (25), que
se saponifica con hidróxido de litio en THF/agua para proporcionar
(2).
Se prefieren los compuestos de fórmula (I) en
forma de sal ya que se cree que las sales puras son más estables
que los correspondientes ácidos puros. Las sales preferidas de la
presente invención son aquellas en las que un carboxilato terminal
de fórmula (I) (es decir, en el que R^{1} es CO_{2}R) forma una
sal con cationes seleccionados de: Na^{+}, K^{+},
NH_{4}^{+}, ion benciltrimetilamonio, ion tetrabutilamonio e ión
feniltrimetilamonio.
Tal como se usa aquí a continuación, la expresión
"compuestos de fórmula (I)", se refiere a compuestos de
fórmula (I), y/o los fosfolípido-ésteres o amidas de fórmula (I)
descritos anteriormente. Las composiciones de la presente invención
comprenden uno o más compuestos de fórmula (I) y un vehículo
farmacéuticamente aceptable. Las composiciones se formulan según
métodos conocidos en la técnica para la ruta particular de
administración deseada para la fabricación de un medicamento para la
prevención, tratamiento o mejora de la particular enfermedad o
trastorno objetivo. El nivel de compuestos peroxi en las materias
primas del derivado HETE que se usan para preparar las
formulaciones farmacéuticas de la presente invención puede tener un
impacto en la actividad biológica del derivado HETE. Aunque la
relación precisa no ha sido definida, es preferible usar
suministros de materia prima de derivado HETE que contienen
compuesto peroxi en niveles no mayores de alrededor de 0,3 ppm. Los
métodos para determinar los niveles de peróxido son conocidos en la
técnica (por ejemplo, European Pharmacopeia 1997 3^{rd} Ed.,
Method 2.5.5- Peroxide Value).
Tal como se usa aquí, la expresión "vehículo
farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier formulación
que es segura y proporciona el suministro apropiado de una cantidad
efectiva de uno o más compuestos de fórmula (I) para la prevención,
tratamiento o mejora de la enfermedad o trastorno objetivo.
Tal como se usa aquí, la expresión "cantidad
farmacéuticamente aceptable" se refiere a una cantidad de uno o
más compuestos de fórmula (I) que, cuando se administra a un
paciente, previene, trata o mejora una enfermedad o trastorno, o sus
estados asociados. Tal como se usa aquí, "una cantidad
oftálmicamente efectiva" se refiere a una cantidad de uno o más
compuestos de fórmula (I) que, cuando se administra a un paciente,
previene, trata o mejora una enfermedad o trastorno oftálmico o sus
estados asociados. Para el tratamiento del ojo seco, tal cantidad
efectiva estimulará la secreción de mucina en el ojo y de este modo
eliminará o mejorará los estados del ojo seco cuando se administra
al ojo. Tal como se usa aquí, "una cantidad efectiva para tratar
el ojo seco" se refiere a una cantidad de uno o más compuestos
de fórmula (I) que, cuando se administra a un paciente previene,
trata o mejora una enfermedad o trastorno del ojo seco, o sus
estados asociados. Generalmente, los compuestos de fórmula (I)
estarán contenidos en una composición de la presente invención en
un intervalo de concentración de alrededor de 0,00001 a 10 por
ciento peso/volumen (% peso/v). Las composiciones oftálmicas
preferidas, que incluyen el tratamiento del ojo seco, contendrán
uno o más compuestos de fórmula (I) en una concentración de
alrededor de 0,00001-0,01% peso/v.
La presente invención se refiere particularmente
a composiciones útiles para tratar el ojo seco. Preferentemente,
tales composiciones serán formuladas en forma de disoluciones,
suspensiones y otras formas de dosificación para la administración
tópica. Son generalmente preferidas las disoluciones acuosas, basado
en la facilidad de formulación, compatibilidad biológica
(especialmente a la vista de la enfermedad que se va a tratar, por
ejemplo, enfermedades y trastornos del tipo del ojo seco), además
de la capacidad de un paciente para administrar fácilmente tales
composiciones por medio de la instilación de una a dos gotas de las
disoluciones en los ojos afectados. Sin embargo, las composiciones
pueden ser también suspensiones, geles viscosos o semiviscosos, u
otros tipos de composiciones sólidas o semisólidas. Se pueden
preferir las suspensiones para los compuestos de fórmula (I) que
son menos solubles en agua.
Preferentemente, las composiciones oftálmicas de
la presente invención también contendrán etanol. Tal como se usa
aquí, "una concentración efectiva de etanol" se refiere a una
concentración que mejora la eficacia biológica de las composiciones
de fórmula (I) in vivo. En general, la concentración de
etanol necesaria para la mejora de los compuestos de fórmula (I)
se cree que es en cierto modo proporcional a la concentración del
(de los) compuesto(s) de fórmula (I) administrado(s).
Si se administra una concentración relativamente alta de
compuesto(s) de fórmula (I), por ejemplo, por encima de
0,01% peso/v, la concentración de etanol en tales composiciones
puede ser proporcionalmente menor que en composiciones análogas que
contienen concentraciones más bajas de compuestos de fórmula (I). En
general, sin embargo, la concentración de etanol contenida en las
composiciones oftálmicas de la presente invención variará alrededor
de 0,001-2% peso/v. Las composiciones que contienen
concentraciones de fórmula (I) alrededor de
0,00001-0,02 peso/v preferentemente contendrán
etanol en una concentración alrededor de 0,005-0,2%
peso/v, y lo más preferentemente, alrededor de
0,02-0,10% peso/v.
Preferentemente, las composiciones de la presente
invención contendrán también un tensioactivo. Se pueden emplear
varios tensioactivos útiles en formulaciones oftálmicas tópicas. El
(Los) tensioactivo(s) puede(n) proporcionar adicional
estabilización química de los compuestos de fórmula (I) y
puede(n) proporcionar adicionalmente estabilidad física a
los compuestos. En otras palabras, los tensioactivos pueden ayudar a
prevenir la degradación química de los compuestos de fórmula (I) y
también prevenir que los compuestos se unan a los recipientes en los
que se envasan sus composiciones. Tal como se usa aquí, "una
concentración efectiva de tensioactivo(s)" se refiere a
una concentración que mejora la estabilidad física y química del
(de los) compuesto(s) de fórmula (I). Los ejemplos de
tensioactivos incluyen, pero no están limitados a: Cremophor® EL,
polioxil 20-cetoestearil-éter, aceite de ricino
hidrogenado-polioxil 40, polioxil
23-lauril-éter y poloxámero 407, que se pueden usar
en las composiciones. Un tensioactivo preferido es estearato de
polioxilo 40. La concentración de tensioactivo variará, dependiendo
de la concentración del (de los) compuesto(s) de fórmula (I)
y del etanol opcional en la formulación. En general, sin embargo,
la concentración de tensioactivo(s) será de alrededor de
0,001 a 2,0% peso/v. Las composiciones preferidas de la presente
invención contendrán alrededor de 0,1% peso/v de estearato de
polioxilo 40.
Las composiciones de la presente invención pueden
incluir también varios otros ingredientes, tales como agentes de
tonicidad, tampones, conservantes, co-disolventes y
agentes generadores de viscosidad.
Se pueden emplear varios agentes de tonicidad
para ajustar la tonicidad de la composición, preferentemente a la de
las lágrimas naturales para las composiciones oftálmicas. Por
ejemplo, se pueden añadir a la composición cloruro de sodio,
cloruro de potasio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio, dextrosa
y/o manitol para aproximarla a la tonicidad fisiológica. Tal
cantidad de agente de tonicidad variará dependiendo del agente
particular que se va a añadir. En general, sin embargo, las
composiciones tendrán una concentración de agente de tonicidad
alrededor de 0,1-1,5% peso/v. Se prefiere cloruro
de sodio en la cantidad de 0,75% peso/v.
Se puede añadir un sistema tampón apropiado (por
ejemplo, fosfato de sodio, acetato de sodio, citrato de sodio,
borato de sodio o ácido bórico) a las composiciones para prevenir
la deriva del pH en condiciones de almacenamiento. La concentración
particular variará, dependiendo del agente empleado. En general, sin
embargo, tal concentración variará de alrededor de 0,02 a 2,0%
peso/v. Las composiciones preferidas contendrán alrededor de 0,25%
peso/v de ácido bórico.
Se pueden añadir antioxidantes a las
composiciones de la presente invención para proteger los compuestos
de fórmula (I) de la oxidación durante el almacenamiento. Los
ejemplos de tales antioxidantes incluyen, pero no están limitados a,
vitamina E y sus análogos, ácido ascórbico y sus derivados, e
hidroxianisol butilado (BHA).
Las composiciones formuladas para el tratamiento
de enfermedades y trastornos del tipo del ojo seco pueden
comprender también vehículos acuosos diseñados para proporcionar
alivio inmediato a corto plazo de los estados del ojo seco. Tales
vehículos se pueden formular en forma de un vehículo fosfolípido o
un vehículo lágrimas artificiales, o mezclas de ambos. Tal como se
usa en este párrafo y en el párrafo que le sucede inmediatamente,
el término "fosfolípido" se refiere solo a los fosfolípidos del
vehículo fosfolípido, no se refiere a un compuesto de fórmula (I)
y, como tal, no contiene un compuesto de fórmula (I). Tal como se
usa aquí, "vehículo fosfolípido" y "vehículo lágrimas
artificiales" se refiere a composiciones acuosas que: (i)
comprenden uno o más fosfolípidos (en el caso de vehículos
fosfolípidos) u otros compuestos que lubrican, "humedecen", se
aproximan a la consistencia de las lágrimas endógenas, ayudan a la
acumulación de lágrimas naturales, o proporcionan de otro modo el
alivio temporal de los síntomas y estados del ojo seco por la
administración ocular; (ii) son seguros; y (iii) proporcionan el
vehículo de suministro apropiado para la administración tópica de
una cantidad efectiva de uno o más compuestos de fórmula (I). Los
ejemplos de composiciones de lágrimas artificiales útiles como
vehículos lágrimas artificiales incluyen, pero no están limitados
a, productos comerciales, tales como Tears Naturale®, Tears Naturale
II®, Tears Naturale Free® y Bion Tears® (Alcon Laboratories, Inc.,
Fort Worth, Texas). Los ejemplos de formulaciones de vehículo
fosfolípido incluyen los descritos en las patentes de EE.UU. Nos.
4,804.539 (Guo et al.), 4,883.658 (Holly), 4.914.088
(Glonek), 5.075.104 (Gressel et al.), 5.278.151 (Korb et
al.), 5.294.607 (Glonek et al.), 5.371.108 (Korb et
al.), 5.578.586 (Glonek et al.); las patentes anteriores
se incorporan aquí como referencia del grado con que describen
composiciones de fosfolípido útiles como vehículos fosfolípido de
la presente invención.
Los fosfolípidos útiles en los vehículos
fosfolípido son cualquier compuesto fosfolípido natural o sintético
que comprende una columna vertebral de éster de glicerol-ácido
fosfórico o de esfingomielina. Los ejemplos de fosfolípidos útiles
en la presente invención incluyen los de fórmula (III):
en la que X^{21} y X^{22} son iguales o
diferentes y son O, NH(C=O), O(C=O), o un enlace
directo;
R^{22} es H o
CH=CH(CH_{2})_{12}CH_{3};
X^{21}-R^{1} es OH, o R^{1}
es alquilo o alquenilo de C_{12-26} substituido o
sin substituir;
R^{2} es alquilo o alquenilo de
C_{12-26} substituido o sin substituir; y
R^{3} es H, OH,
OCH_{2}CH(NH_{3}^{+})COO^{-},
OCH_{2}CH_{2}NH_{3}^{+},
OCH_{2}CH_{2}N^{+}(CH_{3})_{3},
OCH_{2}CH(OH)CH_{2}OH y
O-inositol.
Los fosfolípidos pueden estar presentes como
compuestos racémicos o no racémicos. Los fosfolípidos preferidos son
aquellos en los que X^{21}-R^{1} y/o
X^{22}-R^{2} comprenden ésteres o amidas de
ácido graso. Los ácidos grasos naturales son saturados,
monoinsaturados o poliinsaturados. Los ejemplos de restos de ácido
graso incluyen, pero no están limitados a, laurato, miristato,
palmitato, palmitoleato, estearato, oleato, linoleato, linolenato,
iecosanoato, docosanoato y lignocerato. Los tipos de fosfolípido
preferido son las fosfatidiletanolaminas, fosfatidilcolinas,
fosfatidilserinas, fosfatidilinositoles y esfingomielinas. Los
ejemplos de fosfolípidos específicos incluyen:
1,2-dipalmitoilfosfatidilcolina ("DPPC"),
1,2-dipalmitilfosfatidilglicerol ("DPPG"),
N-estearilesfingomielina,
N-palmitilesfingomielina,
N-oleilesfingomielina,
1,2-diestearoilfosfatidiletanolamina ("DSPE"),
1,2-diestearoilfosfatidilinositol ("DSPI"),
1-estearoil-2-palmitoilfosfatidiletanolamina
("SPPE"),
1-estearoil-2-palmitoilfosfatidilcolina
("SPPC"), 1,2-dipalmitoilfosfatidiletanolamina
("DPPE"), 1,2-dioleoilfosfatidiletanolamina
("DOPE"), 1,2-dioleoilfosfatidilserina
("DOPS"), y 1,2-dipalmitoilfosfatidilserina
("DPPS"). Los vehículos fosfolípido más preferidos son las
fosfatidiletanolaminas y esfingomielinas. Los fosfolípidos están
disponibles de una variedad de fuentes naturales y se pueden
sintetizar por métodos conocidos en la técnica; véase, por ejemplo,
Tsai et al., Biochemistry, volumen 27, página 4619
(1988); y Dennis et al., Biochemistry, volumen 32,
página 10185 (1993).
Se conocen en la técnica otros compuestos
diseñados para lubricar, "humedecer", aproximar a la
consistencia de las lágrimas endógenas, ayudar a la acumulación de
lágrimas naturales, o de otro modo proporcionar alivio temporal de
los síntomas y estados del ojo seco por la administración ocular al
ojo. Tales compuestos pueden mejorar la viscosidad de la
composición, e incluyen, pero no están limitados a: polioles
monoméricos, tales como glicerol, propilenglicol, etilenglicol;
polioles poliméricos, tales como polietilenglicol,
hidroxipropilmetilcelulosa ("HPMC"), carboximetilcelulosa de
sodio, hidroxipropilcelulosa ("HPC"), dextranos, tales como,
dextrano 70; proteínas solubles en agua, tales como gelatina; y
polímeros de vinilo, tales como poli(alcohol vinílico),
polivinilpirrolidona, povidona y carbómeros, tales como, carbómero
934P, carbómero 941, carbómero 940, carbómero 947P.
Se pueden añadir también otros compuestos a las
composiciones oftálmicas de la presente invención para incrementar
la viscosidad del vehículo. Los ejemplos de agentes de mejora de la
viscosidad incluyen, pero no están limitados a: polisacáridos,
tales como ácido hialurónico y sus sales, sulfato de condroitina y
sus sales, dextranos, varios polímeros de la familia de la
celulosa; polímeros de vinilo; y polímeros de ácido acrílico. En
general, las composiciones de vehículo fosfolípido o de vehículo
lágrimas artificiales exhibirán una viscosidad de 1 a 400
centipoises ("cps"). Las composiciones preferidas que
contienen vehículos lágrimas artificiales o fosfolípido exhibirán
una viscosidad de alrededor de 25 cps.
Los productos oftálmicos tópicos están
típicamente envasados en forma multidosis. De este modo se
requieren conservantes para prevenir la contaminación microbiana
durante el uso. Los conservantes apropiados incluyen: cloruro de
benzalconio, clorobutanol, bromuro de benzododecinio, metilparaben,
propilparaben, alcohol fenetílico, edetato de disodio, ácido
sórbico, policuaternio-1, u otros agentes conocidos
por los expertos en la técnica. Tales conservantes se emplean
típicamente en una concentración de 0,001 a 1,0% peso/v. Las
composiciones de dosis unitaria de la presente invención serán
estériles, pero típicamente sin conservar. Tales composiciones, por
lo tanto, generalmente no contendrán conservantes.
Las composiciones preferidas de la presente
invención se desean para la administración a un paciente humano que
padece ojo seco o síntomas de ojo seco. Preferentemente, tales
composiciones se administrarán tópicamente. En general, las dosis
usadas para los propósitos anteriormente descritos variarán, pero
serán de una cantidad efectiva para incrementar la producción de
mucina en el ojo y de este modo eliminar o mejorar los estados de
ojo seco. Generalmente, se administrarán 1-2 gotas
de tales composiciones 1-10 veces por día para el
tratamiento del ojo seco u otra enfermedad o trastorno ocular.
Preferentemente, se administrarán 1-2 gotas de las
composiciones 1-4 veces por día.
La presente invención se refiere también a
composiciones patrón estables que comprenden uno o más compuestos de
fórmula (I) y etanol. Los inventores creen que almacenar los
compuestos de fórmula (I) en una disolución etanólica proporciona
mayor estabilidad de los compuestos de fórmula (I) sobre las
composiciones acuosas análogas, o las composiciones de fórmula (I)
de compuestos puros. Tales composiciones comprenden uno o más
compuestos de fórmula (I) y una cantidad de etanol para solubilizar
los compuestos de fórmula (I) en disolución. Preferentemente, las
disoluciones patrón etanólicas contendrán etanol anhidro, pero
también se contemplan por la presente invención las disoluciones
etanólicas acuosas. Generalmente las disoluciones patrón contendrán
etanol en una concentración de alrededor de 25 a 100%
volumen/volumen ("v/v"). Típicamente, tales disoluciones patrón
contendrán compuestos de fórmula (I) en alta concentración con
relación a las composiciones farmacéuticas de la presente
invención.
Los siguientes Ejemplos 1-5
describen las composiciones preferidas de la presente invención. El
pH real de las composiciones puede variar (por ejemplo, entre
6-8), y las composiciones de los distintos
ingredientes incluidos en las composiciones ejemplificadas pueden
variar, pero están incluidos en las composiciones en las cantidades
aproximadas mostradas.
| Ingrediente | Cantidad (% peso/v) |
| Compuesto 1 | 0,0000-0,01 |
| Etanol | 0,0505 |
| Estearato de polioxilo 40 | 0,1 |
| Acido bórico | 0,25 |
| Cloruro de sodio | 0,75 |
| Edetato de disodio | 0,01 |
| Policuaternio-1 | 0,001 |
| NaOH/HCl | q.s., pH=7,5 |
| Agua purificada | q.s. 100% |
La composición anterior se prepara por el
siguiente método. La cantidades del lote de estearato de polioxilo
40, ácido bórico, cloruro de sodio, edetato de disodio, y
policuaternio-1 se pesan y disuelven agitando en el
90% de la cantidad de agua purificada del lote. Se ajusta el pH a
7,5 \pm 0,1 con NaOH y/o HCl. Bajo luz amarilla o iluminación
reducida, se mide y añade la cantidad de Compuesto 1 del lote como
una disolución patrón en etanol y la cantidad adicional de etanol
necesaria para el lote. Se añade agua purificada hasta el 100%. La
mezcla se agita durante cinco minutos para homogeneizar y a
continuación se filtra a través de una membrana de filtro
esterilizante en un recipiente estéril.
Preferentemente, el procedimiento anterior se
realiza usando recipientes de vidrio, plástico u otro recipiente no
metálico o recipientes revestidos con tales materiales.
| Ingrediente | Cantidad (% peso/v) |
| Compuesto de fórmula (I) | 0,00001-0,01 |
| Etanol | 0,005-0,2 |
| Estearato de polioxilo 40 | 0,1 |
| Acido bórico | 0,25 |
(Continuación)
| Ingrediente | Cantidad (% peso/v) |
| Cloruro de sodio | 0,75 |
| Edetato de disodio | 0,01 |
| Policuaternio-1 | 0,001 |
| NaOH/HCl | q.s., pH=7,5 |
| Agua purificada | q.s. 100% |
La formulación anterior se puede realizar por un
método similar al método descrito en el Ejemplo 1.
| Ingrediente | Cantidad (% peso/v) |
| Compuesto de fórmula (I) | 0,00001-0,01 |
| Estearato de polioxilo 40l | 0,1 |
| Etanol | 0,005-0,2 |
| Acido bórico | 0,25 |
| Cloruro de sodio | 0,75 |
| NaOH/HCl | q.s., pH=7,5 |
| Agua purificada | q.is 100% |
La formulación anterior se puede realizar por un
método similar al método descrito en el Ejemplo 1.
El siguiente es un ejemplo de composición de
vehículo lágrimas artificiales de la presente invención:
| Ingrediente | Cantidad (% peso/v) |
| Compuesto de fórmula (I) | 0,00001-0,01 |
| HPMC | 0,3 |
| Dextrano 70 | 0,1 |
| Cloruro de sodio | 0,8 |
| Cloruro de potasio | 0,12 |
| Fosfato dibásico de sodio | 0,025 |
| EDTA de disodio | 0,01 |
| Policuaternio-1 | 0,001 + 10% de exceso |
| Agua purificada | q.s. |
| NaOH/HCl | q.s. pH 6-8 |
La formulación anterior se puede realizar por un
método similar al método descrito en el Ejemplo 1.
El siguiente es un ejemplo de composición de
vehículo lágrimas artificiales de la presente invención:
| Ingrediente | Cantidad (% peso/v) |
| Compuesto de fórmula (I) | 0,00001-0,01 |
| Etanol | 0,005-0,2 |
| Estearato de polioxilo 40 | 0,1 |
| DPPC | 0,05 |
| DPPE | 0,05 |
| Cloruro de sodio | 0,8 |
| Cloruro de potasio | 0,12 |
| Fosfato dibásico de sodio | 0,025 |
| EDTA de disodio | 0,01 |
| Policuaternio-1 | 0,001 + 10% de exceso |
| Agua purificada | q.s. |
| NaOH/HCl | q.s pH 6-8 |
La formulación anterior se puede realizar por un
método similar al método descrito en el Ejemplo 1.
Claims (12)
1. Una composición para el tratamiento del ojo
seco y otros trastornos que requieren el humedecimiento del ojo,
que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una
cantidad farmacéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la
siguiente fórmula I:
en la
que:
R^{1} es (CH_{2})_{n}CO_{2}R,
(CH_{2})_{n}CONR^{2}R^{3},
(CH_{2})_{n}CH_{2}OR^{4},
(CH_{2})_{n}CH_{2}NR^{5}R^{6},
(CH_{2})_{n}CH_{2}N_{3},
(CH_{2})_{n}CH_{2}Hal,
(CH_{2})_{n}CH_{2}
NO_{2}, (CH_{2})_{n}CH_{2}SR^{20}, (CH_{2})_{n}COSR^{21} o (CH_{2})_{n}-2,3,4,5-tetrazol-1-ilo, en las que:
NO_{2}, (CH_{2})_{n}CH_{2}SR^{20}, (CH_{2})_{n}COSR^{21} o (CH_{2})_{n}-2,3,4,5-tetrazol-1-ilo, en las que:
R es H o CO_{2}R forma una sal
farmacéuticamente aceptable o un éster farmacéuticamente
aceptable;
NR^{2}R^{3} y NR^{5}R^{6} son iguales o
diferentes y comprenden un grupo amino libre o funcionalmente
modificado;
OR^{4} comprende un grupo hidroxi libre o
funcionalmente modificado;
Hal es F, Cl, Br o I;
SR^{20} comprende un grupo tiol libre o
funcionalmente modificado;
R^{21} es H o COSR^{21} forma una sal
farmacéuticamente aceptable o un tioéster farmacéuticamente
aceptable;
n es 0 o 2;
X es O, S(O)_{p}, NR^{7} o
CH_{2} con la condición de que X no puede ser CH_{2} cuando n
es 0;
p es 0, 1 o 2;
NR^{7} comprende un grupo amino libre o
funcionalmente modificado;
A-B, D-E,
G-T y J-K son iguales o diferentes y
son CH_{2}CH_{2}, CH=CH o C\equivC, con la condición de que
por lo menos uno de A-B, D-E,
G-T y J-K debe ser CH=CH o
C\equivC; e
Y es C(O) (es decir, un carbonilo), o Y
es
en las que R^{9}O constituye un grupo hidroxi
libre o funcionalmente
modificado.
2. La composición de la Reivindicación 1, en la
que para el compuesto de fórmula I:
R^{1} es (CH_{2})_{n}CO_{2}R, en
la que R es H o CO_{2}R forma una sal oftálmicamente aceptable o
un éster oftálmicamente aceptable;
X es O o CH_{2}, con la condición de que X no
puede ser CH_{2} cuando n es 0; e
Y es
3. La composición de la Reivindicación 2, en la
que el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste
en:
4. La composición de la Reivindicación 1, en la
que la composición es una formulación oftálmica.
5. El uso de un compuesto de la siguiente fórmula
I:
en la
que:
R^{1} es (CH_{2})_{n}CO_{2}R,
(CH_{2})_{n}CONR^{2}R^{3},
(CH_{2})_{n}CH_{2}OR^{4},
(CH_{2})_{n}CH_{2}NR^{5}R^{6},
(CH_{2})_{n}CH_{2}N_{3},
(CH_{2})_{n}CH_{2}Hal,
(CH_{2})_{n}CH_{2}
NO_{2}, (CH_{2})_{n}CH_{2}SR^{20}, (CH_{2})_{n}COSR^{21} o (CH_{2})_{n}-2,3,4,5-tetrazol-1-ilo, en las que:
NO_{2}, (CH_{2})_{n}CH_{2}SR^{20}, (CH_{2})_{n}COSR^{21} o (CH_{2})_{n}-2,3,4,5-tetrazol-1-ilo, en las que:
R es H o CO_{2}R forma una sal
farmacéuticamente aceptable o un éster farmacéuticamente
aceptable;
NR^{2}R^{3} y NR^{5}R^{6} son iguales o
diferentes y comprenden un grupo amino libre o funcionalmente
modificado;
OR^{4} comprende un grupo hidroxi libre o
funcionalmente modificado;
Hal es F, Cl, Br o I;
SR^{20} comprende un grupo tiol libre o
funcionalmente modificado;
R^{21} es H o COSR^{21} forma una sal
farmacéuticamente aceptable o un tioéster farmacéuticamente
aceptable;
n es 0 o 2;
X es O, S(O)_{p}, NR^{7} o
CH_{2} con la condición de que X no puede ser CH_{2} cuando n
es 0;
p es 0, 1 o 2;
NR^{7} comprende un grupo amino libre o
funcionalmente modificado;
A-B, D-E,
G-T y J-K son iguales o diferentes y
son CH_{2}CH_{2}, CH=CH o C\equivC, con la condición de que
por lo menos uno de A-B, D-E,
G-T y J-K debe ser CH=CH o
C\equivC; e
Y es C(O) (es decir, un carbonilo), o Y
es
en las que R^{9}O constituye un grupo hidroxi
libre o funcionalmente
modificado.
para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento del ojo seco y otros trastornos que requieren el
humedecimiento del ojo.
6. El uso de la Reivindicación 5, en el que para
el compuesto de fórmula I:
R^{1} es (CH_{2})_{n}CO_{2}R, en
la que R es H, o CO_{2}R forma una sal oftálmicamente aceptable o
un éster oftálmicamente aceptable;
X es O o CH_{2}, con la condición de que X no
puede ser CH_{2} cuando n es 0; e
\newpage
Y es
7. El uso de la Reivindicación 5, en el que el
compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste
en:
8. El uso de la Reivindicación 5, en el que la
composición es una formulación oftálmica.
9. El uso de la Reivindicación 5, en el que el
ojo seco y otros trastornos que requieren el humedecimiento del ojo
son síntomas del ojo seco asociados a la cirugía refractiva.
10. Un compuesto de fórmula I:
en la
que:
R^{1} es (CH_{2})_{n}CO_{2}R,
(CH_{2})_{n}CONR^{2}R^{3},
(CH_{2})_{n}CH_{2}OR^{4},
(CH_{2})_{n}CH_{2}NR^{5}R^{6},
(CH_{2})_{n}CH_{2}N_{3},
(CH_{2})_{n}CH_{2}Hal,
(CH_{2})_{n}CH_{2}
NO_{2}, (CH_{2})_{n}CH_{2}SR^{20}, (CH_{2})_{n}COSR^{21} o (CH_{2})_{n}-2,3,4,5-tetrazol-1-ilo, en las que:
NO_{2}, (CH_{2})_{n}CH_{2}SR^{20}, (CH_{2})_{n}COSR^{21} o (CH_{2})_{n}-2,3,4,5-tetrazol-1-ilo, en las que:
R es H o CO_{2}R forma una sal
farmacéuticamente aceptable o un éster farmacéuticamente
aceptable;
NR^{2}R^{3} y NR^{5}R^{6} son iguales o
diferentes y comprenden un grupo amino libre o funcionalmente
modificado;
OR^{4} comprende un grupo hidroxi libre o
funcionalmente modificado;
Hal es F, Cl, Br o I;
SR^{20} comprende un grupo tiol libre o
funcionalmente modificado;
R^{21} es H o COSR^{21} forma una sal
farmacéuticamente aceptable o un tioéster farmacéuticamente
aceptable;
n es 0 o 2;
X es O, S(O)_{p}, NR^{7} o
CH_{2} con la condición de que X no puede ser CH_{2} cuando n
es 0;
p es 0, 1 o 2;
NR^{7} comprende un grupo amino libre o
funcionalmente modificado;
A-B, D-E,
G-T y J-K son iguales o diferentes y
son CH_{2}CH_{2}, CH=CH o C\equivC, con la condición de que
por lo menos uno de A-B, D-E,
G-T y J-K debe ser CH=CH o
C\equivC; e
Y es C(O) (es decir, un carbonilo), o Y
es
en las que R^{9}O constituye un grupo hidroxi
libre o funcionalmente modificado, con la condición de que esté
excluido el compuesto de fórmula
(II):
11. El compuesto de la reivindicación 10, en el
que para el compuesto de fórmula I:
R^{1} es (CH_{2})_{n}CO_{2}R, en
la que R es H o CO_{2}R forma una sal oftálmicamente aceptable o
un éster oftálmicamente aceptable;
X es O o CH_{2}, con la condición de que X no
puede ser CH_{2} cuando n es 0; e
Y es
12. El compuesto de la Reivindicación 10, en el
que el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste
en:
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| US20030109509A1 (en) * | 2001-10-11 | 2003-06-12 | Alcon, Inc. | Methods for treating dry eye |
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| EP1583527A1 (en) * | 2002-06-14 | 2005-10-12 | Alcon, Inc. | Use of hydroxyeicosatetraenoic acid compounds to treat ophthalmic inflammatory disorders |
| AU2003221707A1 (en) * | 2002-06-14 | 2003-12-31 | Alcon, Inc. | Topical use of hydroxyeicosatetraenoic acid compounds to treat psoriasis |
| EP1542768A1 (en) * | 2002-09-20 | 2005-06-22 | Alcon, Inc. | Use of cytokine synthesis inhibitors for the treatment of dry eye disorders |
Family Cites Families (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3991759A (en) | 1975-10-28 | 1976-11-16 | Alza Corporation | Method and therapeutic system for treating aqueous deficient dry eye |
| US4131651A (en) | 1977-10-25 | 1978-12-26 | Barnes-Hind Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of dry eye |
| US4409205A (en) | 1979-03-05 | 1983-10-11 | Cooper Laboratories, Inc. | Ophthalmic solution |
| US4370325A (en) | 1979-03-30 | 1983-01-25 | Dermik Laboratories | Pharmaceutical compositions and method of treatment |
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| US4421748A (en) | 1982-07-13 | 1983-12-20 | Trager Seymour F | Artificial tear aid |
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| US4753945A (en) | 1986-02-19 | 1988-06-28 | Eye Research Institute Of Retina Foundation | Stimulation of tear secretion with phosphodiesterase inhibitors |
| US4744980A (en) | 1986-04-28 | 1988-05-17 | Holly Frank J | Ophthalmic solution for treatment of dry eye syndrome |
| US4883658A (en) | 1986-04-28 | 1989-11-28 | Holly Frank J | Ophthalmic solution for treatment of dry-eye syndrome |
| US4804539A (en) | 1986-07-28 | 1989-02-14 | Liposome Technology, Inc. | Ophthalmic liposomes |
| US4818537A (en) | 1986-10-21 | 1989-04-04 | Liposome Technology, Inc. | Liposome composition for treating dry eye |
| US4966773A (en) | 1986-11-25 | 1990-10-30 | Alcon Laboratories, Inc. | Topical ophthalmic compositions containing microfine retinoid particles |
| US4914088A (en) | 1987-04-02 | 1990-04-03 | Thomas Glonek | Dry eye treatment solution and method |
| US5278151A (en) | 1987-04-02 | 1994-01-11 | Ocular Research Of Boston, Inc. | Dry eye treatment solution |
| US4921644A (en) | 1988-02-29 | 1990-05-01 | Technology Unlimited, Inc. | Mucin directed lipsome |
| US4906467A (en) | 1988-03-24 | 1990-03-06 | New York Medical College | Novel, long-duration treatment for glaucoma |
| US4923700A (en) | 1988-06-03 | 1990-05-08 | Kaufman Herbert E | Artificial tear suspension |
| US5064655A (en) | 1989-02-24 | 1991-11-12 | Liposome Technology, Inc. | Liposome gel composition and method |
| US5075104A (en) | 1989-03-31 | 1991-12-24 | Alcon Laboratories, Inc. | Ophthalmic carboxy vinyl polymer gel for dry eye syndrome |
| US5174988A (en) | 1989-07-27 | 1992-12-29 | Scientific Development & Research, Inc. | Phospholipid delivery system |
| WO1991012808A1 (en) | 1990-02-22 | 1991-09-05 | Macnaught Pty Limited | Artificial tears |
| US5041434A (en) | 1991-08-17 | 1991-08-20 | Virginia Lubkin | Drugs for topical application of sex steroids in the treatment of dry eye syndrome, and methods of preparation and application |
| EP0459148B1 (en) | 1990-05-29 | 1996-01-03 | Ocular Research Of Boston Inc. | Dry eye treatment composition |
| ZA912797B (en) | 1990-05-29 | 1992-12-30 | Boston Ocular Res | Dry eye treatment process and solution |
| US5102670A (en) | 1990-09-14 | 1992-04-07 | Abraham Nader G | Method for treating eye disorders by reducing 12(r)-hydroxyeicosatetraenoic acid and 12(r)-dihydroxyeicosatrienoic acid levels |
| DK0495421T3 (da) | 1991-01-15 | 1996-12-09 | Alcon Lab Inc | Anvendelse af carragenaner i topiske ophthalmiske sammensætninger |
| ZA927277B (en) | 1991-10-02 | 1993-05-19 | Boston Ocular Res | Dry eye treatment process and solution. |
| EP0546728A3 (en) | 1991-12-13 | 1993-09-08 | Alcon Laboratories Inc | Physiological tear compositions and methods for their preparation |
| DE69326836T2 (de) | 1992-04-21 | 2000-02-24 | The Schepens Eye Research Institute, Inc. | Androgentherapie am auge beim sjögrensyndrom |
| US5290572A (en) | 1992-08-06 | 1994-03-01 | Deo Corporation | Opthalmic composition for treating dry eye |
| US5358706A (en) | 1992-09-30 | 1994-10-25 | Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation | Muco-adhesive polymers |
| US5455265A (en) | 1993-02-11 | 1995-10-03 | Allergan, Inc. | Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors |
| EP0691327B1 (en) * | 1993-03-17 | 1999-07-21 | Kao Corporation | Amine derivative and dermatologic preparation containing the same |
| US5389383A (en) | 1993-06-18 | 1995-02-14 | Allergan, Inc. | Method for treating hypoxia-associated ocular complications |
| US5696166A (en) * | 1995-10-31 | 1997-12-09 | Yanni; John M. | Compositions containing hydroxyeicosatetraenoic acid derivatives and methods of use in treating dry eye disorders |
| AU725376B2 (en) | 1996-10-15 | 2000-10-12 | Transave, Inc. | Peptide-lipid conjugates, liposomes and liposomal drug delivery |
| US5800807A (en) | 1997-01-29 | 1998-09-01 | Bausch & Lomb Incorporated | Ophthalmic compositions including glycerin and propylene glycol |
| EP1156809B1 (en) | 1999-03-01 | 2005-12-07 | Vista Scientific LLC | Mucin containing ophthalmic preparations |
| ES2215740T3 (es) * | 1999-11-09 | 2004-10-16 | Alcon Inc. | Homologos de 15-hete con sustitucion 3-heteroatomica y dos carbonos, y metodo de uso. |
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