ES2239621T3 - Derivados bencenoides del acido 15-hidroxieicosatetraenoico y metodos para su uso en el tratamiento de trastornos del ojo seco. - Google Patents
Derivados bencenoides del acido 15-hidroxieicosatetraenoico y metodos para su uso en el tratamiento de trastornos del ojo seco.Info
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Abstract
Una composición para el tratamiento del ojo seco y de otros trastornos que requieren la humectación del ojo, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la **fórmula**, en la que: R1 es un grupo CO2R, un grupo CONR2R3, un grupo CH2OR4, un grupo CH2NR5R6, un grupo CH2N3, un grupo CH2Hal, un grupo CH2NO2, un grupo CH2SR20, un grupo COSR21 ó un grupo 2, 3, 4, 5-tetrazol-1-ilo.
Description
Derivados bencenoides del ácido
15-hidroxieicosatetraenoico y métodos para su uso
en el tratamiento de trastornos del ojo seco.
La presente invención se dirige a nuevos
compuestos y composiciones relacionadas con el ácido
hidroxieicosatetraenoico y a su uso para la fabricación de un
medicamento. Los compuestos son particularmente útiles en el
tratamiento del ojo seco.
El ojo seco, también conocido genéricamente como
keratoconjunctivitis sicca, es un trastorno oftalmológico
común que afecta a millones de americanos cada año. La enfermedad
está particularmente extendida entre las mujeres postmenopáusicas
debido a los cambios hormonales que siguen al cese de la fertilidad.
El ojo seco puede afligir a un individuo con gravedad variable. En
los casos suaves, el paciente puede experimentar quemazón, una
sensación de sequedad y una irritación persistente tal como la
provocada con frecuencia por pequeños cuerpos que se alojan entre el
párpado y la superficie del ojo. En casos graves, la visión se puede
ver sustancialmente deteriorada. Otras enfermedades, tales como la
enfermedad de Sjogren y la cicatricial pemphigoid manifiestan
complicaciones relacionadas con el ojo seco.
Aunque parece que el ojo seco puede ser el
resultado de varias causas patógenas no relacionadas, todas las
presentaciones de la complicación comparten un efecto común, esto
es, la ruptura de la película lagrimal preocular, que da lugar a la
deshidratación de la superficie externa expuesta y a muchos de los
síntomas delineados anteriormente (Lemp, Report of the National
Eye Institute/Industry Workshop on Clinical trials in Dry Eyes,
The CLAO Journal, volumen 21, número 4, páginas
221-231 (1995)).
Los médicos han abordado varios enfoques para el
tratamiento del ojo seco. Un enfoque común ha sido suplementar y
estabilizar la película lagrimal ocular usando las denominadas
lágrimas artificiales instiladas a lo largo del día. Otros enfoques
incluyen el uso de insertos oculares que proporcionan un sustituto a
las lágrimas o la estimulación de la producción endógena de
lágrimas.
Ejemplos del enfoque de sustitución lagrimal
incluyen el uso de disoluciones salinas isotónicas tamponadas,
disoluciones acuosas que contienen polímeros solubles en agua que
hacen más viscosas las disoluciones y, así, son derramadas menos
fácilmente por el ojo. También se ha intentado la reconstitución
lagrimal proporcionando uno o más componentes de la película
lagrimal, tales como fosfolípidos y aceites. Se ha mostrado que las
composiciones de fosfolípidos son útiles en el tratamiento del ojo
seco; véase, por ejemplo, McCulley y Shine, Tear film structure
and dry eye, Contactologia, volumen 20(4), páginas
145-49 (1998); y Shine y McCulley,
keratoconjunctivitis sicca associated with meibomian secretion
polar lipid abnormality, Archives of Ophtalmology,
volumen 116(7), páginas 849-52 (1998). En las
patentes de EE.UU. nºs 4.131.651 (Shah et al.), 4.370.325
(Packman), 4.409.205 (Shively), 4.744.980 y 4.883.658 (Holly),
4.914.088 (Glonek), 5.075.104 (Gressel et al.), 5.278.151
(Korb et al.), 5.294.607 (Glonek et al.), 5.371.108
(Korb et al.) y 5.578.586 (Glonek et al.) se describen
ejemplos de composiciones de fosfolípidos para el tratamiento del
ojo seco. La patente de EE.UU. nº 5.174.988 (Mautone et al.)
describe sistemas de liberación fosfolipídicos de fármacos que
involucran a fosfolípidos, propulsantes y una sustancia activa.
La patente de EE.UU. nº 3.991.759 (Urquhart)
describe el uso de insertos oculares en el tratamiento del ojo seco.
Otra terapia semisólida ha incluido la administración de
carragenatos (patente de EE.UU. nº 5.403.841, Lang) que gelifican
tras el contacto con la película lagrimal natural.
Otro enfoque supone la provisión de sustancias
lubricantes en lugar de lágrimas artificiales. Por ejemplo, la
patente de EE.UU. nº 4.818.537 (Guo) describe el uso de una
composición lubricante basada en liposomas, y la patente de EE.UU.
nº 5.800.807 (Hu et al.) describe composiciones que contienen
glicerina y propilenglicol para tratar el ojo seco.
Además de los esfuerzos anteriores, que se
dirigen principalmente al alivio de los síntomas asociados con el
ojo seco, también se han perseguido métodos y composiciones
dirigidas al tratamiento de la enfermedad del ojo seco. Por ejemplo,
la patente de EE.UU. nº 5.041.434 (Lubkin) describe el uso de
esteroides sexuales, tales como estrógenos conjugados, para tratar
la enfermedad del ojo seco en mujeres postmenopáusicas; la patente
de EE.UU. nº 5.290.572 (MacKeen) describe el uso de composiciones de
iones calcio finamente divididas para estimular la producción de la
película lagrimal preocular; y la patente de EE.UU. nº 4.966.773
(Gressel et al.) describe el uso de partículas microfinas de
uno o más retinoides para la normalización del tejido ocular.
Aunque estos enfoques han tenido cierto éxito, no
obstante se mantienen los problemas en el tratamiento del ojo seco.
El uso de sustituyentes lagrimales, aunque es temporalmente
efectivo, generalmente requiere la aplicación repetida durante el
curso de las horas en las que el paciente está despierto. No es raro
que un paciente se tenga que aplicar una disolución de lágrimas
artificiales diez a veinte veces durante el curso del día. Tal
empresa no sólo es molesta y exige mucho tiempo, sino que también es
potencialmente muy cara. Se ha informado que los síntomas
transitorios del ojo seco asociados con la cirugía refractiva duran
en algunos casos de seis semanas a seis meses o más después de la
cirugía.
El uso de insertos oculares también es
problemático. Además del coste, con frecuencia son difíciles de
manejar e incómodos. Además, como cuerpos extraños introducidos en
el ojo, pueden ser una fuente de contaminación que conduzca a
infecciones. En situaciones en las que el inserto no produce y
suministra por sí mismo una película lagrimal, aún se tienen que
suministrar lágrimas artificiales sobre una base regular y
frecuente.
Las mucinas son proteínas que están fuertemente
glicosiladas con restos basados en glucosamina. Las mucinas
proporcionan efectos protectores y lubricantes a las células
epiteliales, especialmente a las de las membranas mucosales. Se ha
mostrado que las mucinas son secretadas por vesículas y descargadas
sobre la superficie del epitelio conjuntivo de los ojos se los seres
humanos (Greiner et al., Mucous Secretory Vesicles in
Conjunctival Epithelial Cells of Wearers of Contact Lenses,
Archives of Ophthalmology, volumen 98, páginas
1843-1846 (1980); y Dilly et al., Surface
Changes in the Anaesthetic Conjunctiva in Man, with Special
Reference to the Production of Mucous from a
Non-Goblet-Cell Source,
British Journal of Ophthalmology, volumen 65, páginas
833-842 (1981)). Se han descubierto y clonado varias
mucinas derivadas de ser humano que residen en el epitelio corneal
apical y subapical (Watanabe et al., Human Corneal and
Conjuctival Epithelia Produce a Mucin-Like
Glycoprotein for the Apical Surface, Investigative
Ophthalmology and Visual Science, volumen 36, número 2, páginas
37-344 (1995)). Recientemente, Watanabe descubrió
una nueva mucina que se secreta vía las células apicales y
subapicales de la córnea así como del epitelio conjuntival del ojo
humano (Watanabe et al., IOVS, volumen 36, número 2,
páginas 337-344 (1995)). Estas mucinas proporcionan
lubricación, y adicionalmente atraen y mantienen la humedad y el
material sebáceo para la lubricación y la refracción corneal de la
luz.
Las mucinas también se producen y secretan en
otras partes del cuerpo incluyendo los pasos de las vías
respiratorias superiores, y más específicamente a partir de las
células calciformes esparcidas entre las células epiteliales
traqueales/bronquiales. SE ha mostrado que ciertos metabolitos del
ácido araquidónico estimulan la producción de mucinas en estas
células. Yanni informó de la secreción acrecentada de glicoproteínas
mucosales en el pulmón de rata mediante derivados del ácido
hidroxieicosatetraenoico ("HETE") (Yanni et al.,
Effect of Intravenously Administered Lipoxygenase Metabolites on
Rat Tracheal Mucous Gel Layer Thickness, International
Archives of Allergy and Applied Immunology, volumen 90, páginas
307-309 (1989)). Similarmente, Marom ha informado
acerca de la producción de glicoproteínas mucosales en el pulmón de
ser humano por derivados de HETE (Marom et al., Human
Airway Monohydroxy- eicosatetraenoic Acid Generation and Mucous
Release, Journal of Clinical Investigation, volumen 72,
páginas 122-127 (1983)).
Los agentes que se ha reivindicado aumentan la
producción lagrimal y/o de mucinas oculares incluyen polipéptidos
intestinales vasoactivos (Dartt et al., Vasoactive
intestinal peptide-stimulated glycoconjugate
secretion from conjunctival globet cells, Experimental Eye
Research, volumen 63, páginas 27-34 (1996)),
gefarnato (Nakmura et al., Gefarnate stimulates secretion
of mucin-like glycoproteins by corneal epithelium in
vitro and protects corneal epithelium from dessication in vivo,
Experimental Eye Research, volumen 65, páginas
569-574 (1997)), liposomas (patente de EE.UU. nº
4.818.537), andrógenos (patente de EE.UU. nº 5.620.921), hormonas
que estimulan a los melanocitos (patente de EE.UU. nº 4.868.154),
agentes inhibidores de la fosfodiesterasa (patente de EE.UU. nº
4.753.945) y retinoides (patente de EE.UU. nº 5.455.265). Sin
embargo, muchos de estos compuestos o tratamientos sufren de una
falta de especificidad, eficacia y potencia y ninguno de estos
agentes ha sido comercializado en la medida de productos
terapéuticamente útiles para tratar el ojo seco y las enfermedades
de la superficie ocular relacionadas.
La patente de EE.UU. nº 5.696.166 (Yanni et
al.) describe composiciones que contienen HETEs, o sus
derivados, que se encuentran en la naturaleza y métodos de uso para
tratar el ojo eco. Yanni et al. descubrieron que las
composiciones que comprenden HETEs aumentan la secreción ocular de
mucinas cuando se administran a un paciente y, por tanto, son útiles
en el tratamiento del ojo seco.
En Perchonock et al.,
Prostaglandins, volumen 15(4), página 623 (1978) se
han descrito moléculas semejantes a las prostaglandinas que
contienen un anillo de benceno (fórmula II),
en la que se informó que los
compuestos descritos inhiben la prostaglandina sintetasa
(ciclooxigenasa); Kienzle et al., Helv. Chim. Acta,
volumen 63(6), página 1425 (1980) (fórmula III), en la que se
informó que los compuestos descritos inhiben la agregación de las
plaquetas de la sangre y la secreción gástrica; y patente de EE.UU.
nº 5.369.127 (Burk et al.), y patentes que la continúan
(Fórmula IV), en la que se reivindica que los compuestos descritos
disminuyen la presión
intraocular.
A la vista de lo precedente, existe una necesidad
de un tratamiento conveniente y efectivo para el ojo seco que sea
capaz de aliviar los síntomas, así como tratar las deficiencias
físicas y fisiológicas subyacentes del ojo seco.
La presente invención se dirige a compuestos,
composiciones y a su uso. La presente invención se dirige
particularmente a composiciones y a medicamentos para el tratamiento
del ojo seco y de otros trastornos que requieren la humectación del
ojo, incluyendo los síntomas del ojo seco asociados con la cirugía
refractiva, tal como la cirugía LASIK. Más específicamente, la
presente invención describe composiciones oftálmicas que contienen
derivados del ácido
(5Z,8Z,11Z,13E)-15-hidroxieicosa-5,8,11,13-tetraenoico
(15-HETE) en los que el sistema
\Delta^{8,9:11,12} dienilo se reemplaza por un anillo de
benceno, y medicamentos que usan los mismos para tratar trastornos
del tipo del ojo seco. Preferiblemente, las composiciones se
administran al ojo seco tópicamente.
Se cree que los compuestos de la presente
invención son más estables que los compuestos relacionados con el
HETE que se encuentran en la naturaleza.
La presente invención se dirige a nuevos
derivados bencenoides de 15-HETE, a composiciones y
a métodos de uso. Se cree que, entre otras utilidades, los
compuestos estimulan la producción y/o la secreción ocular de
mucinas tras la aplicación ocular tópica y, por lo tanto, se cree
que son útiles en el tratamiento del ojo seco. Estos compuestos son
de fórmula I:
en la
que:
R^{1} es un grupo CO_{2}R, un grupo
CONR^{2}R^{3}, un grupo CH_{2}OR^{4}, un grupo
CH_{2}NR^{5}R^{6}, un grupo CH_{2}N_{3}, un grupo
CH_{2}Hal, un grupo CH_{2}NO_{2}, un grupo CH_{2}SR^{20},
un grupo COSR^{21} ó un grupo
2,3,4,5-tetrazol-1-ilo,
en los que:
- R es un átomo de H o el grupo CO_{2}R forma una sal farmacéuticamente aceptable o un éster farmacéuticamente aceptable;
- NR^{2}R^{3} y NR^{5}R^{6} son los mismos o diferentes y comprenden un grupo amino libre o funcionalmente modificado, por ejemplo, R^{2}, R^{3}, R^{5} y R^{6} son los mismos o diferentes y son un átomo de H, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo aralquilo, un grupo arilo, un grupo OH o un grupo alcoxi, con la condición que como máximo sólo uno de los grupos R^{2} y R^{3} sea un grupo OH o un grupo alcoxi, y como máximo sólo uno de los grupos R^{5} y R^{6} sea un grupo OH o un grupo alcoxi;
- OR^{4} comprende un grupo hidroxi libre o funcionalmente modificado, por ejemplo, R^{4} es un átomo de H, un grupo acilo, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo aralquilo o un grupo arilo;
- Hal es un átomo de F, un átomo de Cl, un átomo de Br o un átomo de I;
- SR^{20} comprende un grupo tiol libre o funcionalmente modificado;
- R^{21} es un átomo de H o el grupo COSR^{21} forma una sal farmacéuticamente aceptable o un tioéster farmacéuticamente aceptable;
X es un grupo alquilo, un grupo alquinilo o un
grupo alquenilo de C_{2}-C_{5}, o un grupo
alenilo de C_{3}-C_{5};
Y es un átomo de H, un grupo hidroxi libre o
funcionalmente modificado, un grupo halo, un grupo trihalometilo, un
grupo amino libre o funcionalmente modificado, un grupo tiol libre o
funcionalmente modificado, un grupo C(O)R^{7}, o un
grupo alquilo;
R^{7} es un átomo de H, un grupo OH, un grupo
alquilo, un grupo alcoxi, un grupo amino, un grupo alquilamino o un
grupo alcoxiamino;
A es un enlace directo o un grupo
C_{1-3};
B es un grupo CH_{2}CH_{2}, un grupo cis- o
un grupo trans-CH=CH, o C\equivC; y
uno de D y D^{1} es un átomo de H y el otro es
un grupo OH libre o funcionalmente modificado, o DD^{1}
conjuntamente comprende un oxígeno doblemente enlazado.
Hasta donde los presentes inventores conocen,
todos los compuestos de la presente invención son nuevos, con la
excepción de los compuestos de fórmula II (Perchonock et al.,
Prostaglandins, volumen 15(4), página 623 (1978)):
en la que R^{25} es un átomo de H
o un grupo metilo. En el documento US 4.032.656 se describen
compuestos en los que R^{25} es un grupo alquilo de
C_{1}-C_{3}.
Los compuestos de fórmula (I) también se pueden
incorporar a fosfolípidos como ésteres de glicerilo o amidas de
esfingomielinas. Las amidas de fosfolípidos y esfingomielinas de los
compuestos de fórmula (I) típicamente comprenderán un compuesto de
fórmula (I) amidado vía su carbono 1 carboxilato con el grupo amino
de la cadena principal de la esfingomielina. Los ésteres de
fosfolípidos de fórmula (I) comprenderán varios fosfolípidos. Los
ésteres de fosfolípidos de los compuestos de fórmula (I) típicamente
comprenderán un compuesto de fórmula (I) esterificado vía su carbono
1 carboxilato con el grupo alcohol en la posición
sn-1 ó sn-2, o ambos, de la cadena
principal de glicerina del fosfolípido. Si la posición
sn-1 ó sn-2 de la clase de éster de
glicerina no contiene un éster de un compuesto de fórmula (I),
entonces tales posiciones de átomos de carbono de la cadena
principal de glicerina comprenderán un resto metileno, éter o éster
unido a un grupo alquilo o alquenilo de C_{12-30}
sustituido o sin sustituir (conteniendo el grupo alquenilo uno o más
dobles enlaces); un grupo alquil(cicloalquil)alquilo;
un grupo alquil(cicloalquilo); un grupo
alquil(heteroarilo); un grupo
alquil(heteroaril)alquilo; o un grupo
alquil-M-Q; en los que la
sustitución es un grupo alquilo, un grupo halo, un grupo hidroxi, o
un grupo hidroxi funcionalmente modificado; M es un átomo de O ó un
átomo de S; y Q es un átomo de H, un grupo alquilo, un grupo
alquil(cicloalquil)alquilo, un grupo
alquil(cicloalquilo), un grupo alquil(heteroarilo) o
un grupo alquil(heteroaril)alquilo. Sin embargo, al
menos uno de los grupos alcohol en las posiciones
sn-1 ó sn-2 de la cadena principal
de glicerina tiene que formar un éster con un compuesto de fórmula
(I) vía el átomo de carbono 1 carboxilato del último. Los ésteres de
fosfolípidos de fórmula (I) preferidos serán del tipo de la
fosfatidiletanolamina, fosfatidilcolina, fosfatidilserina y
fosfatidilinositol. Los ésteres de fosfolípidos de fórmula (I) más
preferidos comprenderán un compuesto de fórmula (I) esterificado vía
su átomo de carbono 1 carboxilato al grupo alcohol en la posición
sn-2 de la fosfatidilcolina, la
fosfatidiletanolamina o el fosfatidilinositol. Los ésteres de
fosfolípidos de fórmula (I) y las amidas de esfingomielinas se
pueden sintetizar usando varios métodos sintéticos de fosfolípidos
conocidos en la técnica; véanse por ejemplo, Tsai et al.,
Biochemistry, volumen 27, página 4619 (1988); y Dennis et
al., Biochemistry, volumen 32, página 10185 (1993).
Dentro del alcance de la presente invención están
incluidos los enantiómeros individuales de los compuestos de la
presente invención, así como sus mezclas racémicas y no racémicas.
Los enantiómeros individuales se pueden sintetizar
enantioselectivamente a partir de un material de partida apropiado
enriquecido o enantiómeramente puro por medios tales como los
descritos más adelante. Alternativamente, se pueden sintetizar
enantioselectivamente a partir de materiales de partida aquirales o
racémicos/no racémicos (Asymmetric Synthesis; J.D. Morrison y
J.W. Scott, Eds.; Academic Press Publishers: Nueva York,
1983-1985, volúmenes 1-5;
Principles of Asymmetric Synthesis; R.E. Gawley y J. Aube,
Eds.; Elsevier Publishers: Amsterdam, 1996). También pueden aislarse
a partir de mezclas racémicas y no racémicas por varios métodos
conocidos, por ejemplo la purificación de una muestra por HPLC
quiral (A Practical Guide to Chiral Separations by HPLC; G.
Subramanian, Ed.; VCH Publishers: Nueva York, 1994; Chiral
Separations by HPLC; A.M. Krstulovic, Ed.; Ellis Horwood Ltd.
Publishers, 1989), o por hidrólisis enantioselectiva de una muestra
de un éster de un ácido carboxílico mediante una enzima (Ohno, M.;
Otsuka, M., Organic Reactions, volumen 37, página 1 (1989)).
Los expertos en la técnica apreciarán que se pueden obtener mezclas
racémicas y no racémicas por varios medios, que incluyen sin
limitación, la síntesis no enantioselectiva, la resolución parcial,
o incluso la mezcla de muestras que tengan diferentes relaciones
enantiómeras. Se pueden iniciar puntos de partida a partir de tales
detalles dentro del alcance de las reivindicaciones acompañantes sin
apartarse de los principios de la invención y sin sacrificar sus
ventajas. También están incluidos dentro del alcance de la presente
invención los isómeros individuales sustancialmente exentos de sus
respectivos enantiómeros.
Como se usan en la presente memoria, las
expresiones "sal farmacéuticamente aceptable", "éster
farmacéuticamente aceptable" y "tioéster farmacéuticamente
aceptable" quieren decir, respectivamente, cualquier sal, éster o
tioéster que sería adecuado para la administración terapéutica a un
paciente por cualquier medio convencional sin consecuencias dañinas
significativas para la salud; y "sal oftálmicamente aceptable",
"éster oftálmicamente aceptable" y "tioéster oftálmicamente
aceptable" quieren decir, respectivamente, cualquier sal, éster o
tioéster farmacéuticamente aceptables que sería adecuado para la
aplicación oftálmica, es decir, no tóxico y no irritante.
La expresión "grupo hidroxi libre" quiere
decir un grupo OH. La expresión "grupo hidroxi funcionalmente
modificado" quiere decir un grupo OH que ha sido funcionalizado
para formar: un éter, en el que un grupo alquilo, arilo,
cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo,
heterocicloalquenilo, alquinilo o heteroarilo sustituye al átomo de
hidrógeno; un éster, en el que un grupo acilo sustituye al átomo de
hidrógeno; un carbamato, en el que un grupo aminocarbonilo sustituye
al átomo de hidrógeno; o un carbonato, en el que el un grupo
ariloxi-, heteroariloxi-, alcoxi-, cicloalcoxi-, heterocicloalcoxi,
alqueniloxi-, cicloalqueniloxi-, heterocicloalqueniloxi-, o
alquiniloxi-carbonilo sustituye al átomo de
hidrógeno. Los restos preferidos incluyen OH,
OCH_{2}C(O)CH_{3},
OCH_{2}C(O)C_{2}H_{5}, OCH_{3},
OCH_{2}CH_{3}, OC(O)CH_{3} y
OC(O)C_{2}H_{5}.
La expresión "grupo amino libre" significa
un grupo NH_{2}. La expresión "grupo amino funcionalmente
modificado" quiere decir un grupo NH_{2} que ha sido
funcionalizado para formar: un grupo ariloxi-, heteroariloxi-,
alcoxi-, cicloalcoxi-, heterocicloalcoxi, alquenil-, cicloalquenil-,
heterocicloalquenil-, alquinil-, o hidroxi-amino, en
el que el grupo apropiado sustituye a uno de los átomos de
hidrógeno; un grupo aril-, heteroaril-, alquil-, cicloalquil-,
heterocicloalquil-, alquenil-, cicloalquenil-, heterocicloalquenil-,
o alquinil-amino, en el que el grupo apropiado
sustituye a uno o a ambos átomos de hidrógeno; una amida, en la que
el grupo acilo sustituye a uno de los átomos de hidrógeno; un
carbamato, en el que un grupo ariloxi-, heteroariloxi-, alcoxi-,
cicloalcoxi-, heterocicloalcoxi, alquenil-, cicloalquenil-,
heterocicloalquenil- o alquinil-carbonilo sustituye
a uno de los átomos de hidrógeno; o una urea, en la que el grupo
aminocarbonilo sustituye a uno de los átomos de hidrógeno. También
caen dentro de la definición de un grupo amino funcionalmente
modificado las combinaciones de estos patrones de sustitución, por
ejemplo un grupo NH_{2} en el que uno de los átomos de hidrógeno
esté reemplazado por un grupo alquilo y el otro átomo de hidrógeno
esté reemplazado por un grupo alcoxicarbonilo, y están incluidos
dentro del alcance de la presente invención. Los restos preferidos
incluyen NH_{2}, NHCH_{3}, NHC_{2}H_{5},
N(CH_{3})_{2}, NHC(O)CH_{3}, NHOH
y NH(OCH_{3}).
La expresión "grupo tiol libre" quiere decir
un grupo SH. La expresión "grupo tiol funcionalmente
modificado" quiere decir un grupo SH que ha sido funcionalizado
para formar: un tioéter, en el que un grupo alquilo, arilo,
cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo,
heterocicloalquenilo, alquinilo o heteroarilo sustituye al átomo de
hidrógeno; o un tioéster, en el que un grupo acilo sustituye al
átomo de hidrógeno. Los restos preferidos incluyen SH,
SC(O)C_{2}H_{5}, SCH_{3}, SC_{2}H_{4},
SCH_{2}C(O)C_{2}H_{5} y
SCH_{2}C(O)CH_{3}.
La expresión "grupo acilo" representa un
grupo que está unido por un átomo de carbono que tiene un doble
enlace a un átomo de oxígeno y por un enlace simple a otro átomo de
carbono.
La expresión "grupo alquilo" incluye grupos
hidrocarburos alifáticos de cadena lineal o ramificada que están
saturados y tienen 1 a 15 átomos de carbono. Los grupos alquilo
lineales o ramificados preferidos incluyen los grupos metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo y t-butilo.
La expresión "grupo cicloalquilo" incluye
grupos hidrocarburos alifáticos saturados o insaturados de cadena
lineal o ramificada que se conectan para formar uno o más anillos,
que pueden estar fundidos o aislados. Los grupos cicloalquilo
preferidos incluyen los grupos ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo y ciclohexilo.
La expresión "grupo heterocicloalquilo" se
refiere a anillos de cicloalquilo que contienen en el anillo al
menos un heteroátomo tal como O, S o N, y pueden estar fundidos o
aislados. Los grupos heterocicloalquilo preferidos incluyen los
grupos pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperazinilo y
tetrahidropiranilo.
La expresión "grupo alquenilo" incluye
grupos hidrocarburos de cadena lineal o ramificada que tienen 1 a 15
átomos de carbono con al menos un doble enlace
carbono-carbono. Los grupos alquenilo lineales o
ramificados preferidos incluyen los grupos alilo,
1-butenilo,
1-metil-2-propenilo
y 4-pentenilo.
La expresión "grupo cicloalquenilo" incluye
grupos hidrocarburos alifáticos saturados o insaturados de cadena
lineal o ramificada que se conectan para formar uno o más anillos no
aromáticos que contienen un doble enlace
carbono-carbono, los cuales pueden estar fundidos o
aislados. Los grupos cicloalquenilo preferidos incluyen los grupos
ciclopentenilo y ciclohexenilo.
La expresión "grupo heterocicloalquenilo" se
refiere a anillos de cicloalquenilo que contienen en el anillo uno o
más heteroátomos tales como O, S o N, y pueden estar fundidos o
aislados. Los grupos heterocicloalquenilo preferidos incluyen los
grupos pirrolidinilo, dihidropiranilo y dihidrofuranilo.
La expresión "grupo carbonilo" representa un
átomo de carbono doblemente enlazado a un átomo de oxígeno, en el
que el átomo de carbono tiene dos valencias libres.
La expresión "grupo aminocarbonilo"
representa un grupo amino libre o funcionalmente modificado enlazado
por su átomo de nitrógeno al átomo de carbono de un grupo carbonilo,
estando el grupo carbonilo por sí mismo enlazado a otro átomo a
través de su átomo de carbono.
La expresión "grupo halógeno" representa los
grupos fluoro, cloro, bromo o yodo.
La expresión "grupo arilo" se refiere a
anillos, los cuales son aromáticos, basados en átomos de carbono.
Los anillos pueden ser aislados, tales como fenilo, o fundidos,
tales como naftilo. Los grupos arilo preferidos incluyen los grupos
fenilo, 3-(trifluorometil)fenilo,
3-clorofenilo y 4-fluorofenilo.
La expresión "grupo heteroarilo" se refiere
anillos de hidrocarburos aromáticos que al menos contienen en el
anillo un heteroátomo, tal como O, S o N. Los anillos de heteroarilo
pueden ser aislados, con 5 a 6 átomos de carbono, o fundidos, con 8
a 10 átomos. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen los grupos
imidazol, piridina, indol, quinolina, furano, tiofeno, pirrol,
tetrahidroquinolina, dihidrobenzofurano y dihidrobenzindol.
Las expresiones "grupo ariloxi", "grupo
heteroariloxi", "grupo alcoxi", "grupo cicloalcoxi",
"grupo heterocicloalcoxi", "grupo alqueniloxi", "grupo
cicloalqueniloxi", "grupo heterocicloalqueniloxi" y "grupo
alquiniloxi" representan, respectivamente, un grupo arilo,
heteroarilo, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquenilo,
cicloalquenilo, heterocicloalquenilo o alquinilo, unido a través de
una unión con un átomo de oxígeno.
Las expresiones "grupo alcoxicarbonilo",
"grupo ariloxicarbonilo", "grupo heteroariloxicarbonilo",
"grupo cicloalcoxicarbonilo", "grupo
heterocicloalcoxicarbonilo", "grupo alqueniloxicarbonilo",
"grupo cicloalqueniloxicarbonilo", "grupo
heterocicloalqueniloxicarbonilo" y "grupo
alquiniloxicarbonilo" representan, respectivamente, un grupo
alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, cicloalcoxi, heterocicloalcoxi,
alqueniloxi, cicloalqueniloxi, heterocicloalqueniloxi o alquiniloxi,
enlazado por su átomo de oxígeno al átomo de carbono de un grupo
carbonilo, estando el grupo carbonilo por sí mismo enlazado a otro
átomo a través de su átomo de carbono.
Los compuestos preferidos de la presente
invención incluyen los de fórmula I, en la que:
- R^{1} es un grupo CO_{2}R, en el que R es un átomo de H, o el grupo CO_{2}R forma una sal o un éster oftálmicamente aceptables;
- X es un grupo (CH_{2})_{4}, un grupo CH=CHCH_{2}CH_{2}, un grupo CH_{2}CH=CHCH_{2}, un grupo C\equivCCH_{2}CH_{2} o un grupo CH_{2}C\equivCCH_{2};
- Y es un átomo de H, un grupo halo, un grupo trihalometilo o un grupo alquilo;
- A es un enlace directo o un grupo CH_{2};
- B es un grupo CH_{2}CH_{2}, un grupo trans-CH=CH, o un grupo C\equivC; y
- uno de D y D^{1} es un átomo de H y el otro es un grupo OH.
Entre los compuestos particularmente preferidos
de fórmula (I) están aquéllos cuyas preparaciones se detallan en los
ejemplos 1-3 siguientes:
Condensación de Wittig del lactol 4 [para la
preparación de 4 véase: J. Org. Chem., 55:3214 (1990)] con
Ph_{3}P^{+}(CH_{2})_{4}CO_{2}H Br^{-} en
tetrahidrofurano (THF) a 0ºC en presencia de
t-butóxido de potasio (KOBu^{t}), seguido por
tratamiento del enoácido resultante con CH_{2}N_{2} en éter da
el éster de metilo 5. La oxidación de 5 usando perrutenato de
tetra-n-propilamonio (TPAP) en
cantidad catalítica y N-metilmorfolina N-óxido (NMO)
en cantidad estequiométrica da el aldehído 6, que se condensa con
2-oxoheptilfosfonato de dimetilo en presencia de
NEt_{3} y LiCl para dar la enona 7. La enona 7 se reduce con
(-)B-clorodiisopinocamfenilborano, seguido por
tratamiento con KOH en THF/agua para saponificar el éster de metilo,
para dar 1.
El tratamiento de
3-hidroxibenzaldehído (8) con anhídrido
trifluorometanosulfónico (Tf_{2}O) en piridina a 0ºC proporciona
el triflato (9), el cual se condensa con
(3R)-3-hidroxi-1-octino
[para la preparación de este compuesto, véase: Midland et al.,
Tetrahedron, 40:1371 (1984)] en las condiciones de Sonogashira
[PdCl_{2}(PPh_{3})_{2}, CuI, NEt_{3},
temperatura ambiente] para dar el alquino 10. La reducción de 10 con
Na_{2}[H_{2}Al(OCH_{2}CH_{2}OCH_{3})_{2}]
(Red-Al®) da el enodiol 11, que se oxida al
hidroxialdehído 12 usando el radical libre
2,2,6,6-tetrametil-N-piperidinoxilo
(TEMPO) en cantidad catalítica y N-clorosuccinimida
(NCS) en cantidad estequiométrica. La condensación de Wittig de 12
con Ph_{3}P^{+}(CH_{2})_{4}
CO_{2}H Br^{-} en tetrahidrofurano (THF) a 0ºC en presencia de KOBu^{t} da 2 después de purificar.
CO_{2}H Br^{-} en tetrahidrofurano (THF) a 0ºC en presencia de KOBu^{t} da 2 después de purificar.
El tratamiento de
4-hidroxibenzaldehído (13) con Tf_{2}O en piridina
a 0ºC proporciona el triflato 14, el cual se condensa con
(3R)-3-hidroxi-1-octino
en las condiciones de Sonogashira
[PdCl_{2}(PPh_{3})_{2}, CuI, NEt_{3},
temperatura ambiente] para dar el alquino 15. La reducción de 15 con
Red-Al® da el enodiol 16, que se oxida al
hidroxialdehído 17 usando TEMPO en cantidad catalítica y NCS en
cantidad estequiométrica. La condensación de Wittig de 17 con
Ph_{3}P^{+}(CH_{2})_{4}CO_{2}H Br^{-} en
tetrahidrofurano (THF) a 0ºC en presencia de KOBu^{t} da 3 después
de purificar.
Se prefieren las formas salinas de los compuestos
de fórmula (I) ya que se cree que las sales puras son más estables
que los correspondientes ácidos puros. Las sales preferidas de la
presente invención son aquéllas en las que un carboxilato terminal
de fórmula (I) (es decir, en la que R^{1} es CO_{2}R) forma una
sal con cationes seleccionados de: Na^{+}, K^{+},
NH_{4}^{+}, el ion benciltrimetilamonio, el ion tetrabutilamonio
y el ion feniltrimetilamonio.
Como se usa de aquí en adelante en la presente
memoria, la expresión "compuestos de fórmula (I)" se refiere a
compuestos de fórmula (I) y/o a los ésteres o amidas de fosfolípidos
de fórmula (I) descritos anteriormente. Las composiciones de la
presente invención comprenden uno o más compuestos de fórmula (I) y
un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones se
formulan según métodos conocidos en la técnica para la ruta
particular de administración deseada para la prevención, tratamiento
o mejora de la enfermedad o trastorno particular diana. La
concentración de compuestos peroxi en las materias primas derivadas
de HETE que se usan para preparar las formulaciones farmacéuticas de
la presente invención pueden tener un impacto sobre la actividad
biológica de los derivados de HETE. Aunque la relación precisa no ha
sido definida, es preferible usar un suministro de materias primas
derivadas de HETE que contenga compuestos peroxi en concentraciones
no mayores que aproximadamente 0,3 ppm. En la técnica se conocen
métodos para determinar las concentraciones de compuestos peroxi
(por ejemplo, European Pharmacopoeia, 1997, 3ª ed., método 5.5.5. -
índice de peróxidos).
Como se usa en la presente memoria, la expresión
"vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier
formulación que sea segura y proporcione el suministro apropiado de
una cantidad efectiva de uno o más compuestos de fórmula (I) para la
prevención, tratamiento o mejora de la enfermedad o trastorno
particular diana.
Como se usa en la presente memoria, la expresión
"cantidad farmacéuticamente aceptable" se refiere a una
cantidad de uno o más compuestos de fórmula (I) que, cuando se
administra a un paciente, previene, trata o mejora una enfermedad o
trastorno, o sus estados clínicos asociados. Como se usa en la
presente memoria, una "cantidad oftálmicamente efectiva" se
refiere a una cantidad de uno o más compuestos de fórmula (I) que,
cuando se administra a un paciente, previene, trata o mejora una
enfermedad o trastorno oftálmico, o sus estados clínicos asociados.
Para el tratamiento del ojo seco, tal cantidad efectiva estimulará
la secreción de mucinas en el ojo y así eliminará o mejorará las
enfermedades del ojo seco cuando se administra al ojo. Como se usa
en la presente memoria, una "cantidad efectiva para tratar el ojo
seco" se refiere a una cantidad de uno o más compuestos de
fórmula (I) que, cuando se administra a un paciente, previene, trata
o mejora una enfermedad o trastorno del ojo seco, o sus estados
clínicos asociados. Generalmente, los compuestos de fórmula (I)
estarán contenidos en una composición de la presente invención en un
intervalo de concentraciones de aproximadamente 0,00001 a 10 por
ciento peso/volumen ("% p/v"). Las composiciones oftálmicas
preferidas, incluyendo las del tratamiento del ojo seco, contendrán
uno o más compuestos de fórmula (I) en una concentración de
aproximadamente 0,00001-0,01% p/v.
La presente invención se dirige particularmente a
composiciones útiles en el tratamiento del ojo seco.
Preferiblemente, tales composiciones se formularán como
disoluciones, suspensiones y otras formas de dosificación para la
administración tópica. Generalmente, se prefieren las disoluciones
acuosas, sobre la base de la facilidad de formulación,
compatibilidad biológica (especialmente, a la vista de la enfermedad
a tratar, por ejemplo, enfermedades y trastornos del tipo del ojo
seco), así como la capacidad del paciente para administrar
fácilmente tales composiciones por medio de instilar una o dos gotas
de las disoluciones en los ojos afectados. Sin embargo, las
composiciones también pueden ser suspensiones, geles viscosos o
semiviscosos, u otros tipos de composiciones sólidas o semisólidas.
Para los compuestos de fórmula (I) que son menos solubles en agua
pueden ser preferidas las suspensiones.
Preferiblemente, las composiciones oftálmicas de
la presente invención también contendrán etanol. Como se usa en la
presente memoria, "una concentración efectiva de etanol" se
refiere a una concentración que potencia la eficacia biológica de
las composiciones de fórmula (I) in vivo. En general, se cree
que la concentración de etanol necesaria para a potenciación de los
compuestos de fórmula (I) es de alguna forma proporcional a la
concentración administrada del(de los) compuesto(s) de
fórmula (I). Si se administra una concentración relativamente alta
de compuesto(s) de fórmula (I), por ejemplo, por encima de
0,01% p/v, la concentración de etanol en tales composiciones puede
ser proporcionalmente menor que en composiciones análogas que
contengan concentraciones menores de compuestos de fórmula (I). Sin
embargo, en general, la concentración de etanol contenida en las
composiciones oftálmicas de la presente invención variará de
aproximadamente 0,001 a 2% p/v. Las composiciones que contengan
concentraciones de compuestos de fórmula (I) de aproximadamente
0,00001-0,02% p/v contendrán preferiblemente etanol
en una concentración de aproximadamente 0,005-0,2%
p/v, y más preferiblemente, aproximadamente
0,02-0,10% p/v.
Preferiblemente, las composiciones de la presente
invención también contendrán un tensioactivo. Se pueden emplear
varios tensioactivos útiles en formulaciones oftálmicas tópicas.
El(los) tensioactivo(s) puede(n) proporcionar
una estabilización química adicional de los compuestos de fórmula
(I) y pueden además proporcionar estabilidad física a los
compuestos. En otras palabras, los tensioactivos pueden ayudar a
prevenir la degradación química de los compuestos de fórmula (I) y
también a prevenir que los compuestos se liguen a los recipientes en
los que se envasan sus composiciones. Como se usa en la presente
memoria, "una concentración efectiva de tensioactivo(s)"
se refiere a una concentración que potencie la estabilidad química y
física del (de los) compuesto(s) de fórmula (I). Ejemplos de
tensioactivos incluyen, pero no están limitados a: en las
composiciones se pueden usar Cremophor® EL, cetoesteariléter polioxi
20, aceite de ricino hidrogenado polioxi 40, lauriléter polioxi 23 y
poloxámero 407. Un tensioactivo preferido es estearato de polioxi
40. Dependiendo de la concentración del(de los)
compuesto(s) de fórmula (I), y de si está presente etanol
opcional en la formulación, la concentración de tensioactivo
variará. Sin embargo, en general, la concentración de
tensioactivo(s) será aproximadamente 0,001 a 2,0% p/v. Las
composiciones preferidas de la presente invención contendrán
aproximadamente 0,1% p/v de estearato de polioxi 40.
Las composiciones de la presente invención
también pueden incluir varios otros ingredientes, tales como agentes
de tonicidad, agentes amortiguadores del pH, agentes conservantes,
cosolventes y agentes reforzantes de la viscosidad.
Para ajustar la tonicidad de la composición,
preferiblemente a la de las lágrimas naturales para composiciones
oftálmicas, se pueden usar varios agentes de tonicidad. Por ejemplo,
para aproximarse a la tonicidad fisiológica, se pueden añadir a la
composición cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de
magnesio, cloruro de calcio, dextrosa y/o manitol. Tal cantidad de
agente de tonicidad variará dependiendo del agente particular a
añadir. Sin embargo, en general, las composiciones tendrán una
concentración del agente de tonicidad de aproximadamente
0,1-1,5% p/v. Se prefiere cloruro de sodio en la
cantidad de 0,75% p/v.
Para impedir el desplazamiento del pH en las
condiciones de almacenamiento se puede añadir a las composiciones un
sistema de amortiguación del pH apropiado (por ejemplo, fosfato de
sodio, acetato de sodio, citrato de sodio, borato de sodio o ácido
bórico). La concentración particular variará dependiendo del agente
a emplear. Sin embargo, en general, tal concentración variará de
aproximadamente 0,02 a 2,0% p/v. Las composiciones preferidas
contendrán aproximadamente 0,25% p/v de ácido bórico.
A las composiciones de la presente invención se
pueden añadir agentes antioxidantes para proteger a los compuestos
de fórmula (I) de la oxidación durante el almacenamiento. Ejemplos
de tales agentes antioxidantes incluyen, pero no están limitados a,
la vitamina E y sus análogos, el ácido ascórbico y derivados, e
hidroxianisol butilado (BHA).
Las composiciones formuladas para el tratamiento
de las enfermedades y los trastornos del tipo del ojo seco también
pueden comprender vehículos diseñados para proporcionar un alivio
inmediato en el corto plazo de los estados clínicos del tipo ojo
seco. Tales vehículos se pueden formular como un vehículo basado en
fosfolípidos o un vehículo basado en lágrimas artificiales, o
mezclas de ambos. Como se usa en este párrafo y en el párrafo
inmediatamente posterior, el término "fosfolípido" se refiere
sólo a los fosfolípidos del vehículo basado en fosfolípidos, no se
refiere a un compuesto de fórmula (I) y, como tal, no contiene un
compuesto de fórmula (I). Como se usan en la presente memoria, las
expresiones "vehículo basado en fosfolípidos" y "vehículo
basado en lágrimas artificiales" se refieren a composiciones
acuosas que: (i) comprenden uno o más fosfolípidos (en el caso de
vehículos basados en fosfolípidos) u otros compuestos, que lubrican,
"humectan", aproximan a la consistencia de las lágrimas
endógenas, ayudan a la acumulación natural de las lágrimas, o de
cualquier otra forma proporcionan alivio temporal de los síntomas y
estados clínicos del ojo seco tras la administración ocular; (ii)
son seguras; y (iii) proporcionan el vehículo de administración
adecuado para la administración tópica de una cantidad efectiva de
uno o más compuestos de fórmula (I). Ejemplos de composiciones de
lágrimas artificiales útiles como vehículos basados en lágrimas
artificiales incluyen, pero no se limitan a, productos comerciales,
tales como Tears Naturale®, Tears Naturale II®, Tears Naturale
Free®, y Bion Tears® (Alcon Laboratories, Inc., Fort Worth, Tejas).
Ejemplos de formulaciones de vehículos basados en fosfolípidos
incluyen las descritas en las patentes de EE.UU: nºs 4.804.539 (Guo
et al.), 4.883.658 (Holly), 4.914.088 (Glonek), 5.075.104
(Gressel et al.), 5.278.151 (Korb et al.), 5.294.607
(Glonek et al.), 5.371.108 (Korb et al.), 5.578.586
(Glonek et al.); las patentes precedentes se incorporan a la
presente memoria por referencia en la extensión en que describen
composiciones de fosfolípidos útiles como vehículos basados en
fosfolípidos de la presente invención.
Los fosfolípidos útiles en los vehículos basados
en fosfolípidos son cualquier compuesto fosfolípido natural o
sintético que comprenda un éster de un ácido
glicerina-fosfórico o una cadena principal de
esfingomielina. Ejemplos de fosfolípidos útiles en la presente
invención incluyen los de fórmula (V):
en la que X^{21} y X^{22} son
los mismos o diferentes y son un átomo de O, un grupo
NH(C=O), un grupo O(C=O), o un enlace directo;
R^{22} es un átomo de H o un grupo
CH=CH(CH_{2})_{12}CH_{3};
X^{21}-R^{1} es un grupo OH, o R^{1} es un
grupo alquilo o alquenilo de C_{12-26} sustituido
o no sustituido; R^{2} es un grupo alquilo o alquenilo de
C_{12-26} sustituido o no sustituido; y R^{3} es
un átomo de H, un grupo OH, un grupo
OCH_{2}CH(NH_{3}^{+})COO^{-}, un grupo
OCH_{2}CH_{2}NH_{3}^{+}, un grupo
OCH_{2}CH_{2}N^{+}(CH_{3})_{3}, un grupo
OCH_{2}CH(OH)CH_{2}OH y un grupo
O-inositol.
Los fosfolípidos pueden estar presentes como
compuestos racémicos o no racémicos. Los fosfolípidos preferidos son
aquéllos en los que X^{21}-R^{1} y/o
X^{22}-R^{2} comprenden ésteres o amidas de
ácidos grasos. Los ácidos grasos naturales son saturados,
monoinsaturados o poliinsaturados. Ejemplos de residuos de ácidos
grasos incluyen, pero no se limitan a, laurato, miristato,
palmitato, palmitoleato, estearato, oleato, linoleato, eicosanoato,
docosanoato y lignocerato. Los tipos de fosfolípidos preferidos son
las fosfatidiletanolaminas, fosfatidilcolinas, fosfatidilserinas,
fosfatidilinositoles y esfingomielinas. Ejemplos de fosfolípidos
específicos incluyen:
1,2-dipalmitoil-fosfatidilcolina
("DPPC"),
1,2-dipalmitil-fosfatidilglicerina
("DPPG"),
N-estearil-esfingomielina,
N-palmitil-esfingomielina,
N-oleil-esfingomielina,
1,2-diestearoil-fosfatidiletanolamina
("DSPE"),
1,2-diestearoil-fosfatidilinositol
("DSPI"),
1-estearoil-2-palmitoil-fosfatidiletanolamina
("SPPE"),
1-estearoil-2-palmitoil-fosfatidilcolina
("SPPC"),
1,2-dipalmitoil-fosfatidiletanolamina
("DPPE"),
1,2-dioleoil-fosfatidiletanolamina
("DOPE"),
1,2-dioleoil-fosfatidilserina
("DOPS") y
1,2-dipalmitoil-fosfatidilserina
("DPPS"). Los vehículos basados en fosfolípidos más preferidos
son las fosfatidiletanolaminas y las esfingomielinas. Los
fosfolípidos están disponibles a partir de una variedad de fuentes
naturales y se pueden sintetizar por métodos conocidos en la
técnica; véanse, por ejemplo, Tsai et al.,
Biochemistry, volumen 27, página 4619 (1988); y Dennis et
al., Biochemistry, volumen 32, página 10185 (1993).
En la técnica se conocen otros compuestos
diseñados para lubricar, "humectar", aproximar a la
consistencia de las lágrimas endógenas, ayudar a la acumulación de
las lágrimas naturales, o que de cualquier otra forma proporcionan
alivio temporal de los síntomas y estados clínicos del ojo seco tras
la administración ocular al ojo. Tales compuestos pueden potenciar
la viscosidad de la composición, e incluyen, pero no están limitados
a: polioles monómeros, tales como glicerina, propilenglicol,
etilenglicol; polioles polímeros, tales como polietilenglicol,
hidroxipropilmetilcelulosa ("HPMC"), carboximetilcelulosa de
sodio, hidroxipropilcelulosa ("HPC"), dextranos, tales como
dextrano 70; proteínas solubles en agua, tales como gelatina; y
polímeros vinílicos, tales como poli(alcohol vinílico),
polivinilpirrolidona, povidona y carbomers, tales como carbomer
934P, carbomer 941, carbomer 940, carbomer 974P.
A las composiciones oftálmicas de la presente
invención también se pueden añadir otros compuestos para aumentar la
viscosidad del vehículo. Ejemplos de agentes que potencian la
viscosidad incluyen, pero no están limitados a: polisacáridos, tales
como el ácido hialurónico y sus sales, sulfato de condroitina y sus
sales, dextranos, varios polímeros de la familia de la celulosa;
polímeros vinílicos; y polímeros del ácido acrílico. En general, las
composiciones de vehículos basados en fosfolípidos o en lágrimas
artificiales exhibirán una viscosidad de 1 a 400 centipoises
("cps"). Las composiciones preferidas que contienen vehículos
basados en lágrimas artificiales o en fosfolípidos exhibirán una
viscosidad de aproximadamente 25 cps.
Los productos oftálmicos tópicos se envasan
típicamente en forma de múltiples dosis. Por tanto, se requieren
agentes conservantes para prevenir la contaminación microbiana
durante el uso. Los agentes conservantes adecuados incluyen: cloruro
de benzalconio, clorobutanol, bromuro de benzododecinio,
metilparabén, propilparabén, feniletilalcohol, edetato de sodio,
ácido sórbico, poliquaternium-1, u otros agentes
conocidos por los expertos en la técnica. Tales agentes conservantes
se emplean típicamente en una concentración de 0,001 a 1,0% p/v. Las
composiciones de dosis unitarias de la presente invención serán
estériles, pero típicamente sin conservar. Por lo tanto, tales
composiciones no contendrán generalmente agentes conservantes.
Se pretende que las composiciones preferidas de
la presente invención se usen para administrar a un paciente humano
que sufre de ojo seco o síntomas de ojo seco. Preferiblemente, tales
composiciones se administrarán tópicamente. En general, las dosis
usadas para los fines anteriormente descritos variarán, pero serán
de una cantidad efectiva para aumentar la producción de mucinas en
el ojo y así eliminar o mejorar los estados clínicos del ojo seco.
Generalmente, para el tratamiento del ojo seco o de otra enfermedad
o trastorno ocular, se administrarán 1-2 gotas de
tales composiciones 1-10 veces por día.
Preferiblemente, se administrarán 1-2 gotas de las
composiciones 1-4 veces
\hbox{por
día.}
La presente invención también se dirige a
composiciones madre estables que comprenden uno o más compuestos de
fórmula (I) en etanol. Los inventores creen que el almacenamiento de
los compuestos de fórmula (I) en una disolución etanólica
proporciona una mayor estabilidad de los compuestos de fórmula (I)
sobre las composiciones acuosas análogas, o las composiciones de
compuestos puros de fórmula (I). Tales composiciones comprenden uno
o más compuestos de fórmula (I) y una cantidad de etanol para
solubilizar los compuestos de fórmula (I) en la disolución.
Preferiblemente, las disoluciones etanólicas madre contendrán etanol
anhidro, pero también son contempladas por la presente invención las
disoluciones acuosas etanólicas. Generalmente, las disoluciones
madre contendrán etanol en una concentración de aproximadamente 25 a
100% volumen/volumen ("v/v"). Típicamente, tales disoluciones
madre contendrán compuestos de fórmula (I) en una concentración alta
con relación a las composiciones farmacéuticas de la presente
invención.
Los siguientes ejemplos 1-5
describen composiciones preferidas de la presente invención. El pH
real de las composiciones puede variar (por ejemplo, entre
6-8) y las concentraciones de los diversos
ingredientes incluidos en las composiciones ejemplificadas pueden
variar, pero están incluidas en las composiciones en las cantidades
aproximadas mostradas.
| Ingrediente | Cantidad (% p/v) |
| Compuesto 1 | 0,00001-0,01 |
| Etanol | 0,0505 |
| Estearato polioxi 40 | 0,1 |
| Ácido bórico | 0,25 |
| Cloruro de sodio | 0,75 |
| Edetato de disodio | 0,01 |
| Poliquaternium-1 | 0,001 |
| NaOH/HCl | c.s., pH = 7,5 |
| Agua purificada | c.s. 100% |
\vskip1.000000\baselineskip
La composición anterior se prepara por el
siguiente método. Las cantidades por lote de estearato polioxi 40,
ácido bórico, cloruro de sodio, edetato disódico, y
poliquaternium-1 se pesan y disuelven agitando en el
90% de la cantidad de agua purificada por lote. El pH se ajusta a
7,5 \pm 0,1 con NaOH y/o HCl. Con luz amarilla o iluminación
reducida se miden y se añaden la cantidad por lote de compuesto 1
como una disolución madre en etanol y la cantidad adicional de
etanol necesaria para el lote. Se añade agua purificada en cantidad
suficiente hasta 100%. La mezcla se agita durante cinco minutos para
homogeneizar y a continuación se filtra a través de una membrana con
filtro esterilizante hacia un recipiente estéril.
Preferiblemente, el procedimiento anterior se
lleva a cabo usando recipientes de vidrio, plástico u otros
materiales no metálicos, o recipientes revestidos con tales
materiales.
| Ingrediente | Cantidad (% p/v) |
| Compuesto de fórmula (I) | 0,00001-0,01 |
| Etanol | 0,005-0,2 |
| Estearato polioxi 40 | 0,1 |
| Ácido bórico | 0,25 |
| Cloruro de sodio | 0,75 |
| Edetato de disodio | 0,01 |
| Poliquaternium-1 | 0,001 |
| NaOH/HCl | c.s., pH = 7,5 |
| Agua purificada | c.s. 100% |
\vskip1.000000\baselineskip
La formulación anterior se puede fabricar
mediante un método similar al método descrito en el ejemplo 1.
| Ingrediente | Cantidad (% p/v) |
| Compuesto de fórmula (I) | 0,00001-0,01 |
| Estearato polioxi 40 | 0,1 |
| Etanol | 0,005-0,2 |
| Ácido bórico | 0,25 |
| Cloruro de sodio | 0,75 |
| NaOH/HCl | c.s., pH = 7,5 |
| Agua purificada | c.s. 100% |
La formulación anterior se puede fabricar
mediante un método similar al método descrito en el ejemplo 1.
El siguiente es un ejemplo de una composición de
la presente invención con un vehículo basado en lágrimas
artificiales:
| Ingrediente | Cantidad (% p/v) |
| Compuesto de fórmula (I) | 0,00001-0,01 |
| HPMC | 0,3 |
| Dextrano 70 | 0,1 |
| Cloruro de sodio | 0,8 |
| Cloruro de potasio | 0,12 |
| Fosfato de sodio dibásico | 0,025 |
| EDTA disódico | 0,01 |
| Poliquaternium-1 | 0,001 + 10% de exceso |
| Agua purificada | c.s. |
| NaOH/HCl | c.s. hasta pH = 6-8 |
La formulación anterior se puede fabricar
mediante un método similar al método descrito en el ejemplo 1.
El siguiente es un ejemplo de una composición de
la presente invención con un vehículo basado en fosfolípidos:
| Ingrediente | Cantidad (% p/v) |
| Compuesto de fórmula (I) | 0,00001-0,01 |
| Etanol | 0,005-0,2 |
| Estearato de polioxi 40 | 0,1 |
| DPPC | 0,05 |
(Continuación)
| Ingrediente | Cantidad (% p/v) |
| DPPE | 0,05 |
| Cloruro de sodio | 0,8 |
| Cloruro de potasio | 0,12 |
| Fosfato de sodio dibásico | 0,025 |
| EDTA disódico | 0,01 |
| Poliquaternium-1 | 0,001 + 10% de exceso |
| Agua purificada | c.s. |
| NaOH/HCl | c.s. hasta pH = 6-8 |
La formulación anterior se puede fabricar
mediante un método similar al método descrito en el ejemplo 1.
En sus aspectos más amplios, la invención no se
limita a los detalles específicos mostrados y descritos
anteriormente. A partir de tales detalles se pueden iniciar puntos
de partida dentro del alcance de las reivindicaciones acompañantes
sin apartarse de los principios de la invención y sin sacrificar sus
ventajas.
Claims (12)
1. Una composición para el tratamiento del ojo
seco y de otros trastornos que requieren la humectación del ojo, que
comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad
farmacéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la siguiente
fórmula I:
en la
que:
R^{1} es un grupo CO_{2}R, un grupo
CONR^{2}R^{3}, un grupo CH_{2}OR^{4}, un grupo
CH_{2}NR^{5}R^{6}, un grupo CH_{2}N_{3}, un grupo
CH_{2}Hal, un grupo CH_{2}NO_{2}, un grupo CH_{2}SR^{20},
un grupo COSR^{21} ó un grupo
2,3,4,5-tetrazol-1-ilo,
en los que:
- R es un átomo de hidrógeno o el grupo CO_{2}R forma una sal farmacéuticamente aceptable o un éster farmacéuticamente aceptable;
- NR^{2}R^{3} y NR^{5}R^{6} son los mismos o diferentes y comprenden un grupo amino libre o funcionalmente modificado;
- OR^{4} comprende un grupo hidroxi libre o funcionalmente modificado;
- Hal es un átomo de F, un átomo de Cl, un átomo de Br o un átomo de I;
- SR^{20} comprende un grupo tiol libre o funcionalmente modificado;
- R^{21} es un átomo de H o el grupo COSR^{21} forma una sal farmacéuticamente aceptable o un tioéster farmacéuticamente aceptable;
X es un grupo alquilo, un grupo alquinilo o un
grupo alquenilo de C_{2}-C_{5}, o un grupo
alenilo de C_{3}-C_{5};
Y es un átomo de H, un grupo hidroxi libre o
funcionalmente modificado, un grupo halo, un grupo trihalometilo, un
grupo amino libre o funcionalmente modificado, un grupo tiol libre o
funcionalmente modificado, un grupo C(O)R^{7}, o un
grupo alquilo;
R^{7} es un átomo de H, un grupo OH, un grupo
alquilo, un grupo alcoxi, un grupo amino, un grupo alquilamino o un
grupo alcoxiamino;
A es un enlace directo o un grupo alquilo de
C_{1-3};
B es un grupo CH_{2}CH_{2}, un grupo cis- o
trans-CH=CH, o un grupo C\equivC; y
uno de D y D^{1} es un átomo de H y el otro es
un grupo OH libre o funcionalmente modificado, o DD^{1}
conjuntamente comprende un átomo de oxígeno doblemente enlazado; en
los que la expresión "grupo hidroxi funcionalmente modificado"
quiere decir un grupo OH que ha sido funcionalizado para formar: un
éter, en el que un grupo alquilo, arilo, cicloalquilo,
heterocicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo,
alquinilo o heteroarilo sustituye al átomo de hidrógeno; un éster,
en el que un grupo acilo sustituye al átomo de hidrógeno; un
carbamato, en el que grupo aminocarbonilo sustituye al átomo de
hidrógeno; o un carbonato, en el que un grupo ariloxi-,
heteroariloxi-, alcoxi-, cicloalcoxi-, heterocicloalcoxi,
alqueniloxi-, cicloalqueniloxi-, heterocicloalqueniloxi-, o
alquiniloxi-carbonilo sustituye al átomo de
hidrógeno; la expresión "grupo amino funcionalmente modificado"
quiere decir un grupo NH_{2} que ha sido funcionalizado para
formar: un grupo ariloxi-, heteroariloxi-, alcoxi-, cicloalcoxi-,
heterocicloalcoxi, alquenil-,
cicloalquenil-, heterocicloalquenil-, alquinil-, o hidroxi-amino, en los que el grupo apropiado sustituye a uno de los átomos de hidrógeno; un grupo aril-, heteroaril-, alquil-, cicloalquil-, heterocicloalquil-, alquenil-, cicloalquenil-, heterocicloalquenil-, o alquinil-amino, en los que el grupo apropiado sustituye a uno o a ambos átomos de hidrógeno; una amida, en la que el grupo acilo sustituye a uno de los átomos de hidrógeno; un carbamato, en el que un grupo ariloxi-, heteroariloxi-, alcoxi-, cicloalcoxi-, heterocicloalcoxi, alquenil-, cicloalquenil-, heterocicloalquenil- o alquinil-carbonilo sustituye a uno de los átomos de hidrógeno; una urea, en la que el grupo aminocarbonilo sustituye a uno de los átomos de hidrógeno; o combinaciones de esos patrones de sustitución; y la expresión "grupo tiol funcionalmente modificado" quiere decir un grupo SH que ha sido funcionalizado para formar: un tioéter, en el que un grupo alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, alquinilo o heteroarilo sustituye al átomo de hidrógeno; o un tioéster, en el que un grupo acilo sustituye al átomo de hidrógeno.
cicloalquenil-, heterocicloalquenil-, alquinil-, o hidroxi-amino, en los que el grupo apropiado sustituye a uno de los átomos de hidrógeno; un grupo aril-, heteroaril-, alquil-, cicloalquil-, heterocicloalquil-, alquenil-, cicloalquenil-, heterocicloalquenil-, o alquinil-amino, en los que el grupo apropiado sustituye a uno o a ambos átomos de hidrógeno; una amida, en la que el grupo acilo sustituye a uno de los átomos de hidrógeno; un carbamato, en el que un grupo ariloxi-, heteroariloxi-, alcoxi-, cicloalcoxi-, heterocicloalcoxi, alquenil-, cicloalquenil-, heterocicloalquenil- o alquinil-carbonilo sustituye a uno de los átomos de hidrógeno; una urea, en la que el grupo aminocarbonilo sustituye a uno de los átomos de hidrógeno; o combinaciones de esos patrones de sustitución; y la expresión "grupo tiol funcionalmente modificado" quiere decir un grupo SH que ha sido funcionalizado para formar: un tioéter, en el que un grupo alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, alquinilo o heteroarilo sustituye al átomo de hidrógeno; o un tioéster, en el que un grupo acilo sustituye al átomo de hidrógeno.
2. La composición según la reivindicación 1, en
la que en el compuesto de fórmula I:
R^{1} es un grupo CO_{2}R, en el que R es un
átomo de H, o el grupo CO_{2}R forma una sal o un éster
oftálmicamente aceptables;
X es un grupo (CH_{2})_{4}, un grupo
CH=CHCH_{2}CH_{2}, un grupo CH_{2}CH=CHCH_{2}, un grupo
C\equivCCH_{2}CH_{2} o un grupo
CH_{2}C\equivCCH_{2};
Y es un átomo de H, un grupo halo, un grupo
trihalometilo o un grupo alquilo;
A es un enlace directo o un grupo CH_{2};
B es un grupo CH_{2}CH_{2}, un grupo
trans-CH=CH, o un grupo C\equivC; y
uno de D y D^{1} es un átomo de H y el otro es
un grupo OH.
3. La composición según la reivindicación 2, en
la que en el compuesto de fórmula I se selecciona del grupo que
consta de:
\vskip1.000000\baselineskip
4. La composición según la reivindicación 1, en
la que la composición es una formulación oftálmica tópica.
5. El uso de uno o más compuestos de la siguiente
fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{1} es un grupo CO_{2}R, un grupo
CONR^{2}R^{3}, un grupo CH_{2}OR^{4}, un grupo
CH_{2}NR^{5}R^{6}, un grupo CH_{2}N_{3}, un grupo
CH_{2}Hal, un grupo CH_{2}NO_{2}, un grupo CH_{2}SR^{20},
un grupo COSR^{21} ó un grupo
2,3,4,5-tetrazol-1-ilo,
en los que:
- R es un átomo de H o el grupo CO_{2}R forma una sal farmacéuticamente aceptable o un éster farmacéuticamente aceptable;
- NR^{2}R^{3} y NR^{5}R^{6} son los mismos o diferentes y comprenden un grupo amino libre o funcionalmente modificado;
- OR^{4} comprende un grupo hidroxi libre o funcionalmente modificado;
- Hal es un átomo de F, un átomo de Cl, un átomo de Br o un átomo de I;
- SR^{20} comprende un grupo tiol libre o funcionalmente modificado;
- R^{21} es un átomo de H o el grupo COSR^{21} forma una sal farmacéuticamente aceptable o un tioéster farmacéuticamente aceptable;
X es un grupo alquilo, un grupo alquinilo o un
grupo alquenilo de C_{2}-C_{5}, o un grupo
alenilo de C_{3}-C_{5};
Y es un átomo de H, un grupo hidroxi libre o
funcionalmente modificado, un grupo halo, un grupo trihalometilo, un
grupo amino libre o funcionalmente modificado, un grupo tiol libre o
funcionalmente modificado, un grupo C(O)R^{7}, o un
grupo alquilo;
R^{7} es un átomo de H, un grupo OH, un grupo
alquilo, un grupo alcoxi, un grupo amino, un grupo alquilamino o un
grupo alcoxiamino;
A es un enlace directo o un grupo alquilo de
C_{1-3};
B es un grupo CH_{2}CH_{2}, un grupo cis- o
trans-CH=CH, o un grupo C\equivC; y
uno de D y D^{1} es un átomo de H y el otro es
un grupo OH libre o funcionalmente modificado, o DD^{1}
conjuntamente comprende un átomo de oxígeno doblemente enlazado; en
los que la expresión "grupo hidroxi funcionalmente modificado"
quiere decir un grupo OH que ha sido funcionalizado para formar: un
éter, en el que un grupo alquilo, arilo, cicloalquilo,
heterocicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo,
alquinilo o heteroarilo sustituye al átomo de hidrógeno; un éster,
en el que un grupo acilo sustituye al átomo de hidrógeno; un
carbamato, en el que grupo aminocarbonilo sustituye al átomo de
hidrógeno; o un carbonato, en el que un grupo ariloxi-,
heteroariloxi-, alcoxi-, cicloalcoxi-, heterocicloalcoxi,
alqueniloxi-, cicloalqueniloxi-, heterocicloalqueniloxi-, o
alquiniloxi-carbonilo sustituye al átomo de
hidrógeno; la expresión "grupo amino funcionalmente modificado"
quiere decir un grupo NH_{2} que ha sido funcionalizado para
formar: un grupo ariloxi-, heteroariloxi-, alcoxi-, cicloalcoxi-,
heterocicloalcoxi, alquenil-,
cicloalquenil-, heterocicloalquenil-, alquinil-, o hidroxi-amino, en los que el grupo apropiado sustituye a uno de los átomos de hidrógeno; un grupo aril-, heteroaril-, alquil-, cicloalquil-, heterocicloalquil-, alquenil-, cicloalquenil-,
heterocicloalquenil-, o alquinil-amino, en los que el grupo apropiado sustituye a uno o a ambos átomos de hidrógeno; una amida, en la que el grupo acilo sustituye a uno de los átomos de hidrógeno; un carbamato, en el que un grupo ariloxi-, heteroariloxi-, alcoxi-, cicloalcoxi-, heterocicloalcoxi, alquenil-, cicloalquenil-, heterocicloalquenil- o alquinil-carbonilo sustituye a uno de los átomos de hidrógeno; o una urea, en la que el grupo aminocarbonilo sustituye a uno de los átomos de hidrógeno; o combinaciones de esos patrones de sustitución; y la expresión "grupo tiol funcionalmente modificado" quiere decir un grupo SH que ha sido funcionalizado para formar: un tioéter, en el que un grupo alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, alquinilo o heteroarilo sustituye al átomo de hidrógeno; o un tioéster, en el que un grupo acilo sustituye al átomo de hidrógeno;
cicloalquenil-, heterocicloalquenil-, alquinil-, o hidroxi-amino, en los que el grupo apropiado sustituye a uno de los átomos de hidrógeno; un grupo aril-, heteroaril-, alquil-, cicloalquil-, heterocicloalquil-, alquenil-, cicloalquenil-,
heterocicloalquenil-, o alquinil-amino, en los que el grupo apropiado sustituye a uno o a ambos átomos de hidrógeno; una amida, en la que el grupo acilo sustituye a uno de los átomos de hidrógeno; un carbamato, en el que un grupo ariloxi-, heteroariloxi-, alcoxi-, cicloalcoxi-, heterocicloalcoxi, alquenil-, cicloalquenil-, heterocicloalquenil- o alquinil-carbonilo sustituye a uno de los átomos de hidrógeno; o una urea, en la que el grupo aminocarbonilo sustituye a uno de los átomos de hidrógeno; o combinaciones de esos patrones de sustitución; y la expresión "grupo tiol funcionalmente modificado" quiere decir un grupo SH que ha sido funcionalizado para formar: un tioéter, en el que un grupo alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, alquinilo o heteroarilo sustituye al átomo de hidrógeno; o un tioéster, en el que un grupo acilo sustituye al átomo de hidrógeno;
para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento del ojo seco y de otros trastornos que requieran la
humectación del ojo.
6. El uso según la reivindicación 5, en el que en
el compuesto de fórmula I:
R^{1} es un grupo CO_{2}R, en el que R es un
átomo de H o el grupo CO_{2}R forma una sal o un éster
oftálmicamente aceptables;
X es un grupo (CH_{2})_{4}, un grupo
CH=CHCH_{2}CH_{2}, un grupo CH_{2}CH=CHCH_{2}, un grupo
C\equivCCH_{2}CH_{2} o un grupo
CH_{2}C\equivCCH_{2};
Y es un átomo de H, un grupo halo, un grupo
trihalometilo o un grupo alquilo;
A es un enlace directo o un grupo CH_{2};
B es un grupo CH_{2}CH_{2}, un grupo
trans-CH=CH, o un grupo C\equivC; y
uno de D y D^{1} es un átomo de H y el otro es
un grupo OH.
7. La composición según la reivindicación 6, en
el que el compuesto de fórmula I se selecciona del grupo que consta
de:
\vskip1.000000\baselineskip
8. El uso según la reivindicación 5, en el que la
composición es una formulación oftálmica tópica.
9. El uso según la reivindicación 5, en el que el
ojo seco y los otros trastornos que requieren la humectación del ojo
son síntomas de ojo seco asociados con la cirugía refractiva.
10. Un compuesto de la siguiente fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{1} es un grupo CO_{2}R, un grupo
CONR^{2}R^{3}, un grupo CH_{2}OR^{4}, un grupo
CH_{2}NR^{5}R^{6}, un grupo CH_{2}N_{3}, un grupo
CH_{2}Hal, un grupo CH_{2}NO_{2}, un grupo CH_{2}SR^{20},
un grupo COSR^{21} ó un grupo
2,3,4,5-tetrazol-1-ilo,
en los que:
- R es un átomo de H o el grupo CO_{2}R forma una sal farmacéuticamente aceptable o un éster farmacéuticamente aceptable;
- NR^{2}R^{3} y NR^{5}R^{6} son los mismos o diferentes y comprenden un grupo amino libre o funcionalmente modificado;
- OR^{4} comprende un grupo hidroxi libre o funcionalmente modificado;
- Hal es un átomo de F, un átomo de Cl, un átomo de Br o un átomo de I;
- SR^{20} comprende un grupo tiol libre o funcionalmente modificado;
- R^{21} es un átomo de H o el grupo COSR^{21} forma una sal farmacéuticamente aceptable o un tioéster farmacéuticamente aceptable;
X es un grupo alquilo, un grupo alquinilo o un
grupo alquenilo de C_{2}-C_{5}, o un grupo
alenilo de C_{3}-C_{5};
Y es un átomo de H, un grupo halo, un grupo
trihalometilo, un grupo amino libre o funcionalmente modificado, un
grupo tiol libre o funcionalmente modificado, un grupo
C(O)R^{7}, o un grupo alquilo;
R^{7} es un átomo de H, un grupo OH, un grupo
alquilo, un grupo alcoxi, un grupo amino, un grupo alquilamino o un
grupo alcoxiamino;
A es un enlace directo o un grupo alquilo de
C_{1-3};
B es un grupo CH_{2}CH_{2}, un grupo cis- o
trans-CH=CH, o un grupo C\equivC; y
uno de D y D^{1} es un átomo de H y el otro es
un grupo OH libre o funcionalmente modificado; en los que la
expresión "grupo hidroxi funcionalmente modificado" quiere
decir un grupo OH que ha sido funcionalizado para formar: un éter,
en el que un grupo alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo,
alquenilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, alquinilo o
heteroarilo sustituye al átomo de hidrógeno; un éster, en el que un
grupo acilo sustituye al átomo de hidrógeno; un carbamato, en el que
grupo aminocarbonilo sustituye al átomo de hidrógeno; o un
carbonato, en el que un grupo ariloxi-, heteroariloxi-, alcoxi-,
cicloalcoxi-, heterocicloalcoxi, alqueniloxi-, cicloalqueniloxi-,
heterocicloalqueniloxi-, o alquiniloxi-carbonilo
sustituye al átomo de hidrógeno; la expresión "grupo amino
funcionalmente modificado" quiere decir un grupo NH_{2} que ha
sido funcionalizado para formar: un grupo ariloxi-,
heteroari-
loxi-, alcoxi-, cicloalcoxi-, heterocicloalcoxi, alquenil-, cicloalquenil-, heterocicloalquenil-, alquinil-, o hidroxi-amino, en los que el grupo apropiado sustituye a uno de los átomos de hidrógeno; un grupo aril-, heteroaril-, alquil-, cicloalquil-, heterocicloalquil-, alquenil-, cicloalquenil-, heterocicloalquenil-, o alquinil-amino, en los que el grupo apropiado sustituye a uno o a ambos átomos de hidrógeno; una amida, en la que el grupo acilo sustituye a uno de los átomos de hidrógeno; un carbamato, en el que un grupo ariloxi-, heteroariloxi-, alcoxi-, cicloalcoxi-, heterocicloalcoxi, alquenil-, cicloalquenil-, heterocicloalquenil- o alquinil-carbonilo sustituye a uno de los átomos de hidrógeno; una urea, en la que un grupo aminocarbonilo sustituye a uno de los átomos de hidrógeno; o combinaciones de estos patrones de sustitución; y la expresión "grupo tiol funcionalmente modificado" quiere decir un grupo SH que ha sido funcionalizado para formar: un tioéter, en el que un grupo alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, alquinilo o heteroarilo sustituye al átomo de hidrógeno; o un tioéster, en el que un grupo acilo sustituye al átomo de hidrógeno; con la condición de que estén excluidos los compuestos de
fórmula (II):
loxi-, alcoxi-, cicloalcoxi-, heterocicloalcoxi, alquenil-, cicloalquenil-, heterocicloalquenil-, alquinil-, o hidroxi-amino, en los que el grupo apropiado sustituye a uno de los átomos de hidrógeno; un grupo aril-, heteroaril-, alquil-, cicloalquil-, heterocicloalquil-, alquenil-, cicloalquenil-, heterocicloalquenil-, o alquinil-amino, en los que el grupo apropiado sustituye a uno o a ambos átomos de hidrógeno; una amida, en la que el grupo acilo sustituye a uno de los átomos de hidrógeno; un carbamato, en el que un grupo ariloxi-, heteroariloxi-, alcoxi-, cicloalcoxi-, heterocicloalcoxi, alquenil-, cicloalquenil-, heterocicloalquenil- o alquinil-carbonilo sustituye a uno de los átomos de hidrógeno; una urea, en la que un grupo aminocarbonilo sustituye a uno de los átomos de hidrógeno; o combinaciones de estos patrones de sustitución; y la expresión "grupo tiol funcionalmente modificado" quiere decir un grupo SH que ha sido funcionalizado para formar: un tioéter, en el que un grupo alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, alquinilo o heteroarilo sustituye al átomo de hidrógeno; o un tioéster, en el que un grupo acilo sustituye al átomo de hidrógeno; con la condición de que estén excluidos los compuestos de
fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{25} es un átomo de H
o un grupo alilo de
C_{1}-C_{3}.
11. El compuesto según la reivindicación 10, en
la que en el compuesto de fórmula I:
R^{1} es un grupo CO_{2}R, en el que R es un
átomo de H o el grupo CO_{2}R forma una sal o un éster
oftálmicamente aceptables;
X es un grupo (CH_{2})_{4}, un grupo
CH=CHCH_{2}CH_{2}, un grupo CH_{2}CH=CHCH_{2}, un grupo
C\equivCCH_{2}CH_{2} o un grupo
CH_{2}C\equivCCH_{2};
Y es un átomo de H, un grupo halo, un grupo
trihalometilo o un grupo alquilo;
A es un enlace directo o un grupo CH_{2};
B es un grupo CH_{2}CH_{2}, un grupo
trans-CH=CH, o un grupo C\equivC; y
uno de D y D^{1} es un átomo de H y el otro es
un grupo OH.
\newpage
12. El compuesto según la reivindicación 11, en
la que el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que
consta de:
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| ES00971013T Expired - Lifetime ES2239621T3 (es) | 1999-11-09 | 2000-10-23 | Derivados bencenoides del acido 15-hidroxieicosatetraenoico y metodos para su uso en el tratamiento de trastornos del ojo seco. |
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