CN1564683A - 抗炎类固醇和muc－1促分泌素结合治疗干眼病的方法 - Google Patents

抗炎类固醇和muc－1促分泌素结合治疗干眼病的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1564683A
CN1564683A CNA028198212A CN02819821A CN1564683A CN 1564683 A CN1564683 A CN 1564683A CN A028198212 A CNA028198212 A CN A028198212A CN 02819821 A CN02819821 A CN 02819821A CN 1564683 A CN1564683 A CN 1564683A
Authority
CN
China
Prior art keywords
free
functional modification
alkyl
hydroxyl
perhaps
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA028198212A
Other languages
English (en)
Inventor
D·A·盖玛彻
J·M·亚妮
B·F·范杜兹
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Alcon Universal Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Alcon Universal Ltd filed Critical Alcon Universal Ltd
Publication of CN1564683A publication Critical patent/CN1564683A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明公开通过给予固定的如HETE衍生物的MUC－1促分泌素和抗炎类固醇的组合从而治疗干眼病的方法。

Description

抗炎类固醇和MUC-1促分泌素结合治疗干眼病的方法
本发明涉及治疗干眼病的方法。该方法包括给予含有粘蛋白-1促分泌素和抗炎类固醇组合的组合物。
发明背景
干眼，通常也被称作干燥性角结膜炎(keratoconjunctivitis sicca)，是一种常见的眼科疾病，每年侵袭数百万美国人。由于绝经后妇女不再具有生殖力导致的激素改变，所以在她们中间该种病症特别广泛。干眼可以以不同的严重性折磨患者。对于较轻的病例，患者可能经历烧灼一样的干燥感和持续的刺激，如同由小物体进入眼睑和眼球表面引起的刺激感。在严重的病例中，可以严重损害视力。其他疾病，如Sjogren病和疤痕性类天疱疮(cicatricial pemphigoid)是干眼并发症。
尽管干眼似乎产生自许多不相关的病因，但是其并发症的所有表现形式都有共同的结果，即眼前泪膜(pre-ocular tear film)的破坏，从而导致暴露的外表面的脱水和上面列出的许多症状(Lemp，Report of the NationalEye Institute/Industry Workshop on Clinical Trials in Dry Eyes，The  CLAO Journal，第21卷，第4期，第221-231页(1995))。
执业医生已经采用了多种方法治疗干眼。一种常用的方法是用所谓的人造眼泪全天灌注以补充和稳定眼的泪膜。其他方法包括使用眼睛插入物以提供眼泪替代物或者刺激内源的眼泪产生。
眼泪替代物的例子包括使用缓冲等渗盐溶液、水性溶液，该水性溶液含有水溶性聚合物以使得溶液更加粘，这样不容易从眼睛中流出。通过提供一种或多种泪膜组分如磷脂和油，也尝试了眼泪重构。已经证明磷脂组合物对治疗干眼有效；见例如McCulley和Shine，Tear film structure anddry eye， Contactologia，第20卷(4)，第145-49页(1998)；及Shine和McCulley，Keratoconjunctivitis sicca associated with meibomian secretionpolar lipid abnormality， Archives of Ophthalmology，第116卷(7)，第849-52页(1998)。治疗干眼的磷脂组合物的例子在美国专利4,131,651(Shah等)、4,370,325(Packman)、4,409,205(Shively)、4,744,980和4,883,658(Holly)、4,914,088(Glonek)、5,075,104(Gressel等)、5,278,151(Korb等)、5,294,607(Glonek等)、5,371,108(Korb等)和5,578,586(Glonek等)中公开。美国专利号5,174,988(Mautone等)公开了包括磷脂、抛射剂和活性物质的磷脂药物递送系统。
另一个方法是提供润滑物质以替代人造眼泪。例如美国专利号4,818,537(Guo)公开了润滑的、基于脂质体的组合物的应用，美国专利号5,800,807(Hu等)公开了含有甘油和丙二醇的治疗干眼的组合物。
尽管这些方法已取得了一些成功，但在干眼病治疗中仍然存在许多问题。虽然眼泪替代物暂时有效，但其使用通常需要患者在醒着的期间内反复使用。患者不得不日间使用人造眼泪溶液10-20次，这并不罕见。这种使用方法不仅麻烦和耗时，而且可能非常昂贵。已报道，在一些病例中与屈光手术相关的短暂性干眼症状术后持续6周至6个月或更长的时间。
除了主要致力于减轻干眼相关症状的努力外，人们还从事了治疗干眼病症的方法和组合物的研究。例如，美国专利号5,041,434(Lubkin)公开了性类固醇(如轭合雌激素)在治疗绝经后妇女的干眼病症中的用途。美国专利号5,290,572(MacKeen)公开了微粉化钙离子组合物在刺激眼前泪膜产生中的用途；和美国专利号4,966,773(Gressel等)公开了一种或多种视黄醛的微粉颗粒在使眼组织正常化中的用途。
一些最近的文献报道表明，患干眼综合征的患者不成比例地显示出在相关眼组织(如泪腺和睑板腺)中过度炎症的特点。类固醇和细胞因子释放抑制剂在治疗干眼患者中的用途已经公开于：美国专利号5,958,912；Pflugfelder等，美国专利号6,153,607；以及Yanni，J.M.；等WO 0003705A1。另外，已公开环孢素A[Tauber，J.Adv.Exp.Med.Biol.1998，438(Lacrimal Gland，Tear Film，and Dry Eye Syndromes 2)，969]用于治疗干眼病。
在干眼病患者中，由于类固醇引起眼部副作用的特性，如泼尼松龙和loteprednol的皮质类固醇类仅减少炎症但不能用于延长治疗。用皮质类固醇类治疗几个月后，在干眼病患者中已经观察到与类固醇相关的并发症，包括眼内压升高和形成白内障。参见Marsh等， Ophthalmology，106(4)：811-816(1999)。March等作出结论：“由于[干眼]疾病的慢性性质和长期使用类固醇患者发生与类固醇相关的并发症的可能性，局部一过性的(nonpreserved)甲基泼尼松龙治疗似乎最适于干燥性角结膜炎加重的短期突击(pulse)治疗”见第811页。
声称能够增加眼粘蛋白和/或眼泪产生的药物包括作用于血管活性肠多肽(Dartt等，血管活性肠多肽刺激结膜杯状细胞分泌糖基轭合物(glycocongjugate). Experimental Eye Research，第63卷，27-34页，(1996))、吉法酯(Nakmura等，吉法酯体外刺激角膜上皮分泌粘蛋白样糖蛋白并且体内可防止角膜上皮干燥， Experimental Eye Research，第65卷，569-574页，(1997))、微脂体(美国专利号4,818,537)、雄激素(美国专利号5,620,921)、促黑色素细胞激素(美国专利号4,868,154)、磷酸二酯酶抑制剂(美国专利号4,753,945)和视黄醛衍生物(美国专利号5,455,265)。
美国专利号5,696,166公开了包括15-HETE在内的某些HETE衍生物在治疗干眼病和其他需要湿润眼睛的疾病中的用途。根据‘166专利，HETE衍生物刺激结膜上皮和杯状细胞中粘蛋白的产生和/或分泌。优选HETE衍生物眼睛局部给药。已证明15-HETE可以增加人结膜上皮细胞分泌粘蛋白-1(MUC-1)。
发明概述
本发明涉及用于治疗干眼病和包括与屈光手术如LASIK手术相关的干眼症状在内的其他需要湿润眼睛的疾病(需要修复完整眼球表面和正常眼泪功能的疾病)的MUC-1促分泌素和抗炎类固醇的组合。该组合物优选眼睛局部给药。
本发明方法提供了同时治疗干眼病的两个方面的优势：刺激眼泪主要组分(MUC-1)的分泌和治疗干眼病的炎性。本发明方法优于单独施用MUC-1促分泌素或单独施用类固醇的方法。本发明的组合包括防止角膜和结膜上皮细胞干燥的MUC-1促分泌素以及同时治疗眼表面炎症的类固醇。与任何一种单独治疗相比，该组合使得可以使用更低浓度的药物、起效更快且效果持续时间更长。
除其他因素外，本发明还基于这样一个发现：上皮细胞产生MUC-1并且该粘蛋白与上皮细胞表面结合，在细胞表面粘蛋白形成眼泪的基础水平。水性泪液成分存留于眼睛内并且通过与粘附于眼表面上皮细胞的基础MUC-1层相互作用而扩散在眼睛表面。MUC-1是由角膜和结膜上皮细胞两者产生的唯一的一种粘蛋白亚型。杯状细胞不分泌MUC-1。通常干眼病患者的杯状细胞数量和功能下降。
发明详述
本发明涉及通过施用含有MUC-1促分泌素和抗炎类固醇的组合物治疗干眼病和其他需要湿润眼睛的疾病的方法。
在此所用的“MUC-1促分泌素”意指引起上皮细胞产生或分泌MUC-1的化合物。MUC-1促分泌素也可以引起其他类型的粘蛋白的产生或分泌，但是选择性地引起MUC-1的产生或分泌。优选MUC-1促分泌素为HETE衍生物。“HETE衍生物”指选自以下式II-XIV化合物、其药学上可接受的盐、酯和酰胺化物的化合物。最优选的MUC-1促分泌素为15(S)-HETE。
II-IV：
Figure A0281982100191
其中：
Y为C＝O(即羰基)、或者任一构型的CH(OH)，其中羟基可以是游离的或者功能性修饰的；
V：
其中：
Z和Z1为H，或者ZZ1为CH2；
B5-D5、E5-G5以及T5-K5相同或不同，为CH2CH2、CH＝CH或者C≡C；
Y5为C＝O(即羰基)、或者任一构型的CH(OH)，其中羟基可以是游离的或者功能性修饰的；
VI：
Figure A0281982100202
其中：
X6为CH2CH2CH＝CH、CH2CH2C≡C、CH2CH2CH2CH2、CH2CH＝CHCH2、CH2C≡CCH2、CH＝CHCH2CH2、C≡CCH2CH2、CH2CH＝C＝CH或者CH＝C＝CHCH2；
K6-T6-L6为CH2CH2CH2、CH2CH＝CH、CH2C≡C、CH＝CHCH2、C≡CCH2或者CH＝C＝CH；
Y6为C＝O(即羰基)、或者任一构型的CH(OH)，其中羟基可以是游离的或者功能性修饰的；
VII：
其中：
X7为CH2CH2CH2、CH2CH＝CH、CH2C≡C、CH＝CHCH2、C≡CCH2或者CH＝C＝CH；
D7-E7以及G7-T7相同或不同，为CH2CH2、CH＝CH或者C≡C；
Y7为C＝O(即羰基)、或者任一构型的CH(OH)，其中羟基可以是游离的或者功能性修饰的；
VIII：
其中：
X8为C2-C5烷基、链烯基或炔基，或者为在链中或两端含有-CH＝C＝CH-或-CH＝C＝CH2的C3-C5烷基(C3-C5allenyl)；
J8为H、游离的或功能性修饰的羟基、卤素、三卤甲基、游离的或功能性修饰的氨基、游离的或功能性修饰的巯基、C(O)R8或烷基；
R8为H、OH、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基或烷氧基氨基；
A8为键或C1-3烷基；
B8为CH2CH2、顺式或反式CH＝CH或C≡C；
Y8为C＝O(即羰基)、或者任一构型的CH(OH)，其中羟基可以是游离的或者功能性修饰的；
IX：
其中：
E9-D9为CH2CH2CH2或顺式CH2CH＝CH；或E9为反式CH＝CH，D9为任何一种构型的CH(OH)，其中OH可以是游离的或者功能性修饰的；或E9为CH2CH2且D9为键；
当E9-D9为CH2CH2CH2或顺式CH2CH＝CH，或当E9为反式CH＝CH且D9为任何一种构型的CH(OH)，其中OH可以是游离的或者功能性修饰的时，p为1或3；或者当E9为CH2CH2且D9为键时，p为0；
G9-T9为CH2CH2，CH(SR)CH2或反式CH＝CH；
SR包括游离的或功能性修饰的巯基；
n为0、2或4；
Z9为CH3、CO2R9、CONR2R3或CH2OR4；
R9为H，或者CO2R9形成药学上可接受的盐或药学上可接受的酯；
NR2R3形成游离的或功能性修饰的氨基；
OR4形成游离的或功能性修饰的羟基；
Y9为C＝O(即羰基)、或者任一构型的CH(OH)，其中羟基可以是游离的或者功能性修饰的；
X：
其中：
K10为C2-C7烷基、链烯基或炔基，或者为在链中或两端含有-CH＝C＝CH-或-CH＝C＝CH2的C3-C7烷基(C3-C7allenyl)；
A10和X10相同或不同，为键、CH2、NR11、O或S，前提是A和X中至少一个为NR11、O或S；
B10均为H，或者B10B10共同形成一个双键的O、S或NR12，前提是当A10和X10相同或不同且为NR11、O或S时，则B109B10共同形成一个双键的O、S或NR12；
NR11和NR12相同或不同，包括游离或功能性修饰的氨基；
D10-E10以及G10-T10相同或不同，为CH2CH2、CH＝CH或者C≡C；
Y10为C＝O(即羰基)、或者任一构型的CH(OH)，其中羟基可以是游离的或者功能性修饰的；
XI：
Figure A0281982100231
其中：
A11、B11、C11和D11相同或不同，为C1-C5烷基、链烯基或炔基，或者为在链中或两端含有-CH＝C＝CH-或-CH＝C＝CH2的C3-C5烷基；
Y11为C＝O(即羰基)、或者任一构型的CH(OH)，其中羟基可以是游离的或者功能性修饰的；
XII：
Figure A0281982100232
其中：
A12、B12、C12和D12相同或不同，为C1-C5烷基、链烯基或炔基，或者为在链中或两端含有-CH＝C＝CH-或-CH＝C＝CH2的C3-C5烷基；
Y12为任何一种构型的CH(OH)或CCH3(OH)，其中羟基可以是游离的或功能性修饰的，且X12为CH2、CH(CH3)或C(CH3)2；或
Y12为CH2、CH(CH3)或C(CH3)2，且X12为任何一种构型的CH(OH)或CCH3(OH)，其中羟基可以是游离的或功能性修饰的；
XIII：
Figure A0281982100233
其中：
A13、B13、C13和D13相同或不同，为C1-C5烷基、C2-C5链烯基、C1-C5环丙基(C1-C5cyclopropyl)或C2-C5炔基，或者为在链中或两端含有-CH＝C＝CH-或-CH＝C＝CH2的C3-C5烷基；
E13为CH(OH)，其中羟基可以是游离的或功能性修饰的；
X13为(CH2)m或(CH2)mO，其中m为1-6，且Y13为由烷基、卤素、三卤甲基、酰基或者游离的或功能性修饰的羟基、氨基或巯基任选取代的苯环；或
X13-Y13为(CH2)pY21，其中p为0-6；和
Figure A0281982100241
或
其中：
W13为CH2、O、S(O)q、NR18、CH2CH2、CH＝CH、CH2O、CH2S(O)q、CH＝N或CH2NR18，其中q为0-2，且R18为H、烷基或酰基；
Z13为H、烷基、酰基、卤素、三卤甲基、或者游离的或功能性修饰的氨基、巯基或羟基；且
Figure A0281982100243
为单键或双键；
或者X13-Y13为环己基；和
XIV：
其中：
OR14和OR15相同或不同，包括游离或功能性修饰的羟基；
G14、T14和Z14相同或不同，为CH2CH2、顺式或反式CH＝CH或C≡C；
Figure A0281982100245
为C≡C或顺式CH＝CH；
A14、B14中一个为H或CH3，且另一个为游离的或功能性修饰的羟基，或者A14-B14包括一个为羰基的双键氧，或者A14-B14为OCH2CH2O；
X14为CR16R17(CH2)q或CR16R17(CH2)qO，其中q为0-6；
R16和R17相同或不同，为H或CH3；
Y14为CH3，或由烷基、卤素、三卤甲基、酰基或者游离的或功能性修饰的羟基、巯基或氨基任选取代的苯环；
或者X14-Y14为(CH2)pY20，其中p为0-6；
Figure A0281982100251
或
其中：
W14为CH2、O、S(O)m、NR21、CH2CH2、CH＝CH、CH2O、CH2S(O)m、CH＝N或CH2NR21；
m为0-2；
NR21为NH或功能性修饰的氨基；
J14为H、烷基、酰基、卤素、三卤甲基、或者游离的或功能性修饰的羟基、巯基或氨基；和
为单键或双键；
或者X14-Y14为环己基。
本发明包括式II-XIV化合物的单个对映体，以及它们的外消旋和非外消旋混合物。通过如下所述的那些方法可以由适当的对映体纯的或富集的起始物质，对映体选择性地合成单个对映体。或者，它们可以由外消旋/非外消旋或非手性起始物质对映体选择性地合成(Asymmetric Synthesis；J.D.Morrison和J.W.Scott，编辑；Academic Press Publishers；New York，1983-1985，第1-5卷；Principles of Asymmetric Synthesis；R.E.Gawley和J.Aube，编辑；Elsevier Publishers：Amsterdam，1996)。通过许多已知方法，如通过非手性HPLC纯化样品(A Practical Guide to Chiral Separationsby HPLC；G.Subramanian，编辑；VCH Publishers：纽约，1994；ChiralSeparations by HPLC；A.M.Krstulovic，编辑；Ellis Horwood Ltd.Publishers，1989)，或通过酶对映体选择性地水解羧酸酯(Ohno，M.；Otsuka，M. Organic Reactions，第37卷，第1页(1989))，也可以将它们从外消旋或非外消旋混合物中分离出来。本领域技术人员可以理解，可通过许多方法获得外消旋或非外消混合物，这些方法包括但不限于非对映体选择性合成、部分拆分，甚至是混合具有不同对映体比率的样品。本发明也包括基本不含有它们各自的对映体的单个异构体。
如在此所用，波浪线表示构型是α或β。楔形线表示α构型，实心三角线表示β构型。
术语“游离的羟基”是指OH。术语“功能性修饰的羟基”是指已经功能化的形成下列官能团的OH：醚，其中烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、链烯基、环烯基、杂环烯基、炔基或杂芳基取代了氢；酯，其中酰基取代了氢；氨基甲酸酯，其中氨基羰基取代了氢；碳酸酯，其中芳氧基、杂芳氧基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、链烯氧基、环烯氧基、杂环烯氧基或炔基氧基-羰基取代了氢。优选部分包括OH、OCH2C(O)CH3、OCH2C(O)C2H5、OCH3、OCH2CH3、OC(O)CH3和OC(O)C2H5。
术语“游离的氨基”是指NH2。术语“功能性修饰的氨基”是指已经功能化形成下列官能团的NH2：芳氧基-、杂芳氧基-、烷氧基-、环烷氧基-、杂环烷氧基-、链烯基-、环烯基-、杂环烯基-、炔基-或羟基-氨基基团，其中合适的基团取代了一个氢；芳基-、杂芳基-、烷基-、环烷基-、杂环烷基-、链烯基-、环烯基-、杂环烯基-或炔基-氨基基团，其中合适的基团取代了一个或两个氢；酰胺，其中酰基取代了一个氢；氨基甲酸酯，其中芳氧基-、杂芳氧基-、烷氧基-、环烷氧基-、杂环烷氧基-、链烯基-、环烯基-、杂环烯基-或炔基-羰基基团取代了一个氢；或脲，其中氨基羰基取代了一个氢。这些取代类型的组合，如NH2中一个氢由烷基取代，另一个氢由烷氧基羰基取代，也属于功能性修饰的氨基，因此也包括在本发明范围内。优选的部分包括NH2、NHCH3、NHC2H5、N(CH3)2、NHC(O)CH3、NHOH和NH(OCH3)。
术语“游离的巯基”是指SH。术语“功能性修饰的巯基”是指已经功能化形成下列官能团的SH：硫醚，其中烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、链烯基、环烯基、杂环烯基、炔基或杂芳基取代了氢；或硫代酸酯，其中酰基取代了氢。优选的部分包括SH、SC(O)CH3、SCH3、SCH2CH3、SCH2C(O)C2H5和SCH2C(O)CH3。
术语“酰基”代表由碳原子键接的基团，该碳原子与氧原子以双键键接且与另一个碳原子以单键键接。
术语“烷基”包括饱和的具有1-8个碳原子的直链或支链脂肪烃基。烷基基团可以由一个或多个如氧、氮或硫的杂原子中断，且可以由如氢、羟基、芳基、环烷基、芳氧基或烷氧基的其他基团取代。优选的直链或支链烷基基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基。
术语“环烷基”包括直链或支链、饱和或未饱和的脂肪烃基，它们相连形成一个或多个环，这些环可以是稠合的，也可以是孤立的。这些环可由如卤素、羟基、芳基、芳氧基、烷氧基或低级烷基的其他基团取代。优选的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基及环己基。
术语“C1-C5环丙基”是指包含环丙基的1-5个碳原子的烷基链，其中环丙基可位于烷基链的两端或链中。
术语“杂环烷基”是指在环中含有至少一个如O、S或N杂原子的环烷基环，可以是稠合的，也可以是孤立的。这些环可由其他如卤素、羟基、芳基、芳氧基、烷氧基或低级烷基的基团取代。优选的杂环烷基包括吡咯烷基、四氢呋喃基、哌嗪基和四氢吡喃基。
术语“链烯基”包括具有1-8个碳原子和至少一个碳碳双键的直链或支链的烃基，该碳链可任选被一个或多个杂原子中断。该链中的氢原子可由如卤素的其他基团取代。优选的直链或支链链烯基包括烯丙基、1-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基和4-戊烯基。
术语“环烯基”包括直链或支链的饱和或未饱和的脂肪烃基，它们相连形成一个或多个含有碳-碳双键的非芳族环，这些环可以是稠合的，也可以是孤立的。这些环可由如卤素、羟基、烷氧基或低级烷基的其他基团取代。优选的环烯基包括环戊烯基和环己烯基。
术语“杂环烯基”是指在环中含有一个或多个如O、N或S杂原子的环烯基环，这些环可以是稠合的，也可以是孤立的。这些环可由其他如卤素、羟基、芳基、芳氧基、烷氧基或低级烷基的基团取代。优选的杂环烯基包括吡咯烷基、二氢吡喃基和二氢呋喃基。
术语“羰基”代表通过双键键接氧原子的碳原子，其中碳原子有两个自由价。
术语“氨基羰基”代表游离的或功能性修饰的氨基，其氮原子与羰基的碳原子键接，羰基本身通过它的碳原子键接其他原子。
术语“低级烷基”代表含有1-6个碳原子(C1-C6)的烷基。
术语“卤素”代表氟、氯、溴或碘。
术语“芳基”是指芳族的碳基环。这些环可以是孤立的，如苯环，也可以是稠合的，如萘。这些环的氢原子可由如低级烷基、卤素、游离或功能化的羟基、三卤甲基等的其他基团取代。优选的芳基包括苯基、3-(三氟甲基)苯基、3-氯苯基和4-氟苯基。
术语“杂芳基”是指在环中含有至少一个如O、S或N杂原子的芳族烃基环。具有5-6个环原子的杂芳基环可以是孤立的，有8-10个原子的杂芳基环可以是稠合的。杂芳基环中有开放价(open valency)的氢原子或杂原子可由如低级烷基或卤素的其他基团取代。杂芳基的实例包括咪唑、吡啶、吲哚、喹啉、呋喃、噻吩、吡咯、四氢喹啉、二氢苯并呋喃和二氢苯并吲哚。
术语“芳基氧基”、“杂芳基氧基”、“烷氧基”、“环烷氧基”、“杂环烷氧基”、“链烯基氧基”、“环烯基氧基”、“杂环烯基氧基”和“炔基氧基”是指分别通过氧键合的芳基、杂芳基、烷基、环烷基、杂环烷基、链烯基、环烯基、杂环烯基或炔基。
术语“烷氧羰基”、“芳氧基羰基”、“杂芳氧基羰基”、“环烷氧基羰基”、“杂环烷氧基羰基”、“链烯基氧基羰基”、“环烯基氧基羰基”、“杂环烯基氧基羰基”和“炔基氧基羰基”代表其氧原子分别与羰基的碳原子键合的烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、链烯基氧基、环烯基氧基、杂环烯基氧基或炔基氧基，羰基本身通过它的碳原子与其他原子键接。
除了一种或多种MUC-1促分泌素外，根据本发明方法所给予的组合物还可包含一种或多种抗炎类固醇。由于在眼睛表面有限的分布和/或在眼睛内迅速分解代谢的性质，优选的抗炎类固醇为那些具有安全性的类固醇。抗炎类固醇的实例包括但不局限于：利美索龙、氯替泼诺、甲羟孕酮和氢化可的松。
根据本发明方法，将适于通过眼睛局部给药或者灌输入眼的结膜囊或前房内给药的含有至少一种MUC-1促分泌素、至少一种眼表面选择性的类固醇以及药学上可接受的载体的组合物给予需要的哺乳动物。根据给药所需的特殊途径，用本领域已知的方法制备组合物。
通常而言，用于眼局部给药的组合物为眼药水或眼药膏的形式，含有大约0.00001-0.1％的MUC-1促分泌素和0.001-1％的抗炎类固醇。MUC-1促分泌素优选为HETE衍生物，且HETE衍生物的用量为0.00001-0.0001％。抗炎类固醇的优选量为0.01-0.2％。
根据本发明给药所用的组合物还可以包括其他各种成分，这些成分包括但不限于表面活性剂、张力剂、缓冲剂、防腐剂、共溶剂和增粘剂。
可应用不同的张力剂调节组合物的张力，对于眼用组合物来说优选天然泪液的张力。例如可以将氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、葡萄糖和/或甘露醇加入到组合物中使其张力接近生理张力。根据所加的具体张力剂的不同，张力剂的量是可变的。然而，通常组合物内有足够量的张力剂以使最终的组合物具有眼用可接受的重量克分子渗透浓度(通常约为150-450mOsm，优选250-350mOsm)。
可在组合物内加入适合的缓冲系(如磷酸钠、醋酸钠、柠檬酸钠、硼酸钠或硼酸)以防止在贮存条件下pH的改变。根据所用缓冲剂的不同，可以改变具体的浓度。然而优选缓冲液将pH维持在6-7.5范围内。
制备用于干眼型疾病和紊乱治疗的组合物也可以包括提供短时即可缓解干眼病情的水溶性载体。可将这种载体配制为磷脂载体或人工泪液载体，或者两者的混合物。在此所用的“磷脂载体”和“人工泪液载体”是指水溶性的组合物，该组合物：(i)包括一种或多种磷脂(在磷脂载体的情况下)或起润滑作用其他化合物，在眼部给药后，能够润滑、“湿润”接近于内在泪液，且有助于天然泪液的集聚，或者可提供暂时缓解干眼症状和病情的功能；并且(ii)是安全的。用作人工泪液载体的人工泪液组合物的实例包括但不限于，如Tears Natruale、Tears Natruale Tears II、NaturaleFree和Bion Tears(Alcon Laboratories，Inc.，Fort Worth，Texas)的商业产品。磷脂载体制剂的实例包括那些公开在美国专利号4,804,539(Guo等)、4,883,658(Holly)、4,914,088(Glonek)、5,075,104(Gressel等)、5,278,151(Korb等)、5,294,607(Glonek等)、5,371,108(Korb等)、5,578,586(Glonek等)中的那些；前述专利公开的内容并入本发明中作参考，其中公开的用作磷脂载体的磷脂组合物可以用于本发明。
本领域已知其他的起润滑作用，在眼部给药后“湿润”接近于内在泪液，且有助于天然泪液集聚，或者可提供暂时缓解干眼症状和病情的化合物。这些化合物可以增加组合物的张力，包括但不限于：如甘油、丙二醇、乙二醇的单体多元醇类；如聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素(“HPMC”)、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素(“HPC”)的聚合多元醇类；如葡聚糖70的葡聚糖类；如明胶的水溶解蛋白类；以及如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮的乙烯聚聚合物和如卡波姆934P、卡波姆941、卡波姆940、卡波姆974P的卡波姆类。
其他的化合物也可加入本发明的眼用组合物内用于增加张力或增强化合物的物理稳定性。张力增强剂的实例包括但不限于：如透明质酸及其盐类、硫酸软骨素及其盐、葡聚糖、各种纤维素家族的各种聚合物的多糖类；如卡波姆(如卡波姆974P)的羧基乙烯基聚合物；以及丙烯酸聚合物。通常来讲，磷脂载体或人工泪液载体的组合物具有1-400厘泊(“cps”)的粘度。
在用于制备本发明的药用制剂中的HETE衍生物原料中的过氧化合物的水平可能影响HETE衍生物的生物活性。尽管准确的关系还没有确定，但优先选用含有过氧化合物水平不高于约0.3ppm的HETE衍生物原料。本领域已知测定过氧化物水平的方法(如European Pharmacopoeia 1997，第3版，Method 2.5.5-Peroxide Value)。
局部眼用产品的通常包装为多次剂量形式。因此，可能需要防腐剂来防止使用期间的微生物污染。适当的防腐剂包括：苯扎氯铵、氯代丁醇、benzododecinium bromide、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯乙醇、乙二胺四乙酸二钠盐、山梨酸、季化羟乙基纤维素-1或其他本领域技术人员已知的物质。通常使用的这些防腐剂的浓度在0.001-1.0％w/v。本发明单位剂量的组合物是无菌的，但通常不进行防腐处理。因此，这些组合物通常不含有防腐剂。
优选的本发明组合物用于给予患有干眼病或有干眼症状的患者。这些组合物优选局部给药。通常而言，对于上述目的，所使用的剂量将不同，但仍为消除或改善干眼病情的有效量。通常来讲，这种组合物可每天给药1次至多次，每次1-2滴。
如下实施例1提供了一种具有代表性的眼药水制剂。
                 实施例1
       成分 用量(％w/v)
15(s)-HETE 0.00001-0.0001
利美索龙 0.01-0.2
硬脂酸聚烃氧40酯 0.1
硼酸 0.25
卡波姆974P 0.45
氯化钠 0.8
乙二胺四乙酸二钠盐 0.01
苯扎氯铵 0.01
NAOH/HCL 适量至pH＝7.2±0.2
纯净水 适量至100％
虽然已参照某些优选的实施方案对本发明进行了描述，然而，可以理解，其他具体的方式或变通方案也包括在本发明中，只要不偏离其特定的或基本的特征。因此，上述所描述的实施方案在各个方面都是例证性的，而不是限制性的，本发明范围由权利要求限定，而不是由前面的描述来限定。

Claims (12)

1.治疗干眼病和其他需要湿润眼睛的疾病的组合物，该组合物含有药学上可接受的载体、药用有效量的抗炎类固醇和药用有效量的MUC-1促分泌素。
2.权利要求1的组合物，其中所述抗炎类固醇选自利美索龙、氯替泼诺、甲羟孕酮和氢化可的松。
3.权利要求1的组合物，其中所述MUC-1促分泌素选自为式II-XIV的化合物、其药学上可接受的盐、酯及酰胺化物的HETE衍生物：
其中：
Y为C＝O(即羰基)、或者任一构型的CH(OH)，其中羟基可以是游离的或者功能性修饰的；
V：
Figure A028198210002C2
其中：
Z和Z1为H，或者ZZ1为CH2；
B5-D5、E5-G5以及T5-K5相同或不同，为CH2CH2、CH＝CH或者C≡C；
Y5为C＝O(即羰基)、或者任一构型的CH(OH)，其中羟基可以是游离的或者功能性修饰的；
VI：
其中：
X6为CH2CH2CH＝CH、CH2CH2C≡C、CH2CH2CH2CH2、CH2CH＝CHCH2、CH2C≡CCH2、CH＝CHCH2CH2、C≡CCH2CH2、CH2CH＝C＝CH或者CH＝C＝CHCH2；
K6-T6-L6为CH2CH2CH2、CH2CH＝CH、CH2C≡C、CH＝CHCH2、C≡CCH2或者CH＝C＝CH；
Y6为C＝O(即羰基)、或者任一构型的CH(OH)，其中羟基可以是游离的或者功能性修饰的；
VII：
Figure A028198210003C1
其中：
X7为CH2CH2CH2、CH2CH＝CH、CH2C≡C、CH＝CHCH2、C≡CCH2或者CH＝C＝CH；
D7-E7以及G7-T7相同或不同，为CH2CH2、CH＝CH或者C≡C；
Y7为C＝O(即羰基)、或者任一构型的CH(OH)，其中羟基可以是游离的或者功能性修饰的；
VIII：
其中：
X8为C2-C5烷基、链烯基或炔基，或者为在链中或两端含有-CH＝C＝CH-或-CH＝C＝CH2的C3-C5烷基；
J8为H、游离的或功能性修饰的羟基、卤素、三卤甲基、游离的或功能性修饰的氨基、游离的或功能性修饰的巯基、C(O)R8或烷基；
R8为H、OH、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基或烷氧基氨基；
A8为键或C1-3烷基；
B8为CH2CH2、顺式或反式CH＝CH或C≡C；
Y8为C＝O(即羰基)、或者任一构型的CH(OH)，其中羟基可以是游离的或者功能性修饰的；
IX：
Figure A028198210004C1
其中：
E9-D9为CH2CH2CH2或顺式CH2CH＝CH；或E9为反式CH＝CH且D9为任何一种构型的CH(OH)，其中OH是游离的或者功能性修饰的；或E9为CH2CH2且D9为键；
当E9-D9为CH2CH2CH2或顺式CH2CH＝CH，或当E9为反式CH＝CH且D9为任何一种构型的CH(OH)，其中OH是游离的或者功能性修饰的时，p为1或3；或者当E9为CH2CH2且D9为键时，p为0；
G9-T9为CH2CH2，CH(SR)CH2或反式CH＝CH；
SR包括游离的或功能性修饰的巯基；
n为0、2或4；
Z9为CH3、CO2R9、CONR2R3或CH2OR4；
R9为H，或者CO2R9形成药学上可接受的盐或药学上可接受的酯；
NR2R3形成游离的或功能性修饰的氨基；
OR4形成游离的或功能性修饰的羟基；
Y9为C＝O(即羰基)、或者任一构型的CH(OH)，其中羟基可以是游离的或者功能性修饰的；
X：
Figure A028198210005C1
其中：
K10为C2-C7烷基、链烯基或炔基，或者为在链中或两端含有-CH＝C＝CH-或-CH＝C＝CH2的C3-C7烷基；
A10和X10相同或不同，为键、CH2、NR11、O或S，前提是A和X中至少一个为NR11、O或S；
B10均为H，或者B10B10共同形成一个双键的O、S或NR12，前提是当A10和X10相同或不同且为NR11、O或S时，则B10B10共同形成一个双键的O、S或NR12；
NR11和NR12相同或不同，包括游离或功能性修饰的氨基；
D10-E10以及G10-T10相同或不同，为CH2CH2、CH＝CH或者C≡C；
Y10为C＝O(即羰基)、或者任一构型的CH(OH)，其中羟基可以是游离的或者功能性修饰的；
XI：
其中：
A11、B11、C11和D11相同或不同，为C1-C5烷基、链烯基或炔基，或者为在链中或两端含有-CH＝C＝CH-或-CH＝C＝CH2的C3-C5烷基；
Y11为C＝O(即羰基)、或者任一构型的CH(OH)，其中羟基可以是游离的或者功能性修饰的；
XII：
其中：
A12、B12、C12和D12相同或不同，为C1-C5烷基、链烯基或炔基，或者为在链中或两端含有-CH＝C＝CH-或-CH＝C＝CH2的C3-C5烷基；
Y12为任何一种构型的CH(OH)或CCH3(OH)，其中羟基可以是游离的或功能性修饰的，且X12为CH2、CH(CH3)或C(CH3)2；或
Y12为CH2、CH(CH3)或C(CH3)2，且X12为任何一种构型的CH(OH)或CCH3(OH)，其中羟基可以是游离的或功能性修饰的；
XIII：
Figure A028198210006C2
其中：
A13、B13、C13和D13相同或不同，为C1-C5烷基、C2-C5链烯基、C1-C5环丙基或C2-C5炔基，或者为在链中或两端含有-CH＝C＝CH-或-CH＝C＝CH2的C3-C5烷基；
E13为CH(OH)，其中羟基可以是游离的或功能性修饰的；
X13为(CH2)m或(CH2)mO，其中m为1-6，且Y13为由烷基、卤素、三卤甲基、酰基或者游离的或功能性修饰的羟基、氨基或巯基任选取代的苯环；或
X13-Y13为(CH2)pY21，其中p为0-6；和
或
其中：
W13为CH2、O、S(O)q、NR18、CH2CH2、CH＝CH、CH2O、CH2S(O)q、CH＝N或CH2NR18，其中q为0-2，且R18为H、烷基或酰基；
Z13为H、烷基、酰基、卤素、三卤甲基、或者游离的或功能性修饰的氨基、巯基或羟基；且
Figure A028198210007C2
为单键或双键；
或X13-Y13为环己基；和
XIV：
其中：
OR14和OR15相同或不同，包括游离或功能性修饰的羟基；
G14、T14和Z14相同或不同，为CH2CH2、顺式或反式CH＝CH或C≡C；
Figure A028198210007C4
为C≡C或顺式CH＝CH；
A14、B14中一个为H或CH3，另一个为游离的或功能性修饰的羟基，或A14-B14包括一个为羰基的双键氧，或者A14-B14为OCH2CH2O；
X14为CR16R17(CH2)q或CR16R17(CH2)qO，其中q为0-6；
R16和R17相同或不同，为H或CH3；
Y14为CH3，或由烷基、卤素、三卤甲基、酰基或者游离的或功能性修饰的羟基、巯基或氨基任选取代的苯环；
或者X14-Y14为(CH2)pY20，其中p为0-6；
Figure A028198210008C1
或
其中：
W14为CH2、O、S(O)m、NR21、CH2CH2、CH＝CH、CH2O、CH2S(O)m、CH＝N或CH2NR21；
m为0-2；
NR21为NH或功能性修饰的氨基；
J14为H、烷基、酰基、卤素、三卤甲基、或者游离的或功能性修饰的羟基、巯基或氨基；和
为单键或双键；
或者X14-Y14为环己基。
4.权利要求2的组合物，其中所述抗炎类固醇的药用有效量为0.001-1％。
5.权利要求3的组合物，其中所述MUC-1促分泌素的药用有效量为0.00001-0.1％。
6.权利要求1的组合物，其中所述MUC-1促分泌素为15(S)-HETE，抗炎类固醇为利美索龙。
7.治疗干眼病和其他需要湿润眼睛的疾病的方法，该方法包括给眼睛局部施用含有药学上可接受的载体、药用有效量的抗炎类固醇和药用有效量的MUC-1促分泌素的组合物。
8.权利要求7的方法，其中所述抗炎类固醇选自利美索龙、氯替泼诺、甲羟孕酮和氢化可的松。
9.权利要求7的方法，其中所述MUC-1促分泌素选自为式II-XIV的化合物、其药学上可接受的盐、酯及酰胺化物的HETE衍生物：
其中：
Y为C＝O(即羰基)、或者任一构型的CH(OH)，其中羟基可以是游离的或者功能性修饰的；
V：
其中：
Z和Z1为H、或者ZZ1为CH2；
B5-D5、E5-G5以及T5-K5相同或不同，为CH2CH2、CH＝CH或者C≡C；
Y5为C＝O(即羰基)、或者任一构型的CH(OH)，其中羟基可以是游离的或者功能性修饰的；
VI：
其中：
X6为CH2CH2CH＝CH、CH2CH2C≡C、CH2CH2CH2CH2、CH2CH＝CHCH2、CH2C≡CCH2、CH＝CHCH2CH2、C≡CCH2CH2、CH2CH＝C＝CH或者CH＝C＝CHCH2；
K6-T6-L6为CH2CH2CH2、CH2CH＝CH、CH2C≡C、CH＝CHCH2、C≡CCH2或者CH＝C＝CH；
Y6为C＝O(即羰基)、或者任一构型的CH(OH)，其中羟基可以是游离的或者功能性修饰的；
VII：
Figure A028198210010C1
其中：
X7为CH2CH2CH2、CH2CH＝CH、CH2C≡C、CH＝CHCH2、C≡CCH2或者CH＝C＝CH；
D7-E7以及G7-T7相同或不同，为CH2CH2、CH＝CH或者C≡C；
Y7为C＝O(即羰基)、或者任一构型的CH(OH)，其中羟基可以是游离的或者功能性修饰的；
VIII：
Figure A028198210010C2
其中：
X8为C2-C5烷基、链烯基或炔基，或者为在链中或两端含有-CH＝C＝CH-或-CH＝C＝CH2的C3-C5烷基；
J8为H、游离的或功能性修饰的羟基、卤素、三卤甲基、游离的或功能性修饰的氨基、游离的或功能生修饰的巯基、C(O)R8或烷基；
R8为H、OH、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基或烷氧基氨基；
A8为键或C1-3烷基；
B8为CH2CH2、顺式或反式CH＝CH或C≡C；
Y8为C＝O(即羰基)、或者任一构型的CH(OH)，其中羟基可以是游离的或者功能性修饰的；
IX：
其中：
E9-D9为CH2CH2CH2或顺式CH2CH＝CH；或E9为反式CH＝CH，D9为任何一种构型的CH(OH)，其中OH是游离的或者功能性修饰的；或E9为CH2CH2且D9为键；
当E9-D9为CH2CH2CH2或顺式CH2CH＝CH，或当E9为反式CH＝CH且D9为任何一种构型的CH(OH)，其中OH可以是游离的或者功能性修饰的时，p为1或3；或者当E9为CH2CH2且D9为键时，p为0；
G9-T9为CH2CH2，CH(SR)CH2或反式CH＝CH；
SR包括游离的或功能性修饰的巯基；
n为0、2或4；
Z9为CH3、CO2R9、CONR2R3或CH2OR4；
R9为H，或者CO2R9形成药学上可接受的盐或药学上可接受的酯；
NR2R3形成游离的或功能性修饰的氨基；
OR4形成游离的或功能性修饰的羟基；
Y9为C＝O(即羰基)、或者任一构型的CH(OH)，其中羟基可以是游离的或者功能性修饰的；
X：
其中：
K10为C2-C7烷基、链烯基或炔基，或者为在链中或两端含有-CH＝C＝CH-或-CH＝C＝CH2的C3-C7烷基；
A10和X10相同或不同，为键、CH2、NR11、O或S，前提是A和X中至少一个为NR11、O或S；
B10均为H，或者B10B10共同形成一个双键的O、S或NR12，前提是当A10和X10相同或不同，为NR11、O或S时，则B10B10共同形成一个双键的O、S或NR12；
NR11和NR12相同或不同，包括游离或功能性修饰的氨基；
D10-E10以及G10-T10相同或不同，为CH2CH2、CH＝CH或者C≡C；
Y10为C＝O(即羰基)、或者任一构型的CH(OH)，其中羟基可以是游离的或者功能性修饰的；
XI：
其中：
A11、B11、C11和D11相同或不同，为C1-C5烷基、链烯基或炔基，或者为在链中或两端含有-CH＝C＝CH-或-CH＝C＝CH2的C3-C5烷基；
Y11为C＝O(即羰基)、或者任一构型的CH(OH)，其中羟基可以是游离的或者功能性修饰的；
XII：
Figure A028198210012C2
其中：
A12、B12、C12和D12相同或不同，为C1-C5烷基、链烯基或炔基，或者为在链中或两端含有-CH＝C＝CH-或-CH＝C＝CH2的C3-C5烷基；
Y12为任何一种构型的CH(OH)或CCH3(OH)，其中羟基可以是游离的或功能性修饰的，且X12为CH2、CH(CH3)或C(CH3)2；或
Y12为CH2、CH(CH3)或C(CH3)2，且X12为任何一种构型的CH(OH)或CCH3(OH)，其中羟基可以是游离的或功能性修饰的；
XIII：
其中：
A13、B13、C13和D13相同或不同，为C1-C5烷基、C2-C5链烯基、C1-C5环丙基或C2-C5炔基，或者为在链中或两端含有-CH＝C＝CH-或-CH＝C＝CH2的C3-C5烷基；
E13为CH(OH)，其中羟基是游离的或功能性修饰的；
X13为(CH2)m或(CH2)mO，其中m为1-6，且Y13为由烷基、卤素、三卤甲基、酰基或者游离的或功能性修饰的羟基、氨基或巯基任选取代的苯环；或
X13-Y13为(CH2)pY21，其中p为0-6；和
Figure A028198210013C1
或
Figure A028198210013C2
其中：
W13为CH2、O、S(O)q、NR18、CH2CH2、CH＝CH、CH2O、CH2S(O)q、CH＝N或CH2NR18，其中q为0-2，且R18为H、烷基或酰基；
Z13为H、烷基、酰基、卤素、三卤甲基、或者游离的或功能性修饰的氨基、巯基或羟基；且
Figure A028198210013C3
为单键或双键；
或X13-Y13为环己基；和
XIV：
其中：
OR14和OR15相同或不同，包括游离或功能性修饰的羟基；
G14、T14和Z14相同或不同，为CH2CH2、顺式或反式CH＝CH或C≡C；
Figure A028198210014C1
为C≡C或顺式CH＝CH；
A14、B14中一个为H或CH3，且另一个为游离的或功能性修饰的羟基，或者A14-B14包括一个为羰基的双键氧，或者A14-B14为OCH2CH2O；
X14为CR16R17(CH2)q或CR16R17(CH2)qO，其中q为0-6；
R16和R17相同或不同，为H或CH3；
Y14为CH3，或由烷基、卤素、三卤甲基、酰基或者游离的或功能性修饰的羟基、巯基或氨基任选取代的苯环；
或者X14-Y14为(CH2)pY20，其中p为0-6；
或
其中：
W14为CH2、O、S(O)m、NR21、CH2CH2、CH＝CH、CH2O、CH2S(O)m、CH＝N或CH2NR21；
m为0-2；
NR21为NH或功能性修饰的氨基；
J14为H、烷基、酰基、卤素、三卤甲基、或者游离的或功能性修饰的羟基、巯基或氨基；和
为单键或双键；
或者X14-Y14为环己基。
10.权利要求8的方法，其中所述眼用表面选择性的类固醇的药用有效量为0.001-1％。
11.权利要求9的方法，其中所述MUC-1促分泌素的药用有效量为0.00001-0.1％。
12.权利要求7的方法，其中所述MUC-1促分泌素为15(S)-HETE，抗炎类固醇为利美索龙。
CNA028198212A 2001-10-11 2002-09-26 抗炎类固醇和muc－1促分泌素结合治疗干眼病的方法 Pending CN1564683A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32860801P 2001-10-11 2001-10-11
US60/328,608 2001-10-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1564683A true CN1564683A (zh) 2005-01-12

Family

ID=23281647

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA028198212A Pending CN1564683A (zh) 2001-10-11 2002-09-26 抗炎类固醇和muc－1促分泌素结合治疗干眼病的方法

Country Status (11)

Country Link
US (2) US20030109509A1 (zh)
EP (1) EP1438037A1 (zh)
JP (1) JP2005505592A (zh)
KR (1) KR20050030884A (zh)
CN (1) CN1564683A (zh)
BR (1) BR0213179A (zh)
CA (1) CA2462272A1 (zh)
MX (1) MXPA04003299A (zh)
PL (1) PL369960A1 (zh)
WO (1) WO2003030893A1 (zh)
ZA (1) ZA200402356B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109689161A (zh) * 2016-08-19 2019-04-26 阿克里维斯塔有限责任公司 诊断和治疗干眼综合症的方法以及用于治疗人眼的组合物

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA06010849A (es) * 2004-03-25 2007-03-08 Bausch & Lomb Uso de loteprednol etabonato para el tratamiento del ojo seco.
US7189697B2 (en) * 2004-04-13 2007-03-13 Trustees Of Tufts College Compositions and uses of a galectin for treatment of dry eye syndrome
US20070014833A1 (en) * 2005-03-30 2007-01-18 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Treatment of eye disorders with sirtuin modulators
US20060292099A1 (en) * 2005-05-25 2006-12-28 Michael Milburn Treatment of eye disorders with sirtuin modulators
WO2007032997A1 (en) * 2005-09-13 2007-03-22 Bausch & Lomb Incorporated Ophthalmic formulation containing loteprednol etabonate for treatment of dry eye
US7691811B2 (en) * 2006-05-25 2010-04-06 Bodor Nicholas S Transporter-enhanced corticosteroid activity and methods and compositions for treating dry eye
US7687484B2 (en) * 2006-05-25 2010-03-30 Bodor Nicholas S Transporter enhanced corticosteroid activity
US20080161275A1 (en) * 2006-12-05 2008-07-03 Resolvyx Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of inflammatory disease
US8377960B2 (en) 2007-11-15 2013-02-19 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
CN101918365B (zh) 2007-11-16 2013-10-09 吉联亚科学股份有限公司 人类免疫缺陷病毒复制的抑制剂
US9289494B2 (en) 2013-11-20 2016-03-22 RestorTears, LLC Method of treating ocular disorders with compounds found in Harderian gland secretions
CN114376961A (zh) 2017-08-18 2022-04-22 阿克里维斯塔有限责任公司 诊断和治疗干眼综合症的方法和用于治疗人类眼睛的组合物

Family Cites Families (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4131651A (en) * 1977-10-25 1978-12-26 Barnes-Hind Pharmaceuticals, Inc. Treatment of dry eye
US4409205A (en) * 1979-03-05 1983-10-11 Cooper Laboratories, Inc. Ophthalmic solution
US4370325A (en) * 1979-03-30 1983-01-25 Dermik Laboratories Pharmaceutical compositions and method of treatment
US4633392A (en) * 1982-04-05 1986-12-30 Texas Instruments Incorporated Self-configuring digital processor system with logical arbiter
US4753945A (en) * 1986-02-19 1988-06-28 Eye Research Institute Of Retina Foundation Stimulation of tear secretion with phosphodiesterase inhibitors
US4868154A (en) * 1986-02-19 1989-09-19 Eye Research Institute Of Retina Foundation Stimulation of tear secretion with melanocyte stimulating hormones
US4744980A (en) * 1986-04-28 1988-05-17 Holly Frank J Ophthalmic solution for treatment of dry eye syndrome
US4883658A (en) * 1986-04-28 1989-11-28 Holly Frank J Ophthalmic solution for treatment of dry-eye syndrome
US4804539A (en) * 1986-07-28 1989-02-14 Liposome Technology, Inc. Ophthalmic liposomes
US4818537A (en) * 1986-10-21 1989-04-04 Liposome Technology, Inc. Liposome composition for treating dry eye
US4966773A (en) * 1986-11-25 1990-10-30 Alcon Laboratories, Inc. Topical ophthalmic compositions containing microfine retinoid particles
US4914088A (en) * 1987-04-02 1990-04-03 Thomas Glonek Dry eye treatment solution and method
US5278151A (en) * 1987-04-02 1994-01-11 Ocular Research Of Boston, Inc. Dry eye treatment solution
US5075104A (en) * 1989-03-31 1991-12-24 Alcon Laboratories, Inc. Ophthalmic carboxy vinyl polymer gel for dry eye syndrome
US5174988A (en) * 1989-07-27 1992-12-29 Scientific Development & Research, Inc. Phospholipid delivery system
US5041434A (en) * 1991-08-17 1991-08-20 Virginia Lubkin Drugs for topical application of sex steroids in the treatment of dry eye syndrome, and methods of preparation and application
ES2084722T3 (es) * 1990-05-29 1996-05-16 Boston Ocular Res Composicion para tratamiento del ojo seco.
ZA912797B (en) * 1990-05-29 1992-12-30 Boston Ocular Res Dry eye treatment process and solution
JPH0727504B2 (ja) * 1990-12-10 1995-03-29 インターナショナル・ビジネス・マシーンズ・コーポレイション ネットワークの構成を定義するシステム、ネットワークのための構成パラメータを生成する方法及びネットワークを構成するためのシステム
WO1992016904A1 (en) * 1991-03-18 1992-10-01 Echelon Corporation Binder interface structure
ZA927277B (en) * 1991-10-02 1993-05-19 Boston Ocular Res Dry eye treatment process and solution.
US5958912A (en) * 1992-04-21 1999-09-28 The Schepens Eye Research Institute, Inc. Ocular therapy in keratoconjunctivitis sicca using topically applied androgens of TGF-β
US6107289A (en) * 1992-04-21 2000-08-22 The Schepens Eye Research Institute, Inc. Ocular therapy in keratoconjunctivitis sicca using topically applied androgens or TGF-β
US5688765A (en) * 1992-04-21 1997-11-18 The Schepens Eye Research Institute, Inc. Ocular therapy in Sjogren's syndrome using topically applied androgensor TGF-β
ATE185697T1 (de) * 1992-04-21 1999-11-15 Schepens Eye Res Inst Androgentherapie am auge beim sjögrensyndrom
US5805897A (en) * 1992-07-31 1998-09-08 International Business Machines Corporation System and method for remote software configuration and distribution
US5290572A (en) * 1992-08-06 1994-03-01 Deo Corporation Opthalmic composition for treating dry eye
WO1994004155A1 (en) * 1992-08-19 1994-03-03 Health Resource Institute, Ltd. Dehydroepiandrosterone therapy for the treatment of eye disorders
US5455265A (en) * 1993-02-11 1995-10-03 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors
US5845090A (en) * 1994-02-14 1998-12-01 Platinium Technology, Inc. System for software distribution in a digital computer network
US5500802A (en) * 1994-05-31 1996-03-19 Morris; James M. System and method for creating configurators using templates
JP3611610B2 (ja) * 1994-11-18 2005-01-19 富士通株式会社 データ独立型コンピュータシステムにおける機器接続定義の自動生成方式
US5872928A (en) * 1995-02-24 1999-02-16 Cabletron Systems, Inc. Method and apparatus for defining and enforcing policies for configuration management in communications networks
US5894571A (en) * 1995-08-14 1999-04-13 Dell U.S.A., L.P. Process for configuring software in a build-to-order computer system
US5696166A (en) * 1995-10-31 1997-12-09 Yanni; John M. Compositions containing hydroxyeicosatetraenoic acid derivatives and methods of use in treating dry eye disorders
WO1997020578A1 (en) * 1995-12-04 1997-06-12 University Of Miami Non-preserved topical corticosteroid for treatment of dry eye, filamentary keratitis, and delayed tear clearance
US6035105A (en) * 1996-01-02 2000-03-07 Cisco Technology, Inc. Multiple VLAN architecture system
US5900407A (en) * 1997-02-06 1999-05-04 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method of treating dry eye disease with uridine triphosphates and related compounds
US5724509A (en) * 1996-04-22 1998-03-03 Motorola, Inc. Method and apparatus for synchronizing implementation of configuration information in a communication system
US6061332A (en) * 1996-06-25 2000-05-09 Mci Communications Corporation System and method for the automated configuration of network elements in a telecommunications network
US5758071A (en) * 1996-07-12 1998-05-26 Electronic Data Systems Corporation Method and system for tracking the configuration of a computer coupled to a computer network
US5875306A (en) * 1996-10-01 1999-02-23 International Business Machines Corporation Reconfiguring computer resources in a distributed computer enterprise environment
US6009274A (en) * 1996-12-13 1999-12-28 3Com Corporation Method and apparatus for automatically updating software components on end systems over a network
US5841972A (en) * 1997-01-03 1998-11-24 Ncr Corporation System using displayed configuration utility on monitor including list of target nodes, for administering interconnected nodes of computer network
US5800807A (en) * 1997-01-29 1998-09-01 Bausch & Lomb Incorporated Ophthalmic compositions including glycerin and propylene glycol
US6243815B1 (en) * 1997-04-25 2001-06-05 Anand K. Antur Method and apparatus for reconfiguring and managing firewalls and security devices
US5951680A (en) * 1997-06-24 1999-09-14 International Business Machines Corporation Configurator object
US6247128B1 (en) * 1997-07-22 2001-06-12 Compaq Computer Corporation Computer manufacturing with smart configuration methods
US5995757A (en) * 1997-08-29 1999-11-30 Dell Usa, L.P. Software installation and testing for a build-to order computer system
US6154835A (en) * 1997-10-01 2000-11-28 Micron Electronics, Inc. Method for automatically configuring and formatting a computer system and installing software
US6263387B1 (en) * 1997-10-01 2001-07-17 Micron Electronics, Inc. System for automatically configuring a server after hot add of a device
US6041347A (en) * 1997-10-24 2000-03-21 Unified Access Communications Computer system and computer-implemented process for simultaneous configuration and monitoring of a computer network
US6233609B1 (en) * 1997-10-31 2001-05-15 Selectica, Inc Method and apparatus for remote interaction with and configuration of a wan-based knowledge base
US6064982A (en) * 1997-11-12 2000-05-16 Netscape Communication Corporation Smart configurator
US6295556B1 (en) * 1997-11-18 2001-09-25 Microsoft Corporation Method and system for configuring computers to connect to networks using network connection objects
US6317815B1 (en) * 1997-12-30 2001-11-13 Emc Corporation Method and apparatus for formatting data in a storage device
US6202070B1 (en) * 1997-12-31 2001-03-13 Compaq Computer Corporation Computer manufacturing system architecture with enhanced software distribution functions
US6182275B1 (en) * 1998-01-26 2001-01-30 Dell Usa, L.P. Generation of a compatible order for a computer system
US6236901B1 (en) * 1998-03-31 2001-05-22 Dell Usa, L.P. Manufacturing system and method for assembly of computer systems in a build-to-order environment
US6092189A (en) * 1998-04-30 2000-07-18 Compaq Computer Corporation Channel configuration program server architecture
US6173319B1 (en) * 1998-05-08 2001-01-09 Attachmate Corporation Using a systems network architecture logical unit activation request unit as a dynamic configuration definition in a gateway
US6263382B1 (en) * 1998-07-29 2001-07-17 Compaq Computer Corporation Sizer for interactive computer system configuration
US6066182A (en) * 1998-11-05 2000-05-23 Platinum Technology Ip, Inc. Method and apparatus for operating system personalization during installation
US6347331B1 (en) * 1999-04-26 2002-02-12 International Business Machines Corporation Method and apparatus to update a windows registry from a hetrogeneous server
TR200201251T2 (tr) * 1999-11-09 2002-11-21 Alcon, Inc. Omega zinciri tadil edilmiş 15-hidroksieikosatetraenoik asit türevleri ve bunların göz kurumasının iyileştirilmesi için kullanım yöntemleri
WO2001034548A2 (en) * 1999-11-09 2001-05-17 Alcon Universal Ltd. 3-heteroatom substituted and two carbon homologs of 15-hete and methods of use
TR200201244T2 (tr) * 1999-11-09 2002-08-21 Alcon, Inc. Göz kurumasının iyileştirilmesi için Lipoksin A4 ve analogları

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109689161A (zh) * 2016-08-19 2019-04-26 阿克里维斯塔有限责任公司 诊断和治疗干眼综合症的方法以及用于治疗人眼的组合物

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200402356B (en) 2005-03-29
BR0213179A (pt) 2004-09-14
WO2003030893A1 (en) 2003-04-17
JP2005505592A (ja) 2005-02-24
CA2462272A1 (en) 2003-04-17
US20030109509A1 (en) 2003-06-12
PL369960A1 (en) 2005-05-02
KR20050030884A (ko) 2005-03-31
EP1438037A1 (en) 2004-07-21
US20060069075A1 (en) 2006-03-30
MXPA04003299A (es) 2004-07-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1074932C (zh) 眼用组合物
US20060069075A1 (en) Methods for treating dry eye
WO2001041806A1 (fr) Compositions ophtalmiques
CN1387435A (zh) 用于治疗干眼的脂毒素a4及其衍生物
CN1140057A (zh) 前列腺烷酸化合物治疗视神经障碍
US6740674B2 (en) Use of proteasome inhibitors to treat dry eye disorders
CN102933217A (zh) 用于治疗黄斑水肿的药物组合物
JP2012107053A (ja) ドライアイ障害およびブドウ膜炎を処置するための方法
AU2002308760A1 (en) Use of proteasome inhibitors to treat dry eye disorders
CN1438886A (zh) 滴眼液
CN1126545C (zh) 眼科用制剂
CN1382046A (zh) 15－羟基二十碳四烯酸的插入杂原子的类似物和使用方法
CN103561748A (zh) 治疗眼疲劳的方法
JP2005047909A (ja) ピペリジン誘導体を有効成分とする掻痒治療剤
US20030109508A1 (en) Methods for treating dry eye
CN1525861A (zh) 用于治疗眼压过高和青光眼的方法
JP2021526552A (ja) 血糖制御を改善し、炎症性腸疾患を処置するための構造修飾脂肪酸
US7112588B2 (en) Use of proteasome inhibitors to treat dry eye disorders
WO2003030892A1 (en) Methods for treating dry eye
WO2002094284A1 (en) Method of treating dry eye disorders
JP2023135557A (ja) 網膜血管拡張剤及び医薬組成物
AU2002334697A1 (en) Methods for treating dry eye by a combination of an antiinflammatory steroid and a MUC-1 secretagogue
CN1694692A (zh) 改善下腹和/或会阴疼痛的治疗剂
JP2004527578A (ja) ドライアイ障害を処置するためのＮＦ−κＢインヒビターの使用
FR2675047A1 (fr) Nouvelles compositions pharmaceutiques anti-glaucomateuses et leur procede d'obtention.

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication