CN101918365B - 人类免疫缺陷病毒复制的抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物，其中R4、R6和R7如本文所定义，其用作HIV复制的抑制剂。

Description

人类免疫缺陷病毒复制的抑制剂
相关申请
本申请要求2007年11月16日提出的美国系列申请60/988686的优先权，将其在此引入作为参考。
技术领域
本发明涉及用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的化合物、组合物和方法。具体地，本发明提供HIV复制的新抑制剂，包含此类化合物的药物组合物，以及使用这些化合物治疗HIV感染的方法。更具体地，本发明提供HIV整合酶的新抑制剂，包含此类化合物的药物组合物，以及使用这些化合物以降低HIV复制和治疗HIV感染的方法。
发明背景
获得性免疫缺陷综合征(AIDS)是由人类免疫缺陷病毒(HIV)，特别是HIV-1菌株所引起的。对于HIV感染，当前大部分许可的疗法以病毒反转录酶和蛋白酶为靶标。还存在一种靶向gp41以抑制病毒进入的经许可药物，与一种靶向整合酶的经许可药物。在反转录酶抑制剂与蛋白酶抑制剂种类内，存在HIV对现存药物的抗药性的问题。因此，发现并开发新的抗逆转录病毒化合物是重要的。
HIV内的固有基因变异已经导致形成了很多HIV突变体，通常称为变异体，它们显示出了改变的药物敏感性。在整合酶上，残基124与125在主要市场和发展中国家中发现的感染患者的HIV-1病毒上是高度可变的。这些整合酶变异体的近似发病率为Thr124/Thr125(44％)、Ala124/Thr125(17％)、Ala124/Ala125(16％)、Thr124/Ala125(10％)、Asn124/Thr125(6％)和Asn124/Ala125(1％)，对于来自Los Alamos数据库中所报告的主要市场国家所定序的病毒(http://www.hiv.lanl.gov/content/hiv-db)。这些整合酶变异体可使用本领域中已知的方法，且对于整合酶公众可得的多肽序列，例如由HIV-1整合酶的NL4.3菌珠(SEQ ID：1)而产生。
发明内容
本发明提供具有抗HIV复制抑制活性的一系列新化合物。本发明化合物具有HIV整合酶亲和力。因此，本发明化合物可用于抑制HIV整合酶的活性，且可用于降低HIV复制。本发明化合物显示至少一个下列令人惊奇的优点：
·在基于细胞的HIV-1复制测试中，于四种主要整合酶变异体中，在残基124/125(Thr124/Thr125、Ala124/Thr125、Ala124/Ala125和Thr124/Ala125)，出人意料的良好活性；和/或
·在基于细胞的HIV-1复制测试中，于所有六种主要整合酶变异体中，在残基124/125(Thr124/Thr125、Ala124/Thr125、Ala124/Ala125、Thr124/Ala125、Asn124/Thr125和Asn124/Ala125)，出人意料的良好活性；和/或
·出人意料的良好的药理学性质。
本发明化合物针对四种主要整合酶变异体在124/125残基(～＞85％天然丰度)，和/或所有六种主要整合酶变异体在124/125残基，显示出出人意料的良好功效。在前述124/125可变残基所观察到的出人意料的良好功效意味着一些HIV感染患者(其带有具有整合酶的124/125变异体残基的病毒，且其具有针对此种类药物的先前存在抗病毒抗药性)可预期响应于本发明的化合物。
本发明的其它目的对本领域技术人员可从下面说明书与实施例中得到。
本发明的一个方面提供式(I)化合物的异构体、外消旋体、对映异构体或非对映异构体：
Figure BPA00001183173800021
其中
R4为芳基或Het，其中各芳基和Het任选被1-3个各自独立地选自下列的取代基所取代：卤素、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C1-6)卤代烷基、(C3-7)环烷基、-OH、-O(C1-6)烷基、-SH、-S(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-6)烷基和-N((C1-6)烷基)2；其中该(C1-6)烷基任选被羟基、氰基或氧代基团取代；
R6和R7各自独立地选自H、卤素、(C1-6)烷基和(C1-6)卤代烷基；
其中Het为4-至7-元饱和的、不饱和的或芳香杂环，其具有1-4个各自独立地选自O、N和S的杂原子，或7-至14-元饱和的、不饱和的或芳香杂多环，其在可能的位置具有1-5个各自独立地选自O、N和S的杂原子；
或其盐或酯。
本发明的另一方面提供式(I)化合物的异构体、外消旋体、对映异构体或非对映异构体：
Figure BPA00001183173800031
其中
R4为芳基或Het，其中各芳基和Het任选被1-3个各自独立地选自下列的取代基所取代：卤素、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C1-6)卤代烷基、(C3-7)环烷基、-OH、-O(C1-6)烷基、-SH、-S(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-6)烷基和-N((C1-6)烷基)2；其中该(C1-6)烷基任选被羟基、氰基或氧代基团取代；且其中该芳基并未在对位上被单取代；
R6和R7各自独立地选自H、卤素、(C1-6)烷基和(C1-6)卤代烷基；
其中Het为4-至7-元饱和的、不饱和的或芳香杂环，其具有1-4个各自独立地选自O、N和S的杂原子，或7-至14-元饱和的、不饱和的或芳香杂多环，其在可能的位置具有1-5个各自独立地选自O、N和S的杂原子；
或其盐或酯。
本发明的另一方面提供式(I)化合物或其可药用盐或酯，其显示出至少一个下列令人惊奇的优点：
·在基于细胞的HIV-1复制测试中，于四种主要整合酶变异体中，在残基124/125(Thr124/Thr125、Ala124/Thr125、Ala124/Ala125和Thr124/Ala125)，出人意料的良好活性；和/或
·在基于细胞的HIV-1复制测试中，于所有六种主要整合酶变异体中，在残基124/125(Thr124/Thr125、Ala124/Thr125、Ala124/Ala125、Thr124/Ala125、Asn124/Thr125和Asn124/Ala125)，出人意料的良好活性；和/或
·出人意料的良好的药理学性质。
本发明的另一方面提供式(I)化合物或其可药用盐或酯，其作为药物。
本发明的另一方面提供药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐或酯，以及一种或多种可药用载体。
根据该方面的实施方案，本发明的药物组合物还包含至少一种其他的抗病毒剂。
本发明还提供了如上述所述的药物组合物在已经感染或处于感染风险的哺乳动物中的治疗HIV感染的用途。
本发明的另一方面涉及一种在已经感染或处于感染风险的哺乳动物中的治疗HIV感染的方法，该方法包括向哺乳动物给药治疗有效量的式(I)化合物、其可药用盐或酯，或上述的组合物。
本发明的另一方面涉及一种在已经感染或处于感染风险的哺乳动物中的治疗HIV感染的方法，该方法包括向哺乳动物给药治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐或酯与至少一种其他的抗病毒剂的组合；或它们的组合物。
如本文所述的式(I)化合物或其可药用盐或酯在已经感染或处于感染风险中的哺乳动物中的治疗HIV感染的用途也包括在本发明的范围内。
本发明的另一方面提供如本文所述的式(I)化合物或其可药用盐或酯在制备用于治疗已经感染或处于感染风险中的哺乳动物中的HIV感染的药物中的用途。
本发明的另一方面涉及制品，其包括有效治疗HIV感染的组合物；以及包装材料，该包装材料包括有指示该组合物可用于治疗HIV感染的标签；其中该组合物包含本发明的式(I)化合物或其可药用盐或酯。
本发明的另一方面涉及一种抑制HIV复制的方法，该方法包括在抑制HIV复制的条件下，将病毒暴露于有效量的式(I)化合物或其盐或其酯。
进一步包含在本发明的范围内的为式(I)化合物抑制HIV整合酶活性的用途。
式(I)化合物或其盐或其酯用以抑制HIV复制的用途也包括在本发明的范围内。
发明详述
定义
除非另有说明，本文在此使用下列定义：
除非另有说明，本文所用的术语“取代基”是指原子、原子团或基团，其可键结至碳原子、杂原子或可形成其分子或片段的一部分的任何其他原子，否则将与至少一个氢原子键结。在具体分子或其片段的范围中提及的取代基可为那些产生化学上稳定的化合物的取代基，如本领域技术人员所了解的那些。
本文所用的术语“(C1-n)烷基”(其中n为整数)，单独或与其他基团组合时，是指含1至n个碳原子的非环状、直链或支链烷基。“(C1-6)烷基”包括但不限于甲基、乙基、丙基(正丙基)、丁基(正丁基)、1-甲基乙基(异丙基)、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)、1，1-二甲基乙基(叔丁基)、戊基和己基。简写Me代表甲基，Et代表乙基，Pr代表丙基，iPr代表1-甲基乙基，Bu代表丁基且tBu代表1，1-二甲基乙基。
本文所用术语“(C2-n)烯基”(其中n为整数)，单独或与其他基团组合时，是指含2至n个碳原子且其中至少2个碳原子彼此通过双键键结的不饱和的、非环状的直链或支链基团。此类基团的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基和1-丁烯基。除非另有说明，否则术语“(C2-n)烯基”应理解为包括可能的单个立体异构体，包括但不限于(E)和(Z)异构体，及其混合物。当(C2-n)烯基被取代时，除非另有说明，应当理解为取代在其任何碳原子(否则其会带有氢原子)上，从而该取代会产生化学上稳定的化合物，如本领域技术人员所了解的那样。
本文所用的术语“(C3-m)环烷基”(其中m为整数)，单独或与其他基团组合时，是指含有3至m个碳原子的环烷基，且包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
本文所用的术语“芳基”，单独或与其他基团组合时，是指含有6个碳原子的单芳香碳环基团，其可再与第二个芳香的、饱和的或不饱和的5-或6-元碳环稠合。芳基包括但不限于芳基、茚满基、茚基、1-萘基、2-萘基、四氢萘基和二氢萘基。
本文所用的术语“碳环”，单独或与其他基团组合时，是指芳香的或非芳香的，饱和的或不饱和的环状化合物，其中所有的环原子为碳原子。碳环可含有5或6个碳原子，且可再与第二个5-或6-元碳环基团(其可为芳香的、饱和的或不饱和的)稠合。碳环可以被取代。当碳环被取代时，应当理解的是，取代基可连接至任何碳原子，否则其带有氢原子，除非另有说明，从而该取代会产生化学上稳定的化合物，如本领域技术人员所了解的那样。
本文所用的术语“Het”，单独或与其他基团组合时，是指4-至7-元饱和的、不饱和的或芳香杂环，其具有1-4个各自独立地选自O、N和S的杂原子，或7-至14-元饱和的、不饱和的或芳香杂多环，其在可能的位置具有1-5个各自独立地选自O、N和S的杂原子，除非另有说明。当Het被取代时，应当了解的是，取代基可连接至其任何碳原子或杂原子，否则其带有氢原子，除非另有说明，从而该取代会产生化学上稳定的化合物，如本领域技术人员所了解的那样
本文所用的术语“杂原子”是指O、S或N。
除非另有说明，本文所用的术语“杂环(heterocycle)”，单独或与其他基团组合时，是指含有1-4个各自独立地选自O、N和S的杂原子的3-至7-元饱和的、不饱和的或芳香的杂环；或通过从其中除去氢原子而衍生的单价基团。此类杂环的实例包括但不限于氮杂环丁烷、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、噻唑烷、噁唑烷、吡咯、噻吩、呋喃、吡唑、咪唑、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑、三唑、四唑、哌啶、哌嗪、氮杂
Figure BPA00001183173800061
、二氮杂
Figure BPA00001183173800062
、吡喃、1，4-二噁烷、4-吗啉、4-硫吗啉、吡啶、吡啶-N-氧化物、哒嗪和嘧啶，及其饱和的、不饱和的和芳香的衍生物。
除非另有说明，本文所用的术语“杂多环”，单独或与其他基团组合时，是指与一或多个其他环(包括碳环、杂环或任何其他环)稠合的上述定义的杂环；或通过从其中除去氢原子而衍生的单价基团。此类杂多环的实例包括但不限于吲哚、异吲哚、苯并咪唑、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并吡喃、苯并二氧杂环戊烯(benzodioxole)、苯并二氧杂环己二烯(benzodioxane)、苯并噻唑、喹啉、异喹啉和二氮杂萘，及其饱和的、不饱和的和芳香的衍生物。
本文所用的术语“卤素”是指选自氟、氯、溴或碘的卤素取代基。
本文所用的术语“(C1-n)卤代烷基”(其中n为整数)，单独或与其他基团组合时，是指其中一个或多个氢原子各自被卤素取代基置换的上述定义的具有1至n个碳原子的烷基。(C1-n)卤代烷基的实例包括但不限于氯甲基、氯乙基、二氯乙基、溴甲基、溴乙基、二溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基和二氟乙基。
本文可互换使用的术语“-O-(C1-n)烷基”或“(C1-n)烷氧基”(其中n为整数)，单独或与其他基团组合时，是指氧原子键结至如上所定义的具有1至n个碳原子的烷基。-O-(C1-n)烷基的实例包括但不限于甲氧基(CH3O-)、乙氧基(CH3CH2O-)、丙氧基(CH3CH2CH2O-)、1-甲基乙氧基(异-丙氧基；(CH3)2CH-O-)和1，1-二甲基乙氧基(叔丁氧基；(CH3)3C-O-)。当-O-(C1-n)烷基被取代时，应当理解为在其(C1-n)烷基部分上取代，从而该取代会产生化学上稳定的化合物，正如本领域技术人员所了解的那样。
本文可互换使用的术语“-S-(C1-n)烷基”或“(C1-n)烷硫基”(其中n为整数)，单独或与其他基团组合时，是硫原子键结至如上所定义的具有1至n个碳原子的烷基。-S-(C1-n)烷基的实例包括但不限于甲硫基(CH3S-)、乙硫基(CH3CH2S-)、丙硫基(CH3CH2CH2S-)、1-甲基乙基硫基(异丙基硫基；(CH3)2CH-S-)和1，1-二甲基乙基硫基(叔丁基硫基；(CH3)3C-S-)。当-S-(C1-n)烷基或其氧化的衍生物(如-SO-(C1-n)烷基或-SO2-(C1-n)烷基)被取代时，应当理解为在其(C1-n)烷基部分上取代，从而该取代会产生化学上稳定的化合物，正如本领域技术人员所了解的那样。
本文所用的术语“氧代基团(oxo)”是指作为取代基通过双键与碳原子连接的氧原子(＝O)。
本文所用的术语“氰基”，是指作为取代基通过叁键连接至氮原子的碳原子。
本文所用的术语“等价官能团(functional group equivalent)”是指可置换另一个具有类似电子、杂化或键合性质的原子或基团的原子或基团。
本文所用的术语“保护基团”是指可在合成转化期间使用的保护基团，包括但不限于列于Greene的“Protective Groups in Organic Chemistry”，JohnWiley & Sons，New York(1981)和其最近版本中的实例，将其在此引入作为参考。
下列符号
Figure BPA00001183173800081
用于子-式中表示与所定义的分子的其余部分连接的化学键。
本文所用的术语“其盐”是指本发明化合物的任何酸和/或碱加成盐，包括但不限于其可药用盐。
本文所用的术语“可药用盐”是指本发明化合物的盐，其在合理的医学判断范围内适于与人和低等动物的组织接触而不会有过度毒性、刺激性、过敏反应等，并具有合理的效益/风险比，通常为水或油可溶或可分散的，且对其预期的用途有效。该术语包括可药用酸加成盐和可药用碱加成盐。适宜的盐示于例如S.M.Berge等人，J.Pharm.Sci.，1977，66，pp.1-19中，将其在此引入作为参考。
本文所用的术语“可药用酸加成盐”是指那些保持游离碱的生物效力和性质且不为生物学上或者其他不需要的与无机酸或有机酸形成的盐，无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、氨磺酸(sulfamic acid)、硝酸、磷酸等，有机酸包括但不限于乙酸、三氟乙酸、己二酸、抗坏血酸、天门冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、丁酸、樟脑酸、樟脑磺酸、肉桂酸、柠檬酸、二葡糖酸、乙磺酸、谷氨酸、乙醇酸、甘油磷酸(glycerophosphoric acid)、半硫酸(hemisulficacid)、己酸、甲酸、富马酸、2-羟基乙磺酸(羟乙磺酸)、乳酸、羧基马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、均三甲基苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、烟酸、2-萘磺酸、草酸、双羟萘甲酸(pamoic acid)、果胶酸(pectinic acid)、苯基乙酸、3-苯基丙酸、新戊酸、丙酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、氨基苯磺酸(sulfanilic acid)、酒石酸、对-甲苯磺酸、十一烷酸等。
本文所用的术语“可药用碱加成盐”是指那些保持游离酸的生物效力和性质且不为生物学上或者其他不需要的与无机碱形成的盐，该无机碱包括但不限于氨、或铵或金属阳离子如钠、钾、锂、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。尤其优选的为铵、钾、钠、钙和镁盐。由可药用有机无毒性碱衍生的盐包括但不限于与下列的碱所形成盐：伯胺、仲胺和叔胺、季胺化合物、取代的胺包含天然存在的取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂，如甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、异丙胺、三丙胺、三丁胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精胺酸、组胺酸、咖啡因、海巴胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、葡甲胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、四甲基铵化合物、四乙基铵化合物、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己基胺、二苄基胺、N，N-二苄基苯乙胺、二苯羟甲胺(1-ephenamine)、N，N’-二苄基乙二胺、聚胺树脂等。特别优选的有机无毒性碱为异丙基胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。
本文所用的术语“其酯”是指本发明化合物的任一酯，在分子中任一-COOH取代基被-COOR取代基所置换，其中酯的R部分为形成稳定酯基团的任何含碳基团，包括但不限于烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基，其各自任选进一步被取代。术语“其酯”包括但不限于其可药用酯。
本文所用的术语“可药用酯”是指本发明化合物的酯，其中分子的任一-COOH取代基被-COOR取代基所置换，其中酯的R部分选自：烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、1，1-二甲基乙基、丁基)；烷氧基烷基(包括但不限于甲氧基甲基)；酰氧基烷基(包括但不限于乙酰氧基甲基)；芳烷基(包括但不限于苄基)；芳氧基烷基(包括但不限于苯氧基甲基)；和任选被卤素、(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基取代的芳基(包括但不限于苯基)。其他适宜的酯可见于Design of Prodrugs，Bundgaard，H.Ed.Elsevier(1985)中，将其在此引入作为参考。此类可药用酯当注射到哺乳动物内时通常会于体内水解，且转化为酸形式的本发明化合物。关于上述的酯，除非另有说明，否则存在的任一烷基基团优选含有1至16个碳原子，更优选1至6个碳原子。此类酯中存在的任何芳基基团优选包括苯基。尤其是酯可为(C1-16)烷酯、未取代的苄基酯或被至少一个卤素、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、硝基或三氟甲基取代的苄基酯。
本文所用的术语“哺乳动物”包括人以及容易感染HIV的非人哺乳动物。非人哺乳动物包括但不限于饲养动物如牛、猪、马、狗、猫、兔子、大鼠和小鼠，以及非饲养动物。
本文所用的“治疗”是指给药本发明的化合物或组合物，以减轻或消除HIV感染的症状和/或降低患者的病毒负荷。术语“治疗”也包括对暴露于病毒后但在出现疾病症状前，和/或在血液中检测到病毒之前向个体给药本发明的化合物或组合物，以避免出现疾病的症状和/或避免病毒在血液中达到可检测的量，以及给药本发明化合物或组合物，以防止HIV从母亲至婴儿的出生前后传递，其通过向母亲在生产前并在出生最初几天内给药于婴儿。
本文所用的术语“抗病毒剂”是指有效抑制哺乳动物中的病毒的形成和/或复制的药剂，包括但不限于干扰哺乳动物中病毒的形成和/或复制所需的宿主或病毒机制的药剂。
本文所用的术语“HIV复制的抑制剂”是指能够降低或消除HIV在宿主细胞中复制的能力的药物，无论在体外(in vitro)、活体外(ex vivo)或体内(invivo)。
本文中可交换使用的术语“HIV整合酶”或“整合酶”是指被1型人类免疫缺陷病毒编码的整合酶。
术语“治疗有效量”是指当向有此需要的患者给药本发明化合物时，其足有效治疗疾病状态、病症或障碍(该化合物对其有用)的量。该量将足以引起组织系统或患者的生物学或医学响应(其由研究人员或临床医师所寻求)。构成治疗有效量的本发明化合物的量会变化，其依赖于一些因素，如化合物及其生物学活性、用于给药的组合物、给药时间、给药途径、化合物的排泄速率、治疗持续时间、正在治疗的疾病状态或障碍及其严重性、与本发明化合物组合或同时使用的药物，和患者的年龄、体重、一般健康状态、性别及饮食。该治疗有效量可例行性地由本领域技术人员根据其自有知识、现有技术状态和本公开所确定。
优选的实施方案
在下述优选的实施方案中，详细描述根据本发明式(I)化合物的基团与取代基：
Figure BPA00001183173800101
R4：
R4-A：在一个实施方案中，R4为芳基或Het，其任选被1-3个各自独立地选自下列的取代基所取代：卤素、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C1-6)卤代烷基、(C3-7)环烷基、-OH、-O(C1-6)烷基、-SH、-S(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-6)烷基和-N((C1-6)烷基)2；其中该(C1-6)烷基任选被羟基、氰基或氧代基团取代。
R4-B：在另一个实施方案中，R4为Het，其任选被1-3个各自独立地选自下列的取代基所取代：卤素、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C1-6)卤代烷基、(C3-7)环烷基、-OH、-O(C1-6)烷基、-SH、-S(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-6)烷基和-N((C1-6)烷基)2。
R4-C：在另一个实施方案中，R4为萘基或苯基，其任选被1-3个各自独立地选自下列的取代基所取代：卤素、(C1-4)烷基、(C1-4)卤代烷基、-O(C1-4)烷基、-NH2、-NH(C1-6)烷基和-N((C1-6)烷基)2。
R4-D：在另一个实施方案中，R4为苯基，其任选被1-3个各自独立地选自下列的取代基所取代：卤素、(C1-4)烷基、(C1-4)卤代烷基、-O(C1-4)烷基、-NH2、-NH(C1-6)烷基和-N((C1-6)烷基)2。
R4-E：在一个实施方案中，R4为Het，其任选被1-2个各自独立地选自下列的取代基所取代：卤素、(C1-3)烷基和O-(C1-3)烷基。
R4-F：在一个实施方案中，R4为Het，其任选被1-2个各自独立地选自下列的取代基所取代：Cl、F、CH3和CH2CH3，其中该Het定义为7-至14-元饱和的、不饱和的或芳香杂多环，其在可能的位置具有1-2个各自独立地选自O、N和S的杂原子。
R4-G：在一个实施方案中，R4为Het，其任选被1-2个各自独立地选自下列的取代基所取代：卤素、(C1-3)烷基和O-(C1-3)烷基，其中该Het定义为9-或10-元饱和的、不饱和的或芳香杂多环，其在可能的位置具有1-2个各自独立地选自O、N和S的杂原子。
R4-H：在另一个实施方案中，R4为苯基，其任选被1-3个各自独立地选自下列的取代基所取代：卤素、(C1-4)烷基、(C1-4)卤代烷基、-O(C1-4)烷基、-NH2、-NH(C1-6)烷基和-N((C1-6)烷基)2，或R4为Het，其任选被1-3个各自独立地选自下列的取代基所取代：卤素、(C1-4)烷基和O-(C1-4)烷基，其中该Het定义为7-至14-元饱和的、不饱和的或芳香杂多环，其在可能的位置具有1-2个各自独立地选自O、N和S的杂原子。
R4-I：在另一个实施方案中，R4为苯基，其任选被1-3个各自独立地选自下列的取代基所取代：F、Cl、Br、-CH3、-CH(CH3)2、CH2F、-CH2CH2F、-OCH3和-NH2，或R4为Het，其任选被1-3个各自独立地选自下列的取代基所取代：Cl、F、CH3、CH2CH3和OCH3，其中该Het定义为7-或14-元饱和的、不饱和的或芳香杂多环，其在可能的位置具有1-3个各自独立地选自O、N和S的杂原子。
R4-J：在另一个实施方案中，R4选自：
其任选被卤素、(C1-3)烷基和O-(C1-3)烷基取代1至3次。
R4-K：在另一个实施方案中，R4选自：
Figure BPA00001183173800122
其任选被卤素、(C1-3)烷基和O-(C1-3)烷基取代1至2次。
R4-L：在另一个实施方案中，R4选自：
Figure BPA00001183173800123
其任选被卤素、(C1-3)烷基和O-(C1-3)烷基取代1至2次。
R4-M：在另一个实施方案中，R4选自：
Figure BPA00001183173800124
其任选被卤素、(C1-3)烷基和O-(C1-3)烷基取代1至2次。
R4-N：在另一个实施方案中，R4选自：
Figure BPA00001183173800131
R4-O：在另一个实施方案中，R4选自：
Figure BPA00001183173800151
本领域技术人员会认识到，当R4取代基对于连接R4至核的化学键的旋转轴并非对称取代时，可能存在旋转异构体或阻转异构体。本发明化合物(其中R4取代基对于连接R4至核的化学键的旋转轴并非对称取代，且其中结合至-COOH与R3取代基的碳原子为手性，如上文所述)具有两个对称中心、一个手性碳原子和一个不对称旋转轴，且因此阻转异构体将作为非对映异构体存在。但是，个别非对映异构阻转异构体可能或不可能为检测的和/或可分离的，这取决于合成期间于平衡下存在的所形成的各个阻转异构体的相对量，及对于绕C-4手性轴旋转的立体阻碍程度，且因此，在这些存在的阻转异构体之间的相互转化的速率。一旦分离，个别阻转异构体可为非常稳定的，或快速地或缓慢地彼此相互转化，以形成阻转异构体的平衡混合物。
R4-P：在另一个实施方案中，R4选自：
Figure BPA00001183173800161
Figure BPA00001183173800181
R4-Q：在另一个实施方案中，R4选自：
Figure BPA00001183173800182
Figure BPA00001183173800191
R4-R：在另一个实施方案中，R4为芳基或Het，其中各芳基和Het任选被1-3个各自独立地选自下列的取代基所取代：卤素、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C1-6)卤代烷基、(C3-7)环烷基、-OH、-O(C1-6)烷基、-SH、-S(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-6)烷基和-N((C1-6)烷基)2；其中该(C1-6)烷基任选被羟基、氰基或氧代基团取代；且其中芳基并未在对位上被单取代；
如本文所提出R4的任一及各个别定义可与如本文所提出R6和R7的任一及各个别定义组合。
R6：
R6-A：在一个实施方案中，R6为H、卤素、(C1-6)烷基或(C1-6)卤代烷基。
R6-B：在另一个实施方案中，R6为H、卤素或(C1-3)烷基。
R6-C：在另一个实施方案中，R6为H、F、Cl或(C1-2)烷基。
R6-D：在另一个实施方案中，R6为H、F、Cl或CH3。
R6-E：在另一个实施方案中，R6为H、CH3或CH2CH3。
R6-F：在另一个实施方案中，R6为H或CH3。
R6-G：在另一个实施方案中，R6为H。
如本文所提出R6的任一及各个别定义可与如本文所提出R4与R7的任一及各个别定义组合。
R7：
R7-A：在一个实施方案中，R7为H、卤素、(C1-6)烷基或(C1-6)卤代烷基。
R7-B：在另一个实施方案中，R7为H、卤素或(C1-3)烷基。
R7-C：在另一个实施方案中，R7为H、F、Cl或(C1-2)烷基。
R7-D：在另一个实施方案中，R7为H、F、Cl或CH3。
R7-E：在一个实施方案中，R7为H、F或CH3。
R7-F：在一个实施方案中，R7为H或CH3。
R7-G：在另一个实施方案中，R7为H。
如本文所提出R7的任一及各个别定义可与如本文所提出R4与R6的任一及各个别定义组合。
本发明优选的亚属实施方案的实例示于下表中，其中各实施方案的各取代基根据上文所提的定义而被定义：
  实施方案   R4   R6   R7
  E-1   R4-A   R6-B   R7-C
  E-2   R4-A   R6-D   R7-C
  E-3   R4-A   R6-E   R7-F
  E-4   R4-A   R6-F   R7-A
  E-5   R4-A   R6-E   R7-E
  E-6   R4-B   R6-E   R7-E
  E-7   R4-B   R6-B   R7-F
  E-8   R4-B   R6-F   R7-A
  E-9   R4-C   R6-A   R7-A
  E-10   R4-C   R6-D   R7-A
  E-11   R4-C   R6-F   R7-D
  E-12   R4-D   R6-E   R7-F
  E-13   R4-D   R6-D   R7-F
  E-14   R4-D   R6-G   R7-F
  E-15   R4-D   R6-E   R7-G
  实施方案   R4   R6   R7
  E-16   R4-D   R6-D   R7-C
  E-17   R4-D   R6-E   R7-C
  E-18   R4-E   R6-C   R7-A
  E-19   R4-E   R6-B   R7-C
  E-20   R4-E   R6-B   R7-B
  E-21   R4-E   R6-B   R7-E
  E-22   R4-E   R6-E   R7-C
  E-23   R4-F   R6-D   R7-A
  E-24   R4-F   R6-E   R7-C
  E-25   R4-F   R6-C   R7-B
  E-26   R4-F   R6-B   R7-E
  E-27   R4-G   R6-A   R7-D
  E-28   R4-G   R6-C   R7-B
  E-29   R4-G   R6-B   R7-A
  E-30   R4-G   R6-B   R7-G
  E-31   R4-G   R6-A   R7-F
  E-32   R4-G   R6-A   R7-E
  E-33   R4-G   R6-C   R7-D
  E-34   R4-H   R6-C   R7-E
  E-35   R4-H   R6-C   R7-F
  E-36   R4-H   R6-D   R7-E
  E-37   R4-H   R6-D   R7-F
  E-38   R4-H   R6-E   R7-E
  E-39   R4-H   R6-E   R7-F
  E-40   R4-H   R6-G   R7-B
  E-41   R4-H   R6-C   R7-F
  E-42   R4-H   R6-F   R7-C
  E-43   R4-H   R6-G   R7-E
  E-44   R4-H   R6-D   R7-E
  实施方案   R4   R6   R7
  E-45   R4-H   R6-D   R7-A
  E-46   R4-H   R6-A   R7-B
  E-47   R4-I   R6-C   R7-E
  E-48   R4-I   R6-C   R7-F
  E-49   R4-I   R6-D   R7-E
  E-50   R4-I   R6-D   R7-F
  E-51   R4-I   R6-E   R7-E
  E-52   R4-I   R6-E   R7-F
  E-53   R4-I   R6-B   R7-C
  E-54   R4-I   R6-A   R7-G
  E-55   R4-I   R6-B   R7-C
  E-56   R4-J   R6-C   R7-E
  E-57   R4-J   R6-C   R7-F
  E-58   R4-J   R6-D   R7-E
  E-59   R4-J   R6-D   R7-F
  E-60   R4-J   R6-E   R7-E
  E-61   R4-J   R6-E   R7-F
  E-62   R4-J   R6-F   R7-D
  E-63   R4-J   R6-A   R7-A
  E-64   R4-J   R6-F   R7-G
  E-65   R4-J   R6-G   R7-F
  E-66   R4-J   R6-C   R7-F
  E-67   R4-J   R6-D   R7-G
  E-68   R4-J   R6-G   R7-E
  E-69   R4-K   R6-C   R7-E
  E-70   R4-K   R6-C   R7-F
  E-71   R4-K   R6-D   R7-E
  E-72   R4-K   R6-D   R7-F
  E-73   R4-K   R6-E   R7-E
  实施方案   R4   R6   R7
  E-74   R4-K   R6-E   R7-F
  E-75   R4-K   R6-G   R7-A
  E-76   R4-K   R6-B   R7-C
  E-77   R4-K   R6-G   R7-E
  E-78   R4-L   R6-C   R7-F
  E-79   R4-L   R6-D   R7-E
  E-80   R4-L   R6-D   R7-F
  E-81   R4-L   R6-E   R7-E
  E-82   R4-L   R6-E   R7-F
  E-83   R4-L   R6-G   R7-A
  E-84   R4-L   R6-B   R7-C
  E-85   R4-L   R6-G   R7-E
  E-86   R4-L   R6-C   R7-F
  E-87   R4-L   R6-F   R7-F
  E-88   R4-L   R6-F   R7-G
  E-89   R4-L   R6-A   R7-C
  E-90   R4-L   R6-D   R7-A
  E-91   R4-M   R6-C   R7-F
  E-92   R4-M   R6-D   R7-E
  E-93   R4-M   R6-D   R7-F
  E-94   R4-M   R6-E   R7-E
  E-95   R4-M   R6-E   R7-F
  E-96   R4-M   R6-G   R7-A
  E-97   R4-M   R6-B   R7-C
  E-98   R4-M   R6-G   R7-E
  E-99   R4-M   R6-C   R7-F
  E-100   R4-M   R6-F   R7-F
  E-101   R4-M   R6-F   R7-G
  E-102   R4-M   R6-A   R7-D
  实施方案   R4   R6   R7
  E-103   R4-M   R6-C   R7-B
  E-104   R4-N   R6-C   R7-E
  E-105   R4-N   R6-C   R7-F
  E-106   R4-N   R6-D   R7-E
  E-107   R4-N   R6-D   R7-F
  E-108   R4-N   R6-E   R7-E
  E-109   R4-N   R6-E   R7-F
  E-110   R4-N   R6-F   R7-G
  E-111   R4-N   R6-B   R7-B
  E-112   R4-N   R6-G   R7-A
  E-113   R4-N   R6-A   R7-G
  E-114   R4-O   R6-C   R7-E
  E-115   R4-O   R6-C   R7-F
  E-116   R4-O   R6-D   R7-E
  E-117   R4-O   R6-D   R7-F
  E-118   R4-O   R6-E   R7-E
  E-119   R4-O   R6-E   R7-F
  E-120   R4-O   R6-B   R7-F
  E-121   R4-O   R6-G   R7-B
  E-122   R4-O   R6-F   R7-A
  E-123   R4-P   R6-B   R7-A
  E-124   R4-P   R6-C   R7-B
  E-125   R4-P   R6-D   R7-C
  E-126   R4-P   R6-E   R7-D
  E-127   R4-P   R6-F   R7-E
  E-128   R4-P   R6-G   R7-F
  E-129   R4-P   R6-A   R7-G
  E-130   R4-P   R6-A   R7-A
  E-131   R4-P   R6-B   R7-E
  实施方案   R4   R6   R7
  E-132   R4-P   R6-C   R7-F
  E-133   R4-P   R6-D   R7-G
  E-134   R4-P   R6-E   R7-E
  E-135   R4-P   R6-F   R7-F
  E-136   R4-P   R6-G   R7-G
  E-137   R4-Q   R6-B   R7-A
  E-138   R4-Q   R6-C   R7-B
  E-139   R4-Q   R6-D   R7-C
  E-140   R4-Q   R6-E   R7-D
  E-141   R4-Q   R6-F   R7-E
  E-142   R4-Q   R6-G   R7-F
  E-143   R4-Q   R6-A   R7-G
  E-144   R4-Q   R6-A   R7-A
  E-145   R4-Q   R6-B   R7-E
  E-146   R4-Q   R6-C   R7-F
  E-147   R4-Q   R6-D   R7-G
  E-148   R4-Q   R6-E   R7-E
  E-149   R4-Q   R6-F   R7-F
  E-150   R4-Q   R6-G   R7-G
根据本发明的最优选的化合物的实例为列示于下表1中的单个化合物。
总体而言，本发明包括化学结构或化合物的所有的互变异构体形式和异构体形式，及其混合物，例如单个互变异构体、几何异构体、立体异构体、阻转异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、立体异构体的消旋或非消旋混合物、非对映异构体的混合物，或任一前述形式的混合物，除非在化合物名称或结构中具有说明特定的立体化学或异构形式。
本领域中已知化合物的生物和药物活性对于化合物的立体化学相当敏感。因此，例如对映异构体经常呈现出明显不同的生物学活性，包括药物动力学的差异，包括代谢、蛋白结合等，以及药理学性质的差异，包括显示活性的种类，活性的程度、毒性等的差异。因此，本领域的技术人员会认识到当相对于其他对映异构体为富集或自其他对映异构体分离时，一种对映异构体可能更具活性或可能呈现有利的效果。此外，本领域的技术人员从本发明所公开的内容和现有技术的知识，会知道如何分离、富集或选择性制备本发明化合物的对映异构体。
制备纯的立体异构体(例如对映异构体和非对映异构体)，或所需的对映异构体过量(ee)或对映异构体纯度的混合物可通过一种或多种下列的方法达到：(a)对映异构体的分离或拆分，或(b)本领域技术人员所熟知的对映选择性合成，或其组合。这些拆分方法通常依赖对手性的辨识，并包括例如使用手性固定相的色谱、对映选择性主体-客体的络合、使用手性助剂的拆分或合成、对映选择性合成、酶和非酶动力学拆分，或自发性对映选择性结晶。此类方法总的描述于Chiral Separation Techniques：A Practical Approach(2ndEd.)，G.Subramanian(ed.)，Wiley-VCH，2000；T.E.Beesley和R.P.W.Scott，Chiral Chromatography，John Wiley & Sons，1999；和Satinder Ahuja，ChiralSeparations by Chromatography，Am.Chem.Soc.，2000中，将其在此引入作为参考。此外，对映异构体过量或纯度的定量方法均为已知方法，例如GC、HPLC、CE或NMR，以及绝对构型和构象的确认，例如CD ORD、X-射线晶体法或NMR。
药物组合物
本发明的化合物可作为药物组合物给药于需要治疗HIV感染的哺乳动物，该药物组合物包含治疗有效量的本发明化合物或其可药用盐或酯；以及一种或多种常规的无毒性可药用载体、助剂或溶媒。组合物的具体制剂由化合物的溶解度和化学性质、选用的给药途径以及标准药物实践所决定。本发明的药物组合物可口服给药或全身性给药。
当手性活性成份的一种对映异构体相较另一种具有不同的生物学活性时，应当理解的是，根据本发明的药物组合物可包含活性成份的外消旋混合物、富含活性成份的一种对映异构体的混合物或活性成份的纯对映异构体。富含活性成份的一种对映异构体的混合物可包含大于50％至约100％的活性成份的一种对映异构体，与约0％至低于50％的活性成份的另一种对映异构体。优选地，当组合物包含富含活性成份的一种对映异构体的混合物或活性成份的纯对映异构体时，该组合物包含大于50％至约100％或只有较具生理学活性的对映异构体和/或较低毒性对映异构体。已知活性成份的一种对映异构体对于一种治疗适应症可为较具生理学活性，而活性成份的另一种对映异构体对于不同治疗适应症可为较具生理学活性；因此，该药物组合物的优选对映异构体组成可针对组合物在治疗不同治疗适应症上的用途有所不同。
就口服给药而言，可将化合物或其可药用盐或酯配制为任何口服可接受的剂型，包括但不限于水性悬浮液和溶液、胶囊、粉剂、糖浆、酏剂或片剂。就全身性给药而言，包括但不限于皮下、皮内、静脉内、肌内、骨关节内、滑膜内、胸骨内、鞘膜内内和眼睑内(intralesional)注射或输注技术，优选使用含化合物或其可药用盐于可药用无菌水性载体中的溶液。
可药用载体、助剂、溶媒、稀释剂、赋形剂和添加剂，以及配制各种给药模式用的药物组合物的方法为本领域技术人员所熟知的，且描述于药物文献如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，21st版，LippincottWilliams & Wilkins，2005；和L.V.Allen，N.G.Popovish and H.C.Ansel，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，8th版，LippincottWilliams & Wilkins，2004中，将其在此引入作为参考。
给药剂量取决于已知因素，包括但不限于所用具体化合物的活性及药代动力学性质，以及给药的模式、时间和途径；接受者的年龄、饮食、性别、体重和总的健康状况；症状的性质和程度；感染的严重性及经过；同时治疗的种类；治疗频度；所需的效果；以及处置医师的判断。总体而言，最希望以通常可获得抗病毒上有效的结果而不会造成任何有害或不良副作用的剂量给药。
活性成分的日剂量可为每千克体重约0.001至约100毫克，优选剂量为约0.01至约50毫克/千克。通常，本发明的药物组合物每天给药约1至约5次，或者连续输注。此类给药可用作慢性或急性治疗。可与载体物质组合得到单一剂型的活性成分量将随着治疗的宿主以及具体的给药途径而变化。典型的制剂含有约5％至约95％的活性化合物(w/w)。优选地，制剂含有约20％至约80％的活性化合物。
因此，根据一个实施方案，本发明的药物组合物包含式(I)化合物或其药学上可接受盐或酯的外消旋混合物。
另一个实施方案提供药物组合物，其包含富含式(I)化合物或其药学上可接受盐或酯的一种对映异构体的混合物。
另一个实施方案提供药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受盐或酯的纯对映异构体。
组合治疗
组合治疗(combination therapy)是指本发明化合物或其可药用盐或酯与至少一种其他的抗病毒剂共同给药(co-administer)。其他的药物可与本发明化合物组合以形成单一剂型。或者这些其他的药物可以作为多剂型的一部分而分开、同时或依次给药。
当本发明的药物组合物包含本发明化合物或其可药用盐或酯与一种或多种其他的抗病毒剂的组合时，该化合物和该其他的药物均应以单一疗程正常给药剂量的约10至100％，并优选约10至80％的剂量存在。就本发明化合物与其他抗病毒剂或药剂间的协同作用而言，相比于以单一疗程正常给药的剂量，可降低该组合中的任一或全部活性药剂的剂量。
在此类组合治疗中使用的抗病毒剂包括于哺乳动物中有效抑制病毒形成和/或复制的药物(化合物或生物制剂)，包括但不限于干扰哺乳动物中的病毒形成和/或复制所需的宿主或病毒机制的药物。此种药物可选自：
●NRTIs(核苷或核苷酸反转录酶抑制剂)包括但不限于：齐多夫定(AZT)、去羟肌苷(ddI)、扎西他滨(ddC)、司他夫定(d4T)、拉米夫定(3TC)、恩曲他滨、琥珀酸阿巴卡韦、耶武西塔宾(elvucitabine)、阿德福韦二匹伏酯、洛布卡韦(BMS-180194)、洛德腺苷(FddA)，和替诺福韦，包括替诺福韦迪索普西尔(tenofovir disoproxil)与替诺福韦迪索普西尔(tenofovirdisoproxil)反丁烯二酸盐，COMBIVIRTM(含有3TC与AZT)、TRIZIVIRTM(含有阿巴卡韦、3TC和AZT)、TRUVADATM(含有替诺福韦和恩曲他滨)、EPZICOMTM(含有阿巴卡韦和3TC)；
●NNRTIs(非核苷反转录酶抑制剂)包括但不限于奈韦拉平、地拉韦啶、依法韦仑、依塔韦仑(etravirine)和利吡韦仑(rilpivirine)；
●蛋白酶抑制剂(包括但不限于利托那韦、替拉那韦、沙奎那韦、那非那韦、茚地那韦、安泼那韦、福沙那韦、阿塔那韦(atazanavir)、洛匹那韦、达鲁那韦(darunavir)(TMC-114)、拉西那韦和布瑞卡那韦(brecanavir)(VX-385)；
●进入抑制剂(entry inhibitor)，包括但不限于：
●CCR5拮抗剂(包括但不限于玛拉维洛(maraviroc)、维利维洛(vicriviroc)、INCB9471及TAK-652)，
●CXCR4拮抗剂(包括但不限于AMD-11070)，
●融合抑制剂(包括但不限于恩弗维太(enfuvirtide)(T-20)、TR1-1144和TR1-999)，和
●其它(包括但不限于BMS-488043)；
●整合酶抑制剂(包括但不限于瑞提拉伯(raltegravir)(MK-0518)、BMS-707035和也维提拉伯(elvitegravir)(GS 9137))；
●TAT抑制剂；
●成熟抑制剂(包括但不限于贝利维特(berivimat)(PA-457))；
●免疫调制剂(包括但不限于左旋四咪唑)；和
●其它抗病毒剂，包括羟基脲、利巴韦林、IL-2、IL-12和片沙弗(pensafuside)。
此外，本发明的化合物可与至少一种其它的本发明化合物或与一种或多种抗真菌剂或抗细菌剂(包括但不限于氟康唑(fluconazole))一起使用。
因此，根据一个实施方案，本发明的药物组合物另外包含一种或多种抗病毒剂。
另一个实施方案提供本发明的药物组合物，其中一种或多种抗病毒剂包括至少一种NNRTI。
根据本发明药物组合物的另一个实施方案，一种或多种抗病毒剂包括至少一种NRTI。
根据本发明药物组合物的另一个实施方案，一种或多种抗病毒剂包括至少一种蛋白酶抑制剂。
根据本发明药物组合物的另一个实施方案，一种或多种抗病毒剂包括至少一种进入抑制剂。
根据本发明药物组合物的另一个实施方案，一种或多种抗病毒剂包括至少一种整合酶抑制剂。
根据本发明的化合物亦可作为实验室试剂或研究试剂使用。例如，本发明化合物可作为正对照组使用，以确认测试，包括但不限于替代以细胞为基础的测试，以及体外或体内病毒复制测试。
此外，本发明的化合物可用以治疗或预防物质的病毒污染，从而降低实验室或医疗人员或与此种物质(例如血液、组织、手术仪器与衣物、实验室仪器与衣物，和血液收集装置与物质)接触的患者的病毒感染危险。
包含可检测标识物的衍生物
本发明的另一方面提供式(I)化合物的衍生物，此衍生物包含可检测标识物。该标识物允许无论是直接或间接辨识衍生物，以使其可被检测、测量或定量。可检测的标识物可本身为可检测的、可测量的或可定量的，或其可与本身包含一种或多种可检测的标识物的一种或多种其它部分物质相互作用，从而使得其间的相互作用允许衍生物被检测、测量或定量。
此类衍生物可作为探针使用，以研究HIV复制，包括但不限于研究涉及HIV复制的病毒与宿主蛋白的作用机制，研究在不同条件下通过此种病毒与宿主蛋白进行的构象变化，以及研究与个体的相互作用，该个体会结合至这些病毒与宿主蛋白或者与它们相互作用。根据本发明此方面的衍生物可用于测试中，以鉴定与病毒和宿主蛋白相互作用的化合物，该测试包括但不限于置换测试，其测量衍生物自与病毒和宿主蛋白相互作用而被置换的程度。根据本发明此方面的衍生物的优选用途为在鉴定确认HIV整合酶抑制剂的置换测试。此类衍生物也可用以形成与病毒和宿主蛋白的共价或非共价相互作用，或鉴定与本发明化合物相互作用的病毒与宿主蛋白的残基。
用于与本发明化合物的衍生物一起使用的可检测的标识物，包括但不限于荧光标识物、化学发光标识物、发色团、抗体、酶标记物、放射性同位素、亲和标记和光活性基团。
荧光标识物为一种会发荧光的标识物，其为在吸收不同波长的光线时发射一种波长的光线。荧光标识物包括但不限于荧光素；得克萨斯红(TexasRed)；氨基甲基香豆素；罗达胺染料，包括但不限于四甲基罗达胺(TAMRA)；Alexa染料，包括但不限于Alexa
Figure BPA00001183173800301
花青染料，包括但不限于Cy3；铕或镧系元素为基础的荧光分子等。
化学发光标识物为一种可进行会产生光线的化学反应的标识物。化学发光标识物包括但不限于鲁米诺(luminol)、虫荧光素、光泽精等。
发色团为一种选择性吸收可见光的某些波长，同时传送或反射其它波长，从而造成含有发色团的化合物可以显示颜色的标识物。发色团包括但不限于天然与合成染料。
抗体为一种由哺乳动物免疫系统响应特异性抗原所产生的蛋白，其特异性地结合至该抗原。意欲作为本发明的可检测的标识物使用的抗体，包括但不限于针对下列的抗体：多组氨酸标记、谷胱甘肽-S-转移酶(GST)、血凝素(HA)、
Figure BPA00001183173800311
抗原表位标记、Myc标记、麦芽糖结合蛋白(MBP)、绿色荧光蛋白(GFP)等。
酶标记物为一种酶，其存在可利用对该酶的催化活性为特异性的测试而被检出。意欲作为根据本发明的可检测的标识物使用的酶标记物，包括但不限于萤光素酶、辣根过氧化物酶(HRP)、β-半乳糖苷酶等。
放射性同位素为在放射衰变时产生放射的原子的同位素。放射性同位素包括但不限于14C、3H、31P、121I、125I等。
亲和标记为一种对在另一部分基团(本文称为结合配对物)具有强亲和力的标识物。此类亲和标记可用以与结合配对物形成复合物，从而该复合物可选择性地自混合物检出或分离。亲和标记包括但不限于生物素或其衍生物、组胺酸多肽、多精氨酸、溶胶淀粉糖部分或可通过特异性抗体辨识的定义抗原表位；适宜的抗原表位包括但不限于谷胱甘肽-S-转移酶(GST)、血凝素(HA)、
Figure BPA00001183173800312
抗原表位标记、Myc标记、麦芽糖结合蛋白(MBP)、绿色荧光蛋白(GFP)等。
此外，作为探针使用的本发明化合物可以光活性基团标识，该基团在通过光活化时自惰性基团转化为活性物种，如自由基。此类基团可用以活化衍生物，从而其可与病毒或宿主蛋白的一种或多种残基形成共价键。光活性基团包括但不限于光亲和力标识物，如二苯甲酮与叠氮化物基团。
方法学与合成
本发明式(I)化合物的合成可方便地按照下文反应方程式中所概述的通用方法得到，其中R4、R6和R7均如本文定义。通过下文所提出的具体实施例向本领域技术人员进一步说明。
反应方程式1：抑制剂的组装
Figure BPA00001183173800321
其中R42、R43、R44、R45和R46是苯基基团上的取代基，或(R42与R43)、(R43与R44)、(R44与R45)或(R45与R46)可连结以形成碳环或杂环，W为碘、溴、氯或OTf，Y为B(OH)2或硼酸酯，如B(OCH3)2与B(OC(CH3)2C(CH3)2O)，碘，SnR3，其中R为(C1-6)烷基，ZnX，其中X为卤素，且P为保护基，如常用于羧酸的保护基，包括但不限于甲基或乙基酯。
本领域技术人员可知中间体(I)(即喹啉骨架)与中间体II(即R4取代基)之间的数种偶联方法。例如，但不限于，在中间体II的硼酸或硼酸酯衍生物与中间体I的卤代或三氟甲磺酸酯衍生物之间的Suzuki交叉偶联，在中间体I与II的碘代衍生物之间的铜催化的Ullmann交叉偶联，在中间体II的芳基锌试剂与中间体I的碘代或三氟甲磺酸酯衍生物之间的Negishi交叉偶联，以及在中间体II的芳基锡试剂与I的溴代或碘代衍生物之间的Stille偶联，如上文所示，可于皂化作用后形成式(I)化合物。
或者，相同的交叉偶联方法可通过如下所示互换偶合配对物而使用。例如，在喹啉中间体III的硼酸或硼酸酯衍生物、芳基锌试剂或芳基锡试剂与中间体IV的所需的碘代、溴代、氯代或三氟甲磺酸酯衍生物之间的Suzuki、Negishi和Stille类型交叉偶联，亦可于皂化作用后形成本发明式(I)化合物。
Figure BPA00001183173800322
其中R42、R43、R44、R45与R46和P均如上文定义，且W为碘、溴、氯或OTf，Y为B(OH)2或硼酸酯，如B(OCH3)2与B(OC(CH3)2C(CH3)2O)，SnR3，其中R为(C1-6)烷基，及ZnX，其中X为卤素。
此外，可对产物的进行下游改变，如苯胺型胺经由Sandmeyer反应或烷基化作用转化成氯或溴取代基，或经由还原反应脱卤素。
此外，中间体III可用于脱羧基化联芳基交叉偶联反应，类似由Forgione，Bilodeau及同事，J.Am.Chem.Soc.2006，128，11350-11351所述的那样，将其在此引入作为参考，如下文所示：
Figure BPA00001183173800331
其中W为碘、溴、氯或OTf，R可为环上的取代基，且P如本文定义。
存在许多已知的获取喹啉骨架的转变方法。如反应方程式1A中所示，可按照Friedlander方法，其中适宜取代的苯胺与官能团化的酮在脱水条件下缩合。然后，将该中间体于热条件下环化，接着卤化所形成的醇。乙酸酯侧链可被氧化并保护，得到α叔丁氧基乙酸酯基团，如所示。对映异构体的分离可以通过加入手性辅剂(如噁唑烷酮)形成非对映异构体，接着通过已知方式转化成其相应的酯而达成。
反应方程式1A
Figure BPA00001183173800341
或者，亦可使用该方法的改良方法，制备喹啉骨架，其示于反应方程式2中。在该方法中，可将适当取代的邻氨基苯甲酸衍生物，在脱水条件下，与适宜的酮缩合，并随后在DMAP/POCl3条件下环化成4-氯代喹啉。然后进一步处理按反应方程式1A中所概述的进行。
反应方程式2：
Figure BPA00001183173800342
或者，在一种替代性方法中，喹啉骨架可以以对映选择性方式获取，如反应方程式3中所概述。
反应方程式3：
Figure BPA00001183173800351
喹啉前体可在3-位上选择性溴化，且随后通过文献已知的标准方法，处理为手性二醇。手性二醇可差别地保护成叔丁基醚，接着释放出伯醇。然后，可将该醇氧化成其相应的羧酸，接着保护为甲酯，得到关键的手性4-碘代喹啉中间体。
反应方程式4：喹啉骨架的替代性合成
Figure BPA00001183173800361
在通式I化合物的替代性途径中，将已知的醛VIa转化为末端炔烃VIb。本领域技术人员会认识到存在许多达成该转变的方法，例如但不限于Bestmann-Ohira反应或Corey-Fuchs反应。然后，将R4基团连接至炔烃，利用本领域技术人员所已知的条件，优选地通过炔烃与R4基团的芳基碘化物衍生物之间的Sonogashira偶联，得到中间体炔烃VIc。其它的方法可包括Castro-Stevens反应，或炔烃VIb与R4片段的硼酸或酯衍生物的银催化的、钯催化的偶联，如Zou与同事所报导(Tetrahedron Lett.2003，44，8709-8711)，得到中间体炔烃VIc。在此方法中，适当取代的苯甲酰乙腈可通过文献上已知的标准方法，在硫存在下，与适宜的酮或醛缩合。接着进行VIc与酰胺VId的环化缩合，得到喹啉VIe。本领域技术人员将了解这可涉及酰胺VId的活化以促进整个缩合。这优选地通过三氟甲磺酸酐，以及在2-氯吡啶存在下的作用而达成，如由Movassaghi(J.Am.Chem.Soc.，129(33)，10096-10097，2007)所述，但亦可以其它方式达成。酰胺VId通常为市售可得的，尽管本领域技术人员会明了其也容易地由市售可得的苯胺或硝基芳环前体所获得。然后，将环状二缩酮在酸性条件下水解，得到二醇VIf。接着，保护末端醇，得到VIg，其中P可为多种不同保护基，包括但不限于三甲基乙酰基。然后，将仲醇以叔丁基衍生化，得到化合物VIh。本领域技术人员会明了这可以一种以上的方法达成，包括SN1反应或酸催化加成至异丁烯。接着，移除保护基，得到伯醇VIj，其依次被氧化成羧酸VIk。显而易见的是，VIj氧化成VIk可通过一或两步达成。在优选的方法中，采用Dess-Martin氧化成中间体醛，接着进行Lindgren氧化。
反应方程式5：喹啉骨架的替代性合成
在获得通式I化合物的另一个途径中，中间体VIh的合成亦可按照如下途径达成，其以末端炔烃VIb的环状二缩酮的酸催化水解作用开始，得到二醇VIIa。然后，保护末端醇，得到VIIb，其中P可为多种不同保护基，包括但不限于三甲基乙酰基。接着，将仲醇以叔丁基衍生化，得到化合物VIIc。本领域技术人员会明了这可以一种以上的方法达成，包括SN1反应或酸催化加成至异丁烯。然后，将R4基团连接至炔烃，使用本领域技术人员已知的条件，优选地通过炔烃与R4基团的芳基碘化物衍生物之间的Sonogashira偶联，得到中间体炔烃VIId。接着进行中间体炔烃VIId与酰胺VId的环化缩合作用，得到喹啉VIh，优选地通过三氟甲磺酸酐，并在2-氯吡啶的存在下的作用达成，如反应方程式4的步骤3所述。接着按照反应方程式4的步骤7与8，自中间体VIh，完成通式I化合物的合成。
实施方式
实施例
本发明的其它特征将自下述非限制性实施例而变得明了，其以实施例方式示例性地说明本发明的原理。本领域技术人员所明了的是，下文所举例的步骤可进行适变化一起使用，以制备如本文中所述的其它本发明化合物。
正如本领域技术人员所熟知，若需要反应在惰性气氛(包括但不限于氮气或氩气)中进行，以避免反应成份接触空气或水份。温度以摄氏度(℃)表示。溶液百分比与比例表示体积对体积的比例，除非另有说明。快速层析根据W.C.Still等人，J.Org.Chem.，(1978)，43，2923的方法，在硅胶(SiO2)上进行。质谱分析使用电喷雾质谱法记录。许多中间体与最终产物使用购自TeledyneIsco Inc的
Figure BPA00001183173800381
Companion装置，采用预填充的硅胶药筒，且EtOAc与己烷作为溶剂而被纯化。这些药筒可自Silicycle Inc(SiliaFlash，40-63微米硅胶)或自Teledyne Isco(RediSep，40-63微米硅胶)获得。制备型HPLC在标准条件下进行，使用SunFireTM Prep C18 OBD 5μM反相柱，19×50毫米，并采用0.1％TFA/乙腈与0.1％TFA/水作为溶剂的线性梯度。当合适时，化合物被分离成TFA盐。分析型HPLC在标准条件下，使用Combiscreen ODS-AQ C18反相柱，YMC，50×4.6毫米内径，5μM，
Figure BPA00001183173800382
在220nM下进行，以如下表中所述的线性梯度液(溶剂A为0.06％ TFA的H2O溶液；溶剂B为0.06％TFA的CH3CN中溶液)洗脱：
  时间(分钟)   流量(毫升/分钟)   溶剂A(％)   溶剂B(％)
  0   3.0   95   5
  0.5   3.0   95   5
  6.0   3.0   50   50
  10.5   3.5   0   100
本文中使用的缩写或符号包括：
Ac：    乙酰基；
AcOH：  乙酸；
Ac2O：            乙酸酐；
抗-his XL665：    XL665标记的抗-His抗体；
BOC或Boc：        叔丁氧羰基；
BSA：             牛血清白蛋白；
Bu：              丁基；
CD：              圆二色谱
DABCO：           1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷
Dba：             二亚苄叉丙酮(dibenzylidene acetone)；
DBU：             1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；
DCE：             二氯乙烷；
DEAD：            偶氮二羧酸二乙酯；
DCM：             二氯甲烷；
DIAD：            偶氮二羧酸二异丙酯；
DIBAL：           氢化二异丁基铝；
DIPEA：           二异丙基乙胺
DMAP：            N，N-二甲基-4-氨基吡啶；
DME：             1，2-二甲氧基乙烷；
DMF：             N，N-二甲基甲酰胺；
DMSO：            二甲亚砜；
Dppf：            1，1′-双(二苯基膦)二茂铁；
EC50：            50％有效浓度；
Eq：              当量；
Et：              乙基；
Et3N：            三乙胺；
Et2O：            乙醚；
EtOAc：           乙酸乙酯；
EtOH：            乙醇；
HATU：            O-(7-氮苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸
                  盐；
HBTU：            O-苯并三唑-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；
HEPES：           N-2-羟基乙基哌嗪N-乙磺酸；
HPLC：        高效液相色谱；
IC50：        50％抑制浓度；
ITC：         等温量热法(Isothermal calorimetry)；
iPr或i-Pr：   1-甲基乙基(异丙基)；
Kdapp：       表观亲和常数；
KHMDS：       六甲基二硅基胺基钾(potassium hexamethyl disilazane)；
LiHMDS：      六甲基二硅基胺基锂(lithium hexamethyldisilazide)；
Me：          甲基；
MeCN：        乙腈；
MeOH：        甲醇；
MOI：         感染多重度；
MS：          质谱(ES：电喷雾)；
n-BuONa：     正-丁氧化钠
n-BuOH：      正-丁醇；
n-BuLi：      正-丁基锂；
NMR：         核磁共振波谱；
OD：          光密度；
ORD：         旋光色散；
Ph：          苯基；
PhMe：        甲苯；
PG：          保护基；
PPh3：        三苯基膦；
Pr：          丙基；
RPMI：        Roswell Park Memorial Institute(细胞培养基)；
RT：          室温(约18℃至25℃)；
SM：          起始物质；
Strep-EuK：   铕穴合物(europium cryptate)标记的链亲和素；
tert-butyl或t-butyl：1，1-二甲基乙基；
TCEP：        叁[2-羧基乙基]膦；
Tf：          三氟甲磺酰基；
Tf2O：        三氟甲磺酸酐；
TFA：    三氟乙酸；
THF：    四氢呋喃；和
TLC：    薄层层析。
实施例1：喹啉骨架1i的合成
Figure BPA00001183173800411
步骤1：
向装有磁搅拌棒、冷凝器及Dean-Stark集气球的4颈500毫升圆底烧瓶中，加入乙酰基琥珀酸二乙酯(6克，0.026摩尔)，苯胺1a(2.5毫升，0.028摩尔)、
Figure BPA00001183173800412
15(0.08克)和甲苯(30毫升)。将所形成的混合物在回流温度下加热约3天，此时TLC显示仅微量SM。将反应混合物冷却至室温，并通过过滤移除
Figure BPA00001183173800413
15。将滤液在真空下浓缩，得到在褐色液体中的固体悬浮液。将滤液用乙醚稀释，并冷却。过滤固体，并将滤液在真空下浓缩，得到褐色油状物(～7.8克)，其含有1b与部分环化中间体。将此粗制中间体用于下一步骤，无需进一步纯化。
步骤2：
向3颈100毫升圆底烧瓶中，将粗制中间体1b(7.8克)与二苯基醚(50毫升)的混合物在预热(250℃)的加热套中快速地加热6分钟(内部温度达到～250℃)，此时，从加热套移出烧瓶，并搅拌，直到内部温度达到低于100℃为止。然后，将反应混合物与己烷(15毫升)混合，此时，形成淡褐色固体。过滤固体，并用己烷(3×10毫升)洗涤，得到约2.4克中间体环化产物。将部分此样品(1.4克，5.87毫摩尔)溶于磷酰氯(phosphorus oxychloride)(5毫升)中，并加热回流2.5小时。将反应混合物冷却至室温，并在真空下浓缩。将残余物用碳酸氢钠粉末处理，接着于EtOAc与水之间分配。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，通过硅胶垫过滤，并浓缩，得到1c，为粗制淡褐色固体(～2.35克)。
步骤3：
将粗制氯代喹啉1c(1.36克，5.17毫摩尔)溶于THF(20毫升)中，并将HCl的二噁烷溶液(4M，5.4毫升，0.022摩尔)慢慢加至此溶液中。将所形成的反应混合物在室温搅拌40分钟。然后真空移除溶剂，并将残余物在真空下干燥。将所形成的固体与NaI(3.87克)悬浮于MeCN(20毫升)中，并将所形成的反应混合物加热至回流，持续16小时。将反应混合物冷却至室温，并用饱和碳酸氢钠水溶液(20毫升)处理。用DCM萃取水层，并将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩，得到褐色浆液。通过硅胶层析纯化(30％EtOAc/己烷)，得到碘代喹啉1d，为灰白色固体(1.72克，94％产率)。
步骤4：
向KHMDS(0.5M的甲苯溶液，3毫升，1.5毫摩尔)在THF(8毫升)中的-78℃溶液内，加入1d(0.35克，0.99毫摩尔)在THF(8毫升)中的溶液。当加入酯时，溶液变成猩红色。将其在-78℃搅拌30分钟，然后用Davis试剂(0.39克，1.5毫摩尔)处理。在加入氧化剂后，溶液变成淡黄色，并将其在-78℃下再搅拌30分钟。用饱和氯化铵水溶液(8毫升)将反应终止，温热至室温，并用EtOAc稀释。将混合物用盐水洗涤，将有机相干燥(硫酸钠)，过滤，并浓缩，得到固体。通过硅胶层析纯化(己烷/EtOAc：6/4)，得到1e，为米黄色固体(0.50克，＞98％产率)。
步骤5：
向碘代醇1e(0.53克，1.4毫摩尔)在乙酸叔丁酯(12毫升)中的悬浮液内，在室温下加入高氯酸(0.66毫升，4.6毫摩尔)。将反应在室温下放置搅拌2小时(悬浮液转化为透明溶液)。用水(12毫升)将反应终止，并用固体碳酸氢钠碱化，直到pH～6为止。将粗产物用EtOAc(3×10毫升)萃取，用盐水(10毫升)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物。通过硅胶层析纯化(己烷/EtOAc：85/15)，得到1f，为淡黄色油状物(0.56克，91％产率)。
步骤6：
将中间体1f(0.59克，1.4毫摩尔)与乙醇(10毫升)一起溶于2M NaOH水溶液(7毫升，0.014摩尔)中，并在室温搅拌4小时。然后真空移除乙醇。将所形成的残余物用水(3毫升)稀释，并以2M HCl溶液酸化，直到pH～3-4为止。接着，将残余物用DCM(3×10毫升)萃取，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并在高真空下干燥，得到1g，为泡沫状固体(0.56克，＞98％产率)。
步骤7：
向酸1g(0.39克，0.97毫摩尔)与HBTU(0.48克，～1.3毫摩尔)在无水THF(5毫升)中的溶液内，加入二异丙基乙胺(0.5毫升，2.9毫摩尔)。将混合物在30-35℃(内部温度)搅拌5.5小时，此时，加入R-(+)-苄基噁唑烷酮的钠盐(其通过将氢化钠(在矿油中的60％分散液，78毫克，1.95毫摩尔)加至R-(+)-苄基噁唑烷酮(0.35克，1.9毫摩尔)在无水THF(5毫升)中的溶液制成)。然后，将所形成的溶液在室温搅拌16小时。真空移除溶剂，并于水与EtOAc之间分配。接着用EtOAc萃取水相，并将合并的有机萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到淡黄色固体。将粗产物通过硅胶层析纯化(10-＞30％EtOAc：己烷)，得到所需的非对映异构体1h(190毫克，35％产率，极性较大的产物，＞99％ee，通过手性柱)。
步骤8：
向噁唑烷酮1h(190毫克，0.34毫摩尔)在THF/H2O(2毫升/1毫升)中的溶液内，在0℃下加入H2O2(30％，0.36毫升)，接着加入已溶于水(1毫升)中的LiOH单水合物(17毫克，0.41毫摩尔)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，此时加入10％Na2SO3(0.26毫升)。将所形成的混合物搅拌～10分钟，然后用2N HCl酸化至pH～4-5。接着，将产物用DCM(3×10毫升)萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到粗制酸中间体，为白色泡沫状物(0.13克，96％产率)，将其用于下一步骤，无需进一步纯化。将酸(130毫克)悬浮于乙醚(3毫升)中，并用重氮甲烷的乙醚溶液处理，直到消耗所有酸SM(通过TLC显示)为止。以极少量冰AcOH将反应终止，然后在真空下浓缩，得到灰白色固体。将粗制酯产物通过硅胶层析纯化(10-15％EtOAc/己烷)，得到喹啉片段1i(120毫克，89％产率)，以高对映异构体纯度(＞99％ee，通过手性HPLC)。
实施例2：片段2f的合成
Figure BPA00001183173800441
步骤1：
将醛2a(5.85克，28.6毫摩尔，关于制备参阅：Michel，P.和Ley，S.V.Synthesis 2003，10，1598-1602，将其在此引入作为参考)、膦酸酯2b(6.6克，34毫摩尔)和K2CO3(8.8克，64毫摩尔)在MeOH(125毫升)中混合，并将反应在室温搅拌过夜。将反应几乎蒸发至干，并将残余物于H2O(250毫升)与EtOAc(500毫升)之间分配。将水层用EtOAc(2×250毫升)洗涤，并将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到炔烃2c(5.55克，97％产率)。
步骤2：
将炔烃2c(5.0克，25毫摩尔)溶于TFA(35毫升)与水(3.6毫升)中，并将溶液在室温搅拌。30分钟后，将反应在减压下浓缩，残余物通过
Figure BPA00001183173800442
Companion纯化，得到二醇2d(1.8克，84％产率)。
步骤3：
将二醇2d(1.2克，14毫摩尔)与三乙胺(1.7毫升，12毫摩尔)在DCM(80毫升)中的溶液，于N2下冷却至0℃。滴加三甲基乙酰氯，并将所形成的混合物回复至室温，并搅拌过夜。接着用MeOH(100毫升)将反应终止，并持续搅拌20分钟。然后，在减压下浓缩混合物，残余物通过Companion纯化，得到所需的单酯2e(550毫克，40％产率)，伴随着不需要的区域异构单酯(378毫克，27％产率)。
步骤4：
于可密封反应烧瓶中，将炔丙基醇2e(375毫克，2.20毫摩尔)与
Figure BPA00001183173800452
H-15树脂(150毫克)在己烷(3毫升)中的溶液冷却至-78℃。然后，将异丁烯鼓泡通过溶液，直到体积约两倍为止。接着，将试管密封，来到室温，并搅拌过夜。然后，将试管冷却至-78℃，打开，并回复至室温。接着，将混合物经过SiO2填充柱过滤(EtOAc洗涤)，并在减压下浓缩，得到纯叔丁基醚2f(390毫克，78％产率)。
实施例3：炔烃3a的合成
Figure BPA00001183173800453
步骤1：
将固体Pd(PPh3)4(444毫克，0.385毫摩尔)与CuI(146毫克，0.769毫摩尔)连续地加至已溶于DMF(23毫升)与二乙胺(115毫升)中的6-碘苯并二氢吡喃(10克，34毫摩尔)与炔烃2c(11克，55毫摩尔)的溶液内。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后浓缩，用EtOAc(300毫升)稀释，并依次用盐水、1N HCl水溶液和水(各300毫升)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，残余物通过
Figure BPA00001183173800461
Companion纯化，得到炔烃3a(10.8克，84％产率)。
实施例4：硼酸酯片段4f(用于1086的制备中)的合成
Figure BPA00001183173800462
步骤1：
于4a(6克，37毫摩尔)在硝基苯(12毫升)中的溶液内，加入氯乙酰氯(4.6毫升，57.5毫摩尔)，接着加入AlCl3(20.4克，152毫摩尔)。当加入AlCl3时，混合物变得粘稠，并观察到气体释出。将所形成的褐色浆液混合物在室温下放置搅拌过夜(参考：Y.Takeuchi等人，Chem.Pharm.Bull.1997，45(12)，2011-2015)。将浓稠反应混合物冷却，并同时极小心地(极放热！！)加入数滴冰水。一旦气体释出及鼓泡消退，即进一步加入冷水，接着加入EtOAc。将混合物搅拌5分钟，并用EtOAc萃取(3x)产物。将合并的有机层用盐水洗涤(1x)，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到未环化的氯代酮(24克粗制物；被一些硝基苯污染)，为淡黄色固体。然后，使此中间体溶于EtOH(100毫升)中，加入NaOAc(20.4克，248毫摩尔)，并将反应来到回流40分钟。使EtOH蒸发，将残余物溶于EtOAc(300毫升)中，并以5％K2CO3(2×200毫升)洗涤，接着，用HCl水溶液(1N；pH＝～5)将水层酸化。将此酸性层用EtOAc(2×250毫升)萃取，用盐水洗涤(1x)，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物。该物质通过
Figure BPA00001183173800471
Companion(120克)纯化，得到中间体4b，为黄色固体(4.7克)。
步骤2：
将酮4b(127毫克，0.64毫摩尔)溶于EtOH(2毫升)中，并以肼水合物(500微升，16毫摩尔)处理。将混合物加热至回流，持续45分钟，然后将其冷却至室温。通过蒸发移除溶剂，并将残余物溶于二乙二醇(1毫升)中，接着以KOH(108毫克，1.92毫摩尔)处理，然后加热至110-120℃，持续2.5小时。将反应混合物用EtOAc稀释，并用1N HCl调节pH至pH＜4。分离有机相，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。将粗制物质通过
Figure BPA00001183173800472
Companion纯化(洗脱液：0-50％EtOAc/己烷)，得到中间体4c，为黄色油状物(62毫克)。
步骤3：
将4c(61毫克，0.33毫摩尔)在DCM(2毫升)中的溶液冷却至-78℃，然后以BBr3(1M的DCM溶液，825微升，0.82毫摩尔)处理。15分钟后，移除浴液，并使反应达到室温。接着，将反应搅拌1.5小时。将反应冷却至0℃，然后，通过小心滴加水将反应终止。将混合物用饱和碳酸氢钠(至约pH～8)处理，并分离各相。将有机相用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩至干。产物通过
Figure BPA00001183173800473
Companion纯化(0-50％EtOAc/己烷)，得到中间体4d，为无色油状物，其在静置时固化(40毫克，71％产率)。
步骤4：
将苯酚4d(40毫克，0.23毫摩尔)溶于DCM(2毫升)中，冷却至0℃，并以吡啶(95微升，1.17毫摩尔)，接着以Tf2O(44微升，0.26毫摩尔)处理。将反应在此温度搅拌10分钟，然后温热至室温1小时期间。用DCM稀释反应混合物，并将有机相以10％柠檬酸，接着用盐水洗涤。将有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，并通过
Figure BPA00001183173800474
Companion纯化(0-50％EtOAc/己烷)，得到4e，为黄色油状物(67毫克，94％产率)。
步骤5：
于三氟甲磺酸酯4e(66毫克，0.22毫摩尔)在DMF(2毫升)中的溶液内，加入双-(频哪醇)二硼烷(bis-(pinacolato)diborone)(72毫克，0.28毫摩尔)与乙酸钾(64毫克，0.65毫摩尔)。使此溶液脱气(使用鼓泡的Ar)10分钟，然后加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2(27毫克，0.03毫摩尔)。将混合物再脱气5分钟，接着加热至90℃，持续16小时。将混合物冷却至室温，并用EtOAc/水稀释。将有机相用饱和盐水洗涤(3x)，用无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。将粗制物质通过
Figure BPA00001183173800481
Companion纯化(0-70％EtOAc的己烷溶液)，得到硼酸酯4f，为白色固体(41毫克，67％产率)。
实施例5：硼酸酯片段5f(用于1077、1091、1095、1099、1100、1118的制备中)的合成
Figure BPA00001183173800482
步骤1：
将硝基苯酚5a(5.23克，34.1毫摩尔)溶于乙酸(20毫升)中，并将溶液在冰浴中冷却。滴加已溶于5毫升乙酸中的溴(1.75毫升，34.15毫摩尔)，并搅拌。将混合物在0℃搅拌1小时，然后倒入冰水(250毫升)中。将混合物用EtOAc(2×100毫升)萃取，接着用5％碳酸氢钠(2×50毫升)洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩，得到所需的粗产物5b，为橘色固体(8.2克，定量产率)。将此物质用于下一步骤，无需进一步纯化。
步骤2：
于5b(8.1克，34.9毫摩尔)的经充分搅拌乙醇溶液(75毫升)中，加入SnCl2(20克，105毫摩尔)。将反应混合物在回流下搅拌2.5小时。于此段时间后，转变并未完成，因此加入更多SnCl2(2克，10毫摩尔)，并将反应混合物加热回流1小时，然后冷却至室温。将混合物倾倒于250克冰上，并用5％碳酸氢钠水溶液调节pH至约7.5，将产物用EtOAc(3×100毫升)萃取，接着用饱和盐水(2×100毫升)洗涤。将有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩至干，得到苯胺中间体5c，为灰色固体(8.25克，～100％产率；此物质含有一些锡残余物，但是，将其以本身使用于下列步骤)。
步骤3：
于碳酸钾(2.05克，14.8毫摩尔)与苯胺5c(750毫克，3.71毫摩尔)的经搅拌且冰冷DMF(5毫升)悬浮液中，在氮气下，滴加氯乙酰氯(355微升，4.45毫摩尔)。经15分钟期间将混合物温热至室温，然后加热至～60℃，持续1小时。将混合物冷却至室温，倒入冰/水的混合物(250毫升)中，并搅拌15分钟。将该悬浮液离心，并抛弃上层清液。固体物质于抽滤下放置干燥过夜，得到中间体5d(280毫克，31％产率)。
步骤4：
于环状酰胺5d(280毫克，1.16毫摩尔)飞冰冷THF(6毫升)溶液中，在氮气下慢慢加入硼烷-THF溶液(1M的THF溶液，1.74毫升，1.74毫摩尔)。将反应混合物慢慢温热至室温，接着在室温搅拌约1.5小时，然后温和地加热至回流1小时，至完全转化。将混合物在冰浴中冷却，并以1M NaOH水溶液(4毫升)小心地经10分钟将反应终止。将反应混合物于EtOAc(150毫升)与水(25毫升)之间分配。将有机层用1N NaOH水溶液(20毫升)、饱和NaCl水溶液洗涤，且最后用无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩，得到粗制5e，为琥珀色油状物(212毫克，81％产率)。将此产物以本身使用于下一转化。
步骤5：
将芳基溴化物5e(0.50克，2.19毫摩尔)、乙酸钾(0.728克，7.67毫摩尔)及双(频哪醇)二硼烷(0.83克，3.3毫摩尔)的经充分搅拌DMF(15毫升)溶液通过使Ar鼓泡通过溶液20分钟而脱气。加入PdCl2(dppf)-DCM(320毫克，0.44毫摩尔)，并持续脱气15分钟。于Ar下，将系统密封(teflon螺帽容器)，并加热至90℃，持续5小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(150毫升)稀释，用盐水(3×100毫升)与水(2×100毫升)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩至干。将残余物通过
Figure BPA00001183173800501
Companion纯化(EtOAc/己烷)，得到所需的硼酸酯5f(389毫克，65％产率)，为微黄色蜡状固体。
实施例6：硼酸酯片段6i(用于1038、1039、1053、1054、1055、1056、1083的制备中)的合成
Figure BPA00001183173800511
步骤1：
将氢化钠(60％，7.78克，194毫摩尔)加至6a(12.5克，97.2毫摩尔)在THF(100毫升)中的经充分搅拌悬浮液内。将反应混合物搅拌1小时后，在室温下加入N，N-二乙基氨基甲酰氯(24.64毫升，194毫摩尔)。将反应搅拌过夜后，用水(100毫升)将反应混合物终止，用EtOAc(3×50毫升)萃取，用无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下蒸发，以高纯度获得6b(33克，75％产率)。
步骤2：
于0℃下，将THF(330毫升)中的二异丙基胺(21.0毫升，121毫摩尔)以n-BuLi的溶液(2.5M的己烷溶液，48.2毫升，121毫摩尔)处理。在此温度下30分钟后，将溶液冷却至-78℃，并加入氨基甲酸酯6b(33.29克，109.7毫摩尔，75％纯)。将反应在此温度搅拌30分钟，然后加入碘(33.4克，132毫摩尔)。将溶液在0℃搅拌30分钟，接着温热至室温。2小时后，用水(250毫升)将反应混合物终止，并在减压下移除挥发性有机溶剂。然后用EtOAc(3×100毫升)萃取水相，用1N HCl(200毫升)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并在减压下蒸发，得到6c(18.6克，39％产率)。
步骤3：
在Ar下，于可密封试管中，将碘氨基甲酸酯6c(10克，28毫摩尔)、炔丙醇(3.3毫升，56毫摩尔)、Pd(PPh3)4(3.27克，2.83毫摩尔)及碘化铜(1.08克，5.66毫摩尔)在二异丙基胺(39毫升，39毫摩尔)中混合，且于100℃下加热。1小时后，将反应混合物冷却至室温，并倒入EtOAc(100毫升)中，并将此混合物用10％HCl(2×100毫升)萃取。将有机层用硫酸镁干燥，并浓缩至干。将粗产物通过
Figure BPA00001183173800521
Companion纯化，得到6d(3.65克，46％产率)。
步骤4：
将6d(3.63克，12.9毫摩尔)溶于EtOAc(81毫升)中，并以Rh-Al2O3(5％w/w，3.45克，1.68毫摩尔)处理。将烧瓶抽气，并装填1大气压的H2(气球)，并将反应在室温搅拌过夜。将反应混合物经过过滤(EtOAc洗涤)，并在减压下浓缩滤液。接着，将残余物通过
Figure BPA00001183173800523
Companion纯化，得到6e(3.7克，71％产率)。
步骤5：
将固体NaOH(920毫克，23毫摩尔)加至6e(2.63克，9.20毫摩尔)在EtOH(93毫升)中的溶液内，并将混合物加热至回流，并搅拌过夜。然后，将混合物冷却至室温，并在减压下移除有机溶剂。加入水(100毫升)，并将混合物以Et2O(3×100毫升)萃取，用硫酸镁干燥，过滤，并在减压下蒸发，得到苯酚6f(869毫克，51％产率)。
步骤6：
将偶氮二羧酸二乙酯(953微升，6.05毫摩尔)滴加至苯酚6f(869毫克，4.66毫摩尔)与PPh3(1.59克，6.05毫摩尔)在THF(65毫升)中的溶液内，并将反应在室温搅拌。4小时后，在减压下蒸发反应混合物。接着，将残余物通过
Figure BPA00001183173800531
Companion纯化，得到苯并二氢吡喃6g(387毫克，49％产率)。
步骤7：
将碘(583毫克，2.29毫摩尔)加至苯并二氢吡喃6g(387毫克，2.29毫摩尔)与AgNO3(429毫克，2.52毫摩尔)在MeOH(23毫升)中的溶液内。20分钟后，加入0.5M硫代硫酸钠溶液(10毫升)，并用EtOAc(3×25毫升)萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤，接着干燥(硫酸镁)，过滤，并蒸发，得到芳基碘化物6h(647毫克，96％产率)。
步骤8：
将碘中间体6h(647毫克，2.20毫摩尔)、双(频哪醇)二硼烷(0.725克，2.86毫摩尔)和乙酸钾(0.626克，6.59毫摩尔)在DMF(17毫升)中的溶液，以Ar脱气10分钟。然后加入PdCl2(dppf)-DCM复合物(179毫克，0.22毫摩尔)，并将混合物以Ar再脱气约5分钟。接着，将反应在可密封试管中加热至95℃，并搅拌过夜。将反应冷却至室温，并加入EtOAc(100毫升)。将溶液用盐水(3×150毫升)、水(1×150毫升)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并在减压下移除溶剂。将残余物通过
Figure BPA00001183173800532
Companion纯化，得到硼酸酯6i(260毫克，40％产率)。
实施例7：硼酸酯片段7d(用于1065、1107的制备中)的合成
步骤1：
将苯酚7a(0.91克，5.74毫摩尔)在无水DMF(1毫升)中的溶液，滴加至NaH(60％，于油中，0.60克，15毫摩尔)在无水DMF(1毫升)中已冷却至10-15℃(冷水浴)的浆液内，并将混合物搅拌20分钟。这造成浓稠鼓泡的白色混合物。然后，滴加3-溴丙酸(1.1克，6.9毫摩尔)在无水DMF(0.5毫升)中的溶液，并将反应在室温搅拌过夜。16小时后，加入MeOH(1.2毫升)，以帮助浓稠糊状反应混合物破碎，接着，将其加至稀HCl(～12毫升，在100毫升水中的1NHCl)中，并用EtOAc(80毫升；调节水相的pH值至pH＜3)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并蒸发，得到7b，为被一些未反应的SM污染的白色固体物质(1.29克粗制物质)。将此物质用于下一步骤，无需纯化。
步骤2：
将粗制化合物7b(1.53克，6.63毫摩尔)与聚磷酸(polyphosphoric acid)(约7克)混合，并加热至75℃，得到樱红色溶液。于反应时间期间，反应混合物变得粘稠，且搅拌变得困难。4小时后，慢慢加入冰与水，并迅速搅拌，得到浓稠悬浮液。将此混合物转移至分液漏斗，其中，将产物用EtOAc(100毫升)萃取，并用水(100毫升)、饱和碳酸氢钠(2×100毫升)和盐水(75毫升)洗涤。将有机相用无水硫酸镁干燥，并蒸发，得到7c，为粘稠性紫色固体，将其以本身使用(1.29克)。
步骤3：
中间体7c类似实施例4中的中间体4b；本领域技术人员会认识到，用以将4b转化成硼酸酯4f的相同合成方法可应用于7c的转化成其相应的硼酸酯7d。
实施例8：硼酸酯片段8h(用于1069的制备中)的合成
Figure BPA00001183173800551
步骤1
将2-氨基-间-甲基苯酚8a(5.7克，46.3毫摩尔)溶于H2O(30毫升)与1，4-二噁烷(15毫升)中。将混合物加热至回流，然后经20分钟滴加HBr(48％，17毫升，0.31摩尔)。加入完成后，使回流再保持15分钟。将反应冷却至0℃，并经30分钟加入H2O中的NaNO2(20毫升)。在0℃下持续搅拌15分钟，接着于0℃下，将混合物以一次注射转移至Cu(I)Br(7.64克，53.2毫摩尔)在H2O(20毫升)与HBr(48％，17毫升，0.31摩尔)中的正在搅拌混合物(保护避光)。将反应在0℃搅拌15分钟，温热至60℃，再搅拌15分钟，冷却至室温，然后搅拌过夜。接着，将反应混合物转移至分液漏斗，并用EtOAc萃取(3x)。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并在硅胶上浓缩，得到混合物，将其使用
Figure BPA00001183173800552
Companion纯化(20％EtOAc/己烷)，得到所需的溴化物8b(1.46克，17％产率)，为红褐色油状物。
步骤2：
于溴化物8b(1.36克，7.27毫摩尔)与(PPh3)2PdCl2(766毫克，1.09毫摩尔，15摩尔％)在DMF(12毫升)中的溶液内，加入1-乙氧基乙烯基-三-正-丁基锡(2.7毫升，8.0毫摩尔)。将混合物加盖，并在微波中，于160℃下加热15分钟。HPLC及LC-MS分析显示约70％转化率。加入更多的1-乙氧基乙烯基-三-正-丁基锡(2.7毫升；8.0毫摩尔)与催化剂(PPh3)2PdCl2(380毫克，0.05摩尔％)，且将溶液再次接受相同的微波条件。用6N HCl(1.5毫升)将反应终止，并在室温搅拌1小时以实现中间体的水解。将混合物倒入EtOAc(150毫升)中，用盐水洗涤(3x)，用硫酸镁干燥，过滤，并在硅胶上浓缩，得到混合物，将其使用
Figure BPA00001183173800561
Companion纯化，得到所需的酮8c(947毫克，87％产率)，为橘色油状物。
步骤3：
将甲基酮8c(1.02克，6.8毫摩尔)溶于EtOAc(15毫升)与CHCl3(15毫升)中，然后用Cu(II)Br2(3.03克，13.6毫摩尔)处理。将混合物加热至回流，持续16小时。将混合物冷却至室温，过滤产物，并用EtOAc洗涤(1x)。将溶液于硅胶上浓缩，得到混合物，将其使用Companion纯化(10％EtOAc/己烷)，得到α-溴代酮8d(710毫克，46％产率)，为橘色油状物。
步骤4：
于溴代酮8d(710毫克，3.1毫摩尔)在无水DMF(12毫升)中的溶液内，加入KF(400毫克，6.95毫摩尔)。将反应在室温搅拌16小时。将混合物溶于EtOAc(150毫升)中，用盐水洗涤(3x)，用无水硫酸镁干燥，过滤，并在硅胶上浓缩，得到混合物，将其使用Companion纯化(20％EtOAc/己烷)，得到环状酮8e(280毫克，61％产率)，为淡橘色固体。
步骤5：
Zn粉预活化方法：将锌粉(20克，350目)置于圆底烧瓶中，并加入1N HCl(50毫升)。将该悬浮液超声1分钟，然后倾析出液体。重复此步骤两次，接着，将固体以EtOH(2x)、Et2O(2x)洗涤，且在高真空下干燥。于酮8e(280毫克，1.89毫摩尔)在AcOH(10毫升)中的溶液内，加入预活化的Zn粉(1.24克，18.9毫摩尔)。然后，将反应混合物加热至75℃2小时。过滤反应混合物(用EtOAc洗涤固体)。于硅胶上蒸发溶剂，并将混合物使用
Figure BPA00001183173800564
Companion直接纯化(10％EtOAc/己烷)，得到所需的二氢苯并呋喃8f(174毫克，69％产率)，为无色油状物。
步骤6：
于二氢苯并呋喃8f(240毫克，1.8毫摩尔)在MeOH(5毫升)中的溶液内，加入AgNO3(304毫克，1.79毫摩尔)，接着加入碘(453毫克，1.79毫摩尔)。将黄色混合物在室温搅拌1小时。于反应混合物中，加入10％Na2S2O3溶液，并将混合物在室温搅拌15分钟。用EtOAc(100毫升)稀释混合物，并将有机层用盐水(3x)与10％Na2S2O3(2x)洗涤。将有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，并在硅胶上浓缩，得到混合物。将此混合物使用
Figure BPA00001183173800571
Companion纯化(10％EtOAc/己烷)，得到碘代衍生物8g(400毫克，86％产率)，为白色无定形固体。
步骤7：
将碘代衍生物8g(400毫克，1.54毫摩尔)、双(频哪醇)二硼烷(585毫克，2.31毫摩尔)、乙酸钾(511毫克，5.4毫摩尔)在DMF(20毫升)中的混合物脱氧(Ar气球，并超声5分钟)；然后加入催化剂(PdCl2dppf，188毫克，0.23毫摩尔)，伴随着另外的脱气(Ar气球，并超声2分钟)。接着，将混合物加热至95℃，持续4小时。将混合物冷却，加入EtOAc(200毫升)，用盐水(3x)、水(2x)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并在硅胶上溶剂蒸发，得到混合物，将其使用
Figure BPA00001183173800572
Companion纯化(10％EtOAc/己烷)，得到所需的硼酸酯8h(315毫克，79％产率)，为黄色油状物。
实施例9：硼酸酯片段9b(用于实施例43中)的合成
将无水DMF(60毫升)加至装有溴化物9a(5.00克，22.2毫摩尔)、双-(频哪醇)二硼烷(8.48克，33.4毫摩尔)和乙酸钾(6.35克，66.8毫摩尔)的烧瓶中，并将所形成的悬浮液通过将N2气流鼓泡通过混合物45分钟而脱氧。然后加入1，1′-双(二苯基膦)二茂铁(2.73克，3.34毫摩尔)，并将混合物再脱氧约5分钟，接着加热至95℃。16小时后，将暗色反应混合物冷却，用EtOAc(500毫升与300毫升)萃取，并以1∶1水/盐水(600毫升)与盐水(600毫升)洗涤。将合并的萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤，并蒸发成黑色浆液，其通过快速柱层析纯化(EtOAc/己烷)，得到硼酸酯9b，为被＜25％二硼烷试剂污染的白色固体(4.24克，62％产率)。
实施例10：硼酸酯片段10g(用于1102、1108、1109、1110、1111、1119、1142的制备中)的合成
Figure BPA00001183173800581
步骤1：
将2-氯-6-氟硝基苯10a(6.62克，37.7毫摩尔)与LiOH单水合物(6.33克，151毫摩尔)溶于THF(45毫升)与水(65毫升)中，并加入H2O2水溶液(30％，8.60毫升，80.0毫摩尔)。将所形成的混浊溶液密封，并加热至60℃，并迅速搅拌。3天后，将暗橘色混合物冷却，并加至半饱和硫代硫酸钠水溶液(200毫升)中，并在分液漏斗中剧烈振荡。接着，用1N HCl将混合物酸化至pH＜3，用EtOAc(400毫升+100毫升)萃取，并用盐水(400毫升)洗涤。将合并的萃取液用硫酸镁干燥，过滤，并蒸发成深黄色油状物(氨基酚10b)，含有一些固体粒子(残留起始物质)，将其以本身使用(6.37克，97％产率)。
步骤2：
将粗制氨基苯酚10b(6.37克，36.7毫摩尔)溶于THF(100毫升)中，并加入锡粉(17.4克，147毫摩尔)，接着加入1N HCl(220毫升，220毫摩尔)。将所形成的混合物在室温下剧烈搅拌。16小时后，将反应冷却至0℃，用10N NaOH(22毫升)将酸中和，并将所形成的乳白色悬浮液剧烈搅拌15分钟。然后，将混合物经过
Figure BPA00001183173800591
垫过滤，并用EtOAc(4×200毫升)充分洗涤固体。将滤液转移至分液漏斗，并用1N HCl(4毫升)使水相酸化，用盐水(400毫升)稀释，并将有机相用盐水(400毫升)洗涤。接着，将萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并蒸发，得到氨基苯酚10c，为蜡状淡褐色固体(2.91克，55％产率)。
步骤3：
于N2大气下，将氯乙酰氯(1.94毫升，24.3毫摩尔)加至氨基苯酚10c(2.91克，20.3毫摩尔)与碳酸钾(8.40克，60.8毫摩尔)在无水DMF(200毫升)中的冰冷的混合物内。5分钟后，将反应温热至室温，且再45分钟后，加热至50℃。15小时后，将反应冷却，并用EtOAc(600毫升)萃取，并用水/盐水(1升)、半饱和碳酸氢钠(1升)和盐水(600毫升)洗涤。接着，将有机相用硫酸镁干燥，过滤，并蒸发，得到内酰胺10d，为纤维状淡橄榄色固体(3.15克，85％产率)。
步骤4：
在室温下，将溴(1.8毫升；35毫摩尔)慢慢滴加至内酰胺10d(3.15克；17.1毫摩尔)在无水DCM(40毫升)中的搅拌溶液内。3小时后，将所形成的悬浮液慢慢加至饱和硫代硫酸钠水溶液(200毫升)中，并用DCM(4×100毫升)萃取。然后，将合并的萃取液用盐水(200毫升)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并蒸发，得到溴化物10e，为淡米黄色粉末(4.00克，89％产率)。
步骤5：
将硼烷在THF中的溶液(1.0M，18.5毫升，18.5毫摩尔)滴加至内酰胺10e(4.00克，15.2毫摩尔)在无水THF(75毫升)中的冰冷溶液内，并将反应温热至室温。30分钟后，将溶液于N2大气下加热至温和回流。2小时后，将反应冷却至0℃，并用1N NaOH(19毫升)小心地将反应终止，并搅拌15分钟。然后，将混合物用水(30毫升)稀释，并使THF蒸发。接着，将含水残余物用EtOAc(400毫升+50毫升)萃取，且用水/盐水(200毫升)、0.5N NaOH(200毫升)和盐水(100毫升)洗涤。将合并的萃取液用硫酸镁干燥，过滤，并蒸发，得到吗啉衍生物10f，为黄色浆液(3.90克，定量产率)。
步骤6：
将无水DMF(30毫升)加至装有芳基溴化物10f(1.84克，7.42毫摩尔)、双(频哪醇)二硼烷(2.83克，11.1毫摩尔)和乙酸钾(2.47克，26.0毫摩尔)的烧瓶中，接着，所形成的悬浮液通过将N2气流鼓泡通过混合物15分钟而脱氧。然后加入1，1′-双(二苯基膦)二茂铁(909毫克，1.11毫摩尔)，并将混合物再脱氧5分钟，接着加热至95℃。16小时后，将暗色反应混合物冷却，用EtOAc(300毫升)稀释，并以1∶1水/盐水(500毫升)与盐水(200毫升)洗涤。然后，将萃取液用硫酸镁干燥，过滤，并蒸发成褐色浆液，其在硅胶上层析(EtOAc/己烷)，得到硼酸酯10g，为被0.8当量的二硼烷试剂污染的白色固体(1.52克，69％产率)。
实施例11：硼酸酯片段11d(用于1006、1021、1022的制备中)的合成
步骤1：
将已溶于AcOH(20毫升)中的市售可得的苯并二氢吡喃酮11a(9.78克，66.0毫摩尔)加至锌粉(108克，1.65摩尔)在AcOH(150毫升)中的悬浮液内。将混合物加热至100℃，并以机械方式搅拌过夜。接着，将混合物经过过滤(用EtOAc洗涤，100毫升)，用PhMe(300毫升)稀释，且将溶液蒸发，得到苯并二氢吡喃中间体11b(8.45克，95％产率)。
步骤2：
将AgNO3(12.0克，70.6毫摩尔)与I2(15.8克，62.3毫摩尔)依次加至已溶于MeOH(225毫升)中的11b(8.45克，63.0毫摩尔)的溶液内。将反应搅拌1小时，于
Figure BPA00001183173800611
上过滤，并在减压下浓缩滤液。将粗制混合物用EtOAc(250毫升)稀释，并用饱和硫代硫酸钠(250毫升)洗涤。将有机层用水(200毫升)洗涤，接着用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将粗制混合物进一步通过Companion纯化，得到6-碘苯并二氢吡喃11c(12.1克，74％产率)。
步骤3：
将6-碘苯并二氢吡喃11c(1.0克，3.85毫摩尔)、双[频哪醇]二硼烷(1.22克，4.81毫摩尔)和乙酸钾(1.10克，11.5毫摩尔)在DMF(36毫升)中的溶液，以Ar脱气5分钟，然后加入PdCl2dppf-DCM复合物(314毫克，0.38毫摩尔)。接着，将反应混合物再脱气5分钟，然后加热至95℃，持续5小时。接着，将反应冷却至室温。将粗制反应混合物用水稀释，并用EtOAc(3×100毫升)萃取产物三次。将合并的有机物质用水(100毫升)与盐水(100毫升)洗涤。然后，将有机相用硫酸镁干燥，且过滤，并浓缩。将粗制混合物进一步通过
Figure BPA00001183173800613
Companion纯化，使用EtOAc/己烷的梯度液，得到硼烷片段11d(840毫克，84％产率)。
实施例12：硼酸酯片段12g(用于1037、1042的制备中)的合成
Figure BPA00001183173800614
步骤1：
将苯酚12a(6.75克，47.3毫摩尔)溶于DMF(270毫升)中，并用烯丙基溴(6.55毫升，75.7毫摩尔)处理。于此溶液中，分批加入NaH(60％，4克，99.4毫摩尔)，且持续搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(500毫升)稀释，并用H2O(3×500毫升)洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩至干，得到所需的产物12b，将其以本身用于下一步骤。
步骤2：
将醚12b(9.67克)置于具有搅拌棒的干净微波小玻瓶中，并加热至240℃，持续20分钟，此时Claisen重排反应完成。将粗产物12c(9.3克)使用于下列步骤，无需进一步纯化。
步骤3：
于烯丙基中间体12c(9.3克，45.8毫摩尔)在无水THF(300毫升)中的溶液内，在0℃下加入硼烷(1M的THF溶液，96毫升，96毫摩尔)。将此溶液温热至室温，接着搅拌2.5小时。然后，将溶液冷却至0℃，并用10N NaOH逐滴处理，接着缓慢加入30％H2O2(104毫升，916毫摩尔，20当量)。将所形成的混合物温热至室温，然后在室温搅拌1小时。将反应混合物用HCl(10％，100毫升)稀释，并用EtOAc(3×200毫升)萃取。将合并的有机相用硫酸镁干燥，并浓缩。将粗产物通过Companion纯化，得到12d(7.1克，77％产率)。
步骤4：
于二醇12d(7.1克，35.3毫摩尔)在THF(500毫升)中的溶液内，加入PPh3(12克，45.9毫摩尔)，接着加入DEAD(7.2毫升，45.9毫摩尔)。将溶液在室温搅拌4小时。将反应混合物在减压下蒸发，并通过Companion纯化，得到所需的产物12e(5.26克，82％产率)。
步骤5：
将苯并二氢吡喃衍生物12e(5.26克，28.8毫摩尔)溶于AcOH(70毫升)中，接着用Br2的AcOH溶液(40毫升)处理。将反应在室温搅拌15分钟，然后以甲苯稀释，并浓缩至干。将残余物溶于EtOAc(25毫升)中，并用饱和Na2S2O3(25毫升)与饱和碳酸氢钠(25毫升)洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，浓缩，并通过
Figure BPA00001183173800631
Companion纯化，得到所需的产物12f(2.7克，36％产率)。
步骤6：
将溴化物12f(2.71克，10.4毫摩尔)溶于DMF(120毫升)中，并用双频哪醇硼烷(4克，15.5毫摩尔)与乙酸钾(3.45克，36.3毫摩尔)处理。将混合物脱气(使用Ar气球)，然后添加催化剂(PdCl2dppf，845毫克，1.04毫摩尔)。接着，将混合物再次脱气(使用Ar气球)，并加热至95℃，持续16小时。将混合物冷却至室温，用H2O(300毫升)稀释，并用EtOAc(2×300毫升)萃取。将合并的有机层用水(3×300毫升)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。然后，产物通过Companion纯化。接着，将半纯化产物用己烷(3×50毫升)研制，以移除过量二硼烷，且获得纯化合物12g(1.74克，54％产率)。
实施例13：硼酸酯片段13a(用于1043、1044、1090、1092、1096、1122的制备中)的合成
步骤1：
将钯/活性炭(10重量％Pd，0.63毫克，0.59毫摩尔)加至已溶于MeOH中的芳基氯化物12g(0.91克，2.95毫摩尔)与甲酸铵(1.92克，30.4毫摩尔)的溶液内，并将混合物加热至回流。15分钟后，将反应冷却至室温，并经过(MeOH冲洗)过滤。将滤液蒸发至干，并将残余物于水与EtOAc之间分配(各10毫升)。将有机层用无水硫酸镁干燥，并浓缩，得到硼酸酯13a(0.78克，97％产率)。
实施例14：硼酸酯片段14g(用于1017的制备中)的合成
Figure BPA00001183173800641
步骤1：
将烯丙基溴(9.3毫升，110毫摩尔)、接着碳酸钾(20克，150毫摩尔)加至已溶于DMF(110毫升)中的14a(10克，73毫摩尔)的溶液内。将反应于Ar及室温搅拌过夜。用水(400毫升)稀释反应，并用EtOAc(400毫升)萃取。将有机层用水(2×400毫升)洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。然后，产物通过
Figure BPA00001183173800642
Companion分两批纯化(120克柱)，得到烯丙基醚14b(12克，92％产率)。
步骤2：
将n-BuLi的己烷溶液(2.5M，6.4毫升，16毫摩尔)滴加至溴化甲基三苯基鏻(6.6克，19毫摩尔)在THF(90毫升)中的预冷却(-78℃)悬浮液内。将所形成的亮黄色混合物在-78℃搅拌5分钟，经约5分钟温热至室温，接着再冷却至-78℃。滴加已溶于THF(10毫升)中的醛14b(2.4克，14毫摩尔)，并将反应在-78℃进行10分钟，然后，使其温热至室温，并搅拌过夜。用盐水(100毫升)将反应终止，用水(100毫升)稀释，并用EtOAc(100毫升)萃取。接着，将有机层用水(2×100毫升)洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。然后，将粗制黄色液体溶于EtOAc(1毫升)中，并用己烷(20毫升)稀释，接着Ph3PO沉淀，为白色固体。通过过滤移除固体，以1∶9EtOAc∶己烷(50毫升)洗涤，并使滤液蒸发至干。产物通过
Figure BPA00001183173800643
Companion纯化，得到二烯14c(1.3克，54％产率)。
步骤3：
将Grubb氏第二代催化剂(50毫克，0.075毫摩尔)加至二烯14c(1.3克，7.5毫摩尔)的脱气溶液中。于Ar下搅拌2.5小时后，将反应浓缩至SiO2(2克)上，并产物通过
Figure BPA00001183173800651
Companion纯化，得到苯并吡喃14d(940毫克，86％产率)，为透明油状物。
步骤4：
将固体Pd-C(10％w/w，680毫克，0.64毫摩尔)加至苯并吡喃14d(940毫克，6.4毫摩尔)在EtOH(8.5毫升)中的溶液内，并将烧瓶抽气，并以H2气体(气球)回填。将反应在室温搅拌2.5小时后，经过
Figure BPA00001183173800652
过滤(EtOAc洗涤)混合物，接着，将滤液浓缩至干。产物通过
Figure BPA00001183173800653
Companion纯化，得到苯并二氢吡喃14e(800毫克，84％产率)。
步骤5：
将纯Br2(275微升，5.4毫摩尔)滴加至已溶于AcOH(25毫升)中的苯并二氢吡喃14e(800毫克，5.4毫摩尔)的溶液内。然后，将反应用水(50毫升)与EtOAc(50毫升)稀释。用水(2×50毫升)与饱和碳酸氢钠(2×50毫升)洗涤有机层。有机层用硫酸钠干燥，并浓缩至干。产物通过
Figure BPA00001183173800654
Companion纯化，得到溴化物14f，为与二溴化物的混合物(1.3克，68质量％14f，51％产率)。
步骤6：
将溴化物14f(950毫克，2.8毫摩尔)、双[频哪醇]二硼烷(840毫克，3.3毫摩尔)和乙酸钾(920克，9.6毫摩尔)在DMF(30毫升)中的溶液，以Ar脱气5分钟，接着加入PdCl2dppf-DCM复合物(290毫克，0.36毫摩尔)。然后，将反应混合物再脱气5分钟，接着加热至95℃，持续3小时。然后，将反应冷却至室温。用水稀释粗制反应混合物，并将产物用EtOAc(3×20毫升)萃取。用水(2×20毫升)洗涤合并的有机物质。接着，将有机相用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将粗制混合物进一步通过Companion纯化，得到硼酸酯14g(403毫克，53％产率)，为淡黄色固体。
实施例15：硼酸酯片段151(用于1098的制备中)的合成
Figure BPA00001183173800661
步骤1：
将重氮甲烷的乙醚溶液(0.7M，100毫升)加至15a(5.0克，30毫摩尔)在乙醚(20毫升)中的溶液内。于SM消耗(TLC监测)后，将反应浓缩至SiO2(10克)上，并产物通过
Figure BPA00001183173800662
Companion纯化，得到酯15b(5.2克，95％产率)。
步骤2：
于0℃下，将NaNO2(2.1克，30毫摩尔)在水(10毫升)中的溶液慢慢加至已溶于AcOH(50毫升)与2M HCl(75毫升)中的苯胺15b(5.0克，28毫摩尔)的溶液内。将所形成的混合物在此温度搅拌1小时。分批加入固体CuCl(8.4克，85毫摩尔)(经2分钟)。将反应回复至室温，搅拌30分钟，然后温热至60℃，持续40分钟。将混合物倒入水(200毫升)中，并用EtOAc(2×200毫升)萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，并蒸发至干。产物通过
Figure BPA00001183173800663
Companion纯化，得到芳基氯化物15c(3.8克，68％产率)。
步骤3：
经25分钟，将DIBAL在DCM中的溶液(1M，42毫升，42毫摩尔)滴加至酯15c(3.8克，19毫摩尔)在无水CH2Cl2(100毫升)中的预冷却(-78℃)溶液内。将反应在-78℃搅拌2小时。在-78℃下通过滴加1N HCl(8毫升)将反应终止。将反应温热至室温，并将有机相以5％Rochelle氏盐溶液(100毫升)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到粗制苄醇15d(3.2克，99％产率)，将其用于下一步骤，未进行任何进一步纯化。
步骤4：
将固体Dess Martin试剂(8.7克，20毫摩尔)加至醇15d在无水CH2Cl2中的预冷却(0℃)溶液(100毫升)内。将反应搅拌2小时，同时慢慢温热至室温。此时，加入另外0.5克Dess Martin高碘烷，并再持续反应1小时。加入饱和碳酸氢钠与0.5M Na2S2O3的1∶1混合物(100毫升)，并将此混合物剧烈搅拌，直到液相变得透明为止(约30分钟)。分离有机相，并将水相用DCM(100毫升)萃取，并用饱和碳酸氢钠(100毫升)洗涤。接着，将合并的有机相用硫酸镁干燥，并蒸发。产物通过
Figure BPA00001183173800671
Companion纯化，得到醛15e(2.9克，90％产率)。
步骤5：
将甲基醚15e(720毫克，4.2毫摩尔)在无水CH2Cl2(20毫升)中的溶液慢慢加至BBr3(1M，8.4毫升，8.4毫摩尔)的预冷却(-30℃)溶液中。将溶液温热至0℃，并搅拌3小时。用甲醇(1毫升)小心地将反应终止，并用饱和碳酸氢钠，接着用盐水(各25毫升)洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩，并产物通过
Figure BPA00001183173800672
Companion纯化，得到苯酚15f(530毫克，80％产率)。
步骤6：
将醛15f(1.1克，7.2毫摩尔)、丙烯腈(2.4毫升，36毫摩尔)和DABCO(190毫克，1.7毫摩尔)的混合物回流5小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(50毫升)稀释，并用1N NaOH(20毫升)，接着用1N HCl(20毫升)。洗涤，将有机相用硫酸镁干燥，并浓缩至干。产物通过Companion纯化，得到腈15g(650毫克，47％产率)。
步骤7：
将腈15g(650毫克，3.4毫摩尔)、10％NaOH(10毫升，25毫摩尔)和EtOH(95％，0.5毫升)的混合物加热至回流5天。接着，将反应冷却至室温，然后加入1N HCl，直到pH～4为止。接着，通过过滤收集沉淀物，用水洗涤，并在真空中干燥，得到酸15h(740毫克，＞99％产率)。
步骤8：
将三乙胺(0.56毫升，4.0毫摩尔)与二苯基膦酰基叠氮化物(diphenylphophoryl azide)(0.75毫升，3.5毫摩尔)依次加至酸15h(714毫克，3.4毫摩尔)在无水甲苯(40毫升)中的溶液内。将此混合物加热至85℃，持续2小时，然后冷却至室温，并用6N HCl(6毫升)处理。使混合物回流，并在此温度搅拌2小时。接着，将反应冷却至室温，用EtOAc(100毫升)稀释，并用饱和碳酸氢钠(2×100毫升)、水(2×100毫升)和盐水(100毫升)洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，并蒸发至干。然后，产物通过
Figure BPA00001183173800681
Companion纯化，得到酮15i(269毫克，44％产率)。
步骤9：
于密封试管中，将
Figure BPA00001183173800682
(0.54毫升，2.9毫摩尔)加至酮15i(270毫克，1.5毫摩尔)在CH2Cl2(0.6毫升)与EtOH(17微升)中的溶液内。将密封试管加热至40℃24小时。然后，将试管开启，冷却至0℃，并通过缓慢加入饱和碳酸氢钠(1毫升)(注意！放热！)将反应终止。将粗制反应混合物用水(20毫升)稀释，并用DCM(3×20毫升)萃取。将合并的有机物质用水(20毫升)洗涤，并将有机相用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。产物通过
Figure BPA00001183173800683
Companion纯化，得到二氟苯并二氢吡喃15j(225毫克，71％产率)。
步骤10：
将固体硝酸银(187毫克，1.1毫摩尔)与碘(279毫克，1.1毫摩尔)依次加至已溶于MeOH(7.8毫升)中的二氟苯并二氢吡喃15j(225毫克，1.1毫摩尔)的溶液内。将反应在室温搅拌90分钟，然后经过
Figure BPA00001183173800684
垫过滤。将滤液以一滴0.5NNa2S2O3处理(橘色消散)，接着在减压下浓缩。将残余物于H2O、0.5N Na2S2O3及EtOAc(各20毫升)之间分配。用EtOAc(3×20毫升)萃取水层，并将合并的有机物质用盐水(20毫升)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。产物通过Companion纯化，得到芳基碘化物15k(158毫克，44％产率)。
步骤11：
将芳基碘化物15k(150毫克，0.45毫摩尔)、双[频哪醇]二硼烷(150毫克，0.59毫摩尔)和乙酸钾(130毫克，1.4毫摩尔)在DMF(5毫升)中的溶液，以Ar脱气5分钟，接着加入PdCl2dppf-DCM复合物(44毫克，0.054毫摩尔)。然后，将反应混合物再脱气5分钟，接着加热至85℃，持续约9小时。然后，将反应冷却至室温。将粗制反应混合物用水稀释，并用EtOAc(3×10毫升)萃取产物。将合并的有机物质用水(10毫升)与盐水(10毫升)洗涤。接着，将有机相用硫酸镁干燥，且过滤，并浓缩。将粗制混合物进一步通过Companion纯化，得到硼酸酯151(123毫克，70％纯，通过NMR，57％产率)。
实施例16：硼酸酯片段16c(用于1088的制备中)的合成
Figure BPA00001183173800692
步骤1：
将固体NaBH4(342毫克，9.0毫摩尔)加至已溶于MeOH(10毫升)中的酮4b(1.5克，7.5毫摩尔)的溶液内，然后在0℃下加入THF(25毫升)。将反应温热至室温，并将其搅拌1小时。用HCl水溶液(1N，5毫升)将反应终止，通过浓缩移除MeOH，并用EtOAc(2×50毫升)萃取产物。将有机层用盐水(50毫升)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到醇16a(1.52克，＞99％产率)。将此物质以本身用于下一步骤。
步骤2：
于0℃下，将TFA(2.9毫升)滴加至粗制醇16a(1.5克；7.47毫摩尔)在CH2Cl2(28毫升)中的溶液内。将溶液搅拌30分钟，然后浓缩至干。将残余物溶于EtOAc中，用碳酸氢钠(饱和)、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩成淡黄色胶状物。产物通过
Figure BPA00001183173800701
Companion纯化，得到苯并呋喃16b(0.30克，22％产率)，为白色固体。
步骤3：
化合物16c按照相同于实施例4步骤3至5的合成顺序，由16b制备。
实施例17：硼酸酯片段17g(用于1047、1048、1049的制备中)的合成
Figure BPA00001183173800702
步骤1：
将Zn粉(7.89克，121毫摩尔)加至17a(5.0克，24毫摩尔)在AcOH(100毫升)中的溶液内。然后，将反应混合物加热至100℃，并搅拌过夜。将反应冷却至室温，且过滤(EtOAc洗涤)此混合物，蒸发溶剂，残余物通过
Figure BPA00001183173800703
Companion纯化，得到苯胺17b(3.06克，72％产率)，为黄色固体。
步骤2：
于0℃下，将NaNO2(640毫克，9.3毫摩尔)在水(3毫升)中的溶液慢慢加至已溶于AcOH(12毫升)与2M HCl(25毫升)中的苯胺17b(1.5克，8.5毫摩尔)的溶液内。将所形成的混合物在此温度搅拌1小时。分批加入固体CuCl(2.6克，26毫摩尔)(经2分钟)，并将反应回复至室温，接着搅拌30分钟，然后温热至60℃，持续40分钟。将混合物倒入水(100毫升)中，并用EtOAc(2×100毫升)萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，并蒸发至干。产物通过
Figure BPA00001183173800711
Companion纯化，得到芳基氯化物17c(1.11克，99％产率)，为淡黄色固体。
步骤3：
将固体预活化的Zn粉加至酮17c在AcOH中的溶液内。然后，将反应混合物加热至100℃，并于该温度搅拌4小时。过滤(EtOAc洗涤)反应混合物，将滤液蒸发至干，产物通过
Figure BPA00001183173800712
Companion纯化，得到二氢化茚17d(902毫克，88％产率)，为白色结晶固体。
步骤4：
将BBr3的DCM溶液(1M，9.9毫升，9.9毫摩尔)滴加至已溶于DCM(20毫升)中的甲基醚17d(902毫克，4.9毫摩尔)的预冷却(-78℃)溶液内。将反应溶液在此温度搅拌10分钟，并使其温热至室温。在搅拌1.5小时后，加入水(50毫升)(注意！放热！)，并将混合物用DCM(3×50毫升)萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，并蒸发至干。产物通过
Figure BPA00001183173800713
Companion纯化，得到苯酚17e(700毫克，84％产率)，为灰白色固体。
步骤5：
将Tf2O(1.05毫升，12毫摩尔)加至苯酚17e(700毫克，4.1毫摩尔)与Et3N(1.7毫升，12毫摩尔)在DCM(20毫升)中的预冷却(0℃)溶液内。将所形成的暗色溶液温热至室温。25分钟后，用饱和碳酸氢钠(10毫升)将反应终止，用DCM稀释，并将有机层用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发至干。产物通过Companion纯化，得到三氟甲磺酸酯17f(1.21克，97％产率)，为黄色油状物。
步骤6：
将三氟甲磺酸酯17f(1.2克，4.0毫摩尔)、双[频哪醇]二硼烷(1.5克，6.0毫摩尔)和乙酸钾(1.3克，14毫摩尔)在DMF(20毫升)中的溶液，以Ar脱气5分钟，接着加入PdCl2dppf-DCM复合物(490毫克，0.60毫摩尔)。然后，将反应混合物再脱气5分钟，接着加热至95℃，持续5小时。然后，将反应冷却至室温。将粗制反应混合物用水稀释，并用EtOAc(3×100毫升)萃取产物。将合并的有机物质用水(100毫升)与盐水(100毫升)洗涤。接着，将有机相用硫酸镁干燥，且过滤，并浓缩。将粗制混合物进一步通过
Figure BPA00001183173800721
Companion纯化，得到硼酸酯17g(593毫克，53％产率)，为淡黄色固体。
实施例18：硼酸酯片段18d(用于1067的制备中)的合成
Figure BPA00001183173800722
步骤1：
将纯Tf2O(0.83毫升，4.9毫摩尔)滴加至苯酚18a(0.50克，3.1毫摩尔)与吡啶(1.3毫升，17毫摩尔)在DCM(15毫升)中的冷却(0℃)溶液内。将反应温热至室温，并搅拌过夜。通过加入10％柠檬酸溶液(50毫升)将反应终止，并用DCM(3×50毫升)萃取混合物。将合并的有机物质用水(50毫升)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。产物通过
Figure BPA00001183173800723
Companion纯化，得到三氟甲磺酸酯18b(500毫克，94％产率)。
步骤2：
于可密封试管中，将
Figure BPA00001183173800724
(0.83毫升，4.2毫摩尔)、接着EtOH(10微升，0.2毫摩尔)加至纯三氟甲磺酸酯18b(500毫克，1.7毫摩尔)中。将试管密封，并将反应在85℃下的油浴中加热，并搅拌过夜。接着，将反应冷却至0℃，并通过缓慢加入碳酸氢钠(100微升，注意！放热！)将反应终止。用水(50毫升)稀释混合物，并用DCM(3×50毫升)萃取。将合并的有机层用水(50毫升)与盐水(50毫升)洗涤。接着，将有机相用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。将粗产物通过
Figure BPA00001183173800725
Companion纯化，得到三氟甲磺酸二氟四氢萘基酯18c(175毫克，33％产率)。
步骤3：
步骤3完全按实施例17步骤6进行，得到硼酸酯18d。
实施例19：硼酸酯片段19d(用于1070、1078的制备中)的合成
Figure BPA00001183173800731
步骤1：
经5分钟，将固体N-氯代琥珀酰亚胺(2.2克，16毫摩尔)分批加至已溶于CCl4(150毫升)中的萘胺19a(2.3克，16毫摩尔)的溶液内。接着，将反应加热至50℃，并搅拌40分钟。然后，将反应冷却至室温，通过过滤移除固体，并将滤液用水(100毫升)洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发至干，得到氯苯胺19b(2.8克，96％产率)。
步骤2：
将NaNO2(1.2克，17毫摩尔)在水(5毫升)中的溶液，慢慢加至苯胺19b(2.8克，15毫摩尔)在12N HCl(7毫升)与冰(9.7克)中的预冷却(0℃)悬浮液内，以保持温度低于5℃。将混合物搅拌15分钟，然后转移至KI(8.7克，52毫摩尔)在水(30毫升)中的溶液，并将所形成的混合物搅拌2小时。用Et2O(3×100毫升)萃取混合物，并将合并的有机层依次用3N NaOH(2×50毫升)、5％NaHSO3(50毫升)和盐水(100毫升)洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩至干。将粗产物通过快速层析纯化(EtOAc/己烷)，得到芳基碘化物19c(2.4克，54％产率)。
步骤3：
步骤3完全按实施例15步骤11中所述进行，得到硼酸酯19d。
实施例20：硼酸酯片段20d(用于1064的制备中)的合成
Figure BPA00001183173800741
步骤1：
将烯丙基溴(2.1毫升，25毫摩尔)、接着碳酸钾(7.2克，52毫摩尔)加至已溶于DMF(120毫升)中的6-氯间苯二酚20a(10克，69毫摩尔)的溶液内。将反应搅拌过夜，用EtOAc(500毫升)稀释，并用水(3×500毫升)洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，并浓缩至干。将粗产物通过Companion纯化，得到烯丙基醚20b(1.8克，40％产率)。
步骤2：
将碘甲烷(1.2毫升，20毫摩尔)、接着碳酸钾(3.8克，27毫摩尔)加至已溶于DMF(12毫升)中的苯酚20b(1.8克，9.8毫摩尔)的溶液内。将反应搅拌2小时，用EtOAc(50毫升)稀释，并用水(3×50毫升)洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，并浓缩至干。将粗产物通过
Figure BPA00001183173800743
Companion纯化，得到甲基醚20c(1.8克，40％产率)。
步骤3：
步骤3包括相同于实施例12步骤2至6，接着实施例13步骤1的步骤顺序，得到硼酸酯20d。
实施例21：硼酸酯片段21g(用于1071的制备中)的合成
Figure BPA00001183173800751
步骤1：
将固体CuBr2(7.9克；35毫摩尔)加至已溶于EtOAc(32毫升)与CHCl3(32毫升)中的21a(4.0克，23毫摩尔)的溶液内。将混合物加热至回流，并搅拌8小时。然后加入CuBr2(3.9克)，并将混合物在回流下再持续搅拌15小时。将混合物冷却至室温，通过过滤(EtOAc洗涤)移除固体。将滤液浓缩，得到粗制溴代酮21b(6.3克)，将其直接用于下一步骤。
步骤2：
将固体KF(2.5克，43毫摩尔)加至已溶于DMF(21毫升)中的粗制溴代酮21b(6.3克，23毫摩尔)的溶液内。将反应在室温搅拌3小时，然后溶于乙醚(300毫升)中，用盐水(3×100毫升)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩至干。将粗产物通过
Figure BPA00001183173800752
Companion纯化，得到醚21c(2.1克，49％产率两步)。
步骤3：
将固体NaBH4(270毫克，7.1毫摩尔)加至已溶于MeOH(20毫升)中的酮21c(1.0克，5.9毫摩尔)的预冷却(0℃)溶液内。将反应搅拌1小时，然后，用HCl水溶液(1N，1毫升)将反应终止。真空移除挥发性物质，并用EtOAc(20毫升)萃取产物。将有机层用盐水(20毫升)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，并浓缩，得到粗制醇21d(1.0克)，将其直接用于下一步骤。
步骤4：
将固体AgNO3(1.0克，6.1毫摩尔)、接着I2(1.6克，6.2毫摩尔)加至已溶于MeOH(58毫升)中的醇21d(1.0克，6.2毫摩尔)的溶液内。将混合物在室温搅拌1小时，然后加入Na2S2O4溶液(0.5M，10毫升)，并将混合物搅拌30分钟。真空移除MeOH，并将残余物溶于EtOAc(50毫升)中，用水(50毫升)、盐水(50毫升)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，并浓缩，得到芳基碘化物21e(1.6克)，将其直接用于下一步骤。
步骤5：
将粗制醇21e(1.6克，～5毫摩尔)溶于DCM(20毫升)与TFA(2.2毫升)的混合物中。将反应搅拌45分钟，然后浓缩至干。将残余物溶于EtOAc(50毫升)中，用饱和碳酸氢钠(50毫升)与盐水(50毫升)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩至干。将粗产物通过
Figure BPA00001183173800761
Companion纯化，得到苯并呋喃21f(978毫克，65％产率3步)。
步骤6：
步骤6完全按关于实施例15步骤11所述进行，得到硼酸酯21g。
实施例22：硼酸酯片段22d(用于1068的制备中)的合成
Figure BPA00001183173800762
步骤1：
将纯3-溴-2-甲基丙烯(1.7毫升，16毫摩尔)加至苯酚22a(3.0克，14毫摩尔)与碳酸钾(5.6克，41毫摩尔)在DMF(35毫升)中的悬浮液内。将反应搅拌2小时，然后，用水(100毫升)将反应终止，并用己烷(2×100毫升)萃取。将有机相用盐水(2×100毫升)洗涤，并浓缩，得到醚22b(3.3克，87％产率)。
步骤2：
将纯氢化三丁基锡(2.3毫升，8.8毫摩尔)加至芳基碘化物22b(2.0克，7.3毫摩尔)与AIBN(120毫克，0.73毫摩尔)在PhMe(40毫升)中的溶液内，然后，将反应于回流及N2下搅拌。1小时后，将反应浓缩至干，并将粗产物通过
Figure BPA00001183173800771
Companion纯化，得到二氢苯并呋喃22c(785毫克，73％产率)。
步骤3：
步骤3包括相同于实施例15步骤10与11的合成步骤顺序，得到硼酸酯22d。
实施例23：硼酸酯片段23c(用于1040、1041、1057的制备中)的合成
Figure BPA00001183173800772
步骤1：
于Ar大气下，将纯Tf2O(0.56毫升，3.3毫摩尔)滴加至苯酚23a(350毫克，2.1毫摩尔；根据Doi等人，Bull.Chem.Soc.Jpn.2004 77，2257-2263制备)与吡啶(0.91毫升，11毫摩尔)在DCM(10毫升)中的冷却(0℃)溶液内。将反应温热至室温，接着搅拌约2小时。通过加入10％柠檬酸溶液(20毫升)将反应终止，并用DCM(3×20毫升)萃取。将合并的有机层用水(20毫升)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩至干。将粗产物通过Companion纯化，得到三氟甲磺酸酯23b(512毫克，82％产率)。
步骤2：
将三氟甲磺酸酯23b(510毫克，1.7毫摩尔)、双[频哪醇]二硼烷(560毫克，2.2毫摩尔)和乙酸钾(500毫克，5.1毫摩尔)在DMF(18毫升)中的溶液，以Ar脱气5分钟，接着加入PdCl2dppf-DCM复合物(140毫克，0.17毫摩尔)。然后，将反应混合物再脱气5分钟，接着通过微波辐射加热至100℃，持续10分钟。然后，将反应冷却至室温。将粗制反应混合物用EtOAc(60毫升)稀释，并用盐水(3×60毫升)洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。将粗制混合物进一步通过Companion纯化，得到硼酸酯23c(200毫克，42％产率)。
实施例24：硼酸酯片段24b(用于1061的制备中)的合成
Figure BPA00001183173800782
步骤1：
化合物24b按照相同于实施例12步骤1至6的合成顺序，由24a制备。
实施例25：硼酸酯片段25b(用于1059的制备中)的合成
Figure BPA00001183173800783
步骤1：
化合物25b按照相同于实施例12步骤1至6的合成顺序，制由25a制备。
实施例26：硼酸酯片段26b(用于1105、1106的制备中)的合成
步骤1：
化合物26b按照相同于实施例12步骤1至6的合成顺序，由26a制备。
实施例27：硼酸酯片段27b(用于1033的制备中)的合成
Figure BPA00001183173800792
步骤1：
化合物27b按照相同于实施例14步骤1至6的合成顺序，由27a制备。
实施例28：硼酸酯片段28b(用于1060的制备中)的合成
Figure BPA00001183173800793
步骤1：
化合物28b按照相同于实施例6步骤1至8的合成顺序，由28a制备。
实施例29：硼酸酯片段29b(用于1052的制备中)的合成
Figure BPA00001183173800801
步骤1：
化合物29b按照相同于实施例14步骤1至6的合成顺序，由29a制备。
实施例30：硼酸酯片段30b(用于1080的制备中)的合成
Figure BPA00001183173800802
步骤1：
化合物30b按照相同于实施例18步骤2与3的合成顺序，由30a制备。
实施例31：硼酸酯片段31b(用于1013的制备中)的合成
Figure BPA00001183173800803
步骤1：
化合物31b按照相同于实施例15步骤9至11的合成顺序，由31a制备。
实施例32：硼酸酯片段32b(用于1005的制备中)的合成
Figure BPA00001183173800811
步骤1：
化合物32b按照相同于实施例17步骤5至6的合成顺序，由32a制备。
实施例33：硼酸酯片段33b(用于1023、1034的制备中)的合成
Figure BPA00001183173800812
步骤1：
化合物33b按照相同于实施例11步骤1与3的合成顺序，由33a制备。
实施例34：硼酸酯片段34f(用于1094的制备中)的合成
Figure BPA00001183173800821
步骤1：
将溴苄(25毫升，210毫摩尔)、接着碳酸钾(44克，320毫摩尔)加至已溶于DMF(1升)中的2-甲基间苯二酚34a(38克，310毫摩尔)的溶液内。将反应搅拌过夜，用EtOAc(2升)稀释，并用水(3×2升)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，并浓缩至干。将粗产物通过
Figure BPA00001183173800822
Companion纯化，获得苄基醚34b(18.6克，39％产率)。
步骤2：
将烯丙基溴(3.0毫升，35毫摩尔)、接着碳酸钾(6.5克，47毫摩尔)加至已溶于DMF(100毫升)中的苯酚34b(5克，23毫摩尔)的溶液内。将反应搅拌过夜，用EtOAc(500毫升)稀释，并用水(3×500毫升)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，并浓缩至干。将粗产物通过
Figure BPA00001183173800823
Companion纯化，得到苄基醚34c(4.4克，75％产率)。
步骤3：
化合物34d按照相同于实施例12步骤2至4的合成顺序，由34c制备。
步骤4：
将苄基醚34d与Pd-C(10％w/w，100毫克，0.094毫摩尔)在EtOAc(5毫升)中混合，并将烧瓶抽气，并用H2大气(气球)回填。在搅拌3小时后，将反应经过
Figure BPA00001183173800831
过滤(EtOAc洗涤)，并浓缩滤液，得到苯酚34e(145毫克，95％产率)。
步骤5：
化合物34f按照相同于实施例17步骤5至6的合成顺序，由34e制备。
实施例35：硼酸酯片段35e(用于1047的制备中)的合成
Figure BPA00001183173800832
步骤1至4类似实施例17步骤3至6进行。
实施例36：硼酸酯片段36d(用于1075、1076的制备中)的合成
Figure BPA00001183173800833
步骤1：
将4-溴-3-硝基甲苯36a(5.0克，22.9毫摩尔)溶于50毫升乙酸乙酯中，并加入固体氯化锡(II)二水合物(20.0克，86.9毫摩尔)。将混合物在氮大气，并在70℃加热2小时(注意：发现暂时过热至100℃，应留心进行)。将混合物冷却下来，并倒入200毫升冰水中。加入50毫升5％碳酸氢钠水溶液(迅速鼓泡！)，接着加入10N NaOH水溶液，以得到pH～7-8。形成大量胶状微黄色沉淀物。将该不均匀混合物与EtOAc(200毫升)一起振荡，并将混合物以数份50毫升离心，造成微黄色固体的良好分离。将透明上层清液倾析，并用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到橘色油状残余物。将该残余物再溶于100毫升醚中，并将溶液用10％Na2CO3(20毫升)，然后用2.5M NaOH水溶液(20毫升)洗涤。接着，将深褐色有机溶液与硫酸镁及活性炭一起搅拌，并过滤，得到淡黄色溶液，于开口烧瓶中，其在静置时迅速变暗。在真空下移除溶剂，得到所需的化合物36b，为褐红色油状物，将其用于下一步骤，无需进一步纯化(3.31克，78％产率)。
步骤2：
将化合物36b(3.3克，17.7毫摩尔)、甘油(3.3克，35.5毫摩尔)、硝基苯(2.2克，17.7毫摩尔)及75％硫酸水溶液(10毫升，138毫摩尔)的混合物，于150℃搅拌3小时(混合物转化为黑色及粘稠)。将反应混合物冷却，倒入冰水(200毫升)中，并加入10N NaOH水溶液(30毫升，300毫摩尔)。然后，将黑色混合物与EtOAc(100毫升)一起振荡，并以数份50毫升离心。合并上层EtOAc层，并将含有黑色焦油的底部水层与EtOAc一起振荡，再离心。合并所有EtOAc萃取液，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到4.8克褐红色油状物。将此物质于80克硅胶柱上层析(Companion装置，己烷-EtOAc梯度液)。将含有化合物的级分在真空下浓缩，得到化合物36c，为白色固体(3.26克，83％产率)。
步骤3：
于化合物36c(500毫克，2.25毫摩尔)在无水Et2O(20毫升)中的冷却(-78℃)溶液内，在Ar大气下，加入1.6M的n-BuLi的己烷溶液(3.5毫升，5.60毫摩尔)5分钟。将混合物在-78℃搅拌50分钟，然后滴加硼酸三异丙酯(2.00毫升，8.55毫摩尔)，并将混合物在该温度搅拌2小时。经2小时期间，将混合物慢慢达到室温，并将其倒入1M HCl水溶液(30毫升)中。将混合物转移至分液漏斗，分离有机层，并用Et2O洗涤水层。接着，将水层转移至500毫升锥形瓶，并通过慢慢加入碳酸氢钠在水中的饱和溶液(～25毫升，小心：鼓泡！)，调整溶液的pH值至约6.3(以pH计度量)。滤出此悬浮液，并将已分离的淡米黄色固体用水洗涤，并在高真空下干燥。将此粗产物(383毫克)用Et2O/己烷研制，得到第一批所需的化合物36d，为游离碱(120毫克，28％产率)。将母液在真空下浓缩，并通过反相HPLC，使用含有0.06％TFA的CH3CN/H2O梯度液纯化(ODS-AQ，C-18柱，75×30毫米，5微米粒子大小)。冻干后，得到第二批化合物36d，为TFA盐(102毫克，15％产率)(总产率：43％)。
实施例37：硼酸酯片段37d(用于1084的制备中)的合成
Figure BPA00001183173800851
步骤1：
利用实施例36b的步骤，将1-溴-4-氯-2-硝基苯37a转化为化合物37b，除了使用Et2O代替EtOAc，以供萃取。
步骤2：
于含有搅拌棒并浸入油浴中的100毫升圆底烧瓶中，将化合物37b(4.2克，20.3毫摩尔)在50℃下熔解。一次性加入氯化锌(700毫克，5.03毫摩尔)与氯化铁(540毫克，3.25毫摩尔)在水(3.3毫升)中的溶液，接着加入无水EtOH(20毫升)。将烧瓶以橡胶塞塞住，并插入针头，以避免任何压力积聚。将混合物温热至80℃，并经2小时期间通过注射泵加入丙烯醛(1.68毫升，24.4毫摩尔)。加入后，将混合物在80℃搅拌1小时，并加入另外量的固体氯化铁(4.1克，25.3毫摩尔)。将混合物在80℃搅拌再24小时，然后在真空下浓缩，得到半固体残余物。加入水(200毫升)，接着加入10N NaOH水溶液(20毫升)与CH2Cl2(200毫升)。将混合物振荡数分钟后，于
Figure BPA00001183173800852
垫上过滤固体，并将滤液转移至分液漏斗中。分离有机层，并用CH2Cl2萃取水层。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，并在真空下浓缩，得到3.69克褐色固体。将此固体在热CH3CN中研制，并过滤。抛弃固体，并使滤液在真空下浓缩，得到2.3克褐色半固体。该物质在
Figure BPA00001183173800853
Companion装置上，于40克硅胶柱上纯化，用EtOAc/己烷梯度液洗脱。在真空下蒸发溶剂后，分离所需的化合物37c，为黄色固体(390毫克，8％产率)。
步骤3：
利用实施例36d的步骤，将化合物37c转化为化合物37d。
实施例38：硼酸酯片段38c(用于1085的制备中)的合成
Figure BPA00001183173800861
步骤1：
利用实施例37c的步骤，将2-溴苯胺38a转化为化合物38b，除了使用甲基乙烯基酮代替丙烯醛。
步骤2：
利用实施例36d的步骤，将化合物38b转化为化合物38c。
实施例39：硼酸酯片段39k(用于1131和实施例46的制备中)的合成
Figure BPA00001183173800871
参考：Feliu，L.；Ajana，W.；Alvarez，M.；Joule，J.A.Tetrahedron 1997，53，4511.
步骤1：
将Meldrum氏酸39b(47.04克，326毫摩尔)溶于原甲酸三甲酯(360毫升)中，并回流2小时。然后加入2，5-二甲氧基苯胺39a(50克，326毫摩尔)，并将混合物再回流5小时。将反应混合物冷却至室温，且于冷却时，通过过滤收集所形成的固体。使其进一步自MeOH结晶，得到化合物39c，为黄色固体(63克，63％产率)。
步骤2：
将化合物39c(62.00克，202毫摩尔)溶于二苯基醚(310毫升)中，并在240℃下回流30分钟。然后，将混合物冷却至室温，且加入正-己烷，其造成褐色沉淀物形成。通过过滤分离此固体，并用正-戊烷与正-己烷洗涤，以移除非极性杂质，并将残留深褐色固体(化合物39d)以本身用于下一步骤(27克，65％产率)。
步骤3：
将化合物39d(30.0克，146毫摩尔)、DMAP(3.75克，30.7毫摩尔)及2，6-二甲基吡啶(24.4毫升；208毫摩尔)在DCM(1.4升)中的混合物冷却至0℃，并于0℃下慢慢加入Tf2O(29.6毫升，175毫摩尔)。将所形成的混合物在0℃搅拌2小时，且在室温下1小时。然后，将其用DCM稀释，用H2O与盐水洗涤，并干燥(硫酸钠)。在减压下移除溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速层析纯化(20％EtOAc/石油醚)。分离所需的化合物39e，为黄色固体(35克，70％产率)。
步骤4：
将二异丙基乙胺(46.5毫升，267毫摩尔)在无水DMF(250毫升)中的混合物，用氩脱气30分钟，并加至化合物39e(30.0克，89.0毫摩尔)、三苯基膦(7.70克，29.4毫摩尔)、叁(二亚苄基丙酮)二-钯(0)-氯仿加成物(9.21克，8.9毫摩尔)的混合物中。将所形成的混合物在0℃搅拌5分钟，且滴加TMS乙炔(13.4克，136毫摩尔)。将温度升至室温，并将混合物搅拌4小时。加入乙醚与水，分离水层，并用乙醚洗涤。将合并的有机层用H2O与盐水洗涤。用硫酸钠干燥后，在减压下移除溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速层析纯化(30％EtOAc/石油醚)。分离化合物39f，为黄色固体(18克，70％产率)。
步骤5：
于氩大气下，将硝酸铈铵(ceric ammonium nitrate)(42.3克，77.2毫摩尔)在H2O(47毫升)中的溶液，加至化合物39f(11.0克，38.3毫摩尔)在乙腈(366毫升)中的溶液内。将反应混合物以氩脱气10分钟，并将混合物在室温搅拌20分钟。然后加入水，并用CH2Cl2萃取溶液。合并有机萃取液，用H2O、盐水洗涤，并干燥(硫酸钠)。在减压下移除溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速层析纯化(40％EtOAc/石油醚)。分离所需的化合物39g，为黄色固体(5.0克，52％产率)。
步骤6：
于氩大气下，将化合物39g(1.80克，7.1毫摩尔)溶于蒸馏的乙酸(72毫升)中。加入氯化铵(7.55克，141毫摩尔)，并将反应回流45分钟。将反应混合物冷却至室温，加入H2O，并用EtOAc洗涤溶液。用饱和碳酸氢钠水溶液将水层中和，并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取液用H2O、盐水洗涤，并干燥(硫酸钠)。在减压下移除溶剂，得到化合物39h，为褐色固体(250毫克，19％产率)。
步骤7：
将化合物39h(230毫克，1.24毫摩尔)溶于无水EtOH(11毫升)中，并在氮大气下加入10％钯/碳(10％w/w，23毫克)。将混合物在一大气压的氢下搅拌15小时。将反应以氮脱气，经过过滤，并将
Figure BPA00001183173800892
垫用EtOH-CHCl3混合物洗涤。在减压下移除溶剂，得到化合物39i，为褐色粘稠固体(200毫克，86％产率)。
步骤8：
于氮大气下，将化合物39i(600毫克，3.21毫摩尔)溶于无水CH2Cl2(30毫升)中。将溶液冷却至0℃，并滴加三乙胺(0.89毫升，6.42毫摩尔)，接着加入Tf2O(0.65毫升，3.87毫摩尔)。将温度升至室温，并将反应混合物搅拌2小时。用CH2Cl2稀释混合物，并用H2O、盐水洗涤，并干燥(硫酸钠)。在减压下移除溶剂，得到残余物，其通过快速层析纯化(10％EtOAc/己烷)。分离化合物39j，为褐色固体(630毫克，61％产率)。
步骤9：
于含有磁搅拌棒的干燥(烘箱干燥30分钟)的5毫升玻璃微波容器中，加入化合物39j(250毫克，0.078毫摩尔)、双(频哪醇)二硼烷(250毫克，0.098毫摩尔)、无水乙酸钾(150毫克，1.51毫摩尔)、Pd(PCy3)2(62.0毫克，0.091毫摩尔)和无水脱氧(氩气鼓泡30分钟)的1，4-二噁烷(4毫升)。将小玻瓶以橡胶塞盖紧密地米粉，并用氩气冲洗容器。将混合物在95℃(油浴温度)和氩大气下搅拌16小时。接着在真空下浓缩反应混合物，将褐色油状残余物溶于7毫升冰AcOH中，并通过45微米膜滤器过滤。将深褐色溶液区分成数份5×1.5毫升，注射于自动制备型反相HPLC-MS装置(CH3CN/H2O梯度液，含有0.06％TFA，ODS-AQ，C-18柱，50×19毫米，5微米粒子大小)上。将合并的级分冻干，得到所需的化合物39k，为黄色无定形固体(115毫克，45％产率，对于TFA盐)。
实施例40：三氟甲磺酸酯片段40e(用于实施例47中)的合成
Figure BPA00001183173800901
步骤1：
将发烟HNO3(6.0毫升，142毫摩尔)和浓H2SO4(0.2毫升，3.8毫摩尔)在氯仿(150毫升)中的溶液加至2-氟4-甲基苯酚40a(20.0克，159毫摩尔)在氯仿(100毫升)中的溶液内。将所形成的混合物在室温搅拌2小时，并转移至分液漏斗中。将溶液用H2O、盐水洗涤，将有机层干燥(硫酸钠)，并在减压下蒸发溶剂。将带红色粗制固体自乙醇水溶液结晶，得到化合物40b，为微黄色固体(17克，62％产率)。
步骤2：
利用实施例36b的步骤，将化合物40b转化为化合物40c。
步骤3：
将浓硫酸(12.5毫升，235毫摩尔)、水(10毫升)、甘油(10.0毫升，137毫摩尔)和3-硝基苯磺酸钠(9.57克，42.5毫摩尔)的混合物温和地加热，直到全部物质溶解为止。然后，将化合物40c(5.0克，35.5毫摩尔)慢慢加至温热(60℃)溶液中，并将混合物加热回流2小时(浴温：140℃)。接着，将反应混合物冷却至室温，并倒入冰水中。用氨水溶液将溶液来到pH 6-7。化合物40d的褐色沉淀物形成，将其通过过滤收集，并在高真空下干燥(5.0克，79％产率)。将此化合物用于下一步骤，无需进一步纯化。
步骤4：
于化合物40d(5.0克，28.0毫摩尔)与三氟甲磺酸酐(5.25毫升，31.0毫摩尔)在CH2Cl2(150毫升)中的溶液内，在0℃下滴加Et3N(4.7毫升，33.6毫摩尔)。将所形成的混合物温热至室温，并搅拌3小时。用CH2Cl2(50毫升)稀释反应混合物，将溶液用1N HCl、水、盐水洗涤，并将其干燥(硫酸钠)。在真空下移除溶剂，得到暗色固体，其通过快速层析纯化(10％EtOAc/己烷)，得到所需的化合物40e，为灰白色固体(6.0克，68％产率)。
实施例41：化合物1006的合成
Figure BPA00001183173800911
步骤1：
将固体Pd(PPh3)4(9毫克0.008毫摩尔)与CuI(3毫克，0.015毫摩尔)依次加至已溶于DMF(0.46毫升)与二乙胺(2.3毫升)中的11c(200毫克，0.75毫摩尔)与炔烃2f(190毫克，1.1毫摩尔)的溶液内。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后浓缩，用EtOAc(10毫升)稀释，并用盐水、1N HCl水溶液和水(各10毫升)依次洗涤。有机层用硫酸钠干燥，在减压下浓缩，残余物通过
Figure BPA00001183173800912
Companion纯化，得到炔烃41a(126毫克，46％产率)。
步骤2：
于-78℃下，经1分钟，将Tf2O(96微升，0.57毫摩尔)通过注射器加至乙酰苯胺(77毫克，0.57毫摩尔)与2-氯吡啶(67微升，0.71毫摩尔)在DCM(1.0毫升)中的搅拌混合物内。5分钟后，将反应烧瓶置于冰水浴中，并温热至0℃。通过注射器加入DCM(1毫升)中的炔烃41a(102毫克，0.29毫摩尔)。将所形成的溶液温热至室温。搅拌30分钟后，加入Et3N(1毫升)，并将混合物于DCM(50毫升)与盐水(50毫升)之间分配。将有机层用盐水(50毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。接着，将残余物通过
Figure BPA00001183173800921
Companion纯化，得到喹啉41b(81毫克，60％产率)。
步骤3：
将LiBH4的THF溶液(2M，255微升，0.51毫摩尔)加至已溶于THF(900微升)中的酯41b(81毫克，0.17毫摩尔)的溶液内，并将反应在室温搅拌过夜。用HCl(三滴，大量鼓泡)将过量试剂猝灭，并用饱和碳酸氢钠(10毫升)将混合物中和，并用EtOAc(3×10毫升)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到醇41c(38毫克，57％产率)。
步骤4：
将Dess-Martin高碘烷(46毫克，0.11毫摩尔)加至已溶于DCM(1毫升)中的醇41c(33毫克，0.084毫摩尔)的溶液内。2小时后，将反应施加至SiO2垫(1.5×1公分)，并将产物以1∶1己烷/EtOAc(20毫升)洗脱。蒸发滤液，得到粗制醛。接着，将醛溶于2∶2∶1 THF/H2O/叔丁醇(2.5毫升)中，并加入一滴2，3-二甲基-2-丁烯(0.8毫升，1M的THF溶液)。将NaClO2(62毫克，0.68毫摩尔)与NaH2PO4(51毫克，0.42毫摩尔)作为固体加至溶液中，并将反应在室温搅拌。30分钟后，将反应用H2O(5毫升)稀释，并用EtOAc(3×10毫升)萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到化合物1006(12毫克，27％产率)。
对于本领域技术人员明显的是，上文的合成方案也可用于其它抑制剂的合成，其中在步骤1中11c被另一种芳香卤化物置换，和/或在步骤2中乙酰苯胺被另一种芳基-NH-CO-R2，或杂芳基-NH-CO-R2(R2＝CH3)置换。
实施例42：化合物1017的合成
Figure BPA00001183173800931
步骤1：
于微波小玻瓶中，将喹啉1i(260毫克，0.62毫摩尔)、硼酸酯14g(350毫克，1.3毫摩尔)和Pd[P(t-Bu)3]2(50毫克，0.098毫摩尔)溶于DMF(4.3毫升)中，并加入Na2CO3溶液(1.25毫升，2M，2.5毫摩尔)。将溶液脱气(Ar气球)，然后，将混合物在120℃进行微波加热10分钟。将粗制反应混合物用水(15毫升)稀释，并用EtOAc(15毫升)萃取产物。将有机层用水(2×15毫升)洗涤，并用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。接着，将粗产物通过
Figure BPA00001183173800932
Companion纯化(EtOAc的己烷溶液的梯度液)，得到喹啉42a，为阻转异构体的混合物(175毫克，65％产率)。
步骤2：
在室温下，将LiOH水溶液(4毫升，1N，4毫摩尔)加至酯42a在THF(25毫升)、MeOH(6毫升)和水(12毫升)中的溶液内，并将反应加热至50℃。4小时后，将反应在减压下蒸发成白色浆液，用1N NaOH(5毫升)稀释，并用EtOAc(2×25毫升)萃取。然后，用10％HCl将水层酸化至pH～3，并用DCM(2×100毫升)与EtOAc(100毫升)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，并浓缩。此粗制物通过制备型HPLC纯化后，分离所需的产物，得到所需的纯阻转异构体(非对映异构体)1017(7.5毫克，4.4％产率)。
实施例43：化合物1125的合成
步骤1：
分两批，将DMF(15毫升)与蒸馏水(3.0毫升)加至各装有硼酸酯9b(560毫克，2.06毫摩尔)、碘代喹啉1i(600毫克，1.45毫摩尔)、碳酸钾(602毫克，4.35毫摩尔)和Pd(PPh3)4(252毫克，0.218毫摩尔)的两个微波小玻瓶中。然后，将小玻瓶密封，并在微波反应器中加热(7分钟，140℃)。将所形成的混合物冷却，收集，并用EtOAc(200毫升)萃取，并用半饱和碳酸氢钠水溶液(200毫升)与盐水(200毫升)洗涤。将萃取液用硫酸镁干燥，过滤，并蒸发成红色浆液，将其在硅胶上层析(EtOAc/己烷)，得到纯阻转异构体43a(160毫克，13％产率)与43b(175毫克，14％产率)，为淡黄色无定形固体，以及包括阻转异构体的混合物的样品，将其放在一旁，以供稍后分离(275毫克，22％产率)。
步骤2：
于室温及氩大气下，将苯胺43a/43b(阻转异构体的混合物；50毫克；0.116毫摩尔)在无水乙腈(0.4毫升)中的溶液，加至溴化铜(II)(32毫克；0.145毫摩尔)与亚硝酸叔丁酯(22微升；0.19毫摩尔)在无水乙腈(0.6毫升)中的搅拌混合物内。1小时后，用1.0N HCl将反应终止，并用EtOAc(20毫升)萃取，并用水(20毫升)与盐水(20毫升)洗涤。将萃取液用硫酸镁干燥，过滤，并蒸发，得到芳基溴化物43c/43d的混合物，为绿色固体，其以本身使用(51毫克；89％产率)。
步骤3：
将氢氧化钠(1.0N，1.00毫升；1.00毫摩尔)加至酯混合物43c与43d(51毫克；0.103毫摩尔)在MeOH(1.5毫升)与THF(3毫升)中的搅拌溶液内，并将反应加热至50℃。16小时后，用1.0N HCl将溶液酸化至pH值为～4，并用DCM(20毫升)萃取。将萃取液用硫酸镁干燥，过滤，并蒸发成固体，将其用乙酸与乙腈稀释(至体积为2毫升)，并通过制备型HPLC纯化(0.1％TFA/水/乙腈)。收合并相关级分，并冻干，得到抑制剂43e(13毫克；27％产率)与1125(18毫克；37％产率)的TFA盐，为白色粉末。
对本领域技术人员明显的是，也可使用中间体43b，采用相同方法，以制备其它的抑制剂，如对-氯类似物1112。也可使溴衍生物43d通过Suzuki偶联，转化为对烷基衍生物，如1127。
实施例44：化合物1103的合成
Figure BPA00001183173800961
步骤1：
于3-溴-2-甲基苯胺44a(0.77克，4.15毫摩尔)在MeCN(20毫升)中的溶液内，加入β-丙内酯(435微升，6.2毫摩尔)。将反应混合物加热回流16小时。发现反应未完成，故再次加入等量的内酯，并将反应混合物加热回流24小时。蒸发溶剂，然后，将残余物溶于EtOAc中，并用1N HCl(水溶液)与盐水洗涤，接着干燥(硫酸镁)，过滤，并浓缩。通过
Figure BPA00001183173800962
Companion纯化(己烷/EtOAc)，得到中间体44b，为白色固体(606毫克，57％产率)。
步骤2：
将化合物44b(1.1克，4.3毫摩尔)与聚磷酸(40克)混合，并在100℃加热22小时。将冷却的混合物用EtOAc与冰稀释，然后用10N NaOH碱化至pH～8。分离各相，并将水相再用EtOAc萃取(3x)。将合并的有机相干燥(硫酸镁)，过滤，并浓缩。通过
Figure BPA00001183173800963
Companion纯化(己烷/EtOAc)，得到所需的酮44c，为黄色固体(535毫克，52％产率)。
步骤3：
于酮44c(489毫克，2.04毫摩尔)在DCE(20毫升)中的溶液内，加入碘化锌(975毫克，3.06毫摩尔)与氰基硼氢化钠(960毫克，15.3毫摩尔)。将混合物在85℃加热1.5小时。将混合物冷却至室温，并用EtOAc与饱和氯化铵溶液(含有10体积％的6N HCl)稀释。将混合物搅拌30分钟，然后分离各相。将有机相用饱和盐水洗涤，接着干燥(硫酸镁)，过滤，并浓缩。粗制物通过
Figure BPA00001183173800971
Companion纯化(己烷/EtOAc)后，分离纯中间体44d(232毫克，50％产率)。
步骤4：
于无水DMF(10毫升)中的化合物44d(260毫克，1.15毫摩尔)内，加入双(频哪醇)硼烷(380毫克，1.5毫摩尔)，接着加入乙酸钾(339毫克，3.45毫摩尔)。将混合物以Ar脱气10分钟，然后加入催化剂PdCl2(dppf)-CH2Cl2复合物(141毫克，0.17毫摩尔)。将混合物在95℃加热20小时，接着冷却，并用EtOAc与水稀释。将有机相用饱和盐水洗涤(3x)，然后干燥(硫酸镁)，过滤，并浓缩。将粗制物质通过
Figure BPA00001183173800972
Companion纯化(己烷/EtOAc)，得到硼酸酯44e，为黄色固体(252毫克，80％产率)。
步骤5：
在适于微波加热的容器中，加入DMF(2.5毫升)与水(0.25毫升)中的喹啉1i(62毫克，0.15毫摩尔)、硼酸酯44e(50毫克，0.18毫摩尔)、碳酸钾(62毫克，0.45毫摩尔)和Pd[(PPh3)]4(26毫克，0.023毫摩尔)。将混合物在微波中，于110℃照射15分钟，然后冷却，并用EtOAc稀释。将有机相用盐水洗涤(3x)，接着干燥(硫酸镁)，过滤，浓缩，并通过Combiflash纯化(己烷/EtOAc)，得到阻转异构体(非对映异构体)的混合物，为黄色油状物。将该物质(68毫克，0.16毫摩尔)溶于THF(1.5毫升)与MeOH(0.5毫升)中，然后以5N NaOH(0.32毫升，1.57毫摩尔，10当量)处理。将混合物在50℃加热18小时，接着冷却。用1N HCl水溶液调节pH至～5，并用EtOAc萃取混合物。将有机相用饱和盐水洗涤，然后干燥(硫酸镁)，过滤，并浓缩。将阻转异构体(非对映异构体)通过制备型HPLC分离，得到所需的化合物1103，为淡橘色固体(16.8毫克，20％产率两步)。
实施例45：经脱羧基化联芳基交叉偶联反应的合成化合物1074
脱羧基化交叉偶联反应用以制备多种抑制剂；合成方法的详细说明可参阅文献参考：J.Am.Chem.Soc.2006，128，11350-11351。实施例如下所示：
Figure BPA00001183173800981
在适于微波反应的小玻瓶中，加入DMF(3毫升)中的5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-2-羧酸(73毫克，0.44毫摩尔)、4-碘喹啉1i(100毫克，0.24毫摩尔)、四丁基氯化铵水合物(67毫克，0.24毫摩尔)、碳酸铯(118毫克，0.36毫摩尔)和催化剂Pd[(PtBu)3]2(12.4毫克，0.02毫摩尔)。接着，将小玻瓶加盖，并直接接受微波条件：170℃，持续8分钟。冷却后，用EtOAc(100毫升)稀释反应，并将混合物用盐水(3x)、水(1x)洗涤，然后干燥(硫酸镁)，过滤，并浓缩。将残余物通过Companion纯化(己烷/EtOAc)，得到所要产物的甲酯(79毫克，80％产率)，为泡沫状固体。皂化作用，接着HPLC纯化后，得到最后化合物1074。
实施例46：化合物1131的合成
Figure BPA00001183173800983
于含有磁搅拌棒的5毫升玻璃微波容器中，加入化合物46a(100毫克，0.234毫摩尔)、化合物39k(90毫克，0.273毫摩尔)、无水碳酸钾(150毫克，1.08毫摩尔)、Pd(PPh3)4(40.0毫克，0.035毫摩尔)、无水脱氧(氩气鼓泡30分钟)的二甲基乙酰胺(3毫升)和脱氧的H2O(0.35毫升)。将小玻瓶加盖，并在微波中，于100℃加热25分钟(Biotage引发器装置)。将混合物冷却，并加入THF(3毫升)、H2O(1毫升)和MeOH(3毫升)，接着加入10N NaOH水溶液(0.50毫升，5.0毫摩尔)。将反应混合物加热至60℃，持续1小时。将反应冷却，并在真空下移除挥发性物质，得到褐色油状残余物，将其用7毫升乙酸稀释，于45微米膜滤器上过滤，并以1.5毫升批料注射至制备型反相HPLC-MS中，以纯化(CH3CN/H2O梯度液，含有0.06％TFA，ODS-AQ，C-18柱，50×19毫米，5微米粒子大小)。所需的阻转异构体如上述在相同条件下再纯化。1131，为白色无定形固体(52.0毫克，32％产率，二-TFA盐)。
实施例47：化合物1101的合成
Figure BPA00001183173800991
于干燥耐压管中，将化合物1i(100毫克，0.24毫摩尔)溶于无水脱氧的THF(2.5毫升，Ar鼓泡30分钟)中，并将混合物于Ar大气下冷却至-40℃。加入i-PrMgCl-LiCl复合物在THF中的新滴定溶液(滴定按照Lin，H.S.；Paquette，L.A.Synth.Commun.1994，24，2503中的方案进行；0.83M溶液，0.400毫升，0.328毫摩尔)，并在-40℃搅拌30分钟。
在另一个烧瓶中，0.65M的氯化锌的THF溶液以下述方式制备：将115毫克(0.84毫摩尔)无水氯化锌置于烘箱干燥的2毫升玻璃微波容器中，并在高真空下，于180℃(油浴)干燥过夜。将容器冷却至室温，并加入1.3毫升无水氩气脱气的THF。将混合物超声，直到所有氯化锌溶解为止。
于-40℃，将0.65M的氯化锌的THF溶液(0.50毫升，0.30毫摩尔)加至反应混合物中。将其在此温度搅拌5分钟，并温热至-5℃，并在此温度保持1小时，并室温下再保持1小时。于Ar大气下加入Pd2(dba)3(24.0毫克，00262毫摩尔)与RuPhos(24.0毫克，0.051毫摩尔，Strem Chemicals)，并将混合物在室温搅拌5分钟。然后加入化合物40e(80.0毫克，0.259毫摩尔)，将反应容器以Ar涤气，密封，并在设定于80℃的油浴上加热40小时。将反应混合物冷却下来，并依次加入H2O(0.30毫升)、MeOH(0.30毫升)和10N NaOH水溶液(0.30毫升，3.0毫摩尔)，并将混合物加热至60℃2小时。接着加入乙酸(2毫升)，于45微米膜滤器上过滤混合物，并将化合物以两份通过直接注射至半-制备型反相HPLC-MS中纯化(CH3CN/H2O梯度液，含有0.06％TFA，ODS-AQ，C-18柱，75×30毫米，5微米粒子大小)。分离两种阻转异构体的混合物(20毫克，13％产率，对于二-TFA盐)。将两种阻转异构体使用硅胶层析分离(
Figure BPA00001183173801001
Companion装置，4克柱，MeOH-CH2Cl2梯度液)，得到化合物1101(5.5毫克，5％产率)，为纯阻转异构体。
实施例48：硼酸酯片段48b(用于1136的制备)的合成
Figure BPA00001183173801002
步骤1：
将芳基溴化物48a(0.152克，0.71毫摩尔)、乙酸钾(0.209克，2.1毫摩尔)和双(频哪醇)二硼烷(0.234克，0.92毫摩尔)的搅拌DMF(5毫升)溶液通过将Ar鼓泡通过溶液20分钟而脱气。加入PdCl2(dppf)-DCM(87毫克，0.11毫摩尔)，并持续脱气15分钟。将系统于Ar下密封(teflon螺帽容器)，并加热至90℃，持续16小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(150毫升)稀释，用盐水(3×100毫升)与水(2×100毫升)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩至干。将残余物通过
Figure BPA00001183173801003
Companion纯化(EtOAc/己烷)，得到所需的硼酸酯48b(144毫克，77％产率)，为微黄色固体。
实施例49：硼酸酯片段39K(用于1143、1144、1150、1151、1152、1153的制备)的替代性合成法
Figure BPA00001183173801011
步骤1：
将1，3-丙酮二羧酸49a(30克，205.3毫摩尔)分批加至乙酸酐(55克，587.7毫摩尔)中，并将混合物在35℃搅拌23小时。过滤此混合物，并用苯(200毫升)稀释滤液，并将溶液于5℃下放置3小时。过滤所形成的沉淀物，并在真空下干燥，得到化合物49b，为淡黄色固体(26.9克，70％产率)。
步骤2：
于苯胺49c(7.5克，44毫摩尔)在AcOH(50毫升)中的搅拌溶液内，分批加入49b(8.0克，40毫摩尔)。加入之后，将反应混合物温热至35℃。2小时后，将反应混合物冷却至室温，并倾倒于冰/水(600毫升)中。通过过滤分离所形成的沉淀物，用水(100毫升)冲洗，并在真空下干燥，得到49d(9.1克，61％产率)。
步骤3：
在室温，将化合物49d(5.7克，15.4毫摩尔)分批加至浓硫酸(20毫升)中，在加入期间，将反应混合物的温度保持低于30℃。将混合物在室温搅拌30分钟，接着倾倒于冰/水(400毫升)中。通过过滤分离所形成的沉淀物，用水冲洗，并在真空下干燥，得到49e(3.5克，72％产率)，为白色固体。
步骤4：
于N2大气下，将硼烷溶液(1.0M的THF溶液，10.5毫升，10.5毫摩尔)滴加至喹啉酮49e(1.5克，4.8毫摩尔)在无水THF(40毫升)中的冰冷溶液内。加入后，将反应温热至室温，并搅拌22小时(反应并未完成，通过HPLC，15％起始物质)。在0℃下加入另外等量的BH3，并将反应混合物加热至45℃，持续2小时。用1.0N NaOH(10毫升)小心地将反应混合物终止，并在真空下移除THF。将混合物倾倒于EtOAc(100毫升)中，并在这些条件下，所需的化合物猛然由溶液析出。过滤固体49f，并在真空下干燥(1.1克，79％产率)，为灰色固体。
步骤5：
于49f(1.1克，3.8毫摩尔)在DCM(60毫升)中的溶液内，在-78℃下滴加1.0M BBr3溶液(23毫升，23毫摩尔)。1小时后，移除冷却浴，并将混合物在室温搅拌16小时(通过HPLC，～30％环化产物49h形成)。将混合物倾倒于冰/水(100毫升)中，并过滤所形成的白色沉淀物，并在真空下干燥，得到49g(773毫克，71％产率)。
步骤6：
于化合物49g(773毫克，2.27毫摩尔)在THF(30毫升)中的溶液内，加入PPh3(928毫克，3.5毫摩尔)，接着加入DIAD(0.69毫升，3.5毫摩尔)(逐滴)，并将溶液在室温搅拌2小时。将反应混合物在真空下浓缩，且在室温下，将粗产物直接分批加至POCl3(2毫升)中。将反应混合物在100℃搅拌45分钟，然后冷却至室温。将混合物在真空下浓缩(以移除POCl3)，并用DCM稀释粗产物。将有机相用1.0N NaOH、水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，并在真空下浓缩。将粗产物以两批通过Combi-flash纯化(330柱己烷/EtOAc 9/1至1/1)，得到49h，为淡黄色固体(445毫克，91％产率)。
步骤7：
于氯代喹啉49h(30毫克，0.1毫摩尔)在TFA(1毫升)中的溶液内，加入锌(34毫克，0.5毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌16小时。过滤此混合物，在真空下浓缩，接着用1.0N NaOH(5毫升)稀释，并用DCM萃取(3x)。将合并的有机萃取液用水与盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，并在真空下浓缩。将粗产物通过Combi flash纯化(己烷/EtOAc 6/4至4/6)，得到49i，为淡黄色固体(26毫克，定量产率)。
步骤8：
反应按照类似实施例39步骤9中的方法，使用Pd(PPh3)4作为催化剂，并以49i开始而进行，得到39k，为白色固体。
实施例50：硼酸酯片段50d(用于1018、1020的制备)的合成
Figure BPA00001183173801031
步骤1：
于0℃下，将固体NaBH4(603毫克，15.9毫摩尔)加至已溶于MeOH(62毫升)中的酮50a(4.11克，19.92毫摩尔)的溶液内。将反应温热至室温，并将其搅拌2小时。用HCl水溶液(1N，20毫升)将反应终止，通过浓缩移除MeOH，并用EtOAc(2×50毫升)萃取产物。将有机层用盐水(50毫升)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩，得到醇50b(4.1克，97％产率)。将此物质以本身用于下一步骤。
步骤2：
于50b(3.96克，19.31毫摩尔)在DCM(12毫升)中的冷溶液(0℃)内，加入三氟化二乙氨基硫(diethylamino sulfur trifluoride)(2.78毫升，21.25毫摩尔)。将反应温热至室温，并将其搅拌2小时。用碳酸氢钠水溶液将反应终止，并用DCM萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，并蒸发至干。产物通过
Figure BPA00001183173801041
Companion纯化，得到50c(2.1克，52％产率)，为无色油状物。
步骤3：
步骤3完全按实施例48步骤1进行，得到硼酸酯50d。
实施例51：硼酸酯片段51a(用于1115的制备)的合成
Figure BPA00001183173801042
步骤1：
于硼酸酯5f(400毫克，1.45毫摩尔)在无水DMF(8毫升)中的冷却溶液(0℃)内，加入NaH(87.4毫克，2.18毫摩尔，60％在油中的分散液)。将混合物搅拌30分钟，然后用碘乙烷(233微升，2.9毫摩尔)处理。将所形成的混合物搅拌18小时，接着用水将反应终止，并用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，并用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过Companion纯化(EtOAc/己烷)，得到51a，为无色油状物(317毫克，72％)。
实施例52：硼酸酯片段52g(用于1149的制备)的合成
Figure BPA00001183173801051
步骤1：
于4-溴-1-甲氧基-2-硝基-苯52a(6克，25.9毫摩尔)在无水THF(250毫升)中的溶液内，在-40℃下滴加乙烯基溴化镁溶液(1M的THF溶液，90.5毫升，90.5毫摩尔)。将反应混合物在-40℃搅拌4小时，然后倒入饱和氯化铵溶液中。用Et2O萃取(2x)反应混合物；将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将粗制物质通过快速层析纯化，EtOAc/己烷(10％至40％)洗脱，得到52b(620毫克，11％产率)。
步骤2：
于23℃下，将吲哚52b(619毫克，2.7毫摩尔)在DMF(5毫升)中的溶液，用NaH(60％在油中的分散液，125毫克，5.2毫摩尔)处理，并于23℃搅拌5分钟。加入溴乙酸乙酯(637微升，5.75毫摩尔)，并将溶液在23℃搅拌24小时；UPLC/MS分析显示62％转化率。于此混合物中，加入另外量的NaH(60％在油中的分散液，77毫克，1.9毫摩尔)与溴乙酸乙酯(244微升，2.2毫摩尔)。10分钟后，UPLC分析显示＞90％转化率。将反应用EtOAc稀释，用饱和氯化铵溶液与盐水(4x)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，并通过快速层析纯化(5-20％；EtOAc/己烷)，得到52c(541毫克，63％产率)，为黄色油状物。
步骤3：
于52c(385毫克，1.2毫摩尔)在THF(12.3毫升)中的溶液内，加入LiBH4溶液(2M的THF溶液，1.54毫升，3.1毫摩尔)。将混合物在室温搅拌16小时，接着冷却至0℃，并用氯化铵(饱和)中和。用乙酸乙酯萃取(2x)所形成的溶液，并将合并的有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到化合物52d(317毫克，95％产率)。
步骤4：
于52d(284毫克，1.05毫摩尔)在DCM(9.7毫升)中的溶液内，在室温下加入AlCl3(561毫克，4.2毫摩尔)。将此混合物在室温搅拌16小时，然后冷却至0℃，并加入甲醇。将所形成的溶液在真空下浓缩。将残余物用含有5％MeOH的DCM与盐水/水50∶50的混合物稀释。用DCM萃取所形成的溶液，直到不再有产物残留在水层中为止。有机层用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。通过快速层析纯化(2-10％，甲醇/DCM)，得到化合物52e(200毫克，74％产率)。
步骤5：
于52e(170毫克，0.66毫摩尔)在DCM(10毫升)中的溶液内，在0℃下加入三乙胺(204微升，1.46毫摩尔)。加入甲磺酰氯(62微升，0.8毫摩尔)，并将混合物在0℃搅拌10分钟。反应并未完成，加入另外的甲磺酰氯(30微升，0.4毫摩尔)，并将混合物在0℃搅拌10分钟。倒入冰水中，用CH3Cl萃取(3x)。将合并的有机层用饱和氯化铵、碳酸氢钠、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将粗制中间体(261毫克，0.78毫摩尔)在DMF(5.3毫升)中稀释，并于0℃下加入NaH(60％在油中的分散液，52.9毫克，1.3毫摩尔)。将混合物在室温搅拌16小时。加入Et2O与盐水，分离液层，并将有机层用盐水洗涤(2x)，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。接着，使产物通过快速层析纯化，洗脱EtOAc/己烷(10-25％)，得到52f(170毫克，91％产率)。
步骤6：
步骤6完全按实施例48步骤1进行，得到硼酸酯52g。
实施例53：硼酸酯片段53i(用于1141、1148的制备)的合成
Figure BPA00001183173801071
步骤1：
于53a(10.0克，48.3毫摩尔)在乙酸(150毫升)中的溶液内，在室温下加入铁(10.8克，193毫摩尔)，并将反应混合物在70℃搅拌2小时。过滤冷却的反应混合物，并将滤液在真空下浓缩。将残余物用EtOAc(300毫升)稀释，用水(100毫升)、盐水(100毫升)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到53b，为黄色固体(8.8克，100％产率)。将此物质用于下一步骤，无需进一步纯化。
步骤2：
于苯胺53b(8.8克，49.7毫摩尔)与二乙基膦酸基乙酸(diethylphosphonoacetc acid)(8.8毫升，54.6毫摩尔)在DCM(300毫升)中的溶液内，加入HATU(22.7克，59.6毫摩尔)，接着加入DIPEA(21.6毫升，124毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌3小时。此段时间后，转变并未完成，因此，加入更多的二乙基膦酸基乙酸(4.0毫升，24.9毫摩尔)、HATU(9.4克，24.9毫摩尔)和DIPEA(4.3毫升，24.9毫摩尔)。将混合物再搅拌2小时。用DCM(300毫升)稀释混合物，用0.2N HCl水溶液(3×100毫升)、0.2N NaOH水溶液(3×100毫升)、水(100毫升)和盐水(100毫升)洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物在真空下干燥过夜，得到所需的产物53c，为淡橘色固体(16.0克，60％产率)。将此物质用于下一步骤，无需进一步纯化。
步骤3：
于53c(16.0克，26.9毫摩尔)在THF(180毫升)中的溶液内，在50℃下小心加入NaH(60％，于油中，1.2克，29.6毫摩尔)，并将反应混合物搅拌2小时。用MeOH(20毫升)将冷却的反应混合物终止，并加入硅胶(50克)。将混合物在真空下浓缩，并通过
Figure BPA00001183173801081
Companion纯化(DCM/MeOH)，得到所需的中间体53d(1.8克，27％产率)。
步骤4：
将53d(1.8克，7.1毫摩尔)在POCl3(30毫升，322毫摩尔)中的溶液，于110℃搅拌45分钟。将冷却的反应混合物在真空下浓缩。将残余物用DCM(100毫升)稀释，用1.0N NaOH水溶液(50毫升)、水(50毫升)和盐水(50毫升)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。将粗产物通过
Figure BPA00001183173801082
Companion纯化(DCM/MeOH)，得到所需的氯代喹啉53e(1.3克，81％产率)。
步骤5：
将53e(1.3克，5.8毫摩尔)在EtOH(100毫升)中的溶液通过将氩气鼓泡45分钟而脱气。将钯(10重量％，于活性炭上，1.0克)加至溶液中，并将反应混合物于大气压力的氢气下搅拌6小时。过滤反应混合物，并将滤液在真空下浓缩，得到53f(1.1克，100％产率)。将此物质用于下一步骤，无需进一步纯化。
步骤6：
于53f(1.1克，5.8毫摩尔)在DCM(40毫升)中的溶液内，在0℃下加入BBr3溶液(1M的庚烷溶液，12.7毫升，12.7毫摩尔)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，接着，将其慢慢温热至室温，并于此温度搅拌24小时。用MeOH(10毫升)将反应混合物终止，并用1.0N NaOH水溶液中和。过滤所形成的黄色沉淀物，并在真空下干燥，得到所需的产物53g(984毫克，100％产率)。将此物质用于下一步骤，无需进一步纯化。
步骤7：
于53g(984毫克，5.7毫摩尔)与Et3N(4.0毫升，28.7毫摩尔)在DCM(40毫升)中，冷却至-78℃的溶液内，加入Tf2O(2.1毫升，12.6毫摩尔)。将所形成的暗色溶液于-78℃搅拌15分钟，接着，将其慢慢温热至室温，然后在此温度搅拌3小时。将反应混合物用DCM(50毫升)稀释，用0.2N HCl水溶液(25毫升)、饱和碳酸氢钠水溶液(25毫升)、水(25毫升)、盐水(25毫升)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物通过Companion纯化(DCM/MeOH)，得到三氟甲磺酸酯53h(755毫克，43％产率)。
步骤8：
将三氟甲磺酸酯53h(555毫克，1.8毫摩尔)、乙酸钾(608毫克，6.4毫摩尔)和双(频哪醇)二硼烷(697毫克，2.7毫摩尔)的充分搅拌DMF(7毫升)溶液通过将氩气鼓泡通过溶液20分钟而脱气。加入PdCl2(dppf)-DCM(224毫克，0.27毫摩尔)，并持续脱气15分钟。将系统于氩气下密封(teflon螺帽容器)，并加热至95℃，持续7小时。将混合物倾倒于1N HCl水溶液(30毫升)中，并用EtOAc(15毫升)稀释。分离液层，并用1.0N NaOH水溶液将水层中和至pH 7。将此中性水层用EtOAc(3×25毫升)萃取。用盐水(25毫升)洗涤合并的有机萃取液，用硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。硼酸53i(290毫克，80％产率)以本身使用于下列步骤。
实施例54：硼酸酯片段54b(用于1145的制备)的合成
Figure BPA00001183173801092
步骤1：
化合物54b按照相同于实施例53步骤1至8的合成顺序，由54a制备。
实施例55：硼酸酯片段55g(用于1147的制备)的合成
Figure BPA00001183173801101
步骤1：
于装有机械搅拌器的1升烧瓶中，加入乙酸(300毫升)中的55a(30克，129毫摩尔)。于此混合物中，慢慢以数份加入铁粉(14.4克，258毫摩尔)。将混合物在50℃加热2小时，然后慢慢加入另外7.2克(129毫摩尔)铁粉。于50℃下1.5小时后，完成向苯胺的转化。将溶液冷却至室温，并用500毫升EtOAc稀释，接着经过硅藻土过滤。浓缩滤液，并将粗产物于EtOAc(1升)与200毫升水之间分配。将混合物剧烈振荡，并将有机相用200毫升盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩，得到苯胺55b(23.7克，91％)，为褐色油状物，将其直接用于下一步骤。
步骤2：
将苯胺55b(600毫克，3毫摩尔)用6N HCl(8毫升)处理，并超声，直到出现白色悬浮液(HCl盐)为止。将此混合物加热至100℃，然后用乙烯基酮55c(1.2克，5.9毫摩尔)处理，其类似所报告的方法(参考：Bull.Korean Chem.Soc.24(2003)1，13-14)，但经由Weinreb酰胺制备。将反应混合物加热回流6小时，接着在室温搅拌16小时。将混合物用EtOAc稀释，并用10N NaOH碱化。分离有机相，并用EtOAc再萃取水相。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，并浓缩。此物质通过Companion纯化(EtOAc/己烷)，得到所需的醇55d(330毫克，37.5％)，为淡褐色固体。
步骤3：
在室温下，将BBr3(3.34毫升，3.34毫摩尔，1M的DCM溶液)加至醇55d(330毫克，1.12毫摩尔)在DCM(10毫升)中的溶液内。将反应混合物在室温搅拌16小时，接着用MeOH将反应终止，并浓缩至干。将残余物溶于DCM中，并用水与盐水洗涤，然后干燥(硫酸镁)，过滤，并浓缩，得到溴代苯酚55e(384毫克，100％)。将此物质用于下一步骤。
步骤4：
在室温下，将溴代苯酚55e(345毫克，1.14毫摩尔)与K2CO3(315毫克，2.28毫摩尔)在MeCN(20毫升)中的混合物处理2小时。接着，将混合物浓缩至干，并将残余物溶于EtOAc中，然后用水与盐水洗涤。将有机相干燥(硫酸镁)，过滤，并浓缩，接着，将残余物通过
Figure BPA00001183173801112
Companion纯化(EtOAc/己烷)，得到环状醚55f(301毫克，60％)，为琥珀色固体。
步骤5：
于螺帽耐压管中，加入无水DMF(4毫升)中的环状醚55f(180毫克，0.68毫摩尔)、双频哪醇硼烷(260毫克，1.0毫摩尔)、乙酸钾(226毫克，2.4毫摩尔)和Pd(dppf)Cl2.DCM复合物(83毫克，0.10毫摩尔)。将所形成的混合物用氩气脱气(5分钟)。将试管密封，并于95℃搅拌2.5小时。将混合物用1N HCl(10毫升)处理，然后用EtOAc稀释。分离各层后，用1N NaOH(使用pH计)将水相中和至pH 7.0，并用EtOAc萃取(3x)。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，并浓缩，得到硼酸55g(124毫克，79％)。将此物质以本身使用于最后交叉偶联反应。
生物数据
本发明化合物具有有价值的药理学性质。与整合酶靶标强烈地缔合的此类化合物(如在整合酶置换测试中所证实)，对于抑制HIV整合酶特别有效，且另外在至少四种或全部六种主要HIV-1病毒HIV变型于残基124、125显示出出人意料的功效。
整合酶置换测试(Intergrase Displacement Assay)：置换测试用于评估本发明化合物与HIV整合酶可逆地结合的相对亲和力。该置换测试测量与His-标记的HIV整合酶复合的探针I(由通过柔性连结基连接至生物素分子的HIV整合酶抑制剂组成)被本发明化合物置换的程度。整合酶-探针I复合物于抑制剂化合物存在或不存在下形成，且相互作用通过均相时间分辨荧光(hTRF)测试系统监测。
实施例56：探针I的制备：
Figure BPA00001183173801131
步骤1：
将碳酸二甲酯(22毫升，269毫摩尔)与NaH(60％，于油中，10.8克，270毫摩尔)在甲苯(80毫升)中混合，并加热至90℃，持续20分钟，接着经约15分钟滴加4-氯苯乙酮P1(14毫升，109毫摩尔)。将混合物在90℃搅拌30分钟，然后冷却，并小心地用5％HCl(水溶液)(100毫升)与EtOAc(100毫升)处理。将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，并浓缩至干。将残余物通过快速层析纯化(15％EtOAc/己烷)，得到化合物P2。
步骤2：
将化合物P2(7.1克，33.4毫摩尔)与4-氯苯胺(5.9克，46.3毫摩尔)在DMF/二甲苯(7毫升/40毫升)中的混合物，于140℃加热10小时。将冷却的混合物于1M HCl(40毫升)与EtOAc(150毫升)之间分配。将有机层用1M HCl、水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩至干。将残余物通过快速层析纯化(SiO2，15％至20％EtOAc/己烷)，得到化合物P3。
步骤3：
于化合物P3(4.79克；15.5毫摩尔)、KOtBu(2.0克；18.57毫摩尔)和DMF(23毫升)的混合物中，加入2-溴戊酸乙酯(3.2毫升，18.25毫摩尔)。将混合物在室温搅拌16小时，接着倾倒于冰上，至1N HCl溶液(100毫升)中，并用EtOAc(2×100毫升)萃取混合物。将合并的有机萃取液用盐水洗涤(4x)，干燥(硫酸钠)，过滤，并浓缩，通过层析纯化(EtOAc/己烷)后，得到化合物P4，为非对映异构体的混合物。
步骤4：
将化合物P4(以1.26克、0.77克和1.09克单份；总计7.15毫摩尔)与H2SO4(以24毫升、15毫升和19毫升单份)的混合物，于150℃反应20分钟。将合并的反应混合物稍微冷却，并滴加至冰水中。将混合物用EtOAc萃取(3x)，用盐水洗涤(1x)，干燥(硫酸钠)，过滤，并在真空下浓缩。将残余物(0.69克，1.76毫摩尔)溶于EtOH(25毫升)中，且于此溶液中，加入POCl3(2.4毫升；27毫摩尔)。将反应加热回流1小时，然后倒入冰水中，并用CH2Cl2萃取(3x)。将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，并浓缩，残余物通过层析纯化，得到化合物P5。
步骤5：
将(Boc)2O溶液(1M的THF溶液，2.47毫升，2.47毫摩尔)加至H2NCH2CH2Br·HBr(506毫克，2.47毫摩尔)与Et3N(860微升，6.175毫摩尔)在THF(10毫升)中的溶液内。将反应混合物在室温搅拌18小时，并于EtOAc(100毫升)与饱和碳酸氢钠水溶液(25毫升)之间分配。将有机相用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并浓缩。将残余物通过层析纯化(5％至20％EtOAc/己烷)，得到BocNHCH2CH2Br。
于化合物P5(200毫克，0.495毫摩尔)在DMF(3毫升)中的冷却溶液(0℃)内，加入KOtBu(67毫克，0.598毫摩尔)。将混合物搅拌15分钟，接着加入BocNHCH2CH2Br(160毫克，0.717毫摩尔)在DMF(2毫升)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌18小时。加入水(1毫升)，用EtOAc(100毫升)稀释混合物，并将有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(25毫升)与盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并浓缩。将残余物通过层析纯化(10％至30％EtOAc/己烷)，得到化合物P6。
步骤6：
于化合物P6(96毫克，0.175毫摩尔)在DMSO(2.5毫升)中的溶液内，加入5N NaOH(175微升，0.875毫摩尔)。将混合物搅拌30分钟，并通过半制备型HPLC纯化，得到Boc-脱保护的羧酸。将化合物于NaOH存在下，用Boc2O处理，得到化合物P7，为外消旋混合物。通过手性HPLC分离，使用ChiralCelOD-R柱(20×250毫米，得自Chiral Technologies Inc)，且恒定组成溶剂系统为20％H2O(含有0.06％TFA)与由H2O(含有0.06％TFA)中的75％MeCN所组成的80％溶剂混合物，得到(S)-对映异构体P7。
步骤7：
于化合物P7(9.2毫克，0.017毫摩尔)与CH2Cl2(1.5毫升)的混合物中，加入TFA(750微升)。将混合物在室温搅拌1小时，并浓缩。将残余物溶于CH2Cl2(1.0毫升)中，并于此混合物中，加入Et3N(7微升，0.051毫摩尔)，接着加入EZ-LinkTM TFP-PEO-生物素(Pierce；17.2毫克，0.025毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌18小时，蒸发溶剂，残余物通过半-制备型HPLC纯化，得到生物素化探针I。
探针I经测定具有解离常数(Kd)为1μM，当通过等温滴定微量热法(ITC)，根据已知方法测量，例如，如Shaw-Reid等人J Biol Chem.278(5)：2777-80(2003)中所述。
His-标记的HIV整合酶：His-标记的整合酶以类似于Barsov等人，J.Virol.，第70卷，第7期，4484-4494，(1996)中所概述的方式进行克隆和表达。简言之，整合酶基因从含有HXB2原病毒的质粒经PCR扩增，其使用分别跨越整合酶的第1个与最后1个密码子的正向与逆向引物。引物包含5′NdeI(正向引物)与3′Xhol位点(逆向引物)，允许NdeI/Xhol片段克隆至Pet28a细菌表达载体(Novagen)。DH5α大肠杆菌细胞用于产生和繁殖DNA载体，而BL21 pLysS大肠杆菌细胞用于His-标记的蛋白的表达。
His-标记的HIV-1整合酶于30升发酵器中于37℃并在37℃使用0.5mMIPTG诱发3小时，在BL21 pLysS细胞(Stratagene)中表达，至O.D.为1.4。将细菌颗粒再悬浮于现制的萃取缓冲液(20mM NaPi pH 5.8，1M NaCl，1M尿素，1mM TCEP，20mM咪唑，1mM PMSF和1.5毫升Sigma蛋白酶抑制剂混合物，对于35毫克颗粒)中，并超声。将细胞溶胞产物在100,000G离心30分钟，并将上层清液加载至HiTrap Ni2+柱上。该柱用含有100mM咪唑的萃取缓冲液洗涤，并以15分钟线性梯度至1M咪唑洗脱。收集His-整合酶级分，并在现制的S柱缓冲液(20mM Na Pi pH 5.8，1mM TCEP，1mM EDTA，1M尿素，10％甘油)中以1∶8稀释，并加载至HiTrap S柱上。该柱用S柱缓冲液洗涤，然后，以从0至1M NaCl的80分钟线性梯度液洗脱。蛋白级分在SDS-PAGE凝胶上运行，并收集未具有污染物谱带的最浓样品，并用60％硫酸铵沉淀。接着，将沉淀物再悬浮于储存缓冲液(20mM Hepes pH 7.5，500mM NaCl，10％甘油，0.5mM TCEP)中，然后，加载至SD200凝胶过滤柱上。收集含有His-标记的整合酶的级分，按照蛋白浓度分配成数份并储存于-80℃。将His-标记的整合酶样品在冰上解冻，并在测试缓冲液中稀释至所需的浓度，以供用于整合酶置换测试。
均相时间分辨荧光(homogenous time resolved fluorescence，HTRF)测试系统
本发明的化合物对HIV整合酶靶标的相对结合亲和力使用HTRF系统评估，其以作为能量供体的铕穴合物(EuK)和作为受体的交联的别藻蓝素(XL665)之间的荧光共振能量转移(FRET)为基础。在此系统中使用结合至探针I的EuK标记的链亲和素(CysBio)与结合至His-整合酶的XL665标记的抗-His抗体(CysBio)。在整合酶与探针I之间的相互作用通过整合酶-探针复合物中的EuK与XL665之间的能量转移进行监测。整合酶的生物素化探针被本发明化合物的置换，会造成自XL665标记抗体的荧光损失。
测试溶液使用包含50mM HEPES(pH 7.5)；50mM NaCl；150mM KF；1毫克/毫升BSA，1.0mM TCEP，0.05％Tween 20的测试缓冲液制成。测试溶液A使用探针I(30nM)与His-整合酶(300nM)在具有4.5％DMSO的测试缓冲液中制成。检测溶液B如下制成：将本发明的化合物在含有4.5％DMSO的测试缓冲液中稀释至120μM，然后在相同缓冲液以2-倍连续11次稀释。最后，测试溶液C以在浓度分别为6nM与150nM下预混合的链亲和素-EuK与抗-hisXL665于测试缓冲液中制成。
反应混合物通过加入5微升各个测试溶液(对于各反应混合物，溶液A与C，以及化合物在溶液B中的其中一个连续稀释液)至384-孔黑色圆底小体积NBS板(Corning目录#3676)中制成，得到最终浓度为100nM His-整合酶、10nM探针、本发明化合物(40μM至37.5nM)、50nM抗-his XL665、2nMStrep-EuK和3％DMSO，总体积为15微升。将反应混合物在室温培养1小时。荧光在Victor 1420 Multilable HTS读数器上于615纳米与665纳米处读取。
本发明化合物对于HIV整合酶靶标的亲和力比对于探针I的亲和力大。但是，生物素化探针的亲和力的增加(由于与Strep-EuK的四聚合作用所致)使得可以评估具有与HIV整合酶显著较强缔合的本发明化合物。
实施例57：C8166HIV-1萤光素酶测试(EC50)
C8166细胞源自脐带血淋巴细胞的1型人T-噬淋巴细胞病毒永生化的但非表达细胞系(得自J.Sullivan)，且对HIV-1感染高度允许。pGL3 BasicLTR/TAR质粒以下述方式制成，在pGL3 Basic载体(来自Promega目录#E1751的无启动子萤光素酶表达载体)中萤光素酶基因上游引入核苷酸-138至+80(Sca1-HindIII)的HIV-1HxB2 LTR序列，该载体中克隆有杀稻瘟素抗性基因。报告细胞通过在pGL3 Basic LTR/TAR存在下电穿孔C8166细胞，并用杀稻瘟素选择阳性克隆体制成。克隆C8166-LTRluc#A8-F5-G7通过在杀稻瘟素选择下的3个连续回合的限制稀释而选择。将培养物保持在具有5微克/毫升杀稻瘟素的完全培养基(由下列组成：Roswell Park Memorial Institute培养基(RPMI)1640+10％FBS+10-5Mβ-巯基乙醇+10微克/毫升庆大霉素)中，但是，在进行病毒复制测试前，将杀稻瘟素选择由细胞中除去。
萤光素酶测试方案
化合物的制备
HIV-1抑制剂化合物的连续稀释液在完全培养基中从10mM DMSO储备液制成。2.5X的11份连续稀释液在8X所需的最终浓度下，于1毫升深孔滴定板(96井)中制成。第12个孔含有完全培养基，没有抑制剂，并作为正对照。所有样品均含有相同浓度的DMSO(≤0.1％DMSO)。将抑制剂的25微升等分样品加至96孔组织培养物处理的透明黑色微量滴定板(Corning Costar目录#3904)的一式三份孔中。每孔的总体积为200微升培养基，其含有细胞与抑制剂。最后一行保留用于未被感染的C8166 LTRluc细胞，以作为背景空白对照，而第一行为单独的培养基。
细胞的感染
将C8166 LTRluc细胞计数，并置于组织培养烧瓶中的最少体积的完全RPMI 1640中(例如30×106个细胞，10毫升培养基/25cm2烧瓶)。细胞以0.005的感染多重度被HIV-1或具有如下文所述变异体整合酶的病毒感染。将细胞在37℃于旋转架上，在5％CO2培养箱中培养1.5小时，并再悬浮于完全RPMI中，得到最终浓度为25,000个细胞/175微升。将175微升细胞混合物加至含有25微升8X抑制剂的96孔微量滴定板的孔中。将200微升完全RPMI中的25,000个未被感染的C8166-LTRluc细胞/孔加至最后一行，用于背景对照。将细胞在37℃于5％CO2中培养箱培养3天。
萤光素酶测试
将50微升Steady Glo(萤光素酶底物T1/2＝5小时Promega目录#E2520)加至96孔板的各孔中。萤光素酶的相对光单位(RLU)使用LUMIstar Galaxy发光计(BMG LabTechnologies)测定。从底部读板，每孔2秒，其中放大系数为240。
含有抑制剂的各孔的抑制程度(％抑制)按下述计算：
Figure BPA00001183173801181
计算的％抑制值用于确定EC50、斜率因子(n)和最大抑制(Imax)，通过SAS的非线性回归程序NLIN方法，使用下列方程式：
Figure BPA00001183173801182
在上述细胞测试中测试的本发明化合物在抑制HIV整合酶上特别有效。已发现表1的化合物的EC50值为300nM或小于300nM。此外，表1中的化合物对主要的HIV-1病毒HIV变异体具有出人意料的功效。从感染患者获得的HIV-1病毒的残基124与125处，在至少四种或在所有六种已知的变异体中，即Thr124/Thr125、Ala124/Thr125、Ala124/Ala125、Thr124/Ala125、Asn124/Thr125和Asn124/Ala125，已发现表1的化合物显示出出人意料的功效。代表性化合物的结果示于表2中。
表2
化合物   EC50(nM)A124/T125   EC50(nM)T124/T125   EC50(nM)T124/A125   EC50(nM)A124/A125
  1008   11   59   49   55
  1010   12   41   76   49
  1014   19   87   76   68
  1018   35   55   93   110
  1023   12   29   31   37
  1038   3   9   15   8
  1052   28   120   59   64
  1059   3   14   11   9
  1136   91   200   140   170
  2001   71   110   120   67
  2002   9.9   19   24   13
具有整合酶的124/125变异体残基的病毒的制备
具有HIV-1整合酶的NL4.3菌株(SEQ ID NO：1)的2.12病毒用于Thr124/Thr125变异体整合酶残基，并将HXB2整合酶引入至2.12病毒中，得到Ala124/Thr125变异体整合酶残基。其余变异体病毒通过NL4.3整合酶的位点引导的诱变产生，以在2.12病毒中引入Ala124/Ala125、Thr124/Ala125、Asn124/Thr125或Asn124/Ala125变异体。分子生物学与病毒的产生以类似于Doyon等人，J Virol.70(6)：3763-9(1996)的方式进行。简言之，位点引导的诱变用以在2.12病毒的整合酶基因中引入静默突变。在NL4.3整合酶中的突变在2.12原病毒中引进独特Cla I与Xba I限制位点(使用引物5′-TTT AGA TGGAAT CGA TAA GGC CCA AGA AG-3′与5′-CTT CTT GGG CCT TAT CGATTC CAT CTAAA-3′，以引入Cla I位点，以及5′-GGT TTA TTA CAG GGA CTCTAG AGA TCC AGT TTG GA-3′与5′-TCC AAA CTG GAT CTC TAG AGTCCC TGT AAT AAA CC-3′，以引入Xba I位点)。2.12病毒使用Cla I与Xba I限制位点，在整合酶复制中产生，并以类似于原始2.12病毒的方式对本发明化合物产生响应。在残基124与125上的点突变利用QuikChange位点引导诱变试剂盒(Stratagene)，被引入至Pet 28a载体(Novagen)中的NL4.3整合酶。在测序以确保获得了所需的124和/或125残基突变之后，Cla I/Xba I片段以Pfu Ultra(Stratagene)经PCR扩增，并克隆至2.12病毒中的独特Cla I/Xba I位点。
化合物列表
下列表格列出了本发明的化合物。在上述实施例57中描述的细胞测试中所测试的本发明化合物，在抑制HIV整合酶上特别有效。于自感染患者获得的HIV-1病毒的残基124与125处，在至少四种或在所有六种已知的变异体中，即Thr124/Thr125、Ala124/Thr125、Ala124/Ala125、Thr124/Ala125、Asn124/Thr125和Asn124/Ala125，已发现表1的化合物具有的EC50值为等于或小于300nM。
对于各化合物的保留时间(tR)利用实施例中所述的标准分析型HPLC条件测量。正如本领域技术人员已知，保留时间值对具体的测量敏感。因此，即使使用相同条件的溶剂、流速、线性梯度等，当例如在不同HPLC仪器上测量时，保留时间值也可改变。即使当在相同仪器上测量时，此数值可改变，当例如使用不同的个别HPLC柱测量时，或当在相同仪器与相同个别柱上测量时，数值可例如在不同时机下所取得的个别测量值之间变化。
表1
Figure BPA00001183173801211
Figure BPA00001183173801212
Figure BPA00001183173801221
Figure BPA00001183173801241
Figure BPA00001183173801251
Figure BPA00001183173801261
Figure BPA00001183173801281
Figure BPA00001183173801291
Figure BPA00001183173801301
Figure BPA00001183173801311
Figure BPA00001183173801331
Figure BPA00001183173801341
Figure BPA00001183173801351
Figure BPA00001183173801361
Figure BPA00001183173801371
Figure BPA00001183173801381
Figure BPA00001183173801391
Figure BPA00001183173801401
表2
Figure BPA00001183173801421
Figure BPA00001183173801422
在本申请中所引用的每一参考文献，包括所有的专利、专利申请和公开，均将其整个在此引入作为参考，正如它们每一个被单独引入作为参考一样。此外，应当理解，在本发明的上述内容中，本领域技术人员可对本发明进行某些变化或修正，且这些等效物仍然落在本申请的所附的权利要求所限定的范围内。
Figure IPA00001183173300011

Claims (24)

1.式(I)化合物或其外消旋体、对映异构体或非对映异构体：
Figure FSB00001100680000011
其中
R4为芳基或Het，其中各芳基和Het任选被1-3个各自独立地选自下列的取代基所取代：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、-OH、-OC1-6烷基、-SH、-SC1-6烷基、-NH2、-NHC1-6烷基和-N(C1-6烷基)2；其中该C1-6烷基任选被羟基、氰基或氧代基团取代；
R6和R7各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
其中芳基为含有6个碳原子的单芳香碳环基团，其可再与第二个饱和的或不饱和的5-或6-元碳环稠合；
其中Het为4-至7-元饱和的或不饱和的杂环，其具有1-4个各自独立地选自O、N和S的杂原子，或7-至14-元饱和的或不饱和的杂多环，其在可能的位置具有1-5个各自独立地选自O、N和S的杂原子；
或其可药用盐。
2.权利要求1的化合物或其外消旋体、对映异构体或非对映异构体，或其可药用盐，其中芳基为含有6个碳原子的单芳香碳环基团，其可再与第二个芳香的5-或6-元碳环稠合；其中Het为4-至7-元芳香杂环，其具有1-4个各自独立地选自O、N和S的杂原子，或7-至14-元芳香杂多环，其在可能的位置具有1-5个各自独立地选自O、N和S的杂原子。
3.权利要求1或2的化合物或其外消旋体、对映异构体或非对映异构体，或其可药用盐，其中R4为Het，其任选被1-3个各自独立地选自下列的取代基所取代：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、-OH、-OC1-6烷基、-SH、-SC1-6烷基、-NH2、-NHC1-6烷基和-N(C1-6烷基)2。
4.权利要求3的化合物或其外消旋体、对映异构体或非对映异构体，或其可药用盐，其中R4为Het，其任选被1-2个各自独立地选自下列的取代基所取代：卤素、C1-3烷基和O-C1-3烷基。
5.权利要求4的化合物或其外消旋体、对映异构体或非对映异构体，或其可药用盐，其中R4为Het，其任选被1-2个各自独立地选自下列的取代基所取代：Cl、F、CH3和CH2CH3，其中所述Het定义为7-至14-元饱和的或不饱和的杂多环，其具有1-2个各自独立地选自O、N和S的杂原子。
6.权利要求5的化合物或其外消旋体、对映异构体或非对映异构体，或其可药用盐，其中所述Het定义为7-至14-元芳香杂多环，其具有1-2个各自独立地选自O、N和S的杂原子。
7.权利要求1的化合物或其外消旋体、对映异构体或非对映异构体，或其可药用盐，其中R4选自：
Figure FSB00001100680000021
Figure FSB00001100680000022
其任选被卤素、C1-3烷基和O-C1-3烷基取代1至3次。
8.权利要求7的化合物或其外消旋体、对映异构体或非对映异构体，或其可药用盐，其中R4选自：
Figure FSB00001100680000023
其任选被卤素、C1-3烷基和O-C1-3烷基取代1至2次。
9.权利要求1或2的化合物或其外消旋体、对映异构体或非对映异构体，或其可药用盐，其中R6为H、F、Cl或C1-2烷基。
10.权利要求9的化合物或其外消旋体、对映异构体或非对映异构体，或其可药用盐，其中R6为H或CH3。
11.权利要求10的化合物或其外消旋体、对映异构体或非对映异构体，或其可药用盐，其中R6为H。
12.权利要求1或2的化合物或其外消旋体、对映异构体或非对映异构体，或其可药用盐，其中R7为H、F、Cl或CH3。
13.权利要求12的化合物或其外消旋体、对映异构体或非对映异构体，或其可药用盐，其中R7为H或CH3。
14.权利要求13的化合物或其外消旋体、对映异构体或非对映异构体，或其可药用盐，其中R7为H。
15.权利要求1的化合物或其外消旋体、对映异构体或非对映异构体，或其可药用盐，
其中R4选自：
Figure FSB00001100680000031
Figure FSB00001100680000041
Figure FSB00001100680000051
16.权利要求1的化合物或其外消旋体、对映异构体或非对映异构体，或其可药用盐，
其中R4选自：
Figure FSB00001100680000052
Figure FSB00001100680000061
17.权利要求1的化合物或其外消旋体、对映异构体或非对映异构体，或其可药用盐，
其中R4选自：
Figure FSB00001100680000062
Figure FSB00001100680000071
Figure FSB00001100680000081
18.权利要求1的化合物或其外消旋体、对映异构体或非对映异构体，或其可药用盐，
其中R4选自：
Figure FSB00001100680000082
19.权利要求1的化合物或其外消旋体、对映异构体或非对映异构体，其具有下式：
Figure FSB00001100680000092
其中R4、R6和R7如下所定义：
Figure FSB00001100680000093
Figure FSB00001100680000101
Figure FSB00001100680000111
Figure FSB00001100680000131
Figure FSB00001100680000141
Figure FSB00001100680000151
Figure FSB00001100680000161
Figure FSB00001100680000171
Figure FSB00001100680000181
Figure FSB00001100680000191
Figure FSB00001100680000201
Figure FSB00001100680000221
Figure FSB00001100680000231
Figure FSB00001100680000241
Figure FSB00001100680000251
Figure FSB00001100680000271
或其可药用盐。
20.权利要求1的化合物或其外消旋体、对映异构体或非对映异构体，其具有下式：
Figure FSB00001100680000281
其中R4、R6和R7如下所定义：
Figure FSB00001100680000282
Figure FSB00001100680000291
或其可药用盐。
21.权利要求1的化合物或其外消旋体、对映异构体或非对映异构体，其具有下式：
其中R4、R6和R7如下所定义：
Figure FSB00001100680000302
或其可药用盐。
22.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1至21中任一项的式(I)化合物或其外消旋体、对映异构体或非对映异构体或其可药用盐；以及一种或多种可药用载体。
23.权利要求22的药物组合物，其另外包含至少一种其它的抗病毒剂。
24.权利要求1至21中任一项的式(I)化合物或其外消旋体、对映异构体或非对映异构体或其可药用盐，或权利要求22-23中任一项的药物组合物在制备用于在已经感染或处于感染风险的哺乳动物中治疗HIV感染的药物中的用途。
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