CN103467374A - 一种8-溴-4-羧基喹啉的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种8-溴-4-羧基喹啉的合成方法，该方法包括如下步骤：（1）邻溴苯胺与丁烯酮在三氯化铁催化下，反应得到8-溴-4-甲基喹啉；（2）在有机溶剂中，用二氧化硒氧化8-溴-4-甲基喹啉，得到8-溴喹啉-4-甲醛；（3）在酸性介质中，用双氧水氧化8-溴喹啉-4-甲醛，得到8-溴-4-羧基喹啉。该方法以更为经济的邻溴苯胺为原料，合成步骤简单，合成收率高，选择性高。

Description

一种8-溴-4-羧基喹啉的合成方法
技术领域
本发明属于医药中间体合成领域，具体涉及一种8-溴-4-羧基喹啉的合成方法。
背景技术
8-溴-4-羧基喹啉是一种重要的医药合成中间体，已有合成该化合物的反应路线很长，最终反应收率低，造成产物价格昂贵，不适合工业化大规模生产。现有文献提供了以7-溴吲哚满二酮为原料合成8-溴-4-羧基喹啉的合成方法，该方法合成收率低，且原料价格昂贵，反应易生成其他副产物，不利于降低合成成本。
发明内容
本发明的目的是提供一种成本低、产率高的8-溴-4-羧基喹啉的合成方法。
本发明实现上述目的所采用的技术方案如下：
一种8-溴-4-羧基喹啉的合成方法，包括如下步骤：
（1）邻溴苯胺与丁烯酮在三氯化铁催化下，反应得到8-溴-4-甲基喹啉；
（2）在有机溶剂中，用二氧化硒氧化8-溴-4-甲基喹啉，得到8-溴喹啉-4-甲醛；
（3）在酸性介质中，用双氧水氧化8-溴喹啉-4-甲醛，得到8-溴-4-羧基喹啉。
进一步，步骤（1）中邻溴苯胺与丁烯酮加热回流反应的关环产物为8-溴-4-甲基喹啉，副产物是(Z)-2-溴-N[(E)-丁基-2-烯-1-亚基]苯胺，实践中发现该步反应在有机酸溶剂中进行，能显著提高8-溴-4-甲基喹啉的产率，减少副产物的生成。
更进一步，所述有机酸溶剂为羧酸，优选乙酸或甲酸。
进一步，步骤（1）的反应温度为115～120℃。
进一步，步骤（1）所述邻溴苯胺与丁烯酮的摩尔比为1：（1～2）。优选为1：（1～1.2）。
进一步，步骤（1）所述三氯化铁的质量用量为邻溴苯胺质量的1～3倍。
进一步，步骤（2）的氧化反应温度为130～140℃，优选135℃。
进一步，步骤（2）氧化反应时，8-溴-4-甲基喹啉与二氧化硒的摩尔用量比为1：（1～2），优选1：1.4。
进一步，步骤（3）所述酸性介质为甲酸或乙酸。8-溴喹啉-4-甲醛与双氧水的摩尔用量比优选1：（5～15）。优选为1：10。
本发明的反应式如下：
Figure 2013103858166100002DEST_PATH_IMAGE002
。
有益效果：该方法以更为经济的邻溴苯胺为原料，合成步骤简单，合成收率高，选择性高。
附图说明
图1为产物的8-溴-4-羧基喹啉的HNMR图谱。
具体实施方式
以下结合附图和实施例对本发明做进一步详细说明。
实施例1
（1）将50g邻溴苯胺和156.75g六水合三氯化铁溶解在750ml冰醋酸中，加热至60℃，滴加丁烯酮21.35g，滴加完毕后回流（115℃）4小时。抽滤反应液，将滤饼用二氯甲烷洗3次，旋干滤液，旋干后得到的固体用水溶解后，用氢氧化钠水溶液调至碱性，然后用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸除二氯甲烷，将得到的粗产品用洗脱剂（石油醚：乙酸乙酯=40：1 V/V）过硅胶柱，得白色固体8-溴-4-甲基喹啉(2) 44g，产率60%。
（2）取步骤（1）所得产物8-溴-4-甲基喹啉44g加入到三口烧瓶中，加入340ml二甲苯后加热回流至溶解，取30.8g SeO2加入到三口烧瓶中加热（135℃）回流2h。抽滤，滤饼用二氯甲烷洗3次，合并旋干滤液，粗产品用洗脱剂（石油醚：乙酸乙酯=40：1 V/V）过硅胶柱，得到产物8-溴喹啉-4-甲醛(3) 37.4 g，产率80%。
（3）取步骤（2）所得产物8-溴喹啉-4-甲醛37.4 g，用750ml甲酸将其溶解，冰水浴搅拌，0℃下滴加53.9g双氧水，然后升温至室温反应24小时。反应完毕后，搅拌下向反应液中加入0.1M的饱和亚硫酸氢钠水溶液，有黄色固体析出，抽滤，所得固体为产品，滤液用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，与抽滤得到的产品合并，粗产品用洗脱剂（石油醚：乙酸乙酯=15：1 V/V）过硅胶柱。得到黄色固体29.17g，产率73%，纯度为98%，HNMR确定产物为8-溴-4-羧基喹啉(4) （如图1所示，产物结构中含有五组氢原子，且其化学位移与产品结构吻合，化学位移在14.12ppm处的单峰为4位-COOH的H峰，9.15ppm处的双重峰为2位CH的H峰，7.63ppm处的三重峰为6位CH的H峰，8.62ppm处的双重峰为5位CH的H峰，8.01ppm处的双峰为7位CH的H峰，8.23ppm处的双峰为3位CH的H峰）。
实施例2
（1）将5g邻溴苯胺和11.77g六水合三氯化铁溶解在75ml冰醋酸中，加热至60℃，滴加丁烯酮2.1g，滴加完毕后回流（115℃）4小时。抽滤反应液，将滤饼用二氯甲烷洗3次，旋干滤液，旋干后得到的固体用水溶解后，用氢氧化钠水溶液调至碱性，然后用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸除二氯甲烷，将得到的粗产品用洗脱剂（石油醚：乙酸乙酯=40：1 V/V）过硅胶柱，得白色固体8-溴-4-甲基喹啉3.74g，产率58%。
（2）取步骤（1）所得产物8-溴-4-甲基喹啉3.74g加入到三口烧瓶中，加入35ml二甲苯后加热回流至溶解，取1.87 SeO2加入到三口烧瓶中加热（135℃）回流2h。抽滤，滤饼用二氯甲烷洗3次，合并旋干滤液，粗产品用洗脱剂（石油醚：乙酸乙酯=40：1 V/V）过硅胶柱，得到产物8-溴喹啉-4-甲醛2.9 g，产率73%。
（3）取步骤（2）所得产物8-溴喹啉-4-甲醛2.9g，用80ml甲酸将其溶解，冰水浴搅拌，0℃下滴加2.1g双氧水，然后升温至室温反应24小时。反应完毕后，搅拌下向反应液中加入0.1M的饱和亚硫酸氢钠水溶液，有黄色固体析出，抽滤所得固体为产品，滤液用二氯甲烷萃取，有机相无水硫酸钠干燥后浓缩，与抽滤得到的产品合并，粗产品用洗脱剂（石油醚：乙酸乙酯=15：1）过硅胶柱。得到黄色固体2.17g，产率70%，纯度为98%，HNMR确定产物为8-溴-4-羧基喹啉。
实施例3
（1）将5g邻溴苯胺和19.6g六水合三氯化铁溶解在75ml冰醋酸中，加热至60℃，滴加丁烯酮2.1g，滴加完毕后回流（115℃）4小时。抽滤反应液，将滤饼用二氯甲烷洗3次，旋干滤液，旋干后得到的固体用水溶解后，用氢氧化钠水溶液调至碱性，然后用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸除二氯甲烷，将得到的粗产品用洗脱剂（石油醚：乙酸乙酯=40：1 V/V）过硅胶柱，得白色固体8-溴-4-甲基喹啉3.6g，产率56%。
（2）取步骤（1）所得产物8-溴-4-甲基喹啉3.6g加入到三口烧瓶中，加入35ml二甲苯后加热回流至溶解，取3.6g SeO2加入到三口烧瓶中加热（135℃）回流2h。抽滤，滤饼用二氯甲烷洗3次，合并旋干滤液，粗产品用洗脱剂（石油醚：乙酸乙酯=40：1 V/V）过硅胶柱，得到产物8-溴喹啉-4-甲醛2.65 g，产率69%。
（3）取步骤（2）所得产物8-溴喹啉-4-甲醛2.65g，用80ml甲酸将其溶解，冰水浴搅拌，0℃下滴加5.7g双氧水，然后升温至室温反应24小时。反应完毕后，搅拌情下向反应液中加入0.1M的饱和亚硫酸氢钠水溶液，有黄色固体析出，抽滤所得固体为产品，滤液用二氯甲烷萃取，有机相无水硫酸钠干燥后浓缩，与抽滤得到的产品合并，粗产品用洗脱剂（石油醚：乙酸乙酯=15：1 V/V）过硅胶柱。得到黄色固体1.92g，产率68%，纯度为98%。HNMR确定产物为8-溴-4-羧基喹啉。
上述具体实施方式不以任何形式限制本发明的技术方案，凡是采用等同替换或等效变换的方式所获得的技术方案均落在本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种8-溴-4-羧基喹啉的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）邻溴苯胺与丁烯酮在三氯化铁催化下，反应得到8-溴-4-甲基喹啉；
（2）在有机溶剂中，用二氧化硒氧化8-溴-4-甲基喹啉，得到8-溴喹啉-4-甲醛；
（3）在酸性介质中，用双氧水氧化8-溴喹啉-4-甲醛，得到8-溴-4-羧基喹啉。
2.根据权利要求1所述8-溴-4-羧基喹啉的合成方法，其特征在于：步骤（1）的反应在有机酸溶剂中进行。
3.根据权利要求2所述8-溴-4-羧基喹啉的合成方法，其特征在于：所述有机酸溶剂为乙酸或甲酸。
4.根据权利要求1所述8-溴-4-羧基喹啉的合成方法，其特征在于：步骤（1）的反应温度为115～120℃。
5.根据权利要求1所述8-溴-4-羧基喹啉的合成方法，其特征在于：步骤（1）所述邻溴苯胺与丁烯酮的摩尔比为1：（1～2）。
6.根据权利要求1所述8-溴-4-羧基喹啉的合成方法，其特征在于：步骤（1）所述三氯化铁的质量用量为邻溴苯胺质量的1～3倍。
7.根据权利要求1所述8-溴-4-羧基喹啉的合成方法，其特征在于：步骤（2）的氧化反应温度为130～140℃。
8.根据权利要求1所述8-溴-4-羧基喹啉的合成方法，其特征在于：步骤（2）所述8-溴-4-甲基喹啉与二氧化硒的摩尔用量比为1：（1～2）。
9.根据权利要求1所述8-溴-4-羧基喹啉的合成方法，其特征在于：步骤（3）所述酸性介质为甲酸或乙酸。
10.根据权利要求1所述8-溴-4-羧基喹啉的合成方法，其特征在于：步骤（3）所述8-溴喹啉-4-甲醛与双氧水的摩尔用量比优选1：（5～15）。
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