CN102015678A - 作为c-Met抑制剂的稠合吡啶活性物质 - Google Patents

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Abstract

式(I)的稠合吡啶或其药学上可接受的盐具有作为c-Met抑制剂的活性并因此可用于治疗包括癌症的各种疾病和病症。还描述了用于合成所述化合物的方法。

Description

作为c-Met抑制剂的稠合吡啶活性物质
发明领域
本发明涉及稠合吡啶和它们作为c-Met抑制剂的用途。
发明背景
由于由新的分子药剂引起的潜在治疗益处，人们对正常和病理状态中信号转导途径的研究具有相当大的兴趣，所述分子药剂靶向与疾病有关的这些途径中的某一些。受体酪氨酸激酶(RTKs)是信号转导途径中的关键酶，其催化胞质蛋白C-端结构域内的酪氨酸残基的自磷酸化作用。这产生用于下游蛋白募集和随后信号传播的停靠位点，所述信号牵涉一批细胞事件，包括生长、增殖和存活。更一般地，失调的激酶信号传递牵涉各种各样的病理状态，包括免疫性和炎性病症、心血管和神经变性疾病。已知的受体酪氨酸激酶涵盖20个家族并且许多是致癌基因(Blume-Jensen P等，2001.Nature 411355-365)。
c-Met是RTKs亚家族的原型成员，其包括相关蛋白Ron(巨噬细胞-刺激蛋白受体)及其鸡直向同源物(chicken orthologue)(Sea)。内源性配体是生长和活力因子(motility factor)肝细胞生长因子(HGF，也称为分散因子(Scatter Factor))。尽管c-Met和HGF的表达通常限制为上皮和间充质起源的细胞，但它们在一系列组织类型中表达。相反，肿瘤细胞经常表达组成性活化的c-Met。
目前，来自动物研究和癌症患者的越来越多的强有力证据表明HGF-Met信号传递在恶性肿瘤的发展和进展中发挥重要作用，并且特别与侵袭性表型(invasive phenotypes)相关。在多种癌症中，c-Met和HGF相对于周围组织高度表达，并且它们的表达与差的患者预后相关(Jiang，W等，1999Crit.Rev.Oncol.-hematol.，29，209-248)。c-Met激酶结构域中的激活点突变牵涉散发形式和遗传形式的乳头状肾癌的成因(Danilkovitch-Miagkova，A等，2002.lJ.Clin.Invest.109，863-867)。c-Met是癌症和恶性肿瘤两者的标志物，并且可预期抑制c-Met-HGF信号传递的药剂来改善相关癌症中的疾病进展。
发明概述
现已发现，一类新的稠合吡啶是c-Met的有效抑制剂。因此，本发明提供用作c-Met抑制剂的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为式(I)的稠合吡啶：
Figure BPA00001232379100021
其中
B为芳基或杂芳基环；
当m大于1时相同或不同的各R1选自H、卤素、CN、OR3、烷基、烯基、炔基、CF3、-O(C(R3)2)nNR4R5、-NR3(C(R3)2)nNR4R5、-NR4R5、-CONR4R5、-SO2NR4R5、NO2、-S(O)pR3、-CO2R3、-NR3COR3、-NR3SO2R3和R6；
m为0、1或2；
Y为杂芳基、二氢杂芳基或芳基环，或者为基团——C≡C——C(R′)2——；
X选自-C(R3)2-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR3-、-NR3SO-、-NR3SO2-、-N(SO2R3)-、-CO-、-CONR3-、-NR3CO-、-NR3CONR3-、-CSNR3-、-NR3CS-和-NR3CSNR3；
R2选自未经取代或经取代的芳基；未经取代或经取代的杂芳基；C1-C6烷基；C1-C6烯基和C1-C6炔基；
R3选自H、C1-C6烷基、C1-C6烯基和C1-C6炔基；
R4和R5相同或不同，各自选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，或者R4和R5与它们连接的N原子一起形成含有0、1或多个选自N、O和S的额外杂原子的5-或6-元杂环；
n为2或3；
p为1或2；
R6为未经取代或经取代的芳基环或杂芳基环；以及
R’为H或C1-C6烷基。
本发明还提供：
-如上定义的式(I)的稠合吡啶化合物或其药学上可接受的盐在制备用作c-Met抑制剂的药物中的用途；以及
-需要c-Met抑制剂的患者的治疗方法，所述方法包括向所述患者给予如上定义的式(I)的稠合吡啶化合物或其药学上可接受的盐。
大多数式(I)的稠合吡啶是新的。因此，本发明还提供式(I’)的稠合吡啶化合物或其药学上可接受的盐：
其中
B为芳基或杂芳基环；
当m大于1时相同或不同的各R1选自H、卤素、CN、OR3、烷基、烯基、炔基、CF3、-O(C(R3)2)nNR4R5、-NR3(C(R3)2)nNR4R5、-NR4R5、-CONR4R5、-SO2NR4R5、NO2、-S(O)pR3、-CO2R3、-NR3COR3、-NR3SO2R3和R6；
m为0、1或2；
Y为杂芳基或二氢杂芳基环，或者为基团——C≡C——C(R′)2——；
X选自-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR3-、-NR3SO-、-NR3SO2-、-N(SO2R3)-、-CO-、-CONR3-、-NR3CO-、-NR3CONR3-、-NR3CS-和-NR3CSNR3，条件是当Y为嘧啶环时，X不是-NH-；
R2选自未经取代或经取代的芳基、未经取代或经取代的杂芳基、未经取代的C1-C6烷基、未经取代或经取代的C2-C6烯基和未经取代或经取代的C2-C6炔基；
R3选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基；
R4和R5相同或不同，各自选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，或者R4和R5与它们连接的N原子一起形成含有0、1或多个选自N、O和S的额外杂原子的5-或6-元杂环；
n为2或3；
p为1或2；
R6为未经取代或经取代的芳基或杂芳基环；以及
R’为H或C1-C6烷基。
发明详述
烷基为未经取代或经取代的直链或支链饱和烃基。其典型地为C1-C20烷基，例如C1-C10烷基(如C1-C6烷基)。C1-C6烷基为直链或支链的。C1-C6烷基典型地为C1-C4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。C1-C6烷基为未经取代或经取代的，典型地被一个或多个如下定义的基团Z或R7取代。
Z选自H、未经取代的C1-C6烷基、卤素、-OR、-SR、-(C(R8)2)qR、-CH2OR、-CF3、-(卤素)-C1-C6烷基、-(C(R8)2)qO-(卤素)-C1-C6烷基、-CO2R、-(C(R8 2)qCO2R、-(C(R8)2)qCOR、CF2OH、CH(CF3)OH、C(CF3)2OH、-(CH2)qOR、-(C(R8)2)qOR、-(CH2)qNR2、-(C(R8)2)qNR2、-C(O)N(R)2、-(C(R8)2)qCONR2、-NR2、-(C(R8)2)qNR2、-(C(R8)2)qNRC(O)R、-(C(R8)2)qNRC(O)OR、-S(O)pR、-S(O)pN(R)2、-(C(R8)2)qS(O)pN(R)2、-OC(O)R、-(C(R8)2)qOC(O)R、-OC(O)N(R)2、-(C(R8)2)qOC(O)N(R)2、-NRS(O)pR、-(C(R8)2)qNRS(O)pR、-NRC(O)N(R)2、-(C(R8)2)qNRC(O)N(R)2、CN、-NO2、＝O、未经取代的或经取代的5-至12-元芳基或杂芳基、和4-至7-元饱和含氮杂环，其中各R独立选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基和5-至12-元芳基或杂芳基基团，该基团为未经取代的或经取代的，或者当两个基团R与N原子连接时，它们与N原子一起形成4至7元饱和含氮杂环；p为1或2，q为0、1或2。
R7选自C1-C6烷氧基、OR8、SR8、S(O)pR8、硝基、CN、卤素、-C(O)R8、-CO2R8、-C(O)N(R8)2和-N(R8)2。当在给定取代基中存在超过一个R8时，其各自相同或不同，选自H、C1-C6烷基和C3-C10环烷基，以及p为1或2。典型地，R8为H或C1-C6烷基。
卤素或卤素基团为F、Cl、Br或I。优选为F、Cl或Br。被卤素取代的C1-C6烷基基团可以用术语“卤代-C1-C6烷基”表示，其表示其中一个或多个氢被卤素置换的烷基。卤代-C1-C6烷基优选含有一个、两个或三个卤素基团。此类基团的优选实例为三氟甲基。
C1-C6烷氧基为直链或支链的。典型地，其为C1-C4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。C1-C6烷氧基为未经取代的或经取代的，典型地被一个或多个如上定义的Z或R7基团取代。
烯基为未经取代的或经取代的、具有一个或多个双键的直链或支链烃基。典型地，其为C2-C8烯基，例如C2-C6烯基，例如烯丙基、丁烯基、丁二烯基、戊烯基或己烯基。当所述烯基被取代时，其典型地被一个或多个如上定义的Z或R7取代，或者被烷基取代，所述烷基为未经取代的或被一个或多个如上定义的Z或R7取代。
炔基为未经取代的或经取代的、具有一个或多个三键的直链或支链烃基。典型地，其为C2-C8炔基，例如C2-C6炔基，例如乙炔基、丙炔基或丁炔基。当所述炔基被取代时，其典型地被一个或多个如上定义的Z或R7取代，或者被烷基取代，所述烷基为未经取代的或被一个或多个如上定义的Z或R7取代。
芳基为5-至12-元芳族碳环基团。其为单环或双环的。实例包括苯环和萘环，它们作为苯基或萘基存在。所述芳基为未经取代的或经取代的，例如被如上定义的基团Z或R7取代。双环芳基包含与饱和、部分不饱和环、或芳族碳环稠合的芳族环。芳基的实例包括苯基、萘基、蒽基、联苯基、茚基、茚满基、1，2-二氢萘基和1，2，3，4-四氢萘基。芳基为未经取代的或被一个或多个取代基取代，例如被一个、两个或三个取代基取代。合适的取代基包括如上定义的Z或R7。
杂芳基为5-至12-元芳族杂环基团，其含有1、2、3或4个选自O、N和S的杂原子。其是单环或双环的。典型地，其含有一个N原子和0、1、2或3个选自O、S和N的额外杂原子。其可以例如是5-至7-元杂芳基。杂芳基的实例包括吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、异吲哚基、1，3-二氢-吲哚-2-酮基、吡啶-2-酮基、吡啶基、吡啶-3-醇基、咪唑基、1，3-二氢-苯并咪唑酮基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、噌啉基(cinnolinyl)、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吡唑并吡啶基、氨基吡唑啉酮基、咪唑并吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基和靛红基。
在一个实施方案中，稠合吡啶具有下式(Ia)结构：
Figure BPA00001232379100061
其中
B’选自苯、吡啶、吡咯和吡唑环；并且
R1、R2、X、Y及m如上对式(I)的定义。
在式(I)、(I’)和(Ia)中，当m为1或2时，所述一个或多个基团R1可以存在于稠合环系统中任意可利用的环位置。因此，基团R1可以在环B(或B’)和/或吡啶环上存在。
在式(I)、(I’)和(Ia)中，B(或B’)最典型为苯环。
在式(I)、(I’)和(Ia)中，当Y为杂芳基或二氢杂芳基环时，其可以通过环碳原子或环杂原子与上述吡啶环和下述连接基(linker)X连接。典型地，其经由环碳原子与吡啶环连接。Y通过环碳原子或环杂原子与连接基X连接；因此，其可以是C-连接的或N-连接的。典型地，当Y为经由Y上的氮原子与X连接的杂芳基或二杂芳基环时，即当Y与X N-连接时，X不是-O-、-S-、-NR3-、-NR3SO-、-NR3SO2-、-N(SO2R3)-、-NR3CO-、-NR3CONR3-、-NR3CS-或-NR3CSNR3-。当Y与X N-连接时，X典型地选自-C(R3)2-、-CO-、-CONR3-、-CSNR3-、-SO-和-SO2-。
式(I)、(I’)和(Ia)中的Y典型为选自以下的环：吡唑、嘧啶、噻唑、噁唑、吡咯、二氢吡唑、噻吩(thiophene)、吲唑、呋喃和苯。其更典型地为选自以下的环：吡唑、嘧啶、噻唑、噁唑、吡咯、二氢吡唑、噻吩、吲唑和呋喃。甚至更典型地，Y为选自以下的环：吡唑、噻唑、噁唑、吡咯、二氢吡唑、噻吩、吲唑和呋喃。
在式(I)、(I’)和(Ia)中，连接基X典型地选自-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR3SO-、-NR3SO2-、-N(SO2R3)-、-CO-、-CONR3-、-NR3CO-、-NR3CONR3-、-NR3CS-和-NR3CSNR3。更典型地，X选自-S-、-SO2-、-CO-、-CONR3-、-NR3CO-、-NR3CONR3-和-N(SO2R3)-。在连接基的X定义中，R3典型地为H或C1-C6烷基。
在(I)、(I’)和(Ia)中，末端基团R2典型地为芳基，例如为苯环。
当式(I)、(I’)和(Ia)中的R2被取代时，其具有1、2或3个取代基，所述取代基选自以上对于芳基给出的作为合适取代基的选择的任意种。典型地，R2被H-键受体基团取代，并任选被C1-C6烷基进一步取代。在本申请的上下文中，H-键受体基团的合适实例包括NO2、F、-CN、-OR8、-CO2R8、-SO2R8、-SO2NR8、-SOR8、-CONR8、-NR8COR8、-NR8CON(R8)2、-NR8COOR8和5-或6-元杂芳基，其中R8如上定义。所述一个或多个取代基更典型地选自NO2、F、-CN、-OCH3、-CO2CH3、噁二唑和噻唑基团，任选与CH3一起。
在式(I)、(I’)和(Ia)中，所述取代基R1或每个取代基R1存在于环B(或B’)或吡啶环上。因此，所述吡啶部分可以是未经取代的或被一个或两个基团R1取代。R1可占据吡啶环上环位置2和3中的一个或两个。典型地，所述吡啶环为未经取代的或其在2位或3位上被基团-O(C(R3)2)nNR4R5、-NR3(C(R3)2)nNR4R5或-CONR4R5单取代，其中R3、R4和R5如上定义。例如，所述吡啶环为未经取代的或其在2位或3位上被基团-O(CH2)nNR4R5、-NR(CH2)nNR4R5单取代，其中R4和R5与它们连接的氮原子一起形成吗啉环。
在具体的实施方案中，式(I)或(I’)的稠合吡啶具有下式(Ib)结构：
其中：
B’为苯环；
当m大于1时相同或不同的各R1选自H、卤素、CN、OR3、烷基、烯基、炔基、CF3、-O(C(R3)2)nNR4R5、-NR3(C(R3)2)nNR4R5、-NR4R5、-CONR4R5、-SO2NR4R5、NO2、-S(O)pR3、-CO2R3、-NR3COR3、-NR3SO2R3和R6；
m为0、1或2；
Y为吡唑、二氢吡唑、嘧啶、噻唑或噁唑环；
X选自-S-、-SO2-、-NR3SO-、-NR3SO2-、-N(SO2R3)-、-CO-、-CONR3-、-NR3CO-和-NR3CONR3-；
R2为未经取代或经取代的芳基；
R3选自H和C1-C6烷基；
R4和R5相同或不同，各自选自H、C1-C6烷基、C1-C6烯基和C1-C6炔基，或者R4和R5与它们连接的N原子一起形成含有0、1或多个选自N、O和S的额外杂原子的5-或6-元杂环；
n为2或3；
p为1或2；
R6为未经取代或经取代的芳基或杂芳基环；以及
R’为H或C1-C6烷基。
式(I)和(I’)的稠合吡啶的具体实例包括下表中所列的那些化合物：
Figure BPA00001232379100081
Figure BPA00001232379100091
Figure BPA00001232379100131
及其药学上可接受的盐。
本发明化合物可根据以下方案1制备：
方案1(用于制备式(I)化合物，其中Y为吡唑)
Figure BPA00001232379100132
因此，利用氧化环化，用甲基乙烯酮可将式(VIII)的适当取代的苯胺转化成式(VII)的取代喹啉。该反应为修改版本的斯克劳普(Skraup)环化反应并使用铁(III)盐(例如FeCl3)和任选的锌盐(例如氯化锌)。用于该反应的合适溶剂为乙酸、甲醇或乙醇，更优选为乙醇。反应温度典型地为溶剂的回流温度。
可通过用合适的氧化剂处理式(VII)化合物来制备式(VI)化合物。合适的氧化剂的实例为二氧化硒。用于该反应的合适溶剂为二噁烷。用有机金属(例如甲基锂或甲基镁溴化物)处理式(VI)的醛得到式(V)的化合物。用于该反应的合适溶剂为醚，例如四氢呋喃。使用合适的氧化剂氧化式(V)化合物，得到式(IV)的酮。许多氧化条件和试剂将适用于该反应，其包括斯韦恩(Swern)条件、氯铬酸吡啶
Figure BPA00001232379100141
重铬酸吡啶
Figure BPA00001232379100142
二氧化锰、戴斯-马丁条件和含有四丙基高钌酸铵的N-甲基吗啉氧化物。更优选含有四丙基高钌酸铵的N-甲基吗啉氧化物。
可通过用式(MeO)2CHNR2R3(其中R2和R3如前面所述)的试剂(例如N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛)处理式(IV)化合物来制备式(III)化合物。该反应优选于高温下，在没有额外溶剂的条件下进行。式(III)化合物可以E或Z几何构型(geometry)存在，更通常以E几何构型存在。
可通过用肼在合适溶剂中处理式(III)化合物来制备式(II)化合物。合适的溶剂可以是醇，例如乙醇，并且该反应通常在高温(elevated temperature)下进行。
可通过式(II)化合物与式R’SO2Cl化合物的反应来制式(I)化合物备。用于该反应的合适溶剂可以是吡啶、二氯甲烷、氯仿或乙腈。用于该反应的合适碱可以是吡啶、三乙胺或碳酸钾。
也可通过方案2制备式1化合物。
方案2(用于制备式(I)化合物，其中Y为杂芳基、二氢杂芳基或芳基环)
因此，可通过使用铃木交叉偶联条件处理基团Y-B(OH)2或其酯将式(XII)化合物(其中T选自I、Br、Cl或OTf)转化成式(XIII)化合物(其中Y如上所述)。常规的铃木条件可用于该步骤。可采用微波加热的热量，并且使用钯催化剂，例如PdCl2(PPh3)2或Pd(PPh3)4。可使用本文其它方案中描述的方法将式(XIII)化合物转化成式(I)化合物。
依此类推，可通过使用铃木条件，用式X-Y-B(OH)2的化合物或其酯来制备式(XIV)化合物。可使用本文其它方案中描述的方法将式(XIV)化合物转化成式(I)化合物。
Figure BPA00001232379100151
依此类推，可通过使用铃木条件，用式R’-X-Y-B(OH)2的化合物或其酯来制备式(I)化合物。
Figure BPA00001232379100152
对于制备其中杂环为嘧啶的式(I)化合物，可使用方案3和4。
方案3(用于制备式(I)化合物，其中Y为嘧啶)
Figure BPA00001232379100153
因此，在碱的存在下，在合适溶剂中，使用硫脲将如以上描述所制备的式(III)化合物环化成式(IIb)化合物。合适的溶剂为醇，例如乙醇，并且典型地在高温下进行该反应。用于该反应的典型的碱为氢氧化钾。通过用R’X的化合物(其中X选自卤素、OTf和N2 +X-)处理式(IIb)化合物来制备式(I)化合物。典型地，通过在合适的非质子溶剂(例如DMSO)中，在碱(例如氢化钠)的存在下，通过用式R’N2 +BF4 -的化合物处理来制备式(I)化合物。
方案4(用于制备式(I)化合物，其中Y为嘧啶)
Figure BPA00001232379100161
因此，可通过在合适的溶剂中，用式R’NHC(NH)NH2的化合物处理如以上描述所制备的式(III)化合物来制备式(I)化合物(其中杂环为嘧啶)。通常在碱的存在下，于高温下进行该反应。
对于制备其中杂环为吡唑啉的式(I)化合物，可使用方案5。
方案5(用于制备式(I)化合物，其中Y为二氢吡唑)
因此，可通过在合适的溶剂(例如四氢呋喃)中用乙烯基溴化镁处理将如上所述的式(VI)化合物转化成式(IX)化合物。使用合适的氧化剂来氧化式(IX)化合物，得到式(X)的酮。许多氧化剂将适用于该反应，其包括斯韦恩条件、氯铬酸吡啶
Figure BPA00001232379100163
重铬酸吡啶
Figure BPA00001232379100164
二氧化锰、戴斯-马丁条件和含有四丙基高钌酸铵的N-甲基吗啉氧化物。更优选含有四丙基高钌酸铵的N-甲基吗啉氧化物。可通过在合适的溶剂中用肼处理式(X)化合物来制备式(IIc)化合物。合适的溶剂可以是醇(例如乙醇)，并且通常在高温下进行该反应。
可通过式(IIc)化合物与式R’SO2Cl的化合物的反应来制备式(I)化合物。用于该反应的合适溶剂可以是吡啶、二氯甲烷、氯仿或乙腈。用于该反应的合适的碱可以是吡啶、三乙胺或碳酸钾。
对于制备其中杂环为噻唑的式(I)化合物，可使用方案6。
方案6(用于制备式(I)化合物，其中Y为噻唑)
因此，可将式(IV)化合物卤化，以形成式(XI)化合物，其中M选自F、Cl、Br和I。M典型地为Cl或Br，更典型地为Br。
用二硫代氨基甲酸铵处理式(XI)化合物得到式(IId)化合物。通过用式R’X的化合物(其中X选自卤素、OTf和N2 +X-)处理式(IId)化合物来制备式(I)化合物。典型地，通过在合适的非质子溶剂(例如DMSO)中，在碱(例如氢化钠)的存在下，用式R’N2 +BF4 -化合物处理来制备式(I)化合物。
通过常规方法可将式(I)或(I’)的稠合吡啶转化成药学上可接受的盐，并且可将盐转化成游离化合物。药学上可接受的盐的实例包括与无机酸和有机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸；所述有机酸例如为甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、天冬氨酸和谷氨酸。在具有羧酸取代基的本发明化合物的情况中，所述盐包括碱金属盐和碱土金属盐和铵盐，例如钠盐、钾盐、镁盐、钙盐和铵盐。后者通过用相应的金属碱或氨处理式(I)的游离喹啉或其酸加成盐来制备。
式(I)或(I’)的稠合吡啶和它们的盐可作为水合物或溶剂合物存在。
已发现本发明化合物在生物学试验中为c-Met的抑制剂。因此，本发明化合物可用作c-Met的抑制剂。因此，本发明化合物可用于治疗或改善癌症或用于预防癌症的转移。其也可用于治疗免疫性病症、心血管病症或眼部病症。
在一个实施方案中，用如上定义的本发明化合物和药学上可接受的载体、助剂或赋形剂来治疗人类患者，其中所述本发明化合物以抑制c-Met活性的量存在。
其中Met表达已在肿瘤活组织检查中被证实并因此可用本发明化合物治疗的癌症包括膀胱癌、乳癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、食管癌、胃癌、头和颈癌、肾癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、骨肉瘤、滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、平滑肌肉瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、成人T-细胞白血病(adult T-call leukemia)、成胶质细胞瘤/星形细胞瘤(astroyomas)、黑素瘤(melanoma)、间皮瘤(mesotheklioma)和威姆氏肿瘤(Wilms’tumour)。也可用本发明化合物预防这些癌症的转移。
可根据本发明方法治疗的心血管疾病包括但不限于动脉粥样硬化、中风和心肌梗塞。
可根据本发明治疗的免疫性病症包括类风湿性关节炎、牛皮癣、糖尿病、多发性硬化和GVHD(移植物抗宿主病)。
可根据本发明治疗的眼部病症包括黄斑变性和糖尿病性视网膜病。
可以各种剂型给予本发明化合物，例如口服给药，例如以片剂形式、胶囊形式、糖-或膜-包衣片剂形式、液体溶液剂或混悬剂形式给药，或者胃肠给药，例如肌内给药、静脉内给药或皮下给药。因此，可通过注射或输注给予所述化合物。
剂量取决于各种因素，包括患者的年龄、重量和状况，以及给药途径。日剂量可在宽限制范围内变化，并在每种具体情况中将其调节为个体所需要的。然而典型地，当将化合物单独给予成人时，用于每一给药途径所采用的剂量为0.0001至50mg/kg体重，最通常在0.001至10mg/kg体重范围内，例如0.01至1mg/kg。可以例如每天1至5次给予此类剂量。对于静脉内注射，合适的日剂量为0.0001至1mg/kg体重，优选0.0001至0.1mg/kg体重。日剂量可以作为单剂量给药，或根据分次剂量时间表给药。
典型地，治疗人类患者的剂量可为约10mg至约1000mg本发明化合物。典型剂量可以是约100mg至约300mg化合物。可以每天一次(QID)、每天两次(BID)或更高频率给予某一剂量，这取决于具体化合物的药物动力学和药效学性质，包括吸收、分布、代谢和排泄。此外，毒性因素可影响剂量和给药方案。当口服给药时，丸剂、胶囊剂或片剂可每日摄入，或以较低频率摄入，保持特定的时间段。可重复所述方案，保持多个治疗周期。
将化合物配制，以用作药物组合物或兽药组合物，所述组合物也包含药学或兽医学上可接受的载体或稀释剂。典型地按照常规方法制备所述组合物，并以药学或兽医学上合适的形式给药。可以任何常规形式给予所述化合物，所述常规形式为例如为如下形式：
A)口服形式，例如作为片剂、包衣片剂、糖锭剂(dragee)、含片(troche)、锭剂(lozenges)、水性或油性混悬剂、液体溶液剂、可分散散剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊剂、或糖浆剂、或酏剂。有意用于口服使用的组合物可根据本领域已知的用于制备药物组合物的任何方法来制备，并且此类组合物可含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的试剂，以便提供药学美观且适口的制剂。
片剂含有活性成分，所述活性成分与适用于制备片剂的无毒、药学上可接受的赋形剂混合。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、葡萄糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉、马铃薯淀粉、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂(granulating agent)和崩解剂，例如玉米淀粉、海藻酸、海藻酸盐或淀粉羟乙酸钠；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；润滑剂，例如二氧化硅、硬脂酸镁或硬脂酸钙、硬脂酸或滑石；泡腾混合物(effervescing mixture)；染料；甜味剂；润湿剂，例如卵磷脂、聚山梨酯(polysorbates)或月桂基硫酸酯/盐。所述片剂可以是未经包衣的，或者可通过已知技术将它们包衣，以延迟在胃肠道中的崩解和吸附，并由此提供持续较长时期的作用。例如可采用延时物质，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。可以已知的方式制备此类制剂，例如通过混合、造粒、压片、糖包衣或薄膜包衣方法制备。
用于口服使用的制剂也可作为硬明胶胶囊存在，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合；或作为软明胶胶囊存在，其中活性成分原样存在，或与水或油性介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
水性混悬剂含有活性材料，所述活性材料与适用于制造水性混悬剂的赋形剂混合。此类赋形剂为悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂可以是天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、或环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如十七亚乙基氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol))、或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)、或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯)。
所述水性混悬剂还可含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙脂；一种或多种着色剂，例如蔗糖或糖精。
可通过将活性成分悬浮在植物油或矿物油中来配制油性混悬剂，所述植物油例如为花生油、橄榄油、芝麻油或椰油，所述矿物油例如为液体石蜡。所述油性混悬剂可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。
可加入甜味剂(例如以上陈述的那些)和矫味剂，以提供适口的口服制剂。可通过加入抗氧化剂(例如抗坏血酸)使这些组合物防腐。适用于通过加入水来制备水性混悬剂的可分散粉末和颗粒在与分散剂或润湿剂、混悬剂和一种或多种防腐剂的混合物中提供活性成分。合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂以以上已提到的那些为例。也可存在其它赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明的药物组合物也可为水包油乳剂形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油；或者是矿物油，例如液体石蜡；或者是这些油的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的胶，例如阿拉伯胶或黄蓍胶；天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂；和衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如失水山梨醇单油酸酯；和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯。所述乳剂也可含有甜味剂和矫味剂。也可用甜味剂，例如甘油、山梨醇或蔗糖来配制糖浆剂和酏剂。尤其，用于糖尿病患者的糖浆剂可作为载体仅含有产物，例如山梨醇，其不代谢成葡萄糖或其仅非常少量代谢成葡萄糖。
此类制剂也可含有缓和剂(demulcent)、防腐剂、矫味剂和着色剂；
B)胃肠外给药形式，以无菌可注射水性或油性混悬剂的形式皮下给药或静脉内给药或肌内给药或胸腔内给药(intrasternally)或通过输注技术给药。该混悬剂可根据已知技术，使用以上提到的那些合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。所述无菌可注射制剂也可以是无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液剂或混悬剂，例如作为1，3-丁二醇中的溶液剂。
可采用的可接受赋形剂和溶剂中包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，常规采用无菌非挥发油作为溶剂或悬浮介质。就此目的而言，可采用任何温和的非挥发油(bland fixed oil)，包括合成的单或二甘油酯。此外，发现脂肪酸(例如油酸)用于注射剂的制备中；
C)吸入给药形式，为气雾剂或用于喷雾器的溶液的形式；
D)直肠给药形式，为通过将药物与合适的非刺激性赋形剂混合而制备的栓剂形式，所述赋形剂在常温下是固体，但在直肠温度下是液体，因此所述栓剂在直肠中将熔融，以释放药物。此类物质为可可脂和聚乙二醇；
E)局部给药形式，为乳膏剂、软膏剂、凝胶剂(jellies)、洗眼剂、溶液剂或混悬剂形式。
F)阴道给药形式，为阴道栓剂(pessaries)、塞剂(tampons)、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂形式，所述制剂除了活性成分之外还含有本领域已知适当的载体。
以下实施例中对本发明作进一步说明：
一般实验细节：
NMR谱
在具有5mm反式检测三共振探头(inverse detection triple resonanceprobe)，于400MHz操作的Varian Unity Inova 400光谱仪上获得NMR谱，或者在具有5mm反式检测三共振TXI探头，于400MHz操作的Bruker AvanceDRX 400光谱仪上获得NMR谱，或者在具有标准5mm双频探头(dualfrequency probe)，于300MHz操作的Bruker Avance DPX 300光谱仪上获得NMR谱。以相对于四甲基硅烷的ppm给出位移。
通过柱色谱纯化
通过柱色谱纯化的化合物，使用硅胶或
Figure BPA00001232379100211
柱或
Figure BPA00001232379100212
柱纯化，用100-0至0-100％环己烷/EtOAc的梯度或100-0至0-100％戊烷/EtOAc的梯度或100-0至70-30％DCM/MeOH(加入或不加入0.1％NH3)的梯度进行洗脱。‘硅胶’指用于色谱的硅胶，0.035至0.070mm(220至440目)(例如Fluka硅胶60)，并施加至多10p.s.i的氮气压力加速柱洗脱。其中使用薄层色谱(TLC)，其指使用板的硅胶TLC，典型地为具有荧光指示剂(254nm)的铝箔板上的3×6cm硅胶(例如Fluka 60778)。
通过制备HPLC纯化：
通过制备HPLC纯化的化合物，使用C18-反相柱(具有7μm粒度的100×22.5mm内径Genesis柱，在230或254nm进行UV检测，流速为5-15mL/min)或苯基-己基柱(具有5μm粒度的250x 21.2mm内径Gemini柱，在230或254nm进行UV检测，流速为5-20mL/min)纯化，用100-0％至0-100％水/乙腈或含有0.1％TFA的水/MeOH或含有0.1％甲酸的水/乙腈的梯度洗脱。通过在EtOAc和饱和碳酸氢钠溶液之间分配而释放游离碱。将有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩。或者，通过流经
Figure BPA00001232379100221
SCX-2柱(用NH3的甲醇溶液洗脱)而释放游离碱。
实验部分中使用的缩写：
aq.＝水溶液(aqueous)
BOC＝叔丁氧羰基
bs＝宽单峰(NMR)
Cs2CO3＝碳酸铯
d＝双峰(NMR)
DCM＝二氯甲烷
DIPEA＝二异丙基乙基胺
DMA＝二甲基乙酰胺
DMAP＝二甲基氨基吡啶
DMF＝二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲基亚砜
eq.＝当量
EtOAc＝乙酸乙酯
EtOH＝乙醇
h＝小时
HATU＝O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基
Figure BPA00001232379100222
(tetramethyluronium)六氟磷酸盐
HCl＝盐酸
H2O＝水
HPLC＝高压液相色谱
IMS＝工业用甲醇变性酒精
iPrOH＝异丙醇
LCMS＝液相色谱质谱法
M＝摩尔浓度(molar)
m＝多重峰(NMR)
MeOH＝甲醇
mg＝毫克
MgSO4＝硫酸镁
min＝分钟
mL＝毫升
Na2CO3＝碳酸钠
NaHCO3＝碳酸氢钠
NaOH＝氢氧化钠
Na2SO4＝硫酸钠
NMR＝核磁共振
q＝四重峰(NMR)
Rt＝保留时间
RT＝室温
sat＝饱和的
t＝三重峰(NMR)
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
TLC＝薄层色谱
参者实施例1：4-甲酰基-喹啉-6-腈
Figure BPA00001232379100231
在65℃下，向盐酸4-氨基苄腈(2g)、ZnCl2(288mg)、FeCl3(4.39g)和乙醇(50mL)的混合物中加入甲基乙烯基酮(1.69mL)。将反应混合物加热至回流，保持24小时，然后冷却。将反应混合物用水稀释，碱化(碳酸钠)，然后萃取到氯仿中。真空除去溶剂，并使用快速色谱纯化残余物，得到4-甲基-喹啉-6-腈(1.56g)。将4-甲基-喹啉-6-腈(0.8g)、二噁烷(10mL)中的二氧化硒(528mg)和水(1mL)的混合物一起在90℃下加热过夜。然后用CH2Cl2稀释混合物，随后过滤。滤液用碳酸钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，并通过快速色谱分离产物，得到4-甲酰基-喹啉-6-腈(510mg)。
用相似的方式从适当的苯胺开始制备以下化合物。
从3-苄氧基-4-甲氧基苯胺制备7-苄氧基-6-甲氧基-喹啉-4-醛(carbaldehyde)；
从4-苄氧基苯胺制备6-苄氧基-喹啉-4-醛；
参者实施例2   4-乙酰基-喹啉-6-腈
Figure BPA00001232379100241
在-40℃下，向4-甲酰基-喹啉-6-腈(200mg)的THF(5mL)溶液中滴加甲基溴化镁(0.36mL的3M乙醚溶液)。经3小时使反应混合物温热至室温，然后用盐水(20mL)猝灭。将混合物萃取到乙酸乙酯(2x 20mL)中，将合并的有机物用水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩(reduced in vacuo)并使用柱色谱纯化，得到4-(1-羟基-乙基)-喹啉-6-腈。
向4-(1-羟基-乙基)-喹啉-6-腈(450mg)和N-甲基吗啉氧化物(798mg)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入分子筛。在室温下搅拌10分钟后，加入四丙基高钌酸铵(80mg)，将反应混合物在室温下搅拌1小时。然后使混合物过滤通过硅藻土，真空浓缩滤液并通过柱色谱纯化，得到4-乙酰基-喹啉-6-腈，为灰白色固体(263mg)。
用相似的方式从适当的醛开始制备以下化合物。
从喹啉-4-醛制备1-喹啉-4-基-乙酮；
从7-苄氧基-6-甲氧基-喹啉-4-醛制备1-(7-苄氧基-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙酮；
从6-苄氧基-喹啉-4-醛制备1-(6-苄氧基-喹啉-4-基)-乙酮
参考实施例3      1-[7-(3-氯-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基]-乙酮
Figure BPA00001232379100242
将1-(7-苄氧基-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙酮(2.30g；7.4mmol)和甲磺酸(2ml；31mmol)在三氟乙酸(40ml)中的搅拌溶液在回流温度下加热3小时。将反应混合物冷却至室温，真空除去挥发物，用饱和Na2CO3溶液碱化残余物。通过过滤收集所得固体，并先后用MeOH和Et2O洗涤，干燥，得到1-(7-羟基-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙酮，为灰白色固体(1.40g；87％)。
向1-(7-羟基-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙酮(1.40g；6.44mmol)和K2CO3(4.45g；32.2mmol)在无水DMF中的搅拌混合物中加入1-溴-3-氯丙烷(3.0ml；30.3mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌5小时，时间一到，就用盐水(40ml)稀释反应混合物，并用CH2Cl2(3×40ml)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，浓缩并通过快速色谱纯化，得到1-[7-(3-氯-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基]-乙酮，为棕黄色固体(1.35g；71％)。
用相似的方式，使用1-(6-苄氧基-喹啉-4-基)-乙酮制备1-[6-(3-氯-丙氧基)-喹啉-4-基]-乙酮。
参者实施例4   6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-4-(1H-吡唑-3-基)-喹啉
将1-[7-(3-氯-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基]-乙酮(0.50g；1.7mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.5ml；2.9mmol)在吗啉中的搅拌溶液在密封的Reactivial中于100℃加热两天。将反应混合物冷却至室温，用盐水(30ml)稀释并用CH2Cl2(2×40ml)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩成橙色胶。将该胶溶解在N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(5ml)中，在回流温度下加热4小时。真空除去挥发物，将深棕色残余物溶解在EtOH(5ml)中，用一水合肼(0.5ml；10mmol)处理溶液，并在回流温度下加热1小时。将反应混合物冷却，用水(40ml)稀释，通过过滤收集所得固体，干燥，得到6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-4-(1H-吡唑-3-基)-喹啉，为棕黄色固体(0.52g；84％)。
用相似的方式，从适当的原料制备以下化合物：
从N-甲基哌嗪和1-[7-(3-氯-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基]-乙酮制备6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-4-(1H-吡唑-3-基)-喹啉；
从二甲基胺和1-[7-(3-氯-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基]-乙酮制备3-[6-甲氧基-4-(1H-吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-丙基}-二甲基-胺；
从1-[6-(3-氯-丙氧基)-喹啉-4-基]-乙酮和吗啉制备6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-4-(1H-吡唑-3-基)-喹啉；
从1-[6-(3-氯-丙氧基)-喹啉-4-基]-乙酮和N-甲基哌嗪制备6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-4-(1H-吡唑-3-基)-喹啉；
从1-[6-(3-氯-丙氧基)-喹啉-4-基]-乙酮和二甲基胺制备二甲基-{3-[4-(1H-吡唑-3-基)-喹啉-6-基氧基]-丙基}-胺；
参考实施例5    4-(1H-吡唑-3-基)-喹啉-6-腈
Figure BPA00001232379100261
将4-乙酰基-喹啉-6-腈(260mg)和N，N-二甲基甲酰胺-二甲缩醛(2mL)的混合物回流搅拌2小时。冷却至室温后，真空去除溶剂，得到4-((E)-3-二甲基氨基-丙烯酰)-喹啉-6-腈。
将4-((E)-3-二甲基氨基-丙烯酰)-喹啉-6-腈(331mg)和一水合肼(0.08mL)在乙醇(7mL)中的混合物回流搅拌4小时。冷却至室温后，过滤固体并用乙醇洗涤，得到4-(1H-吡唑-3-基)-喹啉-6-腈(190mg)。
用相似的方式，从适当的原料制备以下化合物。
4-(1H-吡唑-3-基)-喹啉。
参者实施例6    N-(2-甲基-5-硝基-苯基)-胍硝酸盐
在0℃下，向2-甲基-5-硝基苯胺(1.90g)的乙醇(3mL)溶液中滴加硝酸(0.90mL的70％水溶液)。完全加入后，加入氨腈(1.57g)的水(1mL)溶液，将混合物回流搅拌4小时。冷却至室温后，将混合物倾入乙醚(20mL)中，过滤所得固体，得到N-(2-甲基-5-硝基-苯基)-胍硝酸盐，为黄色固体(1.84g)。
参考实施例7     4-喹啉-4-基-嘧啶-2-硫醇
向3-二甲基氨基-1-喹啉-4-基-丙烯酮(992mg)(参见参考实施例5)的乙醇(10mL)溶液中加入1M的氢氧化钾的乙醇(4.39mL)溶液和硫脲(668mg)，将反应混合物回流搅拌4小时。冷却至室温后，过滤所得固体并用乙醚洗涤，得到4-喹啉-4-基-嘧啶-2-硫醇，为黄色固体(1.0g)。
参考实施例8     2-甲基-5-硝基-四氟硼酸重氮苯
Figure BPA00001232379100272
在0℃下，向2-甲基-5-硝基苯胺(4.00g)在6M盐酸水溶液(40mL)中的悬浮液中滴加入亚硝酸钠(1.86g)的水(10mL)溶液，将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。然后加入四氟硼酸钠(4.00g)的水(20mL)溶液并将混合物搅拌另外2小时。然后过滤固体并用水洗涤，得到2-甲基-5-硝基-四氟硼酸重氮苯，为白色固体(2.51g)。
参考实施例9     4-喹啉-4-基-噻唑-2-硫醇
Figure BPA00001232379100273
在0℃下，使氨气(3.9g)通入乙醇(25mL)。向该溶液中加入预冷却的二硫化碳(7.6g)和乙醚(20mL)的混合物。将反应混合物在0℃下放置2小时，然后在室温放置72小时，随后过滤并将固体用乙醚洗涤，得到二硫代氨基甲酸铵(5.0g)。
在0℃下，向1-喹啉-4-基-乙酮(600mg)(见参考实施例2)在33％溴化氢的乙酸(4mL)溶液中的溶液中滴加入溴(533mg)。将反应混合物在45℃下加热90分钟，然后在75℃下加热1小时。冷却至室温后，将混合物倾入乙醚(20mL)中并过滤固体，用乙醚洗涤，得到2-溴-1-喹啉-4-基-乙酮(800mg)。
向2-溴-1-喹啉-4-基-乙酮(800mg)的乙醇(10mL)悬浮液中加入二硫代氨基甲酸铵(387mg)，将混合物在室温搅拌16小时。然后过滤固体并用乙醚和甲醇洗涤，随后再溶解于乙酸(3mL)中并回流搅拌2小时。冷却至室温后，过滤固体并用甲醇洗涤，得到4-喹啉-4-基-噻唑-2-硫醇(258mg)。
参考实施例10       4-(4，5-二氢-1H-吡唑-3-基)-喹啉
Figure BPA00001232379100281
在-20℃下，向4-喹啉甲醛(750mg)的THF(15mL)溶液中加入乙烯基溴化镁(5.73mL的1M THF溶液)。经3小时将反应混合物温热至室温，然后用盐水(20mL)猝灭。随后将混合物萃取到乙酸乙酯(2x 20mL)中并将合并的有机物用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到1-喹啉-4-基-丙-2-烯-1-醇(880mg)。
向1-喹啉-4-基-丙-2-烯-1-醇(880g)和N-甲基吗啉氧化物(1.67g)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入分子筛。在室温搅拌10分钟后，加入四丙基高钌酸铵(167mg)，将反应混合物在室温下搅拌1小时。然后使混合物过滤通过硅藻土并真空浓缩滤液，通过柱色谱纯化，得到1-喹啉-4-基-丙烯酮，为黄色油状物(660mg)。
将1-喹啉-4-基-丙烯酮(290mg)和一水合肼(0.09mL)在乙醇(8mL)中的混合物回流搅拌4小时。冷却至室温后，真空中去除溶剂，得到4-(4，5-二氢-1H-吡唑-3-基)-喹啉。
参考实施例11    5-氰基-2-甲基-苯磺酰氯
Figure BPA00001232379100282
将4-甲基-3-硝基苄腈(2.41g)、10％Pd/C(约1g)和乙醇的混合物在氢气下搅拌。24小时后，使反应混合物过滤通过硅藻土，真空浓缩溶剂并使用快速色谱纯化，得到3-氨基-4-甲基-苄腈(1.21g)。
将3-氨基-4-甲基-苄腈(454mg)在浓HCl(3.5mL)和AcOH(4mL)中的溶液冷却至-10℃。向该溶液中滴加NaNO2(284mg)的水(2.1ml)溶液。搅拌15分钟后，将混合物加到事先用SO2气体饱和的CuCl(85mg)的AcOH(7mL)冷却(5℃)溶液中。将反应混合物温热至室温，真空除去SO2，然后加入水，通过过滤收集得到标题化合物，为白色固体(520mg)。
实施例1：     化合物合成
4-[1-(2-甲基-5-硝基-苯磺酰基)-1H-吡唑-4-基]-喹啉(1)
在甲苯(4mL)和乙醇(2mL)中，将4-氯喹啉(0.83eq.)、4-(4，4，5，5-四乙基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷(dioxaborolan)-2-基)-1H-吡唑(1eq.)、Na2CO3(水溶液，3eq.)和PdCl2(PPh3)2(0.1eq.)的混合物在130℃下加热过夜。进行水溶液后处理及快速色谱，得到4-(1H-吡唑-4-基)-喹啉。
将4-(1H-吡唑-4-基)-喹啉(1eq.)、三乙胺(1.06eq.)和2-甲基-5-硝基苯磺酰氯(1.49eq.)在无水CH2Cl2(5mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。真空浓缩混合物并通过快速色谱分离产物(33％)。
NMR：(CDCl3)：2.85(s，3H，CH3)，7.36(d，H，ArH，J＝4.42Hz)，7.58-7.62(m，2H，2x ArH)，7.78(t，H，ArH，J＝7.01Hz)，7.98(d，H，ArH，J＝8.34Hz)，8.05(s，H，ArH)，8.18(d，H，ArH，J＝8.39Hz)，8.42(d，H，ArH，J＝8.39Hz)，8.51(s，H，ArH)，8.92(d，H，ArH，J＝4.42Hz)，9.01(s，H，ArH)
MS：(ESI+)：MH+＝395.11
4-[1-(2-甲基-5-硝基-苯磺酰基)-1H-吡唑-3-基]-喹啉(2)
向4-(1H-吡唑-3-基)-喹啉(240mg)和碳酸钾(184mg)在乙腈(10mL)中的混合物中加入2-甲基-5-硝基苯磺酰氯(266mg)。将反应混合物回流搅拌18小时，然后使其冷却至室温。使反应混合物在水(20mL)和氯仿(20mL)之间分配，有机相用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩并通过柱色谱纯化，得到标题化合物。
NMR：DMSO：2.87(3H，s，Me)，6.91(1H，d，J 2.85，Ar)，7.54-7.59(3H，m，Ar)，7.74-7.8(1H，m，Ar)，8.17(1H，d，J 8.47，Ar)，8.37-8.39(3H，m，Ar)，8.96(1H，d，J 4.44，Ar)和9.01(1H，d，J 2.34，Ar)。
MS：(ESI+)：MH+395.11
使用含有三乙胺的吡啶或二氯甲烷，或使用乙腈中的碳酸钾，用相似方式制备以下化合物。
4-甲基-3-(3-喹啉-4-基-吡唑-1-磺酰基)-苄腈(3)
使用上述条件，从4-(1H-吡唑-3-基)-喹啉和5-氰基-2-甲基-苯磺酰氯进行制备。
1H NMR(CDCl3)：2.81(3H，s)，6.88(1H，d，J 2.6)，7.47-7.59(3H，m)，7.73-7.82(2H，m)，8.16(1H，d，J 8.2)，8.35-8.38(2H，m)，8.96(1H，d，J 4.5)。
MS(ESI+)：MH+375。
4-[1-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吡唑-3-基]-喹啉(4)
使用上述条件，从4-(1H-吡唑-3-基)-喹啉和3-氟苯磺酰氯进行制备。
1H NMR(CDCl3)：6.83(1H，d，J 2.8)，7.33-7.42(1H，m)，7.54-7.63(3H，m)，7.73-7.78(1H，m)，7.82-7.85(1H，m)，7.93(1H，d，J 8.0)，8.16(1H，d，J 8.3)，8.29(1H，d，J 2.8)，8.40(1H，d，J 8.0)，8.96(1H，d，J 4.4)。
MS(ESI+)：MH+354。
4-[1-(5-氟-2-甲基-苯磺酰基)-1H-吡唑-3-基]-喹啉(5)
使用上述条件，从4-(1H-吡唑-3-基)-喹啉和5-氟-2-甲基-苯磺酰氯进行制备。
1H NMR(CDCl3)：2.67(3H，s)，6.85(1H，d，J 2.6)，7.25-7.39(2H，m)，7.51-7.60(2H，m)，7.71-7.80(1H，m)，7.92(1H，dd，J 8.3和2.6)，8.15(1H，d，J 8.8)，8.34(1H，d，J 2.9)，8.39(1H，d，J 8.3)，8.95(1H，d，J 4.4)。
MS(ESI+)：MH+368。
4-[1-(3-甲氧基-苯磺酰基)-1H-吡唑-3-基]-喹啉(6)
使用上述条件，从4-(1H-吡唑-3-基)-喹啉和3-甲氧基苯磺酰氯进行制备。
1H NMR(CDCl3)：3.88(3H，s)，6.81(1H，d，J 2.6)，7.20(1H，dd，J 8.3和2.1)，7.48-7.80(6H，m)，8.50(1H，d，J 8.3)，8.28(1H，d，J 2.6)，8.42(1H，d，J 8.1)，8.95(1H，d，J 4.5)。
MS(ESI+)：MH+366。
4-[1-(2，5-二甲氧基-苯磺酰基)-1H-吡唑-3-基]-喹啉(7)
使用上述条件，从4-(1H-吡唑-3-基)-喹啉和2，5-二甲氧基苯磺酰氯进行制备。
1H NMR(CDCl3)：3.80(3H，s)，6.79(1H，d，J 2.8)，6.94(1H，d，J 9.1)，7.18(1H，dd，J 9.1和3.1)，7.47-7.75(4H，m)，8.14(1H，d，J 8.3)，8.35(1H，d，J 8.4)，8.42(1H，d，J 2.7)，8.93(1H，d，J 4.4)。
MS(ESI+)：MH+396。
3-(3-喹啉-4-基-吡唑-1-磺酰基)-苄腈(8)
使用上述条件，从4-(1H-吡唑-3-基)-喹啉和3-氰基苯磺酰氯进行制备。
NMR：CDCl3：6.77(1H，d，J 2.80，Ar)，7.46(1H，d，J 6.88，Ar)，7.48-7.52(1H，m，Ar)，7.60-7.68(2H，m，Ar)，7.82(1H，dd，J 7.81和6.66，Ar)，8.09(1H，d，J8.32，Ar)，8.22(1H，d，J 2.76，Ar)，8.26-8.37(3H，m，Ar)和8.88(1H，d，J 4.43，Ar)。
MS：(ESI+)：MH+361.10
4-{1-[3-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯磺酰基]-1H-吡唑-3-基}-喹 啉(9)
使用上述条件，从4-(1H-吡唑-3-基)-喹啉和3-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯磺酰氯进行制备。
1H NMR(CDCl3)：2.68(3H，s)，6.83(1H，d，J 2.7)，7.51-7.78(4H，m)，8.14-8.48(5H，m)，8.83-8.85(1H，m)，8.94(1H，d，J 4.5)。
MS(ESI+)：MH+418。
4-{1-[3-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯磺酰基]-1H-吡唑-3-基}-喹啉(10)
使用上述条件，从4-(1H-吡唑-3-基)-喹啉和3-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯磺酰氯进行制备。
1H NMR(CDCl3)：2.64(3H，s)，6.83(1H，d，J 2.7)，7.52-7.79(4H，m)，8.16-8.43(5H，m)，8.76-8.78(1H，m)，8.95(1H，d，J 4.4)。
MS(ESI+)：MH+418。
4-甲氧基-3-(3-喹啉-4-基-吡唑-1-磺酰基)-苯甲酸甲酯(11)
使用上述条件，从4-(1H-吡唑-3-基)-喹啉和3-氯磺酰基-4-甲氧基苯甲酸甲酯进行制备。
1H NMR(CDCl3)：3.92(3H，s)，3.94(3H，s)，6.81(1H，d，J 2.9)，7.05(1H，d，J8.8)，7.49-7.78(3H，m)，8.14(1H，d，J 8.2)，8.33-8.46(3H，m)，8.88(1H，d，J 2.2)，8.93(1H，d，J 4.5)。
MS(ESI+)：MH+424。
4-{1-[3-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯磺酰基]-1H-吡唑-3-基}-喹啉(12)
使用上述条件，从4-(1H-吡唑-3-基)-喹啉和甲基3-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯磺酰氯进行制备。
1H NMR(CDCl3)：2.77(3H，s)，6.80(1H，d，J 2.6)，7.47-7.73(5H，m)，8.06-8.23(3H，m)，8.32(1H，d，J 2.7)，8.39(1H，d，J 9.5)，8.63(1H，dd，J 1.8和1.8)，8.93(1H，d，J 4.5)。
MS(ESI+)：MH+433。
3-{3-[6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-4-基]-吡唑-1-磺酰基}-苄腈(13)
使用上述条件，从6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-4-(1H-吡唑-3-基)-喹啉和3-氰基苯磺酰氯进行制备。
1H NMR(CDCl3)：1.52-1.59(2H，m)，2.10-2.19(2H，m)，2.47-2.65(6H，m)，3.72-3.79(2H，m)，3.97(3H，s)，4.29(2H，t，J 6.6)，6.89(1H，d，J 2.9)，7.39(1H，d，J4.6)，7.48(1H，s)，7.72(1H，dd，J 7.9和7.9)，7.93-7.95(1H，m)，8.05(1H，s)，8.32-8.40(3H，m)，8.74(1H，d，J 5.2)。
MS(ESI+)：MH+534。
3-(3-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹啉-4-基}-吡唑-1-磺酰 基)-苄腈(14)
使用上述条件，从6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-4-(1H-吡唑-3-基)-喹啉和3-氰基苯磺酰氯进行制备。
1H NMR(CDCl3)：1.52-1.58(2H，m)，2.13(2H，五重峰，J 7.0)，2.30(3H，s)，2.33-2.65(10H，m)，3.96(3H，s)，4.27(2H，t，J 6.7)，6.89(1H，d，J 2.9)，7.38(1H，d，J 4.6)，7.47(1H，s)，7.72(1H，dd，J 7.9和7.9)，7.94(1H，d，J 7.8)，8.03(1H，s)，8.29-8.35(3H，m)，8.74(1H，d，J 4.7)。
MS(ESI+)：MH+547。
3-{3-[7-(3-二甲基氨基-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基]-吡唑-1-磺酰基}-苄腈(15)
使用上述条件，从{3-[6-甲氧基-4-(1H-吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-丙基}-二甲基-胺和3-氰基苯磺酰氯进行制备。
1H NMR(CDCl3)：2.12(2H，五重峰，J 7.2)，2.29(6H，s)，2.53(2H，t，J 7.2)，3.97(3H，s)，4.27(2H，t，J 7.2)，6.89(1H，d，J 2.8)，7.38(1H，d，J 4.7)，7.47(1H，s)，7.72(1H，d，J 7.9)，7.92-7.95(1H，m)，8.04(1H，s)，8.29-8.35(3H，m)，8.74(1H，d，J 4.6)。
MS(ESI+)：MH+492。
3-{3-[6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-4-基]-吡唑-1-磺酰基}-苄腈(16)
使用上述条件，从6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-4-(1H-吡唑-3-基)-喹啉和3-氰基苯磺酰氯进行制备。
1H NMR(CDCl3)：2.08(2H，五重峰，J 6.3)，2.45-2.62(6H，m)，3.71-3.74(4H，m)，4.16(2H，t，J 6.3)，6.88(1H，d，J 2.8)，7.42(1H，dd，J 9.2和2.7)，7.48(1H，d，J4.5)，7.73(1H，dd，J 7.8和7,8)，7.93-7.98(2H，m)，8.05(1H，d，J 9.2)，8.30(1H，d，J 2.8)，8.34-8.37(2H，m)，8.79(1H，d，J 4.5)。
MS(ESI+)：MH+504。
3-(3-{6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹啉-4-基}-吡唑-1-磺酰基)-苄腈(17)
使用上述条件，从6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-4-(1H-吡唑-3-基)-喹啉和3-氰基苯磺酰氯进行制备。
1H NMR(CDCl3)：2.08(2H，五重峰，J 6.3)，2.30(3H，s)，2.45-2.68(10H，m)，4.14(2H，t，J 6.3)，6.88(1H，d，J 2.7)，7.42(1H，dd，J 9.2和2.8)，7.48(1H，d，J 4.5)，7.71-7.76(1H，m)，7.93-7.96(1H，m)，8.05(1H，d，J 9.2)，8.30(1H，d，J 2.8)，8.35-8.38(2H，m)，8.79(1H，d，J 4.5)。
MS(ESI+)：MH+517。
3-{3-[6-(3-二甲基氨基-丙氧基)-喹啉-4-基]-吡唑-1-磺酰基}-苄腈(18)
使用上述条件，从二甲基-{3-[4-(1H-吡唑-3-基)-喹啉-6-基氧基]-丙基}-胺和3-氰基苯磺酰氯进行制备。
1H NMR(CDCl3)：2.06(2H，五重峰，J 6.6)，2.30(6H，s)，2.53(2H，t，J 7.2)，4.14(2H，t，6.4)，6.88(1H，d，J 2.6)，7.42(1H，dd，J 9.2和2.7)，7.49(1H，d，J 4.5)，7.71-7.76(1H，m)，7.92-7.96(2H，m)，8.05(1H，d，J 9.2)，8.30(1H，d，J 2.8)，8.36-8.39(2H，m)，8.79(1H，d，J 4.5)。
MS(ESI+)：MH+462。
4-[1-(2-甲基-5-硝基-苯磺酰基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基]-喹啉(19)
如上所述，使4-(4，5-二氢-1H-吡唑-3-基)-喹啉与2-甲基-5-硝基苯磺酰氯反应，得到标题化合物。
NMR：CDCl3：2.91(3H，s，Me)，3.42(2H，t，J 9.71，CH2)，4.03(2H，t，J 9.72，CH2)，7.31(1H，d，J 4.51，Ar)，7.52(1H，d，J 8.43，Ar)，7.59-7.62(1H，m，Ar)，7.73-7.76(1H，m，Ar)，8.13(1H，d，J 8.08，Ar)，8.32(1H，dd，J 8.40和2.41，Ar)，8.81(1H，d，J 8.20，Ar)，8.91(1H，d，J 4.52，Ar)和8.99(1H，d，J 2.41，Ar)。
MS：(ESI+)：MH+397.09
(2-甲基-5-硝基-苯基)-(4-喹啉-4-基-嘧啶-2-基)-胺(20)
向3-二甲基氨基-1-喹啉-4-基-丙烯酮(528mg)(参见参考实施例5)和N-(2-甲基-5-硝基-苯基)-胍硝酸盐(1.20g)在2-甲氧基乙醇(1mL)中的溶液中加入氢氧化钠(94mg)，将反应混合物在125℃下加热16小时。冷却至室温后，真空除去溶剂，使用柱色谱纯化残余物，得到标题化合物。
NMR：DMSO：2.27(3H，s，Me)，7.32-7.35(1H，m，Ar)，7.45(1H，d，J 8.32，Ar)，7.61-7.64(1H，m，Ar)，7.69(1H，d，J 4.38，Ar)，7.77-7.82(1H，m，Ar)，8.13(1H，d，J 8.40，Ar)，8.25(1H，d，J 8.26，Ar)，8.77(1H，d，J 5.00，Ar)和9.04(1H，d，J 4.37，Ar)。
MS：(ESI+)：MHMeCN+400.15
4-[2-(2-甲基-5-硝基-苯基硫烷基)-嘧啶-4-基]-喹啉(21)
向氢化钠(92mg)在DMSO(7mL)中的混合物中加入4-喹啉-4-基-嘧啶-2-硫醇(500mg)，然后加入2-甲基-5-硝基-四氟硼酸重氮苯(531mg)，将反应物在室温下搅拌16小时。然后用水(20mL)猝灭反应物，并萃取到乙酸乙酯(20mL)中，有机层用盐水(3x 20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩并通过柱色谱纯化，得到标题化合物。
NMR：CDCl3：2.58(3H，s，Me)，7.36(1H，d，J 5.04，Ar)，7.43-7.49(3H，m，Ar)，7.73-7.76(1H，m，Ar)，8.02(1H，d，J 8.11，Ar)，8.18(2H，dd，J 2.31和8.42，Ar)，8.61(1H，d，J 2.40，Ar)，8.67(1H，d，J 5.04，Ar)和9.00(1H，d，J 4.39，Ar)。
MS：(ESI+)：MH+375.07
4-[2-(2-甲基-5-硝基-苯基硫烷基)-噻唑-4-基]-喹啉(22)
如上所述，在含有氢化钠的DMSO中，使4-喹啉-4-基-噻唑-2-硫醇与2-甲基-5-硝基-四氟硼酸重氮苯反应，得到标题化合物。
NMR：CDCl3：2.65(3H，s，Me)，7.51-7.61(4H，m，Ar)，7.74(1H，明显的三重峰，J 6.98，Ar)，8.18-8.21(2H，m，Ar)，8.30(1H，d，J 7.90，Ar)，8.57(1H，d，J2.36，Ar)和8.96(1H，d，J 4.44，Ar)。
MS：(ESI+)：MH+380.10
4-(1-甲磺酰基-1H-吡唑-3-基)-喹啉-6-甲腈(23)
将4-(1H-吡唑-3-基)-喹啉-6-腈(50mg)和甲磺酰氯(0.5mL)在吡啶(4mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。然后将反应物倾入冰水(20mL)中，过滤固体并用水和乙醚洗涤，得到标题化合物。
NMR：DMSO：3.73(3H，s，Me)，7.36(1H，d，J 2.87，Ar)，8.05(1H，d，J，4.52，Ar)，8.14(1H，dd，J 8.77和1.83，Ar)，8.28(1H，d，J 2.66，Ar)，8.58(1H，d，J 2.66，Ar)，9.18(1H，d，J 4.52，Ar)和9.28(1H，d，J 1.60，Ar)。
MS：(ESI+)：MH+299.10
实施例2：生物试验
将如前面实施例所述制备的本发明化合物用于以下试验：
在25ul终体积中，将Met(h)(5-10mU)与以下物质孵育：8mM MOPSpH7.0、0.2mM EDTA、250uM KKKSPGEYVNIEFG、10mM乙酸镁、45uM ATP(KM)和[y33p-ATP](需要约500cpm/pmol比活性浓度)。通过加入Mg/ATP混合物引发反应。在室温下孵育40分钟后，通过加入5ul 3％磷酸溶液使反应终止。然后将10ul反应物点涂(spotted)到P30过滤垫(filtermat)上，在75mM磷酸中洗涤3次，持续5分钟，并在甲醇中洗涤一次，然后进行干燥和闪烁计数。
所有化合物在100％DMSO中制备并在0.5uM和10uM处进行筛选。
数个化合物在0.5uM处显示≥90％的酶抑制。
实施例3  片剂组合物
如下制备片剂，每片重0.15g，并含有25mg本发明化合物：
用于10,000个片剂的组合物
活性化合物(250g)
乳糖(800g)
玉米淀粉(415g)
滑石粉(30g)
硬脂酸镁(5g)
将活性化合物、乳糖和一半玉米淀粉混合。然后使混合物加压通过0.5mm目大小的筛。将玉米淀粉(10g)悬浮在温水(90ml)中。所得糊状物用于使粉末粒化。将颗粒干燥并在1.4mm目大小的筛上破碎成小碎片。加入剩余量的淀粉、滑石粉和硬脂酸镁，小心混合并加工成片剂。
实施例4：      可注射制剂
制剂A
活性化合物                    200mg
0.1M盐酸溶液或
0.1M氢氧化钠溶液适量至pH为    4.0至7.0
无菌水适量至                  10ml
将本发明化合物溶解于大部分水(35°-40℃)中，并在适当时，用盐酸或氢氧化钠将pH调节至4.0～7.0。然后用水补足该批料的体积并过滤通过无菌微孔过滤器至10ml无菌琥珀色玻璃小瓶(类型1)中，用无菌盖(closure)和外护套(overseal)密封。
制剂B
活性化合物                                125mg
无菌、无热原、pH为7的磷酸盐缓冲液，适量至 25ml
活性化合物                                200mg
苯甲醇                                    0.10g
Glycofurol 75                             1.45g
注射用水适，量至                          3.00ml
将活性化合物溶解在Glycofurol中。然后加入苯甲醇并溶解，加入水至3ml。然后使混合物过滤通过无菌微孔过滤器，并密封在3ml无菌玻璃小瓶中(类型1)。
实施例5：    糖浆制剂
活性化合物        250mg
山梨醇溶液        1.50g
甘油              2.00g
苯甲酸钠          0.005g
矫味剂            0.0125ml
纯化水，适量至    5.00ml
将本发明化合物溶解于甘油和大部分纯化水的混合物中。然后向该溶液中加入苯甲酸钠水溶液，接着加入山梨醇溶液，最后加入矫味剂。用纯化水补足体积并充分混合。

Claims (13)

1.化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为式(I)的稠合吡啶：
Figure FPA00001232379000011
其中
B为芳基或杂芳基环；
当m大于1时相同或不同的各R1选自H、卤素、CN、OR3、烷基、烯基、炔基、CF3、-O(C(R3)2)nNR4R5、-NR3(C(R3)2)nNR4R5、-NR4R5、-CONR4R5、-SO2NR4R5、NO2、-S(O)pR3、-CO2R3、-NR3COR3、-NR3SO2R3和R6；
m为0、1或2；
Y为杂芳基或二氢杂芳基环，或者为基团——C≡C——C(R′)2——；
X选自-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR3-、-NR3SO-、-NR3SO2-、-N(SO2R3)-、-CO-、-CONR3-、-NR3CO-、-NR3CONR3-、-NR3CS-和-NR3CSNR3，条件是当Y为嘧啶环时，X不是-NH-；
R2选自未经取代或经取代的芳基、未经取代或经取代的杂芳基、未经取代的C1-C6烷基、以及未经取代或经取代的C2-C6烯基和C2-C6炔基；
R3选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基；
R4和R5相同或不同，各自选自H、C1-C6烷基、C1-C6烯基和C1-C6炔基，或R4和R5与它们连接的N原子一起形成含有0、1或多个选自N、O和S的额外杂原子的5-或6-元杂环；
n为2或3；
p为1或2；
R6为未经取代或经取代的芳基或杂芳基环；以及
R’为H或C1-C6烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述稠合吡啶具有下式(Ia)结构：
Figure FPA00001232379000021
其中
B’选自苯、吡啶、吡咯和吡唑环；以及
R1、R2、X、Y和m如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中X选自-S-、-SO2-、-CO-、-CONR3-、-NR3CO-、-NR3CONR3-和-N(SO2R3)-，其中R3为H或C1-C6烷基。
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Y为选自以下的环：吡唑、嘧啶、噻唑、噁唑、吡咯、二氢吡唑、噻吩、呋喃和苯。
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中环B或B’为苯环。
6.化合物和其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
4-[1-(2-甲基-5-硝基-苯磺酰基)-1H-吡唑-4-基]-喹啉；
4-[1-(2-甲基-5-硝基-苯磺酰基)-1H-吡唑-3-基]-喹啉；
4-甲基-3-(3-喹啉-4-基-吡唑-1-磺酰基)-苄腈；
4-[1-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吡唑-3-基]-喹啉；
4-[1-(5-氟-2-甲基-苯磺酰基)-1H-吡唑-3-基]-喹啉；
4-[1-(3-甲氧基-苯磺酰基)-1H-吡唑-3-基]-喹啉；
4-[1-(2，5-二甲氧基-苯磺酰基)-1H-吡唑-3-基]-喹啉；
3-(3-喹啉-4-基-吡唑-1-磺酰基)-苄腈；
4-{1-[3-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯磺酰基]-1H-吡唑-3-基}-喹啉；
4-{1-[3-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯磺酰基]-1H-吡唑-3-基}-喹啉；
4-甲氧基-3-(3-喹啉-4-基-吡唑-1-磺酰基)-苯甲酸甲酯；
4-{1-[3-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯磺酰基]-1H-吡唑-3-基}-喹啉；
3-{3-[6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-4-基]-吡唑-1-磺酰基}-苄腈；
3-(3-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹啉-4-基}-吡唑-1-磺酰基)-苄腈；
3-{3-[7-(3-二甲基氨基-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基]-吡唑-1-磺酰基}-苄腈；
3-{3-[6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-4-基]-吡唑-1-磺酰基}-苄腈；
3-(3-{6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹啉-4-基}-吡唑-1-磺酰基)-苄腈；
3-{3-[6-(3-二甲基氨基-丙氧基)-喹啉-4-基]-吡唑-1-磺酰基}-苄腈；
4-[1-(2-甲基-5-硝基-苯磺酰基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基]-喹啉；
4-[2-(2-甲基-5-硝基-苯基硫烷基)-嘧啶-4-基]-喹啉；
4-[2-(2-甲基-5-硝基-苯基硫烷基)-噻唑-4-基]-喹啉；和
4-(1-甲磺酰基-1H-吡唑-3-基)-喹啉-6-腈。
7.药物组合物，其包含药学上可接受的载体或稀释剂，以及作为活性成分的权利要求1至6中任一项所定义的化合物。
8.权利要求1所定义的化合物，其用于通过疗法治疗人体或动物体的方法中。
9.用作c-Met抑制剂的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为式(I)的稠合吡啶：
Figure FPA00001232379000031
其中
B为芳基或杂芳基环；
当m大于1时相同或不同的各R1选自H、卤素、CN、OR3、烷基、烯基、炔基、CF3、-O(C(R3)2)nNR4R5、-NR3(C(R3)2)nNR4R5、-NR4R5、-CONR4R5、-SO2NR4R5、NO2、-S(O)pR3、-CO2R3、-NR3COR3、-NR3SO2R3和R6；
m为0、1或2；
Y为杂芳基、二氢杂芳基或芳基环，或者为基团——C≡C——C(R′)2——；
X选自-C(R3)2-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR3-、-NR3SO-、-NR3SO2-、-N(SO2R3)-、-CO-、-CONR3-、-NR3CO-、-NR3CONR3-、-CSNR3-、-NR3CS-和-NR3CSNR3；
R2选自未经取代或经取代的芳基；未经取代或经取代的杂芳基；C1-C6烷基；C2-C6烯基和C2-C6炔基；
R3选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基；
R4和R5相同或不同，各自选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，或者R4和R5与它们连接的N原子一起形成含有0、1或多个选自N、O和S的额外杂原子的5-或6-元杂环；
n为2或3；
p为1或2；
R6为未经取代或经取代的芳基或杂芳基环；以及
R’为H或C1-C6烷基。
10.化合物，用于权利要求9中所述用途，其用于治疗癌症、预防癌症转移或治疗心血管疾病、免疫性病症或眼部病症。
11.化合物在制备用作c-Met抑制剂的药物中的用途，所述化合物为式(I)的稠合吡啶或其药学上可接受的盐：
Figure FPA00001232379000041
其中
B为芳基或杂芳基环；
当m大于1时相同或不同的各R1选自H、卤素、CN、OR3、烷基、烯基、炔基、CF3、-O(C(R3)2)nNR4R5、-NR3(C(R3)2)nNR4R5、-NR4R5、-CONR4R5、-SO2NR4R5、NO2、-S(O)pR3、-CO2R3、-NR3COR3、-NR3SO2R3和R6；
m为0、1或2；
Y为杂芳基、二氢杂芳基或芳基环，或者为基团——C≡C——C(R′)2——；
X选自-C(R3)2-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR3-、-NR3SO-、-NR3SO2-、-N(SO2R3)-、-CO-、-CONR3-、-NR3CO-、-NR3CONR3-、-CSNR3-、-NR3CS-和-NR3CSNR3；
R2选自未经取代或经取代的芳基；未经取代或经取代的杂芳基；C1-C6烷基；C2-C6烯基和C2-C6炔基；
R3选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基；
R4和R5相同或不同，各自选自H、C1-C6烷基、C1-C6烯基和C1-C6炔基，或R4和R5与它们连接的N原子一起形成含有0、1或多个选自N、O和S的额外杂原子的5-或6-元杂环；
n为2或3；
p为1或2；
R6为未经取代或经取代的芳基或杂芳基环；以及
R’为H或C1-C6烷基。
12.需要c-Met抑制剂的患者的治疗方法，所述方法包括向所述患者给予化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为式(I)的稠合吡啶：
Figure FPA00001232379000051
其中
B为芳基或杂芳基环；
当m大于1时相同或不同的各R1选自H、卤素、CN、OR3、烷基、烯基、炔基、CF3、-O(C(R3)2)nNR4R5、-NR3(C(R3)2)nNR4R5、-NR4R5、-CONR4R5、-SO2NR4R5、NO2、-S(O)pR3、-CO2R3、-NR3COR3、-NR3SO2R3和R6；
m为0、1或2；
Y为杂芳基、二氢杂芳基或芳基环，或者为基团——C≡C——C(R′)2——；
X选自-C(R3)2-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR3-、-NR3SO-、-NR3SO2-、-N(SO2R3)-、-CO-、-CONR3-、-NR3CO-、-NR3CONR3-、-CSNR3-、-NR3CS-和-NR3CSNR3；
R2选自未经取代或经取代的芳基；未经取代或经取代的杂芳基；C1-C6烷基；C2-C6烯基和C2-C6炔基；
R3选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基；
R4和R5相同或不同，各自选自H、C1-C6烷基、C1-C6烯基和C1-C6炔基，或者R4和R5与它们连接的N原子一起形成含有0、1或多个选自N、O和S的额外杂原子的5-或6-元杂环；
n为2或3；
p为1或2；
R6为未经取代或经取代的芳基或杂芳基环；以及
R’为H或C1-C6烷基。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述患者遭受选自以下的疾病或病症：癌症、心血管疾病、免疫性病症和眼部病症。
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