CN105566313A - 头孢洛林酯中间体4-(4’-吡啶)-1,3-噻唑-2-硫醇的合成方法 - Google Patents

头孢洛林酯中间体4-(4’-吡啶)-1,3-噻唑-2-硫醇的合成方法 Download PDF

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

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Abstract

本发明公开了一种重要抗生素头孢洛林酯中间体4-(4’-吡啶)-1,3-噻唑-2-硫醇的合成方法，将异烟酸乙酯在碱性条件下，与乙酸乙酯进行克莱森（claisen）缩合反应，然后酸性水解脱羧，再与溴素进行溴代反应后与二硫代氨基甲酸铵关环，最后在冰醋酸中回流，得到相应的4-(4’-吡啶)-1,3-噻唑-2-硫醇。本发明的合成步骤少、成本低，所用各个物料廉价易得，有利于工业化生产、污染小。

Description

头孢洛林酯中间体4-(4’-吡啶)-1,3-噻唑-2-硫醇的合成方法
技术领域
本发明属于药物中间体技术领域，具体涉及一种头孢洛林酯中间体4-(4’-吡啶)-1,3-噻唑-2-硫醇的合成方法。
背景技术
头孢洛林酯是第一个被美国FDA批准上市的具有抗MRSA感染的头孢类抗生素，同时也是第四代头孢菌素头孢唑兰的衍生物。作为头孢洛林的N-磷酰胺基水溶性前药，该药进入人体内被血液中的磷酸酯酶迅速水解为有生物活性的化合物头孢洛林。有报道将头孢洛林酯归为“第五代”头孢菌素，其对耐药的革兰阳性菌和革兰阴性菌有较好的治疗作用，为临床上治疗多重耐药菌的感染提供了新的选择。
因此其3-侧链工业化具有重要意义。
发明内容
本发明针对现有技术的缺陷，提供了一种合成步骤少、成本低，物料廉价易得，有利于工业化生产，污染小的头孢洛林酯中间体合成方法。
为解决以上技术问题，本发明采用以下技术方案：
本发明对4-(4’-吡啶)-1,3-噻唑-2-硫醇的结构式如下:
所述4-(4’-吡啶)-1,3-噻唑-2-硫醇（Ⅰ）的合成方法包括以下步骤：
1）以异烟酸乙酯为原料，与乙酸乙酯进行克莱森（claisen）缩合反应得到化合物（Ⅱ）；
2）将步骤（1）所得的通式为（Ⅱ）的化合物在酸的作用下进行水解脱羧，得到化合物（III）；
3）将步骤（2）得到的化合物（III）与溴素发生溴代反应得到化合物（IV）；
4）将步骤（3）得到的化合物（IV）进行关环反应，得到目标化合物（V）
(V)
5）将步骤（4）得到的化合物（V）在醋酸条件下回流，得到目标化合物（Ⅰ）。
所述步骤1是异烟酸乙酯在强碱性试剂（乙醇钠）作用下与乙酸乙酯发生克莱森（claisen）缩合反应，步骤2是化合物（Ⅱ）发生水解脱羧；步骤3是溴代反应，溶剂为四氯化碳；步骤4是关环反应。
上述合成步骤中的化学反应方程式为：
1）
2）
3）
4）
5）
本发明提供的4-(4-吡啶)-1,3-噻唑-2-硫醇的合成方法与其他合成方法相比，优点是合成步骤少、成本低，所用各个物料廉价易得，有利于工业化生产、污染小。
具体实施方式
下面结合实施例来对本发明进行详细描述，但本发明要求保护的范围并不限于实施例所表述的范围。
实施例1
本发明的4-(4-吡啶)-1,3-噻唑-2-硫醇的合成方法具体包括以下步骤：
1）容器中加入乙醇钠2.15g，降温至0~5℃，滴加异烟酸乙酯3.17g和乙酸乙酯3.5g的混合溶液，加完后室温搅拌反应1h，再升温至78℃回流10h，后降温至25℃；加水21.6g，搅拌澄清，直接做下一步反应。
2）上一步的反应体系减压浓缩除去残留的有机溶剂，降至室温，用35%盐酸调PH=1，98℃左右回流1.5h（HPLC检测原料≤0.5%）；降温至室温，用氢氧化钠调PH=8，用异丙醚：乙酸乙酯=1:1混合溶剂萃取4次，无水硫酸镁和活性炭干燥脱色，过滤浓缩，得产品黄色油状物即化合物（III）1.8g。此步摩尔收率为71%（以异烟酸乙酯计算），液相纯度95%~97%。
3）容器中，依次加入化合物（III）：1.8g、四氯化碳：28.44g，搅拌溶清后降温至-5℃，滴加溴素：2.24g，加完后缓慢升温至58℃，反应30min，再加热至78℃回流1.5h（HPLC检测原料≤1%）。体系从桔黄色混悬变成淡黄色混悬；降温至0℃，过滤，40.8℃烘料8h；得淡黄色固体即化合物（IV）3.6g。此步摩尔收率86.21%（以化合物（III）计算），液相纯度95%~97%。
4）容器中，依次加入化合物（IV）3.36g、无水乙醇41g，搅拌均匀，再加二硫代氨基甲酸铵3.36g，加完后室温反应5h（HPLC检测原料≤10%）。过滤，烘干，得淡黄色固体即目标产物（V）2.44g。此步摩尔收率75%（以化合物（IV）计算），液相纯度90%~98%。
5）容器中，依次加入化合物（V）2g、冰醋酸10g，搅拌回流反应5h（HPLC检测，原料≤1%）。过滤，烘干，得类白色固体即目标产物（I）1.62g。此步摩尔收率85.2%（以化合物（V）计算），液相纯度在97%~98%。
实施例2
本发明实施例1中产物的鉴定
鉴定方法：布鲁克AvanceIII400MHZ超导核磁共振谱仪；
分析方法：LC（液相色谱纯度），岛津LC-10ATVP，岛津C-18色谱柱，流动相：乙腈：水=65:35，流速1mL/min，检测波长254nm。
1HNMR:(CDCl3)
δ8.06(s,1H),7.99(m,2H),8.75(m,2H),13.05(s,1H).
13CNMR:(CDCl3)
δ116.8,121.3,121.5,140.3,142.8,149.5,149.8,166.4.
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种头孢洛林酯中间体4-(4’-吡啶)-1,3-噻唑-2-硫醇（Ⅰ）的合成方法，其特征在于包括以下步骤:
1）以异烟酸乙酯为原料，与乙酸乙酯进行克莱森（claisen）缩合反应得到化合物（Ⅱ）；
2）将步骤（1）所得的化合物（Ⅱ）在酸的作用下进行水解脱羧，得到化合物（III）；
3）将步骤（2）得到的化合物（III）与溴素发生溴代反应得到化合物（IV）；
4）将步骤（3）得到的化合物（IV）进行关环反应，得到目标化合物（V）
5）将步骤（4）得到的化合物（V）在醋酸条件下回流，得到目标化合物（Ⅰ）。
2.根据权利要求1所述的头孢洛林酯中间体4-(4’-吡啶)-1,3-噻唑-2-硫醇（Ⅰ）的合成方法，其特征在于：所述步骤（1）中的克莱森（claisen）缩合反应中所用的碱是乙醇钠（1.5eq）。
3.根据权利要求1所述的头孢洛林酯中间体4-(4’-吡啶)-1,3-噻唑-2-硫醇（Ⅰ）的合成方法，其特征在于：所述步骤（2）中的酸为35%盐酸。
4.根据权利要求1所述的头孢洛林酯中间体4-(4’-吡啶)-1,3-噻唑-2-硫醇（Ⅰ）的合成方法，其特征在于：所述步骤（4）中所用为二硫代氨基甲酸铵。
5.根据权利要求1所述的头孢洛林酯中间体4-(4’-吡啶)-1,3-噻唑-2-硫醇（Ⅰ）的合成方法，其特征在于：所述步骤（5）中化合物（V）在冰醋酸条件下回流。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的头孢洛林酯中间体4-(4’-吡啶)-1,3-噻唑-2-硫醇（Ⅰ）的合成方法，其特征在于包括以下步骤:
1）容器中加入乙醇钠，降温至0~5℃，滴加异烟酸乙酯和乙酸乙酯的混合溶液，加完后室温搅拌反应1h，再升温至78℃回流10h，后降温至25℃；加水21.6g，搅拌澄清，得到化合物（Ⅱ）；
2）上一步的反应体系减压浓缩除去残留的有机溶剂，降至室温，用35%盐酸调PH=1，98℃左右回流1.5h（HPLC检测原料≤0.5%）；降温至室温，用氢氧化钠调PH=8，用异丙醚：乙酸乙酯=1:1混合溶剂萃取4次，无水硫酸镁和活性炭干燥脱色，过滤浓缩，得产品黄色油状物即化合物（III）；
3）在容器中依次加入化合物（III）、四氯化碳，搅拌溶清后降温至-5℃，滴加溴素，加完后缓慢升温至58℃，反应30min，再加热至78℃回流1.5h（HPLC检测原料≤1%），体系从桔黄色混悬变成淡黄色混悬；降温至0℃，过滤，40.8℃烘料8h；得淡黄色固体化合物（IV）；
4）容器中，依次加入化合物（IV）、无水乙醇，搅拌均匀，再加二硫代氨基甲酸铵，加完后室温反应5h（HPLC检测原料≤10%），过滤，烘干，得淡黄色固体即目标产物（V）；
5）容器中，依次加入化合物（V）、冰醋酸，搅拌回流反应5h（HPLC检测，原料≤1%），过滤，烘干，得类白色固体目标产物（I）。
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