CN104945436B - 一种米诺膦酸的制备方法 - Google Patents
一种米诺膦酸的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104945436B CN104945436B CN201510398833.2A CN201510398833A CN104945436B CN 104945436 B CN104945436 B CN 104945436B CN 201510398833 A CN201510398833 A CN 201510398833A CN 104945436 B CN104945436 B CN 104945436B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- imidazo
- acid
- solution
- ethyl acetate
- pyridin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及药物合成技术领域,具体涉及一种米诺膦酸的制备方法。该方法主要包括以下步骤:用有机溶剂溶解2‑氨基吡啶,向溶液中加入有机碱、铜催化剂和4‑氯乙酰乙酸乙酯反应得2‑(咪唑并[1,2‑a]吡啶‑3‑基)乙酸乙酯;2‑(咪唑并[1,2‑a]吡啶‑3‑基)乙酸乙酯用有机溶剂溶解,用氢氧化钠水解得到2‑(咪唑并[1,2‑a]吡啶‑3‑基)乙酸;按现有技术磷酸化制备米诺膦酸。该方法中铜催化剂的使用提高了关环反应的收率,减少了杂质的产生,同时本发明操作步骤简短且易控制,适合大规模的工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域,具体涉及一种米诺膦酸的制备方法。
背景技术
米诺膦酸(minodronic acid),化学名为[1-羟基-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)亚乙基]双膦酸,由日本山之内制药株式会社与小野药品工业株式会社联合研发,2009年其口服制剂由Ono和Astellas公司分别以商品名Recalbon和Bonoteo在日本上市。本品较现有双膦酸类药物在更低剂量下表现出良好的抗骨再吸收能力、抑制骨密度及骨强度降低的作用,对骨折有预防作用,临床用于治疗骨质疏松症。
目前已有多篇文献报道了米诺膦酸的制备方法,在这些合成方法中均涉及关键中间体2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸的合成,但这些合成工艺都存在一定的不足之处。
专利CN101531681公开的一种制备方法,即在N2保护下,用丁二酸单乙酯酰氯在三叔丁基氢化铝锂下还原成4-醛基丁酸乙酯,再与三甲基氯硅烷和溴溶液反应生成3-溴-4-醛基丁酸乙酯,与2-氨基吡啶反应成环,最后水解。该路线的缺点,原料丁二酸单乙酯酰氯的成本很高,且用到昂贵的还原剂和剧毒性液溴,还原反应工艺条件需要-70℃低温,条件苛刻不利于工业化生产,实验操作也繁琐,反应步骤长,副产物多,收率也偏低。
《中国医药工业杂志》35(4),2004,193~194及J.Med.Chem.12(1),1969,122~126报道的合成方法为:以咪唑并[1,2-a]吡啶为起始原料,与低聚甲醛和二甲胺基盐酸盐反应生成3-[(N,N-二甲胺基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶,与卤代烷反应生成季铵盐,再经氰基取代、碱性水解后得到中间体2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸。该方法不但反应步骤多、操作繁琐,而且使用了剧毒物质氰化钠,对环境和操作人员的劳动保护影响较大。
专利CN101812062以4-氧基-2-丁烯酸乙酯为原料,与2-氨基吡啶缩合成环生成2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯,由盐酸水解得中间体2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸。该方法的起始原料4-氧基-2-丁烯酸乙酯非常不稳定,难于保存,而且制备4-氧基-2-丁烯酸乙酯的工艺条件复杂,原料成本高、收率极低。
专利CN102101860以1,4-丁内酯为原料,经过开环、氧化、溴代、与2-氨基吡啶合环、水解五个步骤得到目标产物中间体。该方法不但步骤繁琐、使用剧毒的溴而且1,4-丁内酯在硫酸催化下的开环反应是可逆反应,转化率较低。
《中国医药工业杂志》43(5),2012,321~323及Chem Pharm Bull,1998,46(11):1703-1709报道的合成方法为:2-氨基吡啶和4-溴代乙酰乙酸乙酯与碳酸氢钠在热二氧六环作用下得到咪唑并吡啶化合物,在乙醇中用氢氧化钾水解得到2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸。该方法4-溴代乙酰乙酸乙酯没有工业原料,需要进一步合成用到液溴,环合过程收率较低,且产生含量较大的杂质2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酸,较难除去。
考虑到米诺膦酸良好的社会效益和经济效益以及反应收率、工业化条件和环保政策,需要进一步开发出一种能够安全,且容易控制,且收率和纯度均较好的化合物2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸的制备方法,以便进一步合成米诺磷酸。
发明内容
本发明的目的是针对现有方法难以实现规模化生产的缺点,在通过大量实验的基础上,提供一种能有效的避免使用剧毒化学试剂、反应条件温和、可控性强、反应步骤较短、收率较高、纯度好、成本较低、环境污染小、适合工业化生产的制备米诺膦酸的方法。
为实现上述目的,本发明采用如下技术方案:
一种米诺膦酸的制备方法:其包括以下步骤:
(1)用有机溶剂溶解2-氨基吡啶,向溶液中加入有机碱、铜催化剂和4-氯乙酰乙酸乙酯反应得2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯;
(2)2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯用有机溶剂溶解,用氢氧化钠水解得到2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸;
(3)2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸按现有技术磷酸化制备米诺膦酸。
上述所述步骤(1)所述的铜催化剂为:纳米铜、铜粉、碘化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜、氯化铜、溴化铜、碘化铜、氧化亚铜、氧化铜、硫酸铜、醋酸铜、三氟乙酸铜或三氟甲磺酸铜一种或多种;发明人经过大量的试验发现了影响关环合成2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯收率和纯度的关键因素,加入铜催化剂一方面可以降低反应的温度、缩短反应时间、提高收率;另一方面可能是由于4-氯乙酰乙酸乙酯存在酮式和烯醇式的平衡下,铜催化剂的加入恰恰使该平衡向反应有利的一方进行,减少杂质的产生。
优选地,上述所述步骤(1)所述的铜催化剂为:醋酸铜、三氟乙酸铜或三氟甲磺酸铜一种或多种,其用量为反应原料2-氨基吡啶重量份的0.5%-1.5%。
上述所述步骤(1)所述的有机溶剂为:乙醇、甲醇、四氢呋喃、正丁醇、丙酮、乙酸乙酯、甲苯中的一种或多种;优选地,上述所述步骤(1)所述的有机溶剂为乙醇或四氢呋喃。
上述所述步骤(1)所述的有机碱为:三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、吡啶、氮取代的苯胺、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯或1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯中的一种或几种;本发明中有机碱可能对4-氯乙酰乙酸乙酯可能存在的酮式和烯醇式的平衡有影响,经验发现其差别不太大,考虑其成本,优选地,上述所述步骤(1)所述的有机碱为:三乙胺或二异丙基乙胺。
上述所述步骤(1)所述反应的温度为:55-60℃,反应时间为4-5小时。
上述所述步骤(1)所述物料2-氨基吡啶、4-氯乙酰乙酸乙酯、有机碱的投料摩尔比为:1:1.1~1.3:1.3-1.5。
上述所述步骤(2)所述的有机溶剂为乙醇或四氢呋喃。
上述所述步骤(3)所述的现有技术如:将2-(3-咪唑并[1,2-a]吡啶)乙酸与亚磷酸溶解于甲苯中,滴加三氯化磷,在120~130℃回流反应6~7小时,冷却至室温后,倾出溶剂,再加入盐酸,120~130℃继续回流4~5小时,制备米诺膦酸,具体可参见Chem.Pharm.Bull,1998,46(11):1703-1709。
更进一步地,一种米诺膦酸的制备方法:其包括以下步骤:
(1)用有机溶剂溶解2-氨基吡啶,向溶液中加入有机碱、铜催化剂和有机溶剂溶解的4-氯乙酰乙酸乙酯反应,TLC监测反应液至2-氨基吡啶斑点消失,向反应液中加入铜离子络合剂,过滤除掉不溶物,滤液用乙酸乙酯萃取,收集有机层,干燥后过滤,浓缩得浅黄色粘稠状液体,即得2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯;
(2)2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯加有机溶剂溶解,加氢氧化钠水溶液,于40-50℃搅拌反应1.5-2小时,TLC监测反应,反应完毕,用二氯甲烷提取反应溶液,收集水层,用盐酸溶液中和后用二氯甲烷提取,合并有机相并用水洗,减压浓缩,用无水乙醇加热回流使溶解,自然冷却,过滤、干燥得类白色固体,即为2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸;
(3)2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸按现有技术磷酸化制备米诺膦酸。
上述所述溶剂、物料配比、催化剂等反应条件同上。
进一步地,加入上述所述步骤(1)加入铜离子络合剂,以减少产物中金属铜的残留,如氨水、柠檬酸水溶液、乙二胺四乙酸或其钠盐水溶液等。优选的铜离子络合剂为柠檬酸溶液,其浓度为1%(质量体积比),其加入量可根据其调节溶液的pH值的程度来确定,以溶液的pH值为弱碱性为好,以pH值为7.4-8.0最佳,中性或酸性条件下,溶液会有一定的浊度,影响萃取和产品的收率。
本发明的有益效果:本发明的原料4-氯乙酰乙酸乙酯易得;铜催化剂的使用提高了关环反应的收率,减少了杂质的产生;同时本发明操作步骤简短且易控制,原子经济性好,适合大规模的工业化生产。
具体实施方式
根据下述实施例,可以更好地理解本发明。然而,本领域的技术人员容易理解,实施例所描述的具体物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明,而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例1:2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯的合成
用100mL无水乙醇溶解23.5g(250mmol)2-氨基吡啶,向溶液中加入35.4g三乙胺、2.4g三氟甲磺酸铜,搅拌下,向溶液中滴加100mL无水乙醇溶解的47.3g 4-氯乙酰乙酸乙酯,加热至55-60℃,反应4-5小时,TLC(展开剂为氯仿:甲醇=2:1)监测反应液至2-氨基吡啶斑点消失,向溶液中加入1%的柠檬酸溶液至溶液的pH为7.6,过滤除掉不溶物,滤液用乙酸乙酯萃取,收集有机层,干燥后过滤,浓缩得浅黄色粘稠状液体47.4g,收率92.8%(以2-氨基吡啶计),纯度97.57%,杂质2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酸乙酯0.43%(HPLC归一法)。
实施例2:2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯的合成
用100mL无水乙醇溶解23.5g(250mmol)2-氨基吡啶,向溶液中加入35.4g三乙胺、2.4g三氟乙酸铜,搅拌下,向溶液中滴加100mL无水乙醇溶解的49.5g 4-氯乙酰乙酸乙酯,加热至55-60℃,反应4-5小时,TLC(展开剂为氯仿:甲醇=2:1)监测反应液至2-氨基吡啶斑点消失,向溶液中加入1%的柠檬酸溶液至溶液的pH为7.7,过滤除掉不溶物,滤液用乙酸乙酯萃取,收集有机层,干燥后过滤,浓缩得浅黄色固体47.0g,收率92.1%,纯度97.60%,杂质2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酸乙酯0.40%(HPLC归一法)。
实施例3:2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯的合成
用100mL无水乙醇溶解23.5g(250mmol)2-氨基吡啶,向溶液中加入37.9g三乙胺、2.8g醋酸铜,搅拌下,向溶液中滴加100mL无水乙醇溶解的51.5g 4-氯乙酰乙酸乙酯,加热维持温度为55-60℃,反应4-5小时,TLC(展开剂为氯仿:甲醇=2:1)监测反应液至2-氨基吡啶斑点消失,向溶液中加入1%的柠檬酸溶液至溶液的pH为7.7,过滤除掉不溶物,滤液用乙酸乙酯萃取,收集有机层,干燥后过滤,浓缩得浅黄色粘稠状液体45.7g,收率89.7%,纯度95.87%,杂质2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酸乙酯0.55%(HPLC归一法)
实施例4:2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯的合成
用100mL无水四氢呋喃溶解23.5g(250mmol)2-氨基吡啶,向溶液中加入35.4g三乙胺、2.4g三氟甲磺酸铜,搅拌下,向溶液中滴加100mL无水四氢呋喃溶解的47.3g 4-氯乙酰乙酸乙酯,加热至55-60℃,反应4-5小时,TLC(展开剂为氯仿:甲醇=2:1)监测反应液至2-氨基吡啶斑点消失,向溶液中加入1%的柠檬酸溶液至溶液的pH为7.5,过滤除掉不溶物,滤液用乙酸乙酯萃取,收集有机层,干燥后过滤,浓缩得浅黄色粘稠状液体45.8g,收率89.8%(以2-氨基吡啶计),纯度96.53%,杂质2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酸乙酯0.51%(HPLC归一法)。
实施例5:2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯的合成
用100mL无水乙醇溶解23.5g(250mmol)2-氨基吡啶,向溶液中加入35.4g三乙胺、1.2g三氟甲磺酸铜,搅拌下,向溶液中滴加100mL无水乙醇溶解的47.3g(1.15eq)4-氯乙酰乙酸乙酯,加热至55-60℃,反应4-5小时,TLC(展开剂为氯仿:甲醇=2:1)监测反应液至2-氨基吡啶斑点消失,向溶液中加入1%的柠檬酸溶液至溶液的pH为7.6,过滤除掉不溶物,滤液用乙酸乙酯萃取,收集有机层,干燥后过滤,浓缩得浅黄色粘稠状液体43.8g,收率85.8%(以2-氨基吡啶计),纯度95.03%,杂质2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酸乙酯0.78%(HPLC归一法)。
实施例6:2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸的合成
取2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯20.4g,加50mL乙醇溶解,加2mol/L的氢氧化钠水溶液100mL,于40-50℃搅拌反应1.5-2小时,TLC监测反应,反应完毕,用200mL二氯甲烷提取反应溶液一次,收集水层,用盐酸溶液中和后,用500mL二氯甲烷提取三次,合并有机相并用水洗,干燥后减压浓缩,用无水乙醇加热回流使浓缩物溶解,自然冷却,过滤、干燥得类白色固体16.5g,收率93.5%。
实施例7:米诺膦酸的合成
向15.7g 2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸中家200mL甲苯和入14.6g亚磷酸升温至80℃,逐滴加入22.5mL三氯化磷,升温至120℃回流6个小时后停止反应,冷却至室温后倾出甲苯,再加入350mL 6N盐酸,继续回流。4个小时后停止反应,冷却至室温,用乙醚萃取以除去剩余甲苯,收集水相,浓缩至溶液变为红棕色油状物,加入大量甲醇静置,有白色固体析出。过滤,干燥,得到白色固体米诺膦酸16.2g,产率为61.7%,熔点242.5-243.7℃,纯度>99.9%[HPLC法:色谱柱XDB-C18柱(4.6mmx250mm,5um);流动相0.03mol/L焦磷酸钠溶液(含溴化四丁铵0.322g/L,以磷酸调至pH 7.5)-甲醇(70:30);检测波长280nml;柱温30℃;流速1ml/min]。MS(m/z):323[M+H]。
对比实施例1:2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯的合成
采用CN 102103585的方法:向干燥无水的250m1三口瓶依次加入2-氨基吡啶7.21克,无水乙醇48mL,充分搅拌,氮气保护,固体全部溶解,控制温度在5-30℃缓慢滴加4-氯乙酸乙酸乙酯6克/无水乙醇6m1混合液,15-30分钟滴加完毕,保温30℃反应10分钟,缓慢升温至回流反应2-3小时,TLC监测反应液至4-氯乙酰乙酸乙酯斑点消失(展开剂:乙酸乙酯),反应完毕,停止加热,降温减压浓缩至干,浓缩剩余物用纯化水80m1充分溶解均匀,水层用正己烷40m1洗涤8次,除去杂质,正己烷层弃去,水层再用乙酸乙酯50m1萃取6次,合并乙酸乙酯层,用饱和氯化钠水溶液50m1洗涤4次,分出乙酸乙酯层并且用无水硫酸镁35克干燥,过滤,抽干,滤液减压蒸馏至干,得黑色油状物5.6克,摩尔收率:75.3%(以4-氯乙酸乙酸乙酯计)。
可见:本发明操作复杂、需要用正己烷多次洗涤水层、用乙酸乙酯多次提取水层,有机溶剂用量大、不利于环保,且产物的颜色较差,杂质较多,原料2-氨基吡啶的浪费严重,原子经济性很差。
Claims (9)
1.一种米诺膦酸的制备方法:其特征在于其包括以下步骤:
(1)用有机溶剂溶解2-氨基吡啶,向溶液中加入有机碱、铜催化剂和4-氯乙酰乙酸乙酯反应得2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯;
(2)2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯用有机溶剂溶解,用氢氧化钠水解得到2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸;
(3)2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸磷酸化制备米诺膦酸;
步骤(1)所述的铜催化剂为:醋酸铜、三氟乙酸铜或三氟甲磺酸铜;所述的有机碱为:三乙胺或二异丙基乙胺。
2.如权利要求1所述的制备方法:其特征在于其进一步包括以下优化步骤:
(1)用有机溶剂溶解2-氨基吡啶,向溶液中加入有机碱、铜催化剂和有机溶剂溶解的4-氯乙酰乙酸乙酯反应,TLC监测反应液至2-氨基吡啶斑点消失,向反应液中加入铜离子络合剂,过滤除掉不溶物,滤液用乙酸乙酯萃取,收集有机层,干燥后过滤,浓缩得浅黄色粘稠状液体,即得2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯;
(2)2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯加有机溶剂溶解,加氢氧化钠水溶液,于40-50℃搅拌反应1.5-2小时,TLC监测反应,反应完毕,用二氯甲烷提取反应溶液,收集水层,用盐酸溶液中和后用二氯甲烷提取,合并有机相并用水洗,减压浓缩,用无水乙醇加热回流使溶解,自然冷却,过滤、干燥得类白色固体,即为2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸;
(3)2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸磷酸化制备米诺膦酸。
3.如权利要求1所述的制备方法:其特征在于步骤(1)所述的铜催化剂的用量为反应原料2-氨基吡啶重量份的0.5%-1.5%。
4.如权利要求1或2所述的制备方法:其特征在于步骤(1)所述的有机溶剂为:乙醇、甲醇、四氢呋喃、正丁醇、丙酮、乙酸乙酯、甲苯中的一种或多种。
5.如权利要求4所述的制备方法:其特征在于步骤(1)所述的有机溶剂为:乙醇或四氢呋喃。
6.如权利要求1或2所述的制备方法:其特征在于步骤(1)所述反应的温度为55-60℃,反应时间为4-5小时。
7.如权利要求1或2所述的制备方法:其特征在于步骤(1)2-氨基吡啶、4-氯乙酰乙酸乙酯、有机碱的投料摩尔比为:1:1.1~1.3:1.3-1.5。
8.如权利要求2所述的制备方法:其特征在于步骤(1)所述的铜离子络合剂为氨水、柠檬酸水溶液、乙二胺四乙酸或其钠盐水溶液。
9.如权利要求8所述的制备方法:其特征在于步骤(1)所述的铜离子络合剂优选柠檬酸溶液,其浓度为1%,其用量以调节溶液的pH值为7.4-8.0为准。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201510398833.2A CN104945436B (zh) | 2015-07-09 | 2015-07-09 | 一种米诺膦酸的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201510398833.2A CN104945436B (zh) | 2015-07-09 | 2015-07-09 | 一种米诺膦酸的制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN104945436A CN104945436A (zh) | 2015-09-30 |
CN104945436B true CN104945436B (zh) | 2017-02-08 |
Family
ID=54160552
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201510398833.2A Active CN104945436B (zh) | 2015-07-09 | 2015-07-09 | 一种米诺膦酸的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN104945436B (zh) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105175446B (zh) * | 2015-10-17 | 2017-03-22 | 青岛辰达生物科技有限公司 | 一种治疗骨质疏松的米诺膦酸的制备方法 |
CN105837635B (zh) * | 2016-05-05 | 2017-12-08 | 邱善晓 | 一种用于治疗骨质疏松的米诺膦酸的制备方法 |
CN107033187A (zh) * | 2017-04-28 | 2017-08-11 | 江苏笃诚医药科技股份有限公司 | 一种米诺膦酸的制备方法 |
CN112390794B (zh) * | 2019-08-19 | 2023-05-26 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种米诺膦酸关键中间体的制备方法 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP5699129B2 (ja) * | 2009-04-14 | 2015-04-08 | イーライ リリー アンド カンパニー | 造血器新生物および白血病の治療のためのベンゾジアゼピン誘導体 |
CN101973993A (zh) * | 2010-11-05 | 2011-02-16 | 天津药物研究院 | 一种制备2-[咪唑并(1,2-a)吡啶-3-基]乙酸的方法 |
CN102153585B (zh) * | 2011-02-24 | 2013-04-17 | 北京欧克兰医药技术开发中心 | 一种米诺膦酸中间体的合成方法及米诺膦酸的合成 |
CN102875602B (zh) * | 2012-10-25 | 2015-05-20 | 江苏神龙药业有限公司 | 一种米诺膦酸水合物的制备方法 |
-
2015
- 2015-07-09 CN CN201510398833.2A patent/CN104945436B/zh active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN104945436A (zh) | 2015-09-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN104945436B (zh) | 一种米诺膦酸的制备方法 | |
CN103275043B (zh) | 2-芳基苯并呋喃及其衍生物的合成方法 | |
CN102382119A (zh) | 一种汉防已甲素和汉防已乙素的提取方法 | |
CN102382034B (zh) | 一种n-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐的合成方法 | |
CN105254644B (zh) | 一种米尔贝肟的制备方法 | |
CN106083850B (zh) | 一类嘧啶并萘酰亚胺衍生物及其制备方法和应用 | |
CN105218544A (zh) | 一种阿哌沙班中间体的合成方法 | |
CN102633851A (zh) | 一种克拉霉素中间体的合成方法 | |
CN105968109B (zh) | 一种制备帕博西尼中间体的方法 | |
CN105237483B (zh) | 一种对称型嘧啶基碘鎓盐及其制备方法 | |
CN106008499B (zh) | 一种制备cdk46激酶抑制剂帕博西尼的方法 | |
CN104327014B (zh) | 一种左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制备方法 | |
CN102212042A (zh) | 一种四氮杂冠醚的合成方法 | |
CN102898415A (zh) | 雷替曲塞中间体n-(5-甲氨基-2-噻吩甲酰基)-l-谷氨酸二乙酯的制备方法 | |
CN103130714A (zh) | 富勒烯基丙二酰胺苄氧基吡啶酮衍生物及其制备方法 | |
CN106349249A (zh) | 一种去甲斑蝥素衍生物的绿色合成方法 | |
CN109942633B (zh) | 替诺福韦艾拉酚胺中间体的制备方法 | |
CN113045475A (zh) | 一种5-溴-7-甲基吲哚的制备方法 | |
CN104341428A (zh) | 五甲基五羟基五元瓜环及其制备方法 | |
CN107129496A (zh) | 一种8‑碘‑6‑硝基‑咪唑并[1,2‑a]吡啶的制备工艺 | |
US20120165532A1 (en) | One-Step Synthesis Method of 2,9-Dimethyl-4,7-Diphenyl-1,10- Phenanthroline | |
CN109879815B (zh) | 2-溴-6-醛基吡啶及其制备方法 | |
CN108863812B (zh) | 一种n-乙基-3-苯基丙胺的纯化方法 | |
CN107129466A (zh) | 4‑氯‑3‑甲氧基‑2‑甲基吡啶‑n‑氧化物的合成方法 | |
CN102659668B (zh) | 1-烷基-哌啶-4-磺酰苄胺的合成方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant |