CN105237483B - 一种对称型嘧啶基碘鎓盐及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种对称型嘧啶基碘鎓盐及其制备方法，结构式为制备方法包括：将醇与氢化钠反应后滴入5‑溴尿嘧啶与三氯氧磷的反应产物中，反应后与丁基锂试剂反应，然后分别与单质碘和有机金属卤化物反应，得到5‑碘‑2,4‑二烷氧基嘧啶和金属嘧啶衍生物；5‑碘‑2，4‑二烷氧基嘧啶与氮‑氟试剂以及TMSX‑1反应得到2，4‑二烷基嘧啶基三价碘中间体，然后与TMSX‑2和金属嘧啶衍生物反应后加入阴离子钠盐或钾盐，萃取，即得。本发明的制备方法所用氧化方法无酸、高效、温和。本发明中的用于高效制备PET示踪剂18F‑5‑氟尿嘧啶，避免了选择性差、产率低、分离困难等问题。
Description
技术领域
本发明属于碘鎓盐及其制备方法领域，特别涉及一种对称型嘧啶基碘鎓盐及其制备方法。
背景技术
二芳基碘鎓盐(Wang,B.,et al.,Fluoride-promoted ligand exchange indiaryliodonium salts.Journal of Fluorine Chemistry,2010.131(11):p.1113-1121)由于其独特的反应性能，在近几十年里得到了很多化学家们的关注。作为芳化试剂，二芳基碘鎓盐可以直接与各种亲核试剂发生亲电芳基化反应(Umierski,N.；Manolikakes,G.Org.Lett.2012,14,188.)，也可以通过过渡金属催化发生交叉偶联反应(Gigant,N.；Chausset-Boissarie,L.；Belhomme,M.-C.；Poisson,T.；Pannecoucke,X.；Gillaizeau,I.Org.Lett.2012,14,278)或串联环化反应(Zhu,S.；MacMillan,D.W.C.J.Am.Chem.Soc.2012,134,10815)。当18F氟离子作为亲核试剂时，能够一步实现后期一步氟代制备氟化标记正电子发射断层扫描(PET)示踪剂(Chen,K.and G.F.Koser,Directand regiocontrolled synthesis ofα-phenyl ketones from silyl enol ethers anddiphenyliodonium fluoride.J.Org.Chem.,1991.56(20):p.5764-7；A.Shah,V.W.Pike,D.A.Widdowson,Journal of the Chemical Society,Perkin Transactions 1:Organicand Bio-Organic Chemistry,1998,2043-2046；M.E.Phelps.Proceedings of theNational Academy of Sciences of the United States of America,2000,97:9226-9233；M.-C.Lasne,C.Perrio,J.Rouden,L.Barre,D.Roeda,F.Dolle,C.Crouzel,Topics inCurrent Chemistry,2002,222:201-258；S.M.Ametamey,M.Honer,P.A.Schubiger,Chemical Reviews(Washington,DC,United States),2008,108:1501-1516；S.Daniels,S.F.M.Tohid,W.Velanguparackel,A.D.Westwell,Expert Opinion on Drug Discovery,2010,5:291-304)。
PET是在临床肿瘤诊断以及疗效监测领域有大量应用的核医学成像技术，也是唯一具有无创伤性特点的用解剖形态方式进行功能、代谢和受体显像的技术。18F标记的PET示踪剂因具有适中的半衰期与较高的成像分辨率而备受关注(S.M.Ametamey,M.Honer,P.A.Schubiger,Chemical Reviews(Washington,DC,United States),108,2008,1501-1516)。然而18F-示踪剂的合成受到18F氟源反应性的限制，往往需要在合成早期引入18F原子。以碘鎓盐作为前体，能够实现基于用廉价高放射性18F-的后期氟代，从而获得高放射性的优质18F-示踪剂，被认为是极具潜力的18F-示踪剂制备方法(Stephen G.D.BijiaWang.Angew.Chem.Int.Ed.2010,49,4079–4083)。
文献报导的的二芳基碘鎓盐示踪剂前体结构如图1所示，其中Ar1为对甲氧基苯基、2-噻吩基、2，4，6-三甲基苯基等定向基团(Kim D,Jeong H,LimS.Nucl.Med.Mol.Imaging 2010, 44,25–32)，Ar2为具有示踪剂功能基元的芳香基团。尽管Ar1具有导向性，氟离子与其反应时仍会生成的四种不同产物，当Ar2本身的电负性较高时，该反应的选择性和示踪剂Ar2-F的得率会大大降低。氟离子等亲核试剂反应时，三价碘连接的两个不同芳基均可能作为碘代芳烃离去。有文献报道引入金属催化(PeterJ.H.Scott.Naoko Ichiishi.Org.Lett.,2014,16(12),3224–3227)以改善氟代反应的选择性，但如图1所示，这类方法并不能从根本上杜绝Ar1-F、Ar2-I等副产物的产生。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种对称型嘧啶基碘鎓盐及其制备方法，该制备方法所用氧化方法无酸、高效、温和；反应后处理易操作，产率较高；该对称型嘧啶基碘鎓盐作为18F-尿嘧啶PET药物合成的前体，与18F氟离子反应、脱保护，两步制得高放射产率的18F-5-氟尿嘧啶PET示踪剂，避免了选择性差、产率低、分离困难等问题。
本发明的一种对称型嘧啶基碘鎓盐，结构通式为：
其中，R为苄基、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基或叔丁基；X-为六氟磷酸离子、四氟硼酸离子、三氟乙酸离子、三氟甲磺酸离子或甲基苯磺酸离子。
本发明的一种对称型嘧啶基碘鎓盐的制备方法，包括：
(1)5-溴尿嘧啶与过量的三氯氧磷在40℃反应12h，加入冰水猝灭反应，萃取，减压蒸馏，得到5-溴-2,4-二氯嘧啶；将醇ROH溶解在无水甲苯中，25℃氮气保护下与氢化钠反应至无气体生成，将所得悬浮液冷却至室温，搅拌条件下滴入5-溴-2,4-二氯嘧啶，搅拌反应12h，过滤，蒸干溶剂，得到5-溴-2,4-二烷氧基嘧啶；
(2)将步骤(1)中的5-溴-2,4-二烷氧基嘧啶溶于四氢呋喃中，-78℃氮气保护下与丁基锂试剂搅拌反应，得到5-锂-2，4二烷氧基嘧啶中间体；将中间体分别与单质碘和有机金属卤化物反应，得到5-碘-2,4-二烷氧基嘧啶和金属嘧啶衍生物5-M-2，4-二烷氧基嘧啶；其中，5-溴-2,4-二烷氧基嘧啶与丁基锂试剂的摩尔比为1：1.2；
(3)将步骤(2)中5-碘-2，4-二烷氧基嘧啶溶于无水乙腈中，与氮-氟试剂以及三甲基硅类试剂TMSX-1，在35-45℃下反应3-8小时，得到2，4-二烷基嘧啶基三价碘中间体；其中，5-碘-2，4-二烷氧基嘧啶与氮-氟试剂的摩尔比为1：2～2.5；5-碘-2，4-二烷氧基嘧啶与三甲基硅类试剂TMSX-1的摩尔比为1：3～5；
(4)将步骤(3)中2，4-二烷基嘧啶基三价碘中间体与三甲基硅类试剂TMSX-2和步骤(2)中金属嘧啶衍生物，在常温下反应0.5-2小时，然后加入阴离子钠盐或钾盐的水溶液，萃取，得到对称型嘧啶基碘鎓盐；其中三价碘中间体与TMSX-2的摩尔比为1：1～1.5；三价碘中间体与金属嘧啶衍生物的摩尔比为1：1～1.2。
所述步骤(1)中萃取为乙醚萃取。
所述步骤(1)中减压蒸馏除去乙醚和过量的三氯氧磷。
所述步骤(1)中滴入5-溴-2,4-二氯嘧啶的过程温度不超过25℃。
所述步骤(1)中过滤除去析出的氯化钠。
所述步骤(2)中搅拌反应的时间为90min。
所述步骤(2)中M为三氟硼酸基、三烷基硅基或三烷基锡基；其中，烷基为甲基、乙基、正丁基中的至少一种。
所述步骤(3)中氮-氟试剂氧化性适中且在乙腈中溶解度较高。
所述氮-氟试剂为1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐或者1-氟-2,6-二氯吡啶四氟硼酸盐。
所述步骤(3)中三甲基硅类试剂TMSX-1为三甲基硅乙酸酯TMSOAc、三甲基硅叠氮TMSN3或三甲基硅异氰酸酯TMSNCO。
所述步骤(4)中三甲基硅类试剂TMSX-2为三甲基硅三氟乙酸酯，三甲基硅对甲苯磺酸酯或三甲基硅三氟磺酸酯；其中，X是强酸的共轭碱。
所述步骤(4)中阴离子钠盐或钾盐中阴离子为强酸的共轭碱，阴离子钠盐或钾盐为四氟硼酸钠、四氟硼酸钾、六氟磷酸钠或六氟磷酸钾。
步骤(4)中离子交换所得的二芳基碘鎓盐难溶于水。
本发明提供了一种合成系列对称嘧啶基碘鎓盐的方法，采用氮-氟试剂作为氧化剂，解决了传统碘鎓盐合成过程氧化条件剧烈，与多种官能团不相容问题。产物碘鎓盐结构如下式所示:
其中，R＝苄基、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基或叔丁基，X-为六氟磷酸根离子、四氟硼酸根离子、三氟乙酸根离子、三氟甲磺酸根离子、或甲基苯磺酸根离子。该对称型碘鎓盐作为18F-尿嘧啶PET药物合成的前体，与18F氟离子反应、脱保护，两步制得高放射产 率的18F-5-氟尿嘧啶PET示踪剂，避免了选择性差、产率低、分离困难等问题。
有益效果
(1)本发明的制备方法能够获得具有传统方法无法获得的对称型嘧啶基碘鎓盐；
(2)本发明中所用氧化方法无酸、高效、温和；反应后处理易操作，产率较高；
(3)本发明中的对称型碘鎓盐作为18F-尿嘧啶PET药物合成的前体，与18F氟离子反应、脱保护，两步制得高放射产率的18F-5-氟尿嘧啶PET示踪剂，避免了选择性差、产率低、分离困难等问题。
附图说明
图1为典型二芳基碘鎓盐前体与氟离子反应示图；
图2为实施例1中二(5-(2，4-二卞氧基)嘧啶基)碘鎓六氟磷酸盐在氘代甲苯中的核磁氢谱图；
图3为实施例1中二(5-(2，4-二卞氧基)嘧啶基)碘鎓六氟磷酸盐在氘代乙腈中的核磁碳谱图；
图4为实施例2中二(5-(2，4-二卞氧基)嘧啶基)碘鎓对甲苯磺酸盐在氘代甲苯中的核磁氢谱图；
图5为实施例2中二(5-(2，4-二卞氧基)嘧啶基)碘鎓对甲苯磺酸盐在氘代甲苯中的核磁碳谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
二(5-(2，4-二卞氧基)嘧啶基)碘鎓六氟磷酸盐(bis(2,4-bis(benzyloxy)pyrimidin-5-yl)iodonium hexafluorophosphates)的制备，结构如下所示：
(1)制备5-溴-2,4-二卞氧基嘧啶
5-溴尿嘧啶19.1g(100mmol)与60ml三氯氧磷混合，并在125℃搅拌反应五天，加入100ml冰水猝灭反应。用120ml乙醚分三次萃取反应液，合并有机相并减压蒸馏除去乙醚和过量的三氯氧磷后得到5-溴-2,4-二氯嘧啶19.4g(87％)。将6.7ml(65mmol)苯甲醇溶解在70ml无水甲苯中，在50氮气℃保护下与2.9g NaH(60mmol)反应至无气体生成，将所得悬浮液冷却至室温，在搅拌条件下缓慢滴加5-溴-2,4-二氯嘧啶4.5g(20mmol)，滴加过程确保温度不超过25℃。反应液继续在室温下搅拌12小时，过滤除去析出的氯化钠，蒸干溶剂得到5-溴-2,4-二卞氧基嘧啶3.44g(93％)。
(2)制备5-三丁基锡基-2,4-二卞氧基嘧啶和5-碘-2,4-二卞氧基嘧啶
在两个Schlenk烧瓶中分别将5-溴-2,4-二卞氧基嘧啶2.91g(10mmol)溶于50ml无水四氢呋喃中，并在-78℃氮气保护下分别逐滴加入4.5ml正丁基锂正己烷溶液(2.5M，1.12当量)4.5ml，保持-78℃并继续搅拌1小时。分别加入三丁基氯化锡3.36ml(12mmol)和溶于10ml无水四氢呋喃的碘单质(2.99g，12mmol)，并逐渐升温至室温反应12小时。旋干溶剂，分别得到5-三丁基锡基-2,4-二卞氧基嘧啶和5-碘-2,4-二卞氧基嘧啶。以正己烷/乙酸乙酯＝20:1作为展开剂分离有机锡衍生物，进行柱层析分离，最终得产物5-三丁基锡-2,4-二卞基嘧啶2.89克，分离产率45％。以正己烷/乙酸乙酯＝12:1作为展开剂进行色谱柱分离，得产物5-碘-2,4-二卞氧基嘧啶3.55克，分离产率85％。
(3)制备5-(二乙酰氧基碘)-2，4-二烷基嘧啶
将5-碘-2,4-二(卞氧基)-嘧啶0.418g(1mmol)、三甲基硅基乙酸酯0.9ml(6mmol)以及1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二四氟硼酸盐0.85g(2.4mmol)分别溶于3mL无水乙腈，两溶液会合后在45℃避光搅拌反应6小时，得到三价碘中间体5-(二乙酰氧基碘)-2，4-二烷基嘧啶。
(4)制备二(5-(2，4-二卞氧基)嘧啶基)碘鎓六氟磷酸盐
在上步得到的含5-(二乙酰氧基碘)-2，4-二烷基嘧啶中间体反应液中加入0.19ml(1mmol)三氟乙酸三甲基硅脂TMSTFA和0.58克2,4-二(苯基甲氧基)-5-三丁基锡嘧啶，继续搅拌反应2小时，冷却至室温后将反应液慢慢滴加到6ml的六氟磷酸钾KPF6(1mmol/ml)水溶液中，以15mL二氯甲烷萃取3次。合并有机萃取相并以水硫酸钠干燥后旋干溶剂，在所得粘稠状液体中加入98：2乙醚/二氯甲烷混合液，过滤得到产物二(5-(2，4-二卞氧基)嘧啶基)碘鎓六氟磷酸盐0.57g(微黄色固体)，分离产率67％。产物在氘代甲苯中的1HNMR谱图如图2所示，δ8.21(s,2H)为嘧啶环上质子，7.35-7.02(m,20H)为卞氧基苯环上的质子，5.24(s，4H)和5.14(s，4H)为卞氧基亚甲基质子；在氘代乙腈中的13CNMR谱图如图3所示，δ166.94，166.91，166.30，135.75，134.73，128.84，128.75，128.68，128.53，128.48，128.35，117.33，88.15，70.60。
实施例2
二(5-(2，4-二卞氧基)嘧啶基)碘鎓对甲苯磺酸盐(bis(2,4-bis(benzyloxy)pyrimidin-5-yl)iodonium tosylate)的制备，结构式如下：
(1)制备5-溴-2,4-二卞氧基嘧啶:与实例1中的第一步(1)相同。
(2)制备5-(2,4-二卞氧基-嘧啶基)二氟硼酸钾和5-碘-2,4-二卞氧基嘧啶
在Schlenk烧瓶中将2,4-二卞氧基嘧啶2.91g(10mmol)溶于50ml无水四氢呋喃中，并在-78℃氮气保护下分别逐滴加入6.5ml叔丁基锂正己烷溶液(1.7M，1.12当量)4.5ml，保持-78℃并继续搅拌30分钟，缓慢在反应液中滴加硼酸三异丙酯2.26克(12mmol)，升温至室温后继续搅拌反应8小时，加入0.2mol/L的盐酸搅拌两小时。以90ml二氯甲烷分三次萃取反应液，有机相合并干燥去除溶剂，所得固体溶于10ml无水甲醇，在搅拌的同时缓慢加入10ml浓度为3M的氟氢化钾水溶液，继续搅拌1小时后将析出白色固体滤出。所得固体溶于干燥的丙酮，并过滤除去无机不溶物，旋蒸干燥得到产物5-(2,4-二卞氧基-嘧啶基)二氟硼酸钾CH2Cl2(30ml*3)萃取，旋干得产物3.2克。分离产率81％。
5-碘-2,4-二卞氧基嘧啶的制法与实例1中第二步(2)中所述相同。
(3)制备5-(二乙酰氧基碘)-2,4-二烷基嘧啶
将5-碘-2,4-二(卞氧基)-嘧啶0.418g(1mmol)、三甲基硅基乙酸盐0.9ml(6mmol)以及1-氟-2,6-二氯吡啶四氟硼酸盐0.76g(3mmol)分别溶于3mL无水乙腈，两溶液会合后在40℃避光搅拌反应4小时，得到三价碘中间体5-(二乙酰氧基碘)-2，4-二烷基嘧啶。
(4)制备二(5-(2，4-二卞氧基)嘧啶基)碘鎓对甲苯磺酸盐
在上步得到的含5-(二乙酰氧基碘)-2，4-二烷基嘧啶中间体反应液中加入对甲苯磺酸三甲基硅脂0.2ml(1mmol)和5-(2,4-二卞氧基-嘧啶基)二氟硼酸钾0.40克(1mmol)，在室温下继续搅拌反应4小时，在反应液中加入10ml饱和氯化钠水溶液，以15mL二氯甲烷萃取3次。合并有机萃取相并以水硫酸钠干燥后旋干溶剂，在所得粘稠状液体中加入99：1乙醚/二氯甲烷混合液，过滤得到产物二(5-(2，4-二卞氧基)嘧啶基)碘鎓对甲苯磺酸盐0.73g(微黄色固体)，分离产率83％。产物在氘代甲苯中的1HNMR谱图如图4所示，δ9.32(s, 2H)为嘧啶环上质子，7.66(d 2H)和7.81(d 2H)为苯磺酸苯环上的质子，7.33-6.80(m,20H)为卞氧基苯环上的质子，5.23(s，4H)和5.19(s，4H)为卞氧基亚甲基质子；在氘代甲苯中的13CNMR谱图如图5所示，δ167.08，166.86，166.40，136.03，135.21，125.94，125.00，124.76，124.52，90.73，70.09，69.81。
Claims (1)
1.一种对称型嘧啶基碘鎓盐的制备方法，包括：
(1)100mmol 5-溴尿嘧啶与60mL三氯氧磷混合，并在125℃搅拌反应五天，加入100mL冰水猝灭反应；用120mL乙醚分三次萃取反应液，合并有机相并减压蒸馏除去乙醚和过量的三氯氧磷后得到5-溴-2,4-二氯嘧啶19.4g；将6.7mL苯甲醇溶解在70mL无水甲苯中，在25℃氮气保护下与60mmol NaH反应至无气体生成，将所得悬浮液冷却至室温，在搅拌条件下缓慢滴加20mmol 5-溴-2,4-二氯嘧啶，滴入过程温度不超过25℃，继续在室温下搅拌12小时，过滤除去析出的氯化钠，蒸干溶剂得到5-溴-2,4-二卞氧基嘧啶3.44g；
(2)在两个Schlenk烧瓶中分别将10mmol 5-溴-2,4-二卞氧基嘧啶溶于50mL无水四氢呋喃中，并在-78℃氮气保护下分别逐滴加入4.5mL 2.5M正丁基锂正己烷溶液，保持-78℃并继续搅拌1小时；分别加入12mmol三丁基氯化锡和溶于10mL无水四氢呋喃的12mmol碘单质，并逐渐升温至室温反应12小时，旋干溶剂，分别得到5-三丁基锡基-2,4-二卞氧基嘧啶和5-碘-2,4-二卞氧基嘧啶；以正己烷/乙酸乙酯＝20:1作为展开剂分离有机锡衍生物，进行柱层析分离，最终得产物5-三丁基锡基-2,4-二卞氧基嘧啶2.89g，以正己烷/乙酸乙酯＝12:1作为展开剂进行色谱柱分离，得产物5-碘-2,4-二卞氧基嘧啶3.55g；
(3)将1mmol 5-碘-2,4-二卞氧基嘧啶、6mmol三甲基硅基乙酸酯以及2.4mmol 1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二四氟硼酸盐分别溶于3mL无水乙腈，两溶液会合后在45℃避光搅拌反应6小时，得到三价碘中间体5-(二乙酰氧基碘)-2，4-二卞氧基嘧啶；
(4)在步骤(3)得到的含5-(二乙酰氧基碘)-2，4-二卞氧基嘧啶中间体反应液中加入1mmol三氟乙酸三甲基硅酯和0.58g 5-三丁基锡基-2,4-二卞氧基嘧啶，继续搅拌反应2小时，冷却至室温后将反应液慢慢滴加到6mL的浓度为1mmol/mL的六氟磷酸钾水溶液中，以15mL二氯甲烷萃取3次，合并有机萃取相并以无水硫酸钠干燥后旋干溶剂，在所得粘稠状液体中加入98:2乙醚/二氯甲烷混合液，过滤得到二(5-(2，4-二卞氧基)嘧啶基)碘鎓六氟磷酸盐0.57g。
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2015
- 2015-11-10 CN CN201510764976.0A patent/CN105237483B/zh active Active
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| CN105237483A (zh) | 2016-01-13 |
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| GR01 | Patent grant |