CN109021059A - 环胆烷羧酸酯衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

环胆烷羧酸酯衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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CN109021059A CN201710433740.8A CN201710433740A CN109021059A CN 109021059 A CN109021059 A CN 109021059A CN 201710433740 A CN201710433740 A CN 201710433740A CN 109021059 A CN109021059 A CN 109021059A
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Abstract

本发明提供一类环胆烷羧酸酯衍生物及其制备方法，以及其在工业化制备25‑羟基胆固醇(1)中的用途。式I所示的环胆烷羧酸酯衍生物，R1为直链或者支链的C1‑C12烷基；R2为甲基或乙基。

Description

环胆烷羧酸酯衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明提供一类环胆烷羧酸酯衍生物及其制备方法，以及其在工业化制备25-羟基胆固醇(1)中的用途。
背景技术
25-羟基胆固醇(1)是制备多种重要的维生素D类衍生物的关键中间体。所述维生素D类衍生物包括但不限于艾地骨化醇(2)、骨化三醇(3)和骨化二醇(4)。
艾地骨化醇(eldecalcitol)，化学名为(5Z,7E)-9,10-断胆甾-5,7,10(19)-三烯-1α,3β,25-三醇，其他名为ED-71，化学结构式如式2所示。艾地骨化醇为维生素D类药物，临床上用于治疗骨质疏松症。
骨化三醇(calcitriol)，化学名为(5Z,7E)-9,10-断胆甾-5,7,10(19)-三烯-1α,3β,25-三醇，其他名为1α,25-二羟基维生素D3，化学结构式如式3所示。骨化三醇为维生素D3的活性代谢物，临床用于治疗骨质疏松症和肾性骨病。
骨化二醇(calcidiol)，化学名为2β-(3-羟基丙氧基)-(5Z,7E)-9,10-断胆甾-5,7,10(19)-三烯-3β,25-三醇，其他名为25-羟基维生素D3，化学结构式如式4所示。骨化二醇为维生素D3的活性代谢物。
例如，Kubodera N等报道(Anticancer Research(2012),32:303-310)，从25-羟基胆固醇(1)制备艾地骨化醇(2)。参见路线一：
作为制备维生素D类衍生物的关键中间体，25-羟基胆固醇(1)的多种制备方法已见报道。
Partridge JJ等报道(Helvetica Chimica Acta,1974,57(3):764-771)，以豆甾醇(6)为起始原料，与对甲苯磺酰氯反应制备豆甾醇对甲苯磺酸酯(7)；豆甾醇对甲苯磺酸酯(7)经甲醇吡啶处理得i-甲醚(9)。i-甲醚(9)在含有1％吡啶的无水二氯甲烷中进行臭氧化反应，再经二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(Red-Al)还原得醇(10)。醇(10)与对甲苯磺酰氯在吡啶中反应，得结晶性的对甲苯磺酸酯(11)。在二氧六环中，3-甲基-1-丁炔-3-基四氢吡喃醚)(13)首先与正丁基锂反应，所得锂盐与对甲苯磺酸酯(11)缩合(3-甲基-1-丁炔-3-基四氢吡喃醚(13)与对甲苯磺酸酯(11)摩尔比为2：1)，经硅胶柱层析得化合物(14)。化合物(14)在碳酸氢钠存在下经10％钯炭催化氢化，得油状物(15)；油状物(15)在对甲苯磺酸存在下，在二氧六环和水混合溶剂中脱保护，得25-羟基胆固醇(1)。参见路线二：
路线二中，虽然起始原料价廉易得，但是构建25-羟基胆固醇(1)的17位侧链时存在较大的不足：第一，四氢吡喃基(THP)保护的3-甲基-1-丁炔-3-醇(13)需要额外制备；第二，偶联反应使用特殊危险试剂正丁基锂；再者，所得偶联产物(14)，尚需经过10％钯炭催化氢化、酸性水解脱保护方能得到25-羟基胆固醇(1)。
Miyamoto K等(Synthetic Communications,1986,16(5):513-521)以及KuboderaN等(Anticancer Research(2012),32:303-310)报道了，以石胆酸(38)为起始原料制备25-羟基胆固醇1。38经N-溴代丁二酰亚胺(NBS)氧化溴化，得化合物(39)；化合物(39)在碳酸锂作用下脱去溴化氢，再在氯化氢甲醇溶液中甲酯化，得化合物(40)；化合物(40)在对甲苯磺酸催化下和乙酸酐反应，经硅胶柱层析得化合物(41)；化合物(41)经硼氢化钠还原，经硅胶柱层析得具有3β-羟基的化合物(42)；对3位羟基进行保护，得化合物(43)；化合物(43)的酯基经二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(Red-Al)还原，得化合物(44)；化合物(44)在NBS和三苯基膦作用下，得溴代物(45)。在-78℃，正丁基锂与2-甲基-1,3-二噻烷反应后，再与溴代物(45)偶联，经硅胶柱层析得化合物(46)。化合物(46)经碘甲烷水解脱除二噻烷和四氢吡喃保护基后，再与甲基溴化镁发生格氏反应，经硅胶柱层析得25-羟基胆固醇(1)。参见路线三：
路线三的缺陷在于，起始原料石胆酸不如豆甾醇价廉易得；在构建25-羟基胆固醇1的17位侧链时，使用了特殊危险试剂(正丁基锂)和苛刻反应条件(-78℃)，并使用剧毒昂贵的碘甲烷脱保护；而且多步反应采用硅胶柱层析进行分离纯化，不利于工业化生产。
金灿等在中国发明专利CN104130306B中报道了，以24-脱氢胆固醇衍生物(原II)为原料，在三氟甲磺酸钪、三氯化铝、磷酸或溴化镁等催化下，与乙酸、甲酸或苯甲酸等含羟基试剂反应，再经碱水解和后处理，得25-羟基胆固醇(原I)。其反应式中原II的R1基团选自氢或C1-C12的酰基。参见路线四：
路线四的缺陷在于，起始原料24-脱氢胆固醇衍生物(原II)的来源不明确。此外，在发明专利CN104130306B中，原I和原II化学结构式均未标明手性碳的立体构型。
综上所述，25-羟基胆固醇(1)是制备多种重要维生素D类衍生物的关键中间体，但是现有的各种25-羟基胆固醇(1)制备方法均存在明显缺陷。采用价廉易得的商业化原料，在构建17位侧链的反应中避免使用特殊危险试剂、苛刻反应条件和冗余反应步骤，仍然是工业化生产25-羟基胆固醇(1)所迫切需要解决的问题。
发明内容
为了克服上述缺陷，本发明提供一类环胆烷羧酸酯衍生物及其制备方法，以及其在工业化制备25-羟基胆固醇(1)中的用途。
本发明涉及一种环胆烷羧酸酯衍生物，其化学结构式如下式I所示，其中，R1为直链或者支链的C1-C12烷基，所述的C1-C12烷基为包含1至12个碳原子的烷基；R2为甲基或乙基；
优选地，R1为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或十二烷基；R2为甲基或乙基。
优选地，所述的环胆烷羧酸酯衍生物为以下化学结构式所示的化合物：
本发明还提供一种如上式I所示的环胆烷羧酸酯衍生物的制备方法，包括步骤：碘化物V与丙烯酸酯在零价镍(Ni(0))介导下共轭加成，得到相应的式I化合物；其化学反应式如下：
其中，R1为直链或者支链的C1-C12烷基，所述的C1-C12烷基为包含1至12个碳原子的烷基；R2为甲基或乙基；更优选地，R1为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或十二烷基。
进一步优选地，如上所述的环胆烷羧酸酯衍生物的制备方法，具体包括如下步骤：
步骤1)六水合氯化镍(NiCl2.6H2O)、锌粉和丙烯酸酯反应，制得零价镍与丙烯酸酯的络合物；步骤2)将所制得的零价镍与丙烯酸酯的络合物与碘化物V反应，得到式I所示的环胆烷羧酸酯衍生物。
优选地，上述制备方法中，所采用的反应溶剂为有机溶剂或有机溶剂与水的混合物；所述的有机溶剂为吡啶或吡啶与四氢呋喃的混合物；更加优选地，所采用的反应溶剂为吡啶或吡啶与四氢呋喃和水的混合物；特别优选地，所采用的反应溶剂为吡啶。
优选地，上述制备方法中，步骤1)中，反应温度为40-90℃，优选60-70℃；步骤2)中，反应温度为10-40℃，优选20-30℃。优选地，上述制备方法中，六水合氯化镍、锌粉、丙烯酸酯和碘化物V的摩尔比为1:(3-12):(3-7):1；优选地，六水合氯化镍、锌粉、丙烯酸酯和碘化物V的摩尔比为1:(3-7):(3-7):1；更优选地，六水合氯化镍、锌粉、丙烯酸酯和碘化物V的摩尔比为1:(4-6):(4-6):1。
优选地，上述制备方法中，所述的碘化物V的制备方法为：
以豆甾醇(6)为起始原料，首先与对甲苯磺酰氯反应，得中间体7；中间体7在乙酸钾存在下与R2OH(R2为甲基或者乙基)反应，得3α,5α-环豆甾化合物II；3α,5α-环豆甾化合物II经臭氧氧化反应、还原剂MH还原，得中间体III；中间体III与化合物WCl反应，得中间体IV；中间体IV经碘化物AI碘代后，得碘化物V；其化学反应式如下所示：
其中，R2为甲基或者乙基，MH为硼氢化钠、硼氢化钾或者二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠，WCl为对甲苯磺酰氯(TsCl)或者甲磺酰氯(MsCl)，AI为碘化锂(LiI)、碘化钠(NaI)或者碘化钾(KI)。
优选地，上述制备方法中，所述的碘化物V选自如下化合物Va和Vb：
碘化物Va和Vb的合成均已有文献报道，例如，Moriarty RM等(TetrahedronLetters,1995,36(29):5139-5142)报道了Va的合成；Ferraboschi P等(Journal of theChemical Society,Perkin Transactions 1,1987,(8):1749-1752)报道了Vb的合成。
本发明尚涉及式I所示的环胆烷羧酸酯衍生物用于制备25-羟基胆固醇(1)的用途。
进一步地，利用式I所示的环胆烷羧酸酯衍生物制备25-羟基胆固醇(1)的用途，其制备方法具体包括如下步骤，
步骤1)将式I化合物与格氏试剂CH3MgX进行格氏反应，得化合物VI；步骤2)化合物VI在酸催化下在含水的有机溶剂中经逆-i-重排反应脱保护，得25-羟基胆固醇(1)；
其化学反应式如下：
其中，R1为直链或者支链的C1-C12烷基，所述的C1-C12烷基为包含1至12个碳原子的烷基；R2选自甲基或乙基；所述的格氏试剂CH3MgX，包括甲基氯化镁(X＝Cl)、甲基溴化镁(X＝Br)和甲基碘化镁(X＝I)。
优选地，步骤1)中，所述的式I化合物可以为纯品，也可以是未经进一步分离纯化的粗品；所述的环胆烷羧酸酯衍生物和格氏试剂CH3MgX的摩尔比为1:(2-10)，优选1:(2-8)；反应溶剂为惰性溶剂，优选醚，包括但不限于四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚；反应温度为5-35℃，优选10-30℃。
优选地，步骤2)中，化合物VI在酸催化下在含水的有机溶剂中经逆-i-重排反应脱保护，得25-羟基胆固醇(1)；所述的酸包括有机酸或无机酸；优选地，所述的有机酸为对甲苯磺酸、乙酸或三氟乙酸，所述的无机酸为硫酸、盐酸或磷酸；优选地，所述的有机溶剂为醚类、醇类、烃类、酮类或者其混合物；更优选地，所示的有机溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲醇、乙醇、甲苯、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、丙酮或者其混合物；所述的含水的有机溶剂的含水量并无特别限定，例如有机溶剂和水的体积比为(1-1000):1，优选(1-100):1，更优选(1-10):1。
本发明的优势在于：本发明提供的25-羟基胆固醇(1)合成工艺路线，起始原料豆甾醇价廉易得、商业化来源可靠。尤其，在构建25-羟基胆固醇(1)的17位侧链时，反应条件温和，反应步骤简洁；无需特殊和危险试剂，例如正丁基锂；无需苛刻反应条件，例如超低温；无需冗余反应步骤，例如催化氢化、保护和脱保护；无需色谱分离纯化。因此，本发明提供的25-羟基胆固醇(1)合成工艺路线，有利于工业化生产，相比现有技术具有显著进步。
以下通过实施例来进一步阐明本发明。应当指出，下述实施例的目的是用于示例，而不是局限本发明的精神和范围。实施例中的各种工艺参数及其组合可能并非最优，所有收率也都可能进一步提高。对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明构思的前提下，可以做出任意改进和润饰，这些改进和润饰应当被视为落在本发明的保护范围之内。
具体实施方式
本发明所用试剂和原料均市售获得或按照已知文献方法制备。核磁共振仪型号为Varian公司的INOVA-400；质谱仪型号为Waters公司的Micromass Q-Tof micro，电喷雾电离(ESI)，正电离模式。
实施例1、(3β,5α,6β)-6-甲氧基-3,5-环胆烷-24-羧酸甲酯(Ia)的制备
将六水合氯化镍(0.6g，2.5mmol)、丙烯酸甲酯(0.86g，10.0mmol)和吡啶(4.5ml)置于反应瓶中，在搅拌下加入锌粉(0.7g，10.0mmol)；氮气保护下，加热至65℃，搅拌30min。冷却至室温，滴加Va(1.0g，2.2mmol)的吡啶(4.5ml)溶液，然后室温搅拌2.5h。在硅藻土助滤下过滤，向滤液中加入乙酸乙酯(50ml)，用0.5mol/L硫酸水溶液洗涤至pH 2～3，再依次用乙二胺四乙酸(EDTA)水溶液(配制方法：将EDTA(80g)和碳酸氢钠(80g)溶于水(1L)中即得)(40ml)和饱和盐水(40ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得残留物经快速制备色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯-正己烷，梯度洗脱：乙酸乙酯1％至2％)，真空干燥，得无色油状物Ia(0.6g，收率65％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.66(s,3H),3.32(s,3H),2.76(t,J＝2.8Hz,1H),2.27(m,2H),1.59(s,3H),1.02(s,3H),0.93(d,J＝6.8Hz,3H),0.71(s,3H),0.64(t,J＝4.8Hz,1H),0.43(dd,J＝5.2,8.0Hz,1H)；ESI-MS(m/z):439.33[M+Na]+。
实施例2、(3β,5α,6β)-6-甲氧基-3,5-环胆烷-24-羧酸乙酯(Ib)的制备
将六水合氯化镍(1.0g，4.2mmol)、丙烯酸乙酯(2.23g，22mmol)和吡啶(9ml)置于反应瓶中，在搅拌下加入锌粉(1.3g，20mmol)；氮气保护下，加热至65℃，搅拌30min。冷却至室温，滴加Va(2.0g，4.4mmol)的吡啶(9ml)溶液，然后室温搅拌2.5h。在硅藻土助滤下过滤，向滤液中加入乙酸乙酯(50ml)，用0.5mol/L硫酸水溶液洗涤至pH 2～3，再依次用EDTA水溶液(50ml)和饱和盐水(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得残留物经快速制备色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯-正己烷，梯度洗脱：乙酸乙酯1％至2％)，真空干燥，得无色油状物Ib(1.3g，收率69％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.12(q,J＝7.2Hz,2H),3.31(s,3H),2.76(t,J＝2.8Hz,1H),2.24(m,2H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H),1.01(s,3H),0.93(d,J＝6.4Hz,3H),0.71(s,3H),0.64(t,J＝4.4Hz,1H),0.42(dd,J＝5.2,8.0Hz,1H)；ESI-MS(m/z):453.39[M+Na]+。
实施例3、(3β,5α,6β)-6-甲氧基-3,5-环胆烷-24-羧酸丙酯(Ic)的制备
将六水合氯化镍(0.6g，2.5mmol)、丙烯酸丙酯(1.1g，9.6mmol)和吡啶(4.5ml)置于反应瓶中，在搅拌下加入锌粉(0.7g，10.0mmol)；氮气保护下，加热至65℃，搅拌30min。冷却至室温，滴加Va(1.0g，2.2mmol)的吡啶(4.5ml)溶液，然后室温搅拌2.5h。在硅藻土助滤下过滤，向滤液中加入乙酸乙酯(30ml)，用0.5mol/L硫酸水溶液洗涤至pH 2～3，再依次用EDTA水溶液(30ml)和饱和盐水(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得残留物经快速制备色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯-正己烷，梯度洗脱：乙酸乙酯1％至2％)，真空干燥，得无色油状物Ic(0.6g，收率61％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.02(t,J＝6.8Hz,2H),3.31(s,3H),2.76(t,J＝2.8Hz,1H),2.27(m,2H),1.63(m,2H),1.01(s,3H),0.93(t,J＝7.2Hz,3H),0.93(d,J＝6.4Hz,3H),0.71(s,3H),0.64(t,J＝4.8Hz,1H),0.42(dd,J＝5.2,8.0Hz,1H)：ESI-MS(m/z):467.66[M+Na]+。
实施例4、(3β,5α,6β)-6-甲氧基-3,5-环胆烷-24-羧酸丁酯(Id)的制备
将六水合氯化镍(1.0g，4.2mmol)、丙烯酸丁酯(2.53g，20mmol)和吡啶(9ml)置于反应瓶中，在搅拌下加入锌粉(1.3g，20mmol)；氮气保护下，加热至65℃，搅拌30min。冷却至室温，滴加Va(2.0g，4.4mmol)的吡啶(9ml)溶液，然后室温搅拌2.5h。在硅藻土助滤下过滤，向滤液中加入乙酸乙酯(50ml)，用0.5mol/L硫酸水溶液洗涤至pH 2～3，再依次用EDTA溶液(50ml)和饱和盐水(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得残留物经快速制备色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯-正己烷，梯度洗脱：乙酸乙酯1％至2％)，真空干燥，得无色油状物Id(1.3g，收率64％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.06(t,J＝6.4Hz,2H),3.32(s,3H),2.76(t,J＝2.8Hz,1H),2.25(m,2H),1.60(m,2H),1.39(m,2H),1.01(s,3H),0.94(t,J＝7.2Hz,3H),0.93(d,J＝6.4Hz,3H),0.71(s,3H),0.64(t,J＝4.8Hz,1H),0.42(dd,J＝4.8,8.0Hz,1H)；ESI-MS(m/z):481.32[M+Na]+。
实施例5、(3β,5α,6β)-6-甲氧基-3,5-环胆烷-24-羧酸己酯(Ie)的制备
将六水合氯化镍(1.1g，4.4mmol)、丙烯酸己酯(3.1g，19.7mmol)和吡啶(10ml)置于反应瓶中，在搅拌下加入锌粉(1.3g，19.7mmol)，氮气保护下，加热至68℃，搅拌30min。冷却至室温，滴加Va(2.0g，4.4mmol)的吡啶(9ml)溶液，然后室温搅拌3h。在硅藻土助滤下过滤，向滤液中加入乙酸乙酯(80ml)，用0.5mol/L硫酸水溶液洗涤至pH 2～3，再依次用EDTA溶液(50ml)和饱和盐水(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：正己烷)，得无色油状物Ie：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.08(t,J＝6.8Hz,2H),3.34(s,3H),2.79(t,J＝2.8Hz,1H),2.28(m,2H),1.60(m,2H),1.33-1.44(m,6H),1.08(s,3H),0.95(d,J＝6.8Hz,3H),0.92(t,J＝6.8Hz,3H),0.73(s,3H),0.67(t,J＝4.8Hz,1H),0.45(dd,J＝4.8,8.0Hz,1H)；ESI-MS(m/z):509.42[M+Na]+。
实施例6、(3β,5α,6β)-6-甲氧基-3,5-环胆烷-24-羧酸十二烷基酯(If)的制备
将六水合氯化镍(0.6g，2.19mmol)、丙烯酸十二烷基酯(2.4g，9.86mmol)和吡啶(5ml)置于反应瓶中，在搅拌下加入锌粉(0.7g，9.86mmol)，氮气保护下，加热至70℃，搅拌30min。冷却至室温，滴加Va(1.0g，2.19mmol)的吡啶(5ml)溶液，然后室温搅拌3h。在硅藻土助滤下过滤，向滤液中加入乙酸乙酯(40ml)，用0.5mol/L硫酸水溶液洗涤至pH 2～3，再依次用EDTA溶液(25ml)和饱和盐水(25ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：正己烷)，得无色油状物If：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.05(t,J＝6.8Hz,2H),3.31(s,3H),2.76(t,J＝2.8Hz,1H),2.25(m,2H),1.25(m,20H),1.01(s,3H),0.92(d,J＝6.4Hz,3H),0.87(t,J＝7.2Hz,3H),0.71(s,3H),0.64(t,J＝4.4Hz,1H),0.42(dd,J＝5.2,8.0Hz,1H)；ESI-MS(m/z):593.50[M+Na]+。
实施例7、(3β,5α,6β)-6-乙氧基-3,5-环胆烷-24-羧酸乙酯(Ig)的制备
将六水合氯化镍(1.0g，4.2mmol)、丙烯酸乙酯(2.23g，22mmol)和吡啶(9ml)置于反应瓶中，在搅拌下加入锌粉(1.3g，20mmol)；氮气保护下，加热至65℃，搅拌30min。冷却至室温，滴加Vb(1.98g，4.2mmol)的吡啶(9ml)溶液，然后室温搅拌2.5h。在硅藻土助滤下过滤，向滤液中加入乙酸乙酯(50ml)，用0.5mol/L硫酸水溶液洗涤至pH 2～3，再依次用EDTA水溶液(50ml)和饱和盐水(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得残留物经快速制备色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯-正己烷，梯度洗脱：乙酸乙酯1％至2％)，真空干燥，得无色油状物Ig(1.49g，收率80％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.15(q,J＝8.0Hz,2H),3.62(m,1H),3.40(m,1H),2.88(t,J＝4.0Hz,1H),2.28(m,2H),1.28(t,J＝8.0Hz,3H),1.17(t,J＝8.0Hz,3H),1.03(s,3H),0.95(d,J＝4.0Hz,3H),0.74(s,3H),0.64(m,1H),0.40(dd,J＝5.1,7.9Hz,1H)；ESI-MS(m/z):467.29[M+Na]+。
实施例8、(3β,5α,6β)-6-甲氧基-3,5-环胆甾烷-25-醇(VIa)的制备
将Ib(0.6g，1.4mmol)溶于无水四氢呋喃(3ml)中，氮气保护下，冷却至10℃左右，用注射器缓慢滴加3mol/L甲基溴化镁乙醚溶液(1.4ml，4.2mmol)，然后升至室温搅拌3h。冰水浴冷却下，缓慢滴加饱和氯化铵水溶液(10ml)，用二氯甲烷(2×10ml)萃取。合并萃取液，用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得残留物经正庚烷重结晶，真空干燥，得白色固体VIa(0.45g，收率78％)：mp 149-150℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.32(s,3H),2.77(t,J＝2.5Hz,1H),1.21(s,6H),1.02(s,3H),0.93(d,J＝8.0Hz,3H),0.72(s,3H)。
实施例9、(3β,5α,6β)-6-甲氧基-3,5-环胆甾烷-25-醇(VIa)的制备
将Id(1.3g，2.8mmol)溶于无水四氢呋喃(7ml)中，氮气保护下，冷却至10℃左右，用注射器缓慢滴加3mol/L甲基溴化镁乙醚溶液(2.8ml，8.4mmol)，然后升至室温搅拌3h。冰水浴冷却下，缓慢滴加饱和氯化铵水溶液(10ml)，用二氯甲烷(2×10ml)萃取。合并萃取液，用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得残留物经正庚烷重结晶，真空干燥，得白色固体VIa(0.93g，收率79％)：mp 149-150℃。
实施例10、(3β,5α,6β)-6-乙氧基-3,5-环胆甾烷-25-醇(VIb)的制备
将Ig(1.33g，3mmol)溶于无水四氢呋喃(15ml)中，氮气保护下，冷却至5℃左右，用注射器缓慢滴加3mol/L甲基碘化镁乙醚溶液(3ml，9mmol)，然后升至室温搅拌2h。冰水浴冷却下，缓慢滴加饱和氯化铵水溶液(10ml)，用二氯甲烷(2×10ml)萃取。合并萃取液，用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得残留物经正庚烷重结晶，真空干燥，得白色固体VIb(1.05g，收率82％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.59(m,1H),3.36(m,1H),2.85(t,J＝4.0Hz,1H),1.20(s,6H),1.14(t,J＝8.0Hz,3H),1.00(s,3H),0.92(d,J＝8.0Hz,3H),0.71(s,3H)；ESI-MS(m/z):453.38[M+Na]+。
实施例11、(3β,5α,6β)-6-甲氧基-3,5-环胆甾烷-25-醇(VIa)的制备
将六水合氯化镍(1.0g，4.2mmol)、丙烯酸乙酯(2.0g，20mmol)和吡啶(9ml)置于反应瓶中，在搅拌下加入锌粉(1.3g，20mmol)；氮气保护下，加热至65℃，搅拌30min。冷却至室温，滴加Va(2.0g，4.4mmol)的吡啶(9ml)溶液，然后室温搅拌2.5h。通过硅藻土助滤，向滤液中加入乙酸乙酯(50ml)，用0.5mol/L硫酸水溶液洗涤至pH 2～3，再依次用EDTA溶液(50ml)和饱和盐水(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得淡黄色油状物Ib。
将上述所得油状物Ib溶解于无水四氢呋喃(10ml)中，氮气保护下，冷却至10℃左右，用注射器缓慢滴加3mol/L甲基溴化镁乙醚溶液(4.4ml，13.2mmol)；然后，升至室温搅拌3h。冰水浴冷却下，缓慢滴加饱和氯化铵水溶液(20ml)，用二氯甲烷(2×20ml)萃取。合并萃取液，用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得残留物经正庚烷重结晶，真空干燥，得近白色固体VIa(1.28g，70％，以Va计)：mp 149-150℃。
实施例12、(3β,5α,6β)-6-甲氧基-3,5-环胆甾烷-25-醇(VIa)的制备
按照实施例11同样操作，以丙烯酸甲酯(1.7g，20mmol)和Va(2.0g，4.4mmol)投料，得近白色固体VIa(1.2g，66％，以Va计)：mp 149-150℃。
实施例13、(3β,5α,6β)-6-甲氧基-3,5-环胆甾烷-25-醇(VIa)的制备
按照实施例11同样操作，以丙烯酸丙酯(2.25g，20mmol)和Va(2.0g，4.4mmol)投料，得白色固体VIa(1.32g，72％，以Va计)：mp 149-150℃。
实施例14、(3β,5α,6β)-6-甲氧基-3,5-环胆甾烷-25-醇(VIa)的制备
按照实施例11同样操作，以丙烯酸丁酯(2.56g，20mmol)和Va(2.0g，4.4mmol)投料，得白色固体VIa(1.41g，77％，以Va计)：mp 149-150℃。
实施例15、(3β,5α,6β)-6-甲氧基-3,5-环胆甾烷-25-醇(VIa)的制备
按照实施例11同样操作，以丙烯酸己酯(3.1g，20mmol)和Va(2.0g，4.4mmol)投料，并将格氏反应中3mol/L甲基溴化镁乙醚溶液的投料量增加到(8.8ml，26.4mmol)，得白色固体VIa(0.91g，50％，以Va计)：mp 149-150℃。
实施例16、(3β,5α,6β)-6-甲氧基-3,5-环胆甾烷-25-醇(VIa)的制备
按照实施例11同样操作，以丙烯酸十二烷基酯(4.8g，20mmol)和Va(2.0g，4.4mmol)投料，并将格氏反应中3mol/L甲基溴化镁乙醚溶液的投料量增加到(11ml，33mmol)，得白色固体VIa(0.69g，38％，以Va计)：mp 149-150℃。
实施例17、(3β,5α,6β)-6-甲氧基-3,5-环胆甾烷-25-醇(VIa)的制备
将六水合氯化镍(208.2g,0.88mol)、丙烯酸乙酯(988g,9.86mol)、水(178g,9.86mol)、吡啶(450ml,5.78mol)和四氢呋喃(450ml)加入到5L反应釜中。搅拌下，加入锌粉(644.75g,9.86mol)。加热到60～70℃保温搅拌30min。冷却，室温下滴加Va(1000g,2.19mol)在吡啶(450ml)和四氢呋喃(1.2L)中的溶液。室温搅拌2.5h。在硅藻土助滤下过滤。滤液依次用1mol/L硫酸水溶液(3×4L)、EDTA水溶液(4L)和饱和盐水(3L)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸得油状物Ib。
将上述所得Ib溶于无水四氢呋喃(4.5L)，加入5L反应釜。氩气保护下，冷却至5～10℃。用注射器缓慢注入3mol/L甲基溴化镁乙醚溶液(2.19L,6.57mol)，5～10℃搅拌30min，再室温搅拌3h。冷却至-5～0℃，小心地缓慢滴加饱和氯化铵水溶液(3L)淬灭反应。加入二氯甲烷(9L)提取，水层再用二氯甲烷(2×1.5L)提取。合并有机相，饱和盐水(6L)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得残留物经正庚烷重结晶，得白色固体VIa(456g，50％，以Va计)：mp 149-150℃。
实施例18、25-羟基胆固醇(1)的制备
将VIa(9.0g，21.6mmol)溶于1,4-二氧六环(69ml)中，加入一水合对甲苯磺酸(0.41g，2.16mmol)和水(23ml)，80℃下搅拌6h。冷却至室温，过滤。滤饼用二氯甲烷溶解后，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得残留物用甲醇重结晶，室温真空干燥，得白色固体1(7.7g，89％)：mp 175-176℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.35(m,1H),3.51(m,1H),1.21(s,6H),1.01(s,3H),0.92(d,J＝8.0Hz,3H),0.68(s,3H)；ESI-MS(m/z):425.36[M+Na]+。
实施例19、25-羟基胆固醇(1)的制备
将VIb(1.29g，3mmol)溶于四氢呋喃(60ml)中，加入3mol/L硫酸水溶液(1ml，3mmol)和水(30ml)，搅拌反应12h。用饱和碳酸氢钠水溶液中和反应液，然后用乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得残留物用甲醇重结晶，室温真空干燥，得白色固体1(0.91g，75％)：mp 175-176℃。

Claims (18)

1.一种环胆烷羧酸酯衍生物，其化学结构式如式I所示：
其中，R1为直链或者支链的C1-C12烷基；R2为甲基或乙基。
2.如权利要求1所述的环胆烷羧酸酯衍生物，其中，R1为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或十二烷基；R2为甲基或乙基。
3.如权利要求1所述的环胆烷羧酸酯衍生物，为如下化合物：
4.如权利要求1-3任意一项所述的环胆烷羧酸酯衍生物的制备方法，其化学反应式如下：
其步骤如下：
碘化物V与丙烯酸酯在零价镍介导下共轭加成，得到相应的式I化合物；
其中，R1为直链或者支链的C1-C12烷基，R2为甲基或乙基。
5.如权利要求4所述的制备方法，所述R1为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或十二烷基，R2为甲基或乙基。
6.如权利要求4或5所述的制备方法，碘化物V选自如下化合物：
7.如权利要求4-6任意一项所述的制备方法，包括如下步骤：
步骤1)六水合氯化镍、锌粉和丙烯酸酯反应，制得零价镍与丙烯酸酯的络合物；
步骤2)将所制得的零价镍与丙烯酸酯的络合物与碘化物V反应，得到所述的环胆烷羧酸酯衍生物。
8.如权利要求7所述的制备方法，其中，步骤1)中，反应温度为40-90℃，优选60-70℃；步骤2)中，反应温度为10-40℃，优选20-30℃。
9.如权利要求7所述的制备方法，其中，六水合氯化镍、锌粉、丙烯酸酯和碘化物V的摩尔比为1:(3-12):(3-7):1；优选地，六水合氯化镍、锌粉、丙烯酸酯和碘化物V的摩尔比为1:(3-7):(3-7):1；更优选地，六水合氯化镍、锌粉、丙烯酸酯和碘化物V的摩尔比为1:(4-6):(4-6):1。
10.如权利要求7-9任意一项所述的制备方法，其中，所采用的反应溶剂为有机溶剂或有机溶剂与水的混合物；所述的有机溶剂为吡啶或吡啶与四氢呋喃的混合物；更加优选地，所采用的反应溶剂为吡啶或吡啶与四氢呋喃和水的混合物；特别优选地，所采用的反应溶剂为吡啶。
11.如权利要求4-10任意一项所述的制备方法，其中，制备所述的碘化物V的方法，其化学反应式如下：
其具体步骤为：
以豆甾醇(6)为起始原料，与对甲苯磺酰氯反应，得中间体7；中间体7在乙酸钾存在下与R2OH反应，得3α,5α-环豆甾化合物II；3α,5α-环豆甾化合物II经臭氧氧化反应、还原剂MH还原，得中间体III；中间体III与化合物WCl反应，得中间体IV；中间体IV经碘化物AI碘代后，得碘化物V；
其中，R2为甲基或者乙基，MH为硼氢化钠、硼氢化钾或二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠，WCl为对甲苯磺酰氯或者甲磺酰氯，AI为碘化锂、碘化钠或者碘化钾。
12.如权利要求1-3任意一项所述的环胆烷羧酸酯衍生物用于制备25-羟基胆固醇(1)的用途。
13.如权利要求12所述的环胆烷羧酸酯衍生物用于制备25-羟基胆固醇(1)的用途，其制备方法的化学反应式如下：
其具体步骤为：
步骤1)式I所示的化合物与格氏试剂CH3MgX反应，得化合物VI；步骤2)化合物VI在酸催化下在含水的有机溶剂中经逆-i-重排反应脱保护，得25-羟基胆固醇(1)；
其中，R2为甲基或乙基,CH3MgX的X选自Cl、Br、I。
14.如权利要求13所述的环胆烷羧酸酯衍生物用于制备25-羟基胆固醇(1)的用途，其中，所述的环胆烷羧酸酯衍生物和格氏试剂CH3MgX的摩尔比为1:(2-10)，优选1:(2-8)。
15.如权利要求12-13任意一项所述的环胆烷羧酸酯衍生物用于制备25-羟基胆固醇(1)的用途，其中，步骤1)中，采用的反应溶剂为惰性溶剂，优选醚，更优选四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或乙醚。
16.如权利要求13所述的环胆烷羧酸酯衍生物用于制备25-羟基胆固醇(1)的用途，其中，步骤1)中，反应温度为5-35℃，优选10-30℃。
17.如权利要求13-16任意一项所述的环胆烷羧酸酯衍生物用于制备25-羟基胆固醇(1)的用途，其中，步骤2)中，所述的酸为有机酸或无机酸；优选地，有机酸为对甲苯磺酸、乙酸或三氟乙酸，无机酸为硫酸、盐酸或磷酸。
18.如权利要求13-16任意一项所述的环胆烷羧酸酯衍生物用于制备25-羟基胆固醇(1)的用途，其中，步骤2)中，所述的有机溶剂为醚类、醇类、烃类、酮类或者其混合物；优选地，所述的有机溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲醇、乙醇、甲苯、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、丙酮或者其混合物。
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Application publication date: 20181218

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