CN102675392B

CN102675392B - 一种孕激素及其中间体的制备方法

Info

Publication number: CN102675392B
Application number: CN201110065655.3A
Authority: CN
Inventors: 尚慕宏; 柴洪伟; 王维; 翟宝霜; 蔡瑞萍
Original assignee: Shanghai Collins & Paulson Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Shanghai Xunke Biomedical Technology Co., Ltd
Priority date: 2011-03-18
Filing date: 2011-03-18
Publication date: 2014-12-10
Anticipated expiration: 2031-03-18
Also published as: CN102675392A

Abstract

本发明公开了以13-乙基-3-甲氧基-1，3，5(10)，8(9)-雌甾四烯-11-酮-17β-醇或它的17-位羟基保护物(47)为原料，先后经过与三甲基硅甲基锂发生亲核反应、Brich还原和用浓盐酸处理可高收率得到13-乙基-3-甲氧基-1，3，5(10)，8(9)-雌甾四烯-11-亚甲基-17β-醇或它的17-位羟基保护物(44)，再经3-位脱氧得到39、17-位氧化(如17-位还存在保护基，必须先脱保护)得到16、17-位炔化得到去氧孕烯。或保留3-位羰基，将(44)的17-羟基氧化为酮，然后使3-位的羰基与四氢吡咯烷反应形成烯胺(52)，再在17-位引入乙炔基，脱去四氢吡咯后则可得到依托孕烯。本发明技术方案合成方法简单，收率高，可重复，可应用于工业生产。

Description

一种孕激素及其中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及一种孕激素及其中间体的制备方法，属于药物化学和有机合成领域。

技术背景

上个世纪八十年代初由荷兰Organon公司推向市场的妈富隆(Marvelon)，是一种低剂量的每日口服复合荷尔蒙类避孕药，其主成分为去氧孕烯(Desogestrel)，即13β-乙基-11-次甲基-18，19-双失碳-17α-孕甾-4-烯-20炔基-17β-醇。去氧孕烯在体内的代谢产物为13β-乙基-11-次甲基-18，19-双失碳-17α-孕甾-4-烯-3-酮-20炔基-17β-醇，即依托孕烯(Etonogestrel或3-ketodesogestrel，商品名：Implanon)，可植入皮下通过缓慢释放有效成分达到长期避孕的效果。

制备去氧孕烯和依托孕烯的方法最早公开于专利DE2538862和DE2361120，为Akzona公司所申请，以11-羟基-雌甾-4-烯-3，17-二酮为起始原料，首先用乙二醇对3，17-位二酮进行保护，生成11-羟基-雌甾-5-烯-3，17-双缩酮，经四醋酸铅氧化得到3，17-双缩酮-雌甾-5-烯-18，11β-内酯。该内酯与格氏试剂反应、水合肼还原后在13-位引入乙基。再经11-位三氧化铬氧化和Wittig反应引入亚甲基化，3-位脱羟基，17-位乙炔基化等步骤得到最终产物去氧孕烯。但是，该路线在四醋酸铅氧化关键一步，实际得到18，11β-内酯的收率往往低于40％，见反应式(1)。文献Recl.Trav.Chim.Rays-Bas 107，331～334(1988)尝试了对13-乙基化的方法进行改进，但效果不显著。

反应式(1)

不同于上述将13-位甲基转化成乙基的方法，US20050234251报道了通过微生物转化的方法在18-甲基雌甾-4-烯-3，17-二酮的11-位直接上羟基，然后依次通过3-位还原脱氧、17-位羰基保护、11-位羟基的氧化、11-位Wittig反应引入亚甲基及17-位乙炔基化转化成为去氧孕烯，见反应式(2)。

反应式(2)

上海计生所在生殖与避孕16(2)，137～140，1995中报道了一种合成依托孕烯的方法，将11-羟基-18-甲基雌甾-4-烯-3，17-二酮氧化成3，11，17-三酮，随后用乙二醇对3，17-二酮进行保护，再经Wittig反应、17-位脱保护、17-位乙炔基化和3-位脱保护，即可得到依托孕烯，见反应式(3)。

反应式(3)：

但是，由于微生物转化在17-位上羟基的选择性差，得到的11-羟基-18-甲基雌甾-4-烯-3，17-二酮纯度难以保证，因混有结构不明的异构体，对后面反应产生很大的不良影响。

最近，Tietze等改造了Coery的方法(J.Am.Chem.Soc.121，710～714，1999)在Chemistry：a European Journal 14(5)，1541～1551，2008报道了合成去氧孕烯的新路线，以AB环和CD环的building block(A)和(B)为底物，通过立体选择的Heck反应即可形成具有ABCD环结构的中间体(C)。C经反应式(4)所示的化学转换可高收率地得到去氧孕烯。但是，作为AB环和CD环building block的(A)和(B)，目前从市场上无法获得，而且合成方法繁琐，短期内难以实现工业化。

反应式(4)

此外，中国专利CN1865276中还公开了一条以13-乙基-3-甲氧基-1，3，5(10)，8(9)-雌甾四烯-17β-醇为原料经反应式(5)合成去氧孕烯和依托孕烯的方法，但是关键一步的以13-乙基-3-甲氧基-1，3，5(10)，8(9)-雌甾四烯-11-酮-17β-醇为底物的Birch还原的收率在40％左右，经试验研究验证存在偶然性，可重复性差。如以其它金属如钠、钾、钙等替换金属锂，或除叔丁醇以外，使用其它的醇、胺等作为质子源以不同比例参与反应，效果均无明显改善。

反应式(5)

发明内容

本发明的目的为了提供一种孕激素及其中间体的制备方法，以解决去氧孕烯、依托孕烯及中间体现有制备工艺中所存在的成本高、关键步骤收率低等不足之处，设计开发出更可行的甾体孕激素合成方法。

本发明方法以13-乙基-3-甲氧基-1，3，5(10)，8(9)-雌甾四烯-11-酮-17β-醇或它的17-位羟基保护物(47)为原料，先后经过与三甲基硅甲基锂发生亲核反应、Brich还原和用浓盐酸处理可高收率得到13-乙基-3-甲氧基-1，3，5(10)，8(9)-雌甾四烯-11-亚甲基-17β-醇或它的17-位羟基保护物(44)，再经3-位脱氧得到39、17-位氧化(如17-位还存在保护基，必须先脱保护)得到16、17-位炔化得到去氧孕烯。或保留3-位羰基，将(44)的17-羟基氧化为酮，然后使3-位的羰基与四氢吡咯烷反应形成烯胺(52)，再在17-位引入乙炔基，脱去四氢吡咯后则可得到依托孕烯。合成路线见反应式(6)。

本发明的另一个目的是提供了上述关键中间体44、39、16和8的合成方法。

反应式(6)

根据本发明，其特征在于提供了以下通式结构所示化合物的制备方法：

具体而言，去氧孕烯的制备可以通过以下步骤进行：

式(16)化合物：

式(16)在非质子性溶剂中与过量的乙炔锂反应，板层如监控到原料不再消耗则滴加稀盐酸淬灭反应。用乙酸乙酯或甲苯或乙醚等溶剂萃取，减压除去溶剂后采用柱层析精制产物。

根据本发明，其特征在于上述乙炔化反应是在非质子性溶剂中进行，所述的非质子性溶剂包括四氢呋喃、乙醚、甲苯、乙二醇二甲醚和DMF，或其中两种或多种溶剂的混合溶剂，优选溶剂为四氢呋喃。制备乙炔锂的过程是向正丁基锂溶液中通入乙炔气体，生成乙炔锂。在加入反应底物后，为确保反应转化效果，继续向反应液中通入乙炔气体，直到原料消耗殆尽。

根据本发明，上述乙炔化反应中，正丁基锂的用量一般为式(16)化合物的5～50倍(摩尔比)，优选为15～25倍。反应温度控制在-20～80℃，优选为0℃。反应时间在30分钟到24小时，优选为2～5小时。

而式(16)则是从下面式(39)的反应得到的：

式(39)

根据本发明，式(39)在丙酮中与琼斯试剂发生17-位羟基的氧化反应。琼斯试剂的用量一般为式(39)的1～10倍(摩尔比)，优选为2.5～4倍。反应温度控制在-20～50℃，优选为室温。反应时间为10分钟到48小时，优选为30分钟到1小时。

式(39)是从下面式(44)的反应直接得到的或经17-位脱去羟基保护基而得到的：

式(44)

其中：R为氢原子或羟基保护基。羟基保护基可以选择烷基如甲基、乙基、丙基和叔丁基等；硅烷基如三甲基硅烷(TMS)、二甲基叔丁基硅烷(TBDMS)等；苄基及取代苄基；二氢吡喃；甲氧基甲基；三苯基甲基；4，4-二甲氧基三苯甲基等，优选为氢原子(44a)、二甲基叔丁基硅烷基(44b)、叔丁基(44c)和二氢吡喃基(44d)。

根据本发明，反应所用金属可为钾、钠、钙和锂等，优选为锂。金属锂的用量一般为5～20倍(摩尔比)，优选为12.7倍。反应温度为-78～-20℃，优选为-40℃反应时间为20分钟到24小时，优选为1～2小时。

式(44)是从下面式(43)的反应得到的：

式(43)

其中：R为氢原子或羟基保护基。羟基保护基可以选择烷基如甲基、乙基、丙基和叔丁基等；硅烷基如三甲基硅烷(TMS)、二甲基叔丁基硅烷(TBDMS)等；苄基及取代苄基；二氢吡喃；甲氧基甲基；三苯基甲基；4，4-二甲氧基三苯甲基等，优选为氢原子(43a)、二甲基叔丁基硅烷基(43b)、叔丁基(43c)和二氢吡喃基(43d)。

根据本发明，反应所用乙二硫醇的用量一般为1～3倍(摩尔比)，优选为1.5倍量。催化剂三氟化硼乙醚用量一般为0.1～2倍(摩尔比)，优选为0.3～0.7倍。反应温度为-20～80℃，优选为室温。反应时间为30分钟到48小时，优选为2～3小时。

式(43)是从下面式(42)的反应得到的：

式(42)

其中：R为氢原子或羟基保护基。羟基保护基可以选择烷基如甲基、乙基、丙基和叔丁基等；硅烷基如三甲基硅烷(TMS)、二甲基叔丁基硅烷(TBDMS)等；苄基及取代苄基；二氢吡喃；甲氧基甲基；三苯基甲基；4，4-二甲氧基三苯甲基等，优选为氢原子(42a)、二甲基叔丁基硅烷基(42b)、叔丁基(42c)和二氢吡喃基(42d)。

根据本发明，所用浓盐酸的浓度为32～36％。反应溶剂为与浓盐酸可互溶的极性溶剂如四氢呋喃、丙酮、DMF、DMSO、乙腈和N-甲基吡咯烷酮等，优选为丙酮。反应温度为-20～100℃，优选为室温。反应时间为10分钟到48小时，优选为1小时。

式(42)是从下面式(41)的反应得到的：

式(41)

其中：R为氢原子或羟基保护基。羟基保护基可以选择烷基如甲基、乙基、丙基和叔丁基等；硅烷基如三甲基硅烷(TMS)、二甲基叔丁基硅烷(TBDMS)等；苄基及取代苄基；二氢吡喃；甲氧基甲基；三苯基甲基；4，4-二甲氧基三苯甲基等，优选为氢原子(41a)、二甲基叔丁基硅烷基(41b)、叔丁基(41c)和二氢吡喃基(41d)。

根据本发明，所用金属为钠、钾、钙、锂等，优选为锂。所用量一般为5～30倍(摩尔比)，优选为10倍量。反应溶剂采用一种非质子性与一种醇的混合溶剂。非质子溶剂如四氢呋喃、乙醚、甲苯、二氯甲烷、二氧六环、乙二醇二甲醚和DMF。醇如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、丁醇、戊醇、乙二醇和丙三醇等。优选溶剂体系为四氢呋喃∶异丙醇＝5∶1。反应温度为-78～-30℃，优选为-40℃。反应时间为30分钟到5小时，优选为2小时。

式(41)是从下面式(46)的反应得到的：

式(46)

其中：R为氢原子或羟基保护基。羟基保护基可以选择烷基如甲基、乙基、丙基和叔丁基等；硅烷基如三甲基硅烷(TMS)、二甲基叔丁基硅烷(TBDMS)等；苄基及取代苄基；二氢吡喃；甲氧基甲基；三苯基甲基；4，4-二甲氧基三苯甲基等，优选为氢原子(46a)、二甲基叔丁基硅烷基(46b)、叔丁基(46c)和二氢吡喃基(46d)。

根据本发明，所用三甲基硅甲基锂的用量一般为1～10倍(摩尔比)，当17-位存在保护基时优选量为2倍，当17-位为羟基时优选量为4倍。反应溶剂为四氢呋喃、甲苯、乙醚、二氧六环、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚和DMF等非质子性溶剂，优选为四氢呋喃。反应温度为-78～100℃，优选为-78℃下反应30～60分钟，然后室温下反应10～30分钟。

根据本发明，依托孕烯的制备可通过以下步骤进行：

式(51)化合物：

根据本发明，该反应中正丁基锂的用量一般为51的5～50倍(摩尔比)，优选为20倍量。反应溶剂为非质子性溶剂如四氢呋喃、乙醚、甲苯、二氧六环、乙二醇二甲醚、N-甲基吡咯烷酮和DMF等，优选为四氢呋喃。反应温度为-20～50℃，优选为0℃。反应时间为1～24小时，优选为4～6小时板层监控。

式(51)是从下面式(8)的反应得到的：

式(8)

根据本发明，此反应中四氢吡咯用量一般为8的1～20倍(摩尔比)，优选为3～5倍量。反应溶剂为醇类如甲醇、乙醇、异丙醇等，优选为甲醇。反应温度为室温到回流，优选温度为回流。

式(8)是从下面式(43a)的反应得到的：

式(43a)

根据本发明，式(43a)在丙酮中与琼斯试剂发生17-位羟基的氧化反应。琼斯试剂的用量一般为式(43a)的1～10倍(摩尔比)，优选为3～6倍。反应温度控制在-20～50℃，优选为15℃。反应时间为10分钟到48小时，优选为20分钟至1小时。

本发明技术方案合成方法简单，收率高，可重复，可应用于工业生产。

具体实施方式

下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明实施例的制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制。在本发明的构思的前提下，对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。

实施例1：

氩气保护下，向干燥的反应瓶中加入46a(125g，0.4mol)，然后加入干燥四氢呋喃(1.6升)，搅拌溶清后冷却到-78℃。滴加三甲基硅甲基锂(0.56M正己烷溶液，2857.1ml，1.6mol)，然后保持在-78℃搅拌30分钟。升温到室温，搅拌10分钟以上直到.TLC板层上原料消失。将反应液用冰水降温到0℃，然后边搅拌边缓慢滴加水(500ml)，继续搅拌30分钟后，在35℃以下进行减压蒸出大部分溶剂。水层用二氯甲烷萃取(1.5L×3)，合并有机相用饱和食盐水洗涤(1L×3)，然后用无水硫酸钠(300g)干燥。过滤，滤液在35℃以下浓缩干净后得到无色油状物，柱层析(乙酸乙酯∶石油醚∶三乙胺＝90∶9∶1)精制后得白色泡沫状固体41a(137.2g，85.6％)。液相纯度在97％以上。

实施例2：

向-50℃的液氨(14L)和异丙醇(500ml)的混合溶液中分批加入金属锂(23.2g，3.34mol)，然后同温下搅拌1h。将41a(134g，0.334mol)用无水四氢呋喃∶异丙醇＝6∶1的混合溶液(3.4L)溶清，然后通过3h缓慢滴加到锂氨溶液中，滴加过程中控温在-40～-50℃。滴加完毕后，继续在-40℃以下搅拌2h，直至TLC板层上无原料剩余。分批向反应液中加入氯化铵固体(180g)，直到兰色消失。自然升温排氨后，在35℃以下蒸除溶剂，然后加入水(2L)、充分搅拌后用乙酸乙酯萃取(3L×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(2L×3)。无水硫酸钠干燥、过滤，减压蒸除溶剂，得到42a粗品(145g)，无需精制直接用于下步反应。

实施例3：

氩气保护下，将42a粗品(145g)溶于丙酮(8L)中，然后缓慢滴加36％浓盐酸(150ml)，在室温下搅拌15小时直到板层检测原料消失。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠水溶液直到呈中性，在40℃以下减压下蒸除丙酮。加入水(2.5L)，水相用乙酸乙酯萃取(3L×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(1.5L×3)。无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压蒸除。残留物通过柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝3∶7)精制得白色固体43a(78.4g，两步收率78％)。液相纯度在98％以上。

实施例4：

将43a(76g，0.253mol)用甲醇(1500ml)溶解，然后加入三氟化硼乙醚溶液(48％，18.2ml，0.144mol)。室温下，向该混合溶液中加入1，2-乙二硫醇(31.8ml，0.38mol)，然后在室温下继续搅拌2h，TLC板层上直到原料消失。反应结束后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(400ml)，在40-乙二硫醇减压下蒸除甲醇，加入水(800ml)稀释，用乙酸乙酯萃取(1.5L×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(1L×3)。无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压蒸馏除后的残留物经柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝2∶8)精制得白色固体44a(83.7g，87.8％)。液相纯度在97％以上。

实施例5：

氩气保护下，向-40℃以下的液氨(14L)中分批加入金属锂(18.7g，2.70mol)，然后同温下搅拌1h。将44a(80g，0.212mol)用无水四氢呋喃(1.5L)溶解，通过2h缓慢滴加到锂氨溶液中，滴加过程中控温在-40℃左右。滴加完毕后，继续在-40℃以下搅拌2h，直至TLC板层上无原料剩余。分批向反应液中加入氯化铵固体(150g)，直到兰色消失。自然升温排氨后，在40℃以下蒸除溶剂，然后加入水(800ml)、充分搅拌后用乙酸乙酯萃取(1.5L×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(1L×3)。无水硫酸钠干燥、过滤，减压蒸除溶剂后的残留物经柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝95∶5)精制得白色固体39(57.9g，95.2％)。液相纯度在98％以上。

实施例6：

将39(52g，0.182mo1)溶于丙酮(4L)中，冷却到15℃左右。向溶液中滴加琼斯试剂(8M，113.8ml，0.91mol)，滴加过程中控制内温在15℃以下。搅拌直到TLC板层上无原料剩余，停止反应。缓慢滴加甲醇(50ml)淬灭反应，过滤，减压蒸除溶剂。加入水(500ml)，用二氯甲烷萃取(900ml×3)。合并有机相，用饱和食盐水(500ml×3)洗涤。无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压蒸除，残留物经柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝85∶25)精制得白色固体16(47.9g，92.8％)。液相纯度在98％以上。

实施例7：

氩气保护下，将正丁基锂(1.58M，2500ml，3.95mol)和无水四氢呋喃(5L)混合，用冰水冷却至0℃，向混合溶液中通入乙炔气体2h，制备乙炔锂。将16(45g，0.158mol)用无水四氢呋喃(800ml)溶解，然后在0℃用1h滴加到乙炔锂溶液中。滴加完毕后，继续在0℃搅拌2h，在此期间继续通乙炔气体。TLC板层观察如无原料剩余，加入饱和氯化铵水溶液(200ml)终止反应。再加入2N盐酸(2L)将pH调至1～2。静置、分层，水层用乙酸乙酯(800ml×3)萃取。合并有机相，分别用饱和碳酸氢钠水溶液(700ml)和饱和食盐水(700ml×3)洗涤至中性。无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压蒸除后的残留物经柱层析(乙酸乙酯∶正己烷＝97∶3)精制，得无色油状物。经正戊烷重结晶得白色晶体去氧孕烯(39.5g，80.4％)。液相纯度在98.5％以上。

实施例8：

将43a(18g，59.9mol)溶于丙酮(1200ml)中，冷却到15℃左右。向溶液中滴加琼斯试剂(8M，37.4ml，299.5mmol)，滴加过程中控制内温在15℃以下。搅拌直到TLC板层上无原料剩余，停止反应。缓慢滴加甲醇(15ml)淬灭反应，过滤，减压蒸除溶剂。加入水(200ml)，用二氯甲烷萃取(300ml×3)。合并有机相，用饱和食盐水(200ml×3)洗涤。无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压蒸除，残留物经柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝80∶20)精制得白色固体8(14.7g，82％)。液相纯度在98％以上。

实施例9：

氩气保护下，将8(12.5g，41.9mmol)加入到反应瓶中，用无水甲醇(100ml)，溶解，加入四氢吡咯(15ml)，然后加热回流1h，直到TLC板层上无原料剩余。冷却后有黄色晶体析出，过滤得51(11.7g，80％)。液相纯度在97％以上。

实施例10：

氩气保护下，将正丁基锂(1.58M，405ml，0.64mol)和无水四氢呋喃(5L)混合，用冰水冷却至0℃，向混合溶液中通入乙炔气体2h，制备乙炔锂。将8(7.6g，25.5mmol)用无水四氢呋喃(140ml)溶解，然后在0℃用1h滴加到乙炔锂溶液中。滴加完毕后，继续在0℃搅拌2h，在此期间继续通乙炔气体。TLC板层观察如无原料剩余，加入饱和氯化铵水溶液(50ml)终止反应。再加入2N盐酸(300ml)将pH调至1～2。静置、分层，水层用乙酸乙酯(200ml×3)萃取。合并有机相，分别用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)和饱和食盐水(200ml×3)洗涤至中性。无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压蒸除后的残留物经柱层析(乙酸乙酯∶正己烷＝9∶1)精制，得白色固体。经正庚烷两次重结晶得白色晶体依托孕烯(5.2g，63％)。液相纯度在99.0％以上。

Claims

1.一种孕激素及其中间体的制备方法，其特征在于：以13-乙基-3-甲氧基-1，3，

5(10)，8(9)-雌甾四烯-11-酮-17β-醇或它的17-位羟基保护物(46)为原料，先后经过与三甲基硅甲基锂发生亲核反应、Brich还原和用浓盐酸处理得到13-乙基-17β-羟基-11-亚甲基雌甾-4-烯-3-酮或它的17-位羟基保护物(43)，再经3-位脱氧得到(39)，17-位氧化得到(16)，17-位炔化得到去氧孕烯；或保留3-位羰基，将13-乙基-17β-羟基-11-亚甲基雌甾-4-烯-3-酮(43a)的17-羟基氧化为酮，然后使3-位的羰基与四氢吡咯烷反应形成烯胺(51)，再在17-位引入乙炔基，脱去四氢吡咯后则可得到依托孕烯。

2.根据权利要求1所述的孕激素及其中间体的制备方法，其特征在于：上述关键中间体的合成方法为：

。

3.根据权利要求2所述的孕激素及其中间体的制备方法，其特征在于：式(43)化合物是从式(42)化合物的反应得到的；其中，R为氢原子(42a)、二甲基叔丁基硅烷基(42b)、叔丁基(42c)或二氢吡喃基(42d)。

4.根据权利要求2所述的孕激素及其中间体的制备方法，其特征在于：所用浓盐酸的浓度为32～36％；反应溶剂为丙酮；反应温度为-20～100℃，反应时间为10分钟到48小时。

5.根据权利要求4所述的孕激素及其中间体的制备方法，其特征在于：反应温度为室温；反应时间为1小时。

6.根据权利要求2所述的孕激素及其中间体的制备方法，其特征在于：式(42)化合物是从下面式(41)化合物的反应得到的；其中，R为氢原子(41a)、二甲基叔丁基硅烷基(41b)、叔丁基(41c)或二氢吡喃基(41d)。

7.根据权利要求2所述的孕激素及其中间体的制备方法，其特征在于：所用金属为锂；按摩尔比计，所用量为式(41)化合物的5～30倍；溶剂体系为四氢呋喃∶异丙醇＝5∶1；反应温度为-78～-30℃；反应时间为30分钟到5小时。

8.根据权利要求7所述的孕激素及其中间体的制备方法，其特征在于：按摩尔比计，所用量为式(41)化合物的10倍量，反应温度为-40℃，反应时间为2小时。

9.根据权利要求2所述的孕激素及其中间体的制备方法，其特征在于：式(41)化合物是从式(46)化合物反应得到的，其中，R为氢原子(46a)、二甲基叔丁基硅烷基(46b)、叔丁基(46c)或二氢吡喃基(46d)。

10.根据权利要求2所述的孕激素及其中间体的制备方法，其特征在于：所用三甲基硅甲基锂的用量按摩尔比计：当17-位存在保护基时，用量为式(46)化合物2倍；当17-位为羟基时，为式(46)化合物4倍；反应溶剂为四氢呋喃；在-78℃下反应30～60分钟，然后室温下反应10～30分钟。