CN105315320A - 一种制备奥贝胆酸的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备结构如式Ⅰ所示的奥贝胆酸的方法，具体为：①3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸钠(Ⅱ)与苄基氯甲基醚(Ⅲ)在碱性条件下，得羧基和羟基均被苄氧甲基保护的化合物Ⅳ；②Ⅳ与三甲基氯硅烷在强碱作用下生成硅烯醇醚Ⅴ；③Ⅴ与乙醛在低温及路易斯酸作用下，得脱除醚类保护基的羟醛缩合产物Ⅵ；④Ⅵ用金属氢化物立体选择性还原得Ⅶ；⑤Ⅶ通过氢化，在立体选择性还原双键的同时脱除羧基的保护基得Ⅰ。本发明通过在羟醛缩合前对式Ⅱ中的羟基和羧基同时采用苄氧基甲基保护，在增强中间体的稳定性和提高制备收率的同时，通过减少对空气敏感的强碱用量，降低了工艺成本和生产操作时的风险。

Description

一种制备奥贝胆酸的方法
技术领域
本发明涉及一种制备法尼酯X受体（FXR）激动剂奥贝胆酸的新方法。
背景技术
奥贝胆酸（Obeticholic acid），化学名3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸，是Intercept制药公司在研的各期临床试验疗效优异的新药，又称INT747或6α-乙基鹅去氧胆酸，是半合成的鹅去氧胆酸（CDCA）的衍生物，可激活法尼酯X受体（FXR），具有抗淤胆、抗纤维化的效果，其在研适应症包括原发性胆 汁性肝硬化（PBC），非酒精性脂肪肝（NASH），原发性硬化性胆管炎（PSC），门静脉高压症和腹泻。其中原发性胆汁性肝硬化（PBC）已成功完成Ⅲ期临床试验，目前在美国及欧盟处于预注册状态（Pre-registration），不久将会上市销售；非酒精性脂肪肝（NASH）已成功完成Ⅱ期临床试验，其Ⅲ期临床计划（实验代号REGENERA）已于2015年5月底得到FDA和EMA两个药监部门的同意，很快将进入实施阶段；原发性硬化性胆管炎（PSC）和门静脉高压症正处于Ⅱ期临床研究；腹泻处于临床前研究。PBC是一种自身免疫性肝病，与胆汁淤积有关，将胆汁酸从肝脏输出的导管出现自身免疫破坏，导致有毒的胆汁酸逐渐积聚而引起。该疾病引起渐进性肝损伤，常常导致需要肝移植或死亡，依据最新的美国和欧洲的指南，高碱性磷酸酶(ALP)和抗线粒体抗体(AMA)阳性即可诊断PBC，这使PBC的早期诊断率明显提高。该疾病主要影响女性，尚缺乏有效控制或治愈的药物。NASH近年来逐渐替代了病毒性肝炎，成为欧美发达国家最主要的肝病，它包含了一系列肝疾病谱，主要阶段有单纯肝脏脂肪变性，脂肪性肝炎，肝纤维化以及终末期肝硬化。据预测，仅需10年左右的时间，NASH将有可能成为终末期肝病和肝移植的首要病因。它不仅进展至纤维化和肝硬化，增加了肝病相关的死亡率，更重要的是作为代谢综合征的组分，显著增加了动脉粥样硬化和心血管疾病的死亡率以及Ⅱ型糖尿病的发病率，奥贝胆酸是NASH迎来的第一个Ⅲ期临床药物。
专利WO02072598及文献Journal of Medicinal Chemistry,2002,45(17): 3569-3572于2002年首次公开报道了包含奥贝胆酸在内的鹅去氧胆酸衍生物的制备方法，其中奥贝胆酸的合成路线如下所示：
该工艺以7-酮石胆酸（7-KLCA）为起始原料，依次经过3α-羟基保护、羧酸成乙酯的同时6α-乙基化、7-羰基还原和酯水解四个步骤即得奥贝胆酸，包含了较少的合成步骤，但是存在着两大重要缺陷：一是在所有步骤中，反应产物均需要经过色谱柱分离纯化，这将大大增加其制备成本，难以用于工业化生产；二是第二步的反应收率非常低，只有12%左右，致使该工艺的总收率仅为3%左右，收率过低大大降低了该方法的实用性。
专利US2009062526和文献Steroids ， 2012,77:1335–1338分别于2009年和2012年公开和报道了一种基于专利WO02072598中奥贝胆酸制备方法的改进工艺，工艺路线如下：
该工艺以鹅去氧胆酸为起始原料，先后经过7α-羟基氧化得7-酮石胆酸（7-KLCA）、3α-羟基保护、6α-乙基化和7-羰基还原四个步骤得奥贝胆酸，与2002年公布的方法相比，合成步骤进一步减少（以7-KLCA为起始原料计），总体收率提高至20%以上，但依然存在着各步产物均需色谱柱分离纯化的问题，难以实现工业化生产。
专利WO2006122977（中国同族专利CN101203526）公开的方法是以7-KLCA为起始原料，分别经过C-24羧酸酯化、3-羟基硅醚保护、7-羰基形成硅烯醇醚、与乙醛羟醛缩合、C-24酯水解、6-亚乙基氢化、6-乙基构型转化和7-羰基的选择性还原八步反应，合成路线如下所示：
专利WO2013192097（中国同族专利CN104781272）中的合成路线与专利WO2006122977中的合成路线基本一致，但在其基础上进行了如下改进：（1）压缩了操作步骤，如将3-羟基硅醚保护和7-羰基形成硅烯醇醚这两步反应采用“一锅煮”的方式合为一个步骤，再如将6-亚乙基氢化和6-乙基构型转化两步同样“一锅煮”为一个步骤；（2）优化了部分中间体的纯化过程，如在7-KLCA甲酯化以及氢化反应后增加了用活性炭处理的操作；（3）用毒性相对更低或安全性相对更高的试剂代替毒性大、安全性低的试剂，如用硫酸代替甲磺酸，甲醇代替甲苯，用三氟化硼乙腈代替三氟化硼乙醚等。合成路线如下所示：
专利WO2006122977中公开的工艺及其优化后的专利WO2013192097中的工艺，合成路线均较长，7-KLCA甲酯化过程中，无论采用甲磺酸还是硫酸，均存在引入磺酸酯类潜在遗传毒性杂质的风险，给药品质量埋下了安全隐患，增加了药品质量研究控制的内容。
文献J.Med.Chem.2012,55,84−93报道了以鹅去氧胆酸（CDCA）为原料，经过7-羟基氧化后成羧酸苄酯、强碱低温下制备硅烯醇醚、羟醛缩合、7-羰基选择性还原和催化氢化得奥贝胆酸，合成路线如下：
该方法第二步成硅烯醇醚时，使用正丁基锂和二异丙胺的目的是为了拔除羰基α位上的氢（即6位碳上的氢）形成碳负离子，但在第一步的产物中存在3α羟基氢，致使正丁基锂的消耗量要增加一倍，由于正丁基锂高度易燃，危险系数大，用量的成倍增加，提高了试验操作的危险性。同时，多步中间体需要用硅胶柱层析的方法纯化分离，成本偏高不易实现工业化。
发明内容
本发明的目的是提供一种奥贝胆酸的改进合成方法，通过在羟醛缩合反应前对式Ⅱ中的羟基和羧基同时采用苄氧基甲基保护，在增强被保护中间体的稳定性和提高制备工艺收率的同时，通过减少对空气及水敏感的强碱使用量，降低了制备工艺的成本及操作时的风险。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种制备结构如式I所示的奥贝胆酸的方法，
所述的方法包括如下步骤：
（1）化合物3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸钠（式Ⅱ）与苄基氯甲基醚（式Ⅲ）在碱性试剂作用下，生成羧基和羟基同时被苄氧甲基保护的化合物Ⅳ；
（2）化合物Ⅳ与三甲基氯硅烷在醚类溶剂中，和强碱在合适温度下反应生成硅烯醇醚Ⅴ；
（3）化合物Ⅴ与乙醛在低温及路易斯酸存在的条件下，进行羟醛缩合，用碱液处理得到脱除醚类保护基的羟醛缩合产物Ⅵ；
（4）化合物Ⅵ用金属氢化物还原，得到立体选择性还原产物Ⅶ；
（5）化合物Ⅶ在混合溶剂中通过催化氢化，在还原双键的同时脱除苄氧基甲酯的保护基生成目标产物Ⅰ。
下面对上述各反应步骤做具体说明。
所述步骤（1）具体按照如下步骤进行：将化合物Ⅱ和化合物Ⅲ溶于碱性试剂中，室温下反应过夜。反应结束后将反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取，使用常规后处理方法得到化合物Ⅳ。所述常规后处理可采用如下处理步骤：萃取有机相分别用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，抽滤，滤饼用二氯甲烷淋洗，滤液合并后减压浓缩至干得产品，无需进一步纯化，直接用于下一步反应。
本发明步骤（1）中所述的碱性试剂为六甲基磷酰三胺和二异丙基乙胺的混合试剂。
所述步骤（2）具体按照如下步骤进行：将化合物Ⅳ溶于醚类溶剂中，降温至0℃以下，加入三甲基氯硅烷，所得溶液在惰性条件下滴入强碱中，混合液控制在合适温度下搅拌反应。反应结束后，将反应液倒入搅拌着的0~10℃的预冷柠檬酸水溶液中，两相分离弃水相，有机相减压浓缩至干得化合物Ⅴ。
本发明步骤（2）中所述的醚类溶剂为四氢呋喃或二氧六环，其中优选四氢呋喃，所述的强碱为二异丙基氨基锂，所述的合适温度是指-70~-20oC，优选范围为-30~-20 oC。
所述步骤（3）具体按照如下步骤进行：化合物Ⅴ与乙醛溶于二氯甲烷中，惰性条件下降至低温，滴加路易斯酸溶液进行羟醛缩合反应，反应液由低温缓慢升至室温。反应结束后将反应液温度降至0~10℃，倒入预冷的氢氧化钠水溶液中，搅拌15min后静置分层，有机相减压浓缩至干得化合物Ⅵ。
本发明步骤（3）中所述的低温是指-90~-50oC，优选范围为-70~-60 oC，所述的路易斯酸为三氟化硼乙醚或三氟化硼乙腈。
所述步骤（4）具体按照如下步骤进行：将所得化合物Ⅵ溶于甲醇与四氢呋喃的混合溶剂中，加入三乙基硼四氢呋喃溶液，降温至-10~0℃，加入金属氢化物，0℃左右搅拌反应。反应结束后按如下方法进行后处理：将反应液倒入2N盐酸中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，加入适量双氧水搅拌30min，然后依次用水，10%亚硫酸钠水溶液，水及饱和食盐水洗涤，减压浓缩至干。所得剩余物用乙酸乙酯重结晶，得化合物Ⅶ。
本发明步骤（4）中所述的金属氢化物为硼氢化钠、硼氢化钾，其中优选硼氢化钠。
所述步骤（5）具体按照如下步骤进行：氢化反应釜中加入催化剂、化合物Ⅶ及混合溶剂，室温下加入一定氢气压力搅拌反应，反应结束后抽滤滤除催化剂，滤液减压浓缩至干，所得剩余物用乙酸丁酯重结晶，得目标产物Ⅰ。
本发明步骤（5）中所述的催化氢化所用催化剂为Pd/C，氢气压力2~4MPa，所述的混合溶剂为四氢呋喃与甲醇1:1的混合液。
综上所述，本发明通过在羟醛缩合反应前对式Ⅱ中的羟基和羧基同时采用苄氧基甲基保护，与现有技术相比具有以下优点：（1）成倍减少了危险系数高的强碱的使用量，降低了生产成本，同时提高了生产的安全性；（2）羧基保护基用苄氧基甲酯代替甲酯，避免了在形成甲酯过程中使用甲磺酸或硫酸等试剂，进而避免产生磺酸酯类潜在遗传毒性杂质，提高了药品质量的安全性；（3）苄氧基甲酯作为羧基保护基，可以在6-亚乙基氢化还原时一起脱除，通过缩短反应步骤，提高了整体反应收率，从而降低了生产成本。
具体实施例
以下举例用于进一步说明本发明，不以任何形式构成对本发明的限制。
实施例1
3α-苄氧甲氧基-7-酮-5β-胆烷-24-酸苄氧甲酯（化合物Ⅳ）的制备
500mL三口瓶中，加入化合物Ⅱ（41.2g，0.10mol），化合物Ⅲ（39.2g，0.25mol），六甲基磷酰三胺（200mL）和二异丙基乙胺（12.9g，0.10mol），室温下搅拌过夜。将反应液倒入1.5L水中，分别用300mL二氯甲烷萃取3次，合并有机相，依次用400mL饱和碳酸氢钠水溶液、400mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤饼用少量二氯甲烷淋洗，合并滤液后50℃减压浓缩至干，剩余物分别加入50mLTHF继续减蒸3次得57.4g化合物Ⅳ（收率91%）。
MS(ESI，m/z)：631.4(M+H)+
1H-NMR(CDCl3,400Hz): δ7.48-7.33(m,10H), 6.21(s,2H), 5.43(s,2H), 4.83-4.75(m,4H), 2.80(m,1H), 2.39(m, 2H), 2.31(m,1H), 2.26(m,1H), 2.15(m,1H), 1.69-1.36(m,21H), 1.30(s,3H), 0.87(d,3H,J=6.0Hz), 0.65(s,3H)。
实施例2
3α-苄氧甲氧基-7-三甲基硅氧基-5β-胆烷-6-烯-24-酸苄氧甲酯（化合物Ⅴ）的制备
250mL三口瓶中加入化合物Ⅳ（56.0g，88.8mmol）和100mL四氢呋喃，氮气保护下降温至0℃以下，加入三甲基氯硅烷（11.6g，106.6mmol）。500mL三口瓶在氮气保护下加入2M的二异丙基氨基锂（67mL，134mmol）和150mL四氢呋喃，降温，温度降至-30℃后开始滴加化合物Ⅳ和三甲基氯硅烷的四氢呋喃溶液，温度控制在-30~-20℃之间，滴加完毕后在此温度下继续搅拌2h。将反应液倒入搅拌着的0℃左右的柠檬酸水溶液中（6g溶于90mL水），分出有机相，最高50℃减压浓缩，剩余物分别加入20mLTHF继续减蒸3次得59.2g化合物Ⅴ（收率95%）。
MS(ESI，m/z)：703.4(M+H)+
1H-NMR(CDCl3,400Hz): 1H-NMR(CDCl3,400Hz): δ7.48-7.33(m,10H), 6.21(s,2H), 6.0(m,1H), 5.43(s,2H), 4.83-4.75(m,4H), 2.80(m,1H), 2.39(m,2H), 2.15(m,1H), 1.69-1.36(m,21H), 1.30(s,3H), 0.87(d,3H,J=6.0Hz), 0.65(s,3H), 0.20(s,9H)。
实施例3
3α-苄氧甲氧基-7-三甲基硅氧基-5β-胆烷-6-烯-24-酸苄氧甲酯（化合物Ⅴ）的制备
250mL三口瓶中加入化合物Ⅳ（56.0g，88.8mmol）和100mL二氧六环，氮气保护下降温至0℃以下，加入三甲基氯硅烷（11.6g，106.6mmol）。500mL三口瓶在氮气保护下加入2M的二异丙基氨基锂（67mL，134mmol）和150mL二氧六环，降温，温度降至-30℃后开始滴加化合物Ⅳ和三甲基氯硅烷的二氧六环溶液，温度控制在-30~-20℃之间，滴加完毕后在此温度下继续搅拌2h。将反应液倒入搅拌着的0℃左右的柠檬酸水溶液中（6g溶于90mL水），分出有机相，最高50℃减压浓缩，剩余物分别加入20mL二氧六环继续减蒸3次得47.3g化合物Ⅴ（收率76%）。
MS(ESI，m/z)：703.4(M+H)+
1H-NMR(CDCl3,400Hz): 1H-NMR(CDCl3,400Hz): δ7.48-7.33(m,10H), 6.21(s,2H), 6.0(m,1H), 5.43(s,2H), 4.83-4.75(m,4H), 2.80(m,1H), 2.39(m,2H), 2.15(m,1H), 1.69-1.36(m,21H), 1.30(s,3H), 0.87(d,3H,J=6.0Hz), 0.65(s,3H), 0.20(s,9H)。
实施例4
3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸苄氧甲酯（化合物Ⅵ）的制备
将化合物Ⅴ（58.0g，82.5mmol）溶于二氯甲烷（400mL）并转至1L四口瓶中，加入乙醛（7.3g，165mmol），氮气保护下降温至-70℃，滴加20%的三氟化硼乙腈溶液（70.0g，206.2mmol），温度控制在-70~-60℃之间，滴加完毕后在此温度下继续搅拌2h，然后再经2h逐渐升至室温。反应结束后将反应液温度降至0~10℃，倒入预冷的氢氧化钠水溶液中（11g溶于200mL水），搅拌15min后静置分层，有机相减压浓缩至干得39.4g化合物Ⅵ（收率89%）。
MS(ESI，m/z)：537.3(M+H)+
1H-NMR(CD3OD,400Hz): δ 7.44-7.34(m,5H), 6.20(s,2H), 5.78-5.73(q,1H), 5.43(s,2H), 3.34(m,1H, 3-CH), 2.39-2.30(m,2H, 23-CH2), 2.10-2.02(m,3H,2’-CH3), 1.62-1.18(m,22H), 0.96(d,3H,J=6.3Hz,21-CH3), 0.93-0.90(m,3H, 19-CH3), 0.70 (s,3H, 18-CH3)。
实施例5
3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸苄氧甲酯（化合物Ⅵ）的制备
将化合物Ⅴ（58.0g，82.5mmol）溶于二氯甲烷（400mL）并转至1L四口瓶中，加入乙醛（7.3g，165mmol），氮气保护下降温至-70℃，滴加三氟化硼乙醚（29.3g，206.2mmol），温度控制在-70~-60℃之间，滴加完毕后在此温度下继续搅拌2h，然后再经2h逐渐升至室温。反应结束后将反应液温度降至0~10℃，倒入预冷的氢氧化钠水溶液中（11g溶于200mL水），搅拌15min后静置分层，有机相减压浓缩至干得39.0g化合物Ⅵ（收率88%）。
MS(ESI，m/z)：537.3(M+H)+
1H-NMR(CD3OD,400Hz): δ 7.44-7.34(m,5H), 6.20(s,2H), 5.78-5.73(q,1H), 5.43(s,2H), 3.34(m,1H, 3-CH), 2.39-2.30(m,2H, 23-CH2), 2.10-2.02(m,3H,2’-CH3), 1.62-1.18(m,22H), 0.96(d,3H,J=6.3Hz,21-CH3), 0.93-0.90(m,3H, 19-CH3), 0.70 (s,3H, 18-CH3)。
实施例6
3α,7α-二羟基-6-亚乙基-5β-胆烷-24-酸苄氧甲酯（化合物Ⅶ）的制备
1L四口瓶中，化合物Ⅵ（38.0g，70.8mmol）溶于380mL甲醇与四氢呋喃的混合溶剂中（甲醇/四氢呋喃1:4），加入1M的三乙基硼四氢呋喃溶液（81mL，81mmol），搅拌降温至-78℃，加入硼氢化钠（3.5g，92.5mmol），在此温度下搅拌1h，然后经1.5h缓慢升温至0℃，将反应液倒入68mL盐酸溶液（2N）中，用乙酸乙酯（3*130mL）萃取3次，合并有机相，加入30%双氧水（7mL）搅拌30min，然后依次用水（100mL），10%亚硫酸钠水溶液（100mL），水（100mL）及饱和食盐水（100mL）洗涤，减压浓缩至干，剩余物用乙酸乙酯重结晶，减压干燥得29.7g类白色固体（收率78%）。
MS(ESI，m/z)：539.4(M+H)+
1H-NMR(CD3OD,400Hz): δ 7.44-7.34(m,5H), 6.20(s,2H), 5.65-5.62(q,1H), 5.43(s,2H), 3.73 (s,1H,7-CH), 3.34(m,1H, 3-CH), 2.39-2.30(m,2H, 23-CH2), 2.10-2.02(m,3H,2’-CH3), 1.62-1.18(m,22H,), 0.96(d,3H,J=6.3Hz,21-CH3), 0.93-0.90 (m,3H,19-CH3), 0.70 (s,3H, 18-CH3)。
实施例7
3α,7α-二羟基-6-亚乙基-5β-胆烷-24-酸苄氧甲酯（化合物Ⅶ）的制备
1L四口瓶中，化合物Ⅵ（38.0g，70.8mmol）溶于380mL甲醇与四氢呋喃的混合溶剂中（甲醇/四氢呋喃1:4），加入1M的三乙基硼四氢呋喃溶液（81mL，81mmol），搅拌降温至-78℃，加入硼氢化钾（5.0g，92.5mmol），在此温度下搅拌1h，然后经1.5h缓慢升温至0℃，将反应液倒入68mL盐酸溶液（2N）中，用乙酸乙酯（3*130mL）萃取3次，合并有机相，加入30%双氧水（7mL）搅拌30min，然后依次用水（100mL），10%亚硫酸钠水溶液（100mL），水（100mL）及饱和食盐水（100mL）洗涤，减压浓缩至干，剩余物用乙酸乙酯重结晶，减压干燥得27.4g类白色固体（收率72%）。
MS(ESI，m/z)：539.4(M+H)+
1H-NMR(CD3OD,400Hz): δ 7.44-7.34(m,5H), 6.20(s,2H), 5.65-5.62(q,1H), 5.43(s,2H), 3.73 (s,1H,7-CH), 3.34(m,1H, 3-CH), 2.39-2.30(m,2H, 23-CH2), 2.10-2.02(m,3H,2’-CH3), 1.62-1.18(m,22H,), 0.96(d,3H,J=6.3Hz,21-CH3), 0.93-0.90 (m,3H,19-CH3), 0.70 (s,3H, 18-CH3)。
实施例8
3α,7α-二羟基-6-亚乙基-5β-胆烷-24-酸苄氧甲酯（奥贝胆酸）的制备
500mL氢化瓶中加入10%Pd/C（1.4g），化合物Ⅶ（28.0g，52.0mmol），甲醇（140mL）和四氢呋喃（140mL），氩气置换3次后通入氢气，2~4MPa氢气压下搅拌反应3h，反应结束后抽滤滤除催化剂，滤液减压浓缩至干，剩余物用乙酸丁酯重结晶，减压干燥得20.1g白色固体（收率92%）。
MS(ESI，m/z)：421.3(M+H)+
1H-NMR(CD3OD,400Hz): δ 3.63 (s,1H,7-CH), 3.34(m,1H, 3-CH), 2.33-2.23(m,2H, 23-CH2), 1.62-1.18(m,25H), 0.96(d,3H,J=6.3Hz,21-CH3), 0.93-0.90(m,6H,2’-CH3, 19-CH3), 0.69 (s,3H, 18-CH3)。

Claims (10)

1. 一种制备结构如式I所示的奥贝胆酸的方法，
所述的方法包括如下步骤：
（1）化合物3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸钠（式Ⅱ）与苄基氯甲基醚（式Ⅲ）在碱性试剂作用下，生成羧基和羟基均被苄氧甲基保护的化合物Ⅳ；
（2）化合物Ⅳ与三甲基氯硅烷在醚类溶剂中，和强碱在合适温度下反应生成硅烯醇醚Ⅴ；
（3）化合物Ⅴ与乙醛在低温及路易斯酸存在的条件下，进行羟醛缩合，用碱液处理得到脱除醚类保护基的羟醛缩合产物Ⅵ；
（4）化合物Ⅵ用金属氢化物还原，得到立体选择性还原产物Ⅶ；
（5）化合物Ⅶ在混合溶剂中通过催化氢化，在还原双键的同时脱除苄氧基甲酯的保护基生成目标产物Ⅰ。
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应步骤（1）中所述的碱性试剂为六甲基磷酰三胺和二异丙基乙胺的混合试剂。
3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应步骤（2）中所述的醚类溶剂为四氢呋喃或二氧六环，其中优选四氢呋喃。
4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应步骤（2）中所述的强碱为二异丙基氨基锂。
5. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应步骤（2）中所述的合适温度是指-70~-20oC，优选范围为-30~-20 oC。
6. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应步骤（3）中所述的低温是指-90~-50oC，优选范围为-70~-60 oC。
7. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应步骤（3）中所述的路易斯酸为三氟化硼乙醚或三氟化硼乙腈。
8. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应步骤（4）中所述的金属氢化物为硼氢化钠、硼氢化钾，其中优选硼氢化钠。
9. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应步骤（5）中所述的催化氢化所用催化剂为Pd/C，氢气压力2~4MPa。
10. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应步骤（5）中所述的混合溶剂为四氢呋喃与甲醇1:1的混合液。
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