CN107955058A - 一种用于制备奥贝胆酸的中间体、其制备方法以及奥贝胆酸的制备 - Google Patents

一种用于制备奥贝胆酸的中间体、其制备方法以及奥贝胆酸的制备 Download PDF

Info

Publication number
CN107955058A
CN107955058A CN201810013708.9A CN201810013708A CN107955058A CN 107955058 A CN107955058 A CN 107955058A CN 201810013708 A CN201810013708 A CN 201810013708A CN 107955058 A CN107955058 A CN 107955058A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
preparation
cholic acid
shellfish cholic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201810013708.9A
Other languages
English (en)
Inventor
孙光祥
俞风山
张云然
王兵
孙海江
王敏峰
周文
顾斌
陶维洁
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
CHANGZHOU PHARMACEUTICAL FACTORY Co Ltd
Original Assignee
CHANGZHOU PHARMACEUTICAL FACTORY Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CHANGZHOU PHARMACEUTICAL FACTORY Co Ltd filed Critical CHANGZHOU PHARMACEUTICAL FACTORY Co Ltd
Priority to CN201810013708.9A priority Critical patent/CN107955058A/zh
Publication of CN107955058A publication Critical patent/CN107955058A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J17/005—Glycosides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体地说，涉及用于制备奥贝胆酸的中间体、其制备方法以及奥贝胆酸的制备。本发明提供的路线以乙醛作为亲电试剂，通过羟醛缩合反应引入乙烯基的与碘乙烷的方法相比，收率大幅度提高；化合物（V）通过成环己胺盐精制，可以大幅度提高产品质量；先氢化双键后还原羰基可以确保乙烯基被还原，通过控制合适的温度，可以大幅度减少脱乙基的副产物。路线反应条件温和、绿色环保，且收率比现有的制备方法高，经济有效，适于大规模的工业化生产。

Description

一种用于制备奥贝胆酸的中间体、其制备方法以及奥贝胆酸 的制备
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地说，涉及一种用于制备奥贝胆酸的中间体、其制备方法以及奥贝胆酸的制备。
背景技术
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是一种肝内脂肪积聚而导致的慢性进展性肝病，可导致肝硬化、肝衰竭及肝细胞癌。美国大约有2％～5％的NASH患者，一些流行病学估算结果认为美国的NASH患病率最高可达17％。NASH目前是美国肝移植的第二大病因，预计在2020年将会成为美国肝移植的第一大病因。截至目前，FDA尚未批准任何用于治疗NASH的有效药物。不过根据EvaluatePharme的预测，全球NASH药物的市场规模在2025年可以达到400亿美元美元。
奥贝胆酸(OCA，法尼酯X受体激动剂)在2015年1月被FDA授予了治疗NASH的突破性药物资格，也是全球第一个进入III期临床的NASH药物，2015年9月正式启动III期研究，可以说是所有在研NASH药物中最受关注的一个。奥贝胆酸已经在2016年5月27日被FDA批准用于治疗原发性胆汁性肝硬化(PBC)这样一种同样会导致肝移植的罕见病。
WO02072598公开了一种奥贝胆酸的制备方法，其合成路线如下：
该路线虽然较短，但第二步上乙基过程收率偏低，且使用到有致癌性的HMPA原料，操作繁琐且成本高，工业化困难。
J.Med.Chem.2012，55，84-93公开了一种奥贝胆酸的制备方法，其合成路线如下：
该路线可以顺利制得中间体8，但是催化氢化的过程中，使用较苛刻的条件(20公斤，80℃)双键未能还原，进一步增强反应条件，脱乙基产物大幅增加，导致收率极低，不利于产品的质量和成本控制。
鉴于沙库必曲良好的药用前景，因此需要开发一种经济、安全的奥贝胆酸的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种经济、安全的奥贝胆酸制备方法。
在本发明的第一方面，提供了一种如式(VI)所示的化合物，
在本发明的第二方面，提供了一种制备如式(VI)所示的化合物的方法，该方法包括如下步骤：
(1)式I化合物经酯化得到式II化合物；
(2)式II化合物与三甲基氯硅烷反应得到式III化合物；
(3)式III化合物与乙醛经过羟醛缩合得到式IV化合物；
(4)式IV化合物在碱性条件下水解得到式V化合物；
(5)式V化合物经四氢吡喃保护得到式VI化合物；
在本发明的第三方面，提供了一种如式(VIII)所示的化合物，
在本发明的第四方面，提供了一种如式(VIII)所示的化合物的制备方法，包括如下步骤：
(6)式VI化合物经催化氢化得到式VII化合物
(7)式VII化合物经硼氢化钠还原得到式VIII化合物
在本发明的第四方面，提供了一种奥贝胆酸的制备方法，包括如下步骤：
(8)式VIII化合物经脱保护得到奥贝胆酸(式IX化合物)；
优选的，所述步骤(1)所用的溶剂为乙腈、DMF或四氢呋喃，碱为碳酸铯、碳酸钾或碳酸钠，苄基化试剂为氯化苄或溴化苄。
优选的，所述步骤(2)使用LDA(二异丙基氨基锂)、LiHMDS(六甲基二硅基胺基锂)或LTMP(四甲基哌啶锂)作为大位阻碱，所用的溶剂为四氢呋喃、乙醚或苯。
优选的，所述步骤(3)所用的溶剂为四氢呋喃、乙醚或二氯甲烷，所用的路易斯酸为三氟化硼乙醚。
优选的，所述步骤(4)所用的溶剂为甲醇/水、乙醇/水或异丙醇/水，所用的碱为氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。
优选的，所述步骤(5)所用的溶剂为四氢呋喃，使用了对甲苯磺酸作为催化酸。进一步的，所述步骤(5)还包括成盐精制步骤，所述成盐精制步骤所用的碱为环己胺、二异丙胺或三乙胺。
优选的，所述步骤(6)溶剂为氢氧化钠水溶液，所述氢氧化钠水溶液的浓度为10～30％；催化剂为钯碳、二氧化铂或雷尼镍。
优选的，所述步骤(7)溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、甲醇/水或四氢呋喃/水，还原剂为硼氢化物及其衍生物，硼氢化物/金属盐体系；其中，所述硼氢化物包括：硼氢化锂、硼氢化钠及硼氢化钾；所述金属盐体系包括：碱土金属卤化物、镧系金属卤化物及过渡金属卤化物；所述硼氢化物衍生物包括氰基硼氢化钠、三异丙氧基硼氢化钾或三乙基硼氢化锂。
优选的，所述步骤(8)脱保护所用的酸为磷酸。
本发明的有益效果是，以乙醛作为亲电试剂，通过羟醛缩合反应引入乙烯基的与碘乙烷的方法相比，收率大幅度提高；化合物(V)通过成环己胺盐精制，可以大幅度提高产品质量；先氢化双键后还原羰基可以确保乙烯基被还原，通过控制合适的温度，可以大幅度减少脱乙基的副产物。路线反应条件温和、绿色环保，且收率比现有的制备方法高，经济有效，适于大规模的工业化生产。
附图说明
图1是式II化合物的氢谱图；
图2是式IV化合物的氢谱图；
图3是式V化合物的氢谱图；
图4是式VI化合物的氢谱图；
图5是式VII化合物的氢谱图；
图6是式VIII化合物的氢谱图；
图7是式IX化合物的氢谱图。
具体实施方式
以下通过具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1：式I化合物经酯化得到式II化合物
在500mL反应瓶中加入36g式I化合物，加入360mL乙腈，搅拌下加入45.05g碳酸铯，加入18.91g溴化苄，室温搅拌过夜，TLC检测，原料完全反应。减压蒸去乙腈，浓缩液中加入300mL饱和碳酸氢钠水溶液以及200mL乙酸乙酯，搅拌溶清分层，水层再次用50mL乙酸乙酯提取，合并有机层，100mL水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩至干得到47.4g淡黄色油状物。
式II化合物的氢谱及质谱数据如下：
1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.72-7.25(m,15H),5.08(q,J＝12.5Hz,6H),4.03(q,J＝7.1Hz,2H),3.60-2.60(m,19H),2.57-2.48(m,6H),2.48-2.33(m,6H),2.27(dt,J＝15.8,8.0Hz,3H),2.12-1.97(m,4H),1.97-1.61(m,22H),1.61-0.89(m,53H),0.85(dd,J＝18.5,6.9Hz,11H),0.60(d,J＝16.9Hz,3H).
ESI-MS(m/z):480.32[M+H]+
实施例2：式II化合物与三甲基氯硅烷反应得到式III化合物
向1000mL四口瓶中加入48.4mL二异丙胺，加入260mL四氢呋喃，氮气置换三次，降温至-50℃，滴加132mL2.5M正丁基锂，约30min滴完，控制温度不超过-30℃，滴毕，-30℃保温3小时。降温至-65℃，滴加三甲基氯硅烷34.3mL，10min滴完，控制温度不超过-50℃，滴毕保温30min，滴加13.2g式(II)化合物的100mL四氢呋喃溶液，约20min滴完，滴毕-50℃保温1h。TLC检测，原料完全反应。自然升温至-40℃，加入68.6mL三乙胺，温度上升至-20℃，加入200mL饱和碳酸氢钠，温度上升至20℃，加入150mL乙酸乙酯，搅拌分层，水层再用100mL乙酸乙酯提取，合并有机层，饱和碳酸氢钠200mL洗涤，200mL水洗，200mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得黄色油状物23.6g，直接下一步反应。
式III化合物的质谱数据如下：
ESI-MS(m/z):624.4[M+H]+
实施例3：式III化合物与乙醛经过羟醛缩合得到式IV化合物
500mL四口瓶中加入23.6g式(III)化合物的300mL二氯甲烷溶液，氮气置换三次，降温至-65℃，加入8.6mL乙醛，滴加48.5mL三氟化硼乙醚，10min滴完，控制温度不超过-60℃，保温搅拌4h，自然升温至室温，搅拌过夜，TLC检测，原料完全反应。缓慢加入500mL饱和碳酸氢钠，有大量气泡冒出，分层，水层用200mL二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和氯化钠200mL洗涤，无水硫酸钠干燥，活性炭脱色，减压浓缩，得20.6g红棕色油状物。
式IV化合物的氢谱及质谱数据如下：
1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.517.19(m,1H),5.97(q,J＝7.0Hz,1H),5.08(q,J＝12.4Hz,1H),4.51(d,J＝4.8Hz,1H),2.672.46(m,2H),2.422.11(m,1H),2.020.83(m,7H),0.57(s,3H).
ESI-MS(m/z):506.34[M+H]+
实施例4：式IV化合物经水解得到式V化合物
将20.6g式(IV)化合物溶于180mL甲醇中，室温滴加4g氢氧化钠的20mL水溶液，约10min滴完，滴毕，室温搅拌3h，40℃减压浓缩，浓缩物中加入200mL水，100mL甲基叔丁基醚，搅拌分层，水层再用100mL甲叔醚萃取一次，100mL醋酸异丙酯萃取一次，水层用85％磷酸调节PH至2-3，100mL二氯甲烷萃取两次，合并有机层，50mL水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到14.09g黑色油状物。
式V化合物的氢谱及质谱数据如下：
1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.92(s,1H),5.97(q,J＝7.0Hz,2H),4.50(d,J＝4.7Hz,2H),3.45(dt,J＝15.1,5.2Hz,2H),2.61(t,J＝12.1Hz,1H),2.57(d,J＝4.2Hz,1H),2.50(s,4H),2.33-2.04(m,8H),2.03-1.76(m,8H),1.76-1.65(m,5H),1.65-1.52(m,5H),1.52-0.98(m,27H),0.95(s,6H),0.89(d,J＝6.5Hz,6H),0.60(s,6H).
ESI-MS(m/z):416.29[M+H]+
实施例5：式V化合物经四氢吡喃保护得到式VI化合物
将14.09g式(V)化合物溶于120mL四氢呋喃中，一次性加入0.32g对甲苯磺酸一水合物，及3.3g 3,4-二氢吡喃，室温搅拌5h。加入50mL饱和碳酸氢钠，分层，水层再用50mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，50mL饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，活性炭脱色，过滤，浓缩至干，得15.68g红棕色油状物。
将15.68g粗品溶于100mL丙酮中，加入2.68g环己胺，室温搅拌过夜，有黄色固体析出，抽滤，丙酮漂洗滤饼。固体用50mL水溶解，加入固体磷酸二氢钾调节pH6-7，50mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，50mL水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得黄色固体5.5g。
式VI化合物的氢谱及质谱数据如下：
1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.92(s,1H),5.99(qd,J＝7.1,3.5Hz,1H),4.73-4.64(m,1H),3.82-3.68(m,1H),3.68-3.50(m,1H),3.50-3.27(m,2H),2.68-2.55(m,1H),2.51(tt,J＝3.5,1.8Hz,3H),2.32-2.04(m,4H),2.01-1.77(m,4H),1.77-1.63(m,6H),1.63-0.97(m,19H),0.95(s,3H),0.92-0.78(m,3H),0.60(s,3H).
ESI-MS(m/z):500.35[M+H]+
实施例6：式VI化合物经催化氢化得到式VII化合物
将5.5g式(VI)化合物溶于80mL2N NaOH溶液中，投入氢化釜，加入0.55gPd/C，氮气试压，氢气置换三次，19公斤压力，50℃反应50h。释压，氮气置换，开釜出料，抽滤，20mL水漂洗滤饼。甲叔醚50mL提取杂质，用磷酸二氢钾调节pH至6-7，50mL*3乙酸乙酯提取产品，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩干得5g白色固体。
式VI化合物的氢谱及质谱数据如下：
1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.92(s,1H),4.65(dd,J＝7.6,4.6Hz,1H),3.79-3.67(m,1H),3.66-3.27(m,3H),2.77(dd,J＝12.7,5.5Hz,1H),2.59-2.41(m,4H),2.23(ddd,J＝15.2,9.5,5.3Hz,1H),2.17-1.98(m,2H),1.98-1.62(m,8H),1.62-0.92(m,22H),0.92-0.86(m,4H),0.86-0.72(m,4H),0.72-0.54(m,3H).
ESI-MS(m/z):502.37[M+H]+
实施例7：式VII化合物经硼氢化钠还原得到式VIII化合物
将2.2g式(VII)化合物溶于80mL2N NaOH水溶液中，加入1.0g硼氢化钠，升温至回流，反应3h，TLC检测，原料完全转化，用磷酸二氢钾调节pH至6-7，50mL*3乙酸乙酯提取产品，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩干得2g白色固体。
式VIII化合物的氢谱和质谱数据如下：
1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.92(s,1H),4.67(dd,J＝7.8,4.9Hz,1H),4.03(dd,J＝8.0,4.9Hz,1H),3.76(td,J＝7.9,4.2Hz,1H),3.51(s,1H),3.39(dd,J＝10.7,5.6Hz,1H),3.37-3.20(m,3H),2.51(dd,J＝6.1,4.5Hz,4H),2.23(ddd,J＝15.1,9.6,5.3Hz,1H),2.16-2.04(m,1H),2.04-1.59(m,11H),1.59-1.42(m,6H),1.42-0.79(m,28H),0.61(s,3H).
ESI-MS(m/z):504.38[M+H]+
实施例8：式VIII化合物经脱保护得到式IX化合物
将2g式(VIII)化合物加入20mL磷酸溶液中，调节PH3-4，室温搅拌30min，50mL*3乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩干得白色泡状物，10mL二氯甲烷回流溶清，降温至0-5℃，析晶1h，抽滤，少量二氯甲烷漂洗滤饼，鼓风干燥，得白色固体1.6g。
式IX化合物的氢谱和质谱数据如下：
1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.91(s,1H),4.27(s,1H),4.01(d,J＝4.9Hz,1H),3.50(s,1H),,3.21-3.05(m,1H),2.55-2.46(m,3H),2.23(ddd,J＝15.1,9.6,5.3Hz,1H),2.10(ddd,J＝15.8,9.1,7.0Hz,1H),1.91(d,J＝12.0Hz,1H),1.86-1.61(m,6H),1.55-0.80(m,28H),0.61(s,3H).
ESI-MS(m/z):420.32[M+H]+
以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。

Claims (10)

1.一种如式(VI)所示的化合物，
2.一种制备如权利要求1所述的化合物的方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
(1)式I化合物经酯化得到式II化合物；
(2)式II化合物与三甲基氯硅烷反应得到式III化合物；
(3)式III化合物与乙醛经过羟醛缩合得到式IV化合物；
(4)式IV化合物在碱性条件下水解得到式V化合物；
(5)式V化合物经四氢吡喃保护得到式VI化合物；
3.一种如式(VIII)所示的化合物，
4.一种制备如权利要求3所述的方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
(6)式VI化合物经催化氢化得到式VII化合物
(7)式VII化合物经硼氢化钠还原得到式VIII化合物
5.一种奥贝胆酸的制备方法，包括如下步骤：
(8)式VIII化合物经脱保护得到奥贝胆酸(式IX化合物)；
6.如权利要求5所述的奥贝胆酸的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)所用的溶剂为乙腈、DMF或四氢呋喃，碱为碳酸铯、碳酸钾或碳酸钠，苄基化试剂为氯化苄或溴化苄。
7.如权利要求5所述的奥贝胆酸的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)使用二异丙基氨基锂、六甲基二硅基胺基锂或四甲基哌啶锂作为大位阻碱，所用的溶剂为四氢呋喃、乙醚或苯。
8.如权利要求5所述的奥贝胆酸的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)所用的溶剂为四氢呋喃、乙醚或二氯甲烷，所用的路易斯酸为三氟化硼乙醚。
9.如权利要求5所述的奥贝胆酸的制备方法，其特征在于，所述步骤(6)溶剂为氢氧化钠水溶液，催化剂为钯碳、二氧化铂或雷尼镍。
10.如权利要求5所述的奥贝胆酸的制备方法，其特征在于，所述步骤(7)溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、甲醇/水或四氢呋喃/水，还原剂为硼氢化物及其衍生物，硼氢化物/金属盐体系；其中，所述硼氢化物包括：硼氢化锂、硼氢化钠及硼氢化钾；所述金属盐体系包括：碱土金属卤化物、镧系金属卤化物及过渡金属卤化物；所述硼氢化物衍生物包括氰基硼氢化钠、三异丙氧基硼氢化钾或三乙基硼氢化锂。
CN201810013708.9A 2018-01-08 2018-01-08 一种用于制备奥贝胆酸的中间体、其制备方法以及奥贝胆酸的制备 Pending CN107955058A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810013708.9A CN107955058A (zh) 2018-01-08 2018-01-08 一种用于制备奥贝胆酸的中间体、其制备方法以及奥贝胆酸的制备

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810013708.9A CN107955058A (zh) 2018-01-08 2018-01-08 一种用于制备奥贝胆酸的中间体、其制备方法以及奥贝胆酸的制备

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN107955058A true CN107955058A (zh) 2018-04-24

Family

ID=61957334

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810013708.9A Pending CN107955058A (zh) 2018-01-08 2018-01-08 一种用于制备奥贝胆酸的中间体、其制备方法以及奥贝胆酸的制备

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107955058A (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108680696A (zh) * 2018-05-15 2018-10-19 南京正大天晴制药有限公司 一种奥贝胆酸起始物料的检测方法
CN111072745A (zh) * 2019-12-26 2020-04-28 中山百灵生物技术有限公司 一种6-亚甲基-7-酮基胆石酸的制备方法
ES2779985A1 (es) * 2019-02-20 2020-08-21 Moehs Iberica Sl Sal de dietilamina del ácido 3alfa-tetrahidropiraniloxi-6alfa-etil-7alfa-hidroxi-5ß-colánico
CN112341516A (zh) * 2020-11-14 2021-02-09 湖南科瑞生物制药股份有限公司 5,6-环氧类固醇类化合物及其制备方法和应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105315320A (zh) * 2015-11-30 2016-02-10 山东省药学科学院 一种制备奥贝胆酸的方法
CN106589039A (zh) * 2015-10-15 2017-04-26 苏州朗科生物技术有限公司 一种奥贝胆酸的制备方法及相关化合物
CN107400154A (zh) * 2016-05-18 2017-11-28 北京凯因科技股份有限公司 一种制备3α,7α-二-羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸的方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106589039A (zh) * 2015-10-15 2017-04-26 苏州朗科生物技术有限公司 一种奥贝胆酸的制备方法及相关化合物
CN105315320A (zh) * 2015-11-30 2016-02-10 山东省药学科学院 一种制备奥贝胆酸的方法
CN107400154A (zh) * 2016-05-18 2017-11-28 北京凯因科技股份有限公司 一种制备3α,7α-二-羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸的方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
VALENTINA SEPE等: "Conicasterol E, a Small Heterodimer Partner Sparing Farnesoid X Receptor Modulator Endowed with a Pregnane X Receptor Agonistic Activity, from the Marine Sponge Theonella swinhoei", 《 J. MED. CHEM.》 *

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108680696A (zh) * 2018-05-15 2018-10-19 南京正大天晴制药有限公司 一种奥贝胆酸起始物料的检测方法
CN108680696B (zh) * 2018-05-15 2020-06-30 南京正大天晴制药有限公司 一种奥贝胆酸起始物料的检测方法
ES2779985A1 (es) * 2019-02-20 2020-08-21 Moehs Iberica Sl Sal de dietilamina del ácido 3alfa-tetrahidropiraniloxi-6alfa-etil-7alfa-hidroxi-5ß-colánico
WO2020169643A1 (en) 2019-02-20 2020-08-27 Moehs Iberica, S.L. DIETHYLAMINE SALT OF 3α-TETRAHYDROPYRANYLOXY-6α-ETHYL-7α-HYDROXY-5ß-CHOLANIC ACID
CN111072745A (zh) * 2019-12-26 2020-04-28 中山百灵生物技术有限公司 一种6-亚甲基-7-酮基胆石酸的制备方法
CN112341516A (zh) * 2020-11-14 2021-02-09 湖南科瑞生物制药股份有限公司 5,6-环氧类固醇类化合物及其制备方法和应用
CN112341516B (zh) * 2020-11-14 2022-07-15 湖南科瑞生物制药股份有限公司 5,6-环氧类固醇类化合物及其制备方法和应用

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107955058A (zh) 一种用于制备奥贝胆酸的中间体、其制备方法以及奥贝胆酸的制备
CN108602810A (zh) 苏沃雷生中间体化合物及其制备方法
CN106749466B (zh) 一种高纯度奥贝胆酸的制备方法
CN104177461B (zh) 三羟乙基芦丁的制备方法
CN110330500B (zh) 一种6β-羟基-7,8-二氢-吗啡衍生物的立体选择性合成方法
CN102348706B (zh) 生产啶南平衍生物的方法
CN102947312B (zh) 生产啶南平衍生物的方法
CN104356111B (zh) 一种制备达比加群酯水解杂质的方法
CN110804056B (zh) 具有金雀花碱-黄酮类骨架的化合物及其合成方法与应用
WO1993002070A1 (en) Process for producing 3-dpa-lactone
CN105949153B (zh) 一种他司美琼的合成方法
CN102367236A (zh) 一种盐酸多奈哌齐的合成工艺
CN107400154A (zh) 一种制备3α,7α-二-羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸的方法
CN107722101A (zh) 甾体吡啶类衍生物及其制备方法和应用
CN104628803A (zh) 一种油菜花粉碱a和刺山柑碱b及类似物的全合成方法
CN110872317A (zh) 一种抗肿瘤药物分子（+）-Preussin中间体的制备方法
CN110317129A (zh) 2-溴-5-甲氧基苯酚的合成方法
CN101845066A (zh) 卡培他滨中间体5-脱氧-d-呋喃核糖的合成方法
CN102659904B (zh) 一种常春藤皂苷元及其盐的制备方法
CN107383137A (zh) 一种鹅去氧胆酸的合成方法
CN102786489A (zh) 一种5-甲基异噁唑-4-甲酸乙酯的制备方法
CN101812099B (zh) 黄酮类化合物及其合成方法和应用
CN108997448B (zh) 一种吡喃糖环吡咯螺缩酮生物碱的全合成方法及应用
CN107663221A (zh) 一种奥贝胆酸的制备方法
CN112125909A (zh) 一种维格列汀杂质的制备工艺

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20180424