CN112125909A

CN112125909A - 一种维格列汀杂质的制备工艺

Info

Publication number: CN112125909A
Application number: CN202010936832.XA
Authority: CN
Inventors: 胡湘南; 蔡林宏; 张立; 官晓书; 边煦霏; 廖琦; 李毓飞
Original assignee: Chongqing Medical University
Current assignee: Chongqing Medical University
Priority date: 2020-09-08
Filing date: 2020-09-08
Publication date: 2020-12-25

Abstract

本发明公开一种维格列汀杂质即2‑(3‑羟基金刚烷‑1‑基)六氢吡咯[1,2‑a]哌嗪‑1,4‑二酮的制备工艺。该工艺是以L‑脯氨酸为起始原料，通过仲N‑氯乙酰化反应，氨基取代，分子内环合制得2‑(3‑羟基金刚烷‑1‑基)六氢吡咯[1,2‑a]哌嗪‑1,4‑二酮。主要特征在于缩短了反应步骤和时间，同时整个反应过程不涉及昂贵的催化剂和繁琐的操作手段。该制备工艺原料易得，反应条件温和易于控制，产品纯度高，可以作为维格列汀原料药质量控制的对照品。

Description

一种维格列汀杂质的制备工艺

技术领域

本发明涉及一种制备维格列汀杂质即2-(3-羟基金刚烷-1-基)六氢吡咯[1,2-a]哌嗪-1,4-二酮的工艺，属于药物合成领域。

背景技术

糖尿病是一种长期慢性的代谢性疾病，已成为21世纪人类健康的三大威胁之一，严重影响患者的生活质量。近年来，糖尿病的发病率迅速增加。根据有关数据报道，到2017年，全世界约有4.51亿人患有糖尿病。此外，这个数字还在上升，到2045年甚至将达到6.93亿。由诺华设计的维格列汀(结构式如下)是一种高度选择性，可逆的口服活性二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂，用于治疗2型糖尿病。该产品通过控制胰高血糖素的降解来增强α和β细胞对血糖的敏感性，胰岛素分泌细胞分泌胰岛素来达到降糖作用。在2008年维格列汀获得欧盟批准上市，商品名为佳维乐。与传统的口服降糖药相比，维格列汀具有较少的药物副作用，较高的药物安全性，几乎没有引起肥胖症和心血管风险。

维格列汀专利的保护已于2019年年底到期，随着市场需求量的增加，维格列汀的研发和生产已经引起2型糖尿病治疗药物研究的新浪潮。而在其研发、生产过程中必然需要建立完善的质量标准来控制药物纯度和质量，而质量标准的建立就需要一定量的相关物质作为对照品，因此，对于相关物质的研究就显得尤为重要。维格列汀在结构上属于氰基吡咯烷类化合物，这类化合物原料药在生产或放置过程中可能因为其分子中含有氨基和氰基而容易发生分子内环合产生环脒杂质，然后环脒杂质进一步水解生成相关物质2-(3-羟基金刚烷-1-基)六氢吡咯[1,2-a]哌嗪-1,4-二酮。

2-(3-羟基金刚烷-1-基)六氢吡咯[1,2-a]哌嗪-1,4-二酮是维格列汀生产和储存过程中产生的一种降解杂质，其分子式：C₁₇H₂₄N₂O₃；分子量：304.18；熔点：198.7～201.6℃；性状：白色固体。其结构式如下：

目前，文献报道的2-(3-羟基金刚烷-1-基)六氢吡咯[1,2-a]哌嗪-1,4-二酮的合成方法主要有以下4种：

[1]彭嘉勋,毛雨.维达列汀主要杂质的合成[J].中国现代应用药学,2017,34(04):527-529.以维格列汀为原料，通过水解得到维格列汀酸，然后与甲醇成酯后再自身缩合制得2-(3-羟基金刚烷-1-基)六氢吡咯[1,2-a]哌嗪-1,4-二酮，收率为72.1％。

[2]丁景伟,王秋艳,张勇.维格列汀降解杂质的合成[J].中国医药工业杂志,2015,46(11):1169-1172.以L-脯氨酸为原料，与二氯亚砜酰化成酯后再与氯乙酰氯反应，然后和3-氨基-1-金刚烷醇进行缩合，经酯水解成酸，再与氯甲酸乙酯反应缩合制得2-(3-羟基金刚烷-1-基)六氢吡咯[1,2-a]哌嗪-1,4-二酮，收率为72.1％。

[3]刘振玉,祖金祥,周振宇等.一种维格列汀杂质的制备方法.中国,105153165[P],2017-08-29.以L-脯氨酸甲酯为原料，先经氯乙酰化反应后，再与3-氨基-1-金刚烷醇反应，最后缩合制得2-(3-羟基金刚烷-1-基)六氢吡咯[1,2-a]哌嗪-1,4-二酮，收率为70％。

[4]贾贵鹏,王俊,刘沫毅等.维格列汀降解杂质的制备方法.中国,104672243[P],2017-09-22.以维格列汀为原料，经高温降解，柱层析分离制得2-(3-羟基金刚烷-1-基)六氢吡咯[1,2-a]哌嗪-1,4-二酮，收率为80％。

由此可见，目前，2-(3-羟基金刚烷-1-基)六氢吡咯[1,2-a]哌嗪-1,4-二酮的合成步骤复杂，原料成本高，操作繁琐，难以生产，这对维格列汀原料药的质量控制产生了负面影响。因此，开发一条简单、经济的新合成路线，对于维格列汀原料药进行质量控制，很有价值。

发明内容

本发明所要解决的问题是为了克服现有的维格列汀杂质即2-(3-羟基金刚烷-1-基)六氢吡咯[1,2-a]哌嗪-1,4-二酮制备方法中原料价格昂贵，操作复杂等技术难题，而提供一种制备2-(3-羟基金刚烷-1-基)六氢吡咯[1,2-a]哌嗪-1,4-二酮的新工艺，本发明的方法原料价廉易得，操作简单，反应步骤短，反应过程不涉及昂贵的催化剂，反应条件温和易于控制，避免了对环境造成污染。

本发明主要通过以下技术方案解决制备2-(3-羟基金刚烷-1-基)六氢吡咯[1,2-a]哌嗪-1,4-二酮的技术难题，其特征在于包括以下步骤：

(1)向圆底烧瓶中加入L-脯氨酸，冰浴条件下滴加氯乙酰氯于反应瓶，回流反应，加入水和乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤有机相，将有机相浓缩，加入异丙醚析晶，得化合物1；

(2)将化合物1加入溶剂A中，制成化合物1的溶液，将3-氨基-1-金刚烷醇、缚酸剂、碘化钾加入溶剂中，搅拌溶解，并滴入化合物1的溶液，回流反应，过滤，将滤液浓缩，加入溶剂B重结晶，得化合物2；

(3)将化合物2加入溶剂C中，搅拌溶解，加碱，冰浴下滴加试剂D，室温反应，加水和乙酸乙酯萃取，分层，将有机相浓缩，加入溶剂E析晶，得2-(3-羟基金刚烷-1-基)六氢吡咯[1,2-a]哌嗪-1,4-二酮。

其技术特征在于步骤(2)中所述溶剂A为：甲醇，乙醇，异丙醇，丙酮，四氢呋喃，乙腈，二氯甲烷，乙酸乙酯等；步骤(2)中所述缚酸剂为：碳酸钾，三乙胺，吡啶，碳酸氢钠，醋酸钠，DIEA等；步骤(2)中所述溶剂B为：丙酮，异丙醚，丁酮，乙酸乙酯，甲醇，异丙醇等。优选的，步骤(2)中所述溶剂A为：四氢呋喃；步骤(2)中所述缚酸剂为：三乙胺；步骤(2)中所述溶剂B为：乙酸乙酯。

步骤(3)中所述溶剂C为：甲醇，乙醇，丙酮，四氢呋喃，DMF，乙醚，乙腈，二氯甲烷，乙酸乙酯等；步骤(3)中所述碱为：三乙胺，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠，氢氧化钠，氢化钠等。优选的，步骤(3)中所述溶剂C为：DMF；步骤(3)中所述碱为：三乙胺。

步骤(3)中所述试剂D为：氯甲酸甲酯，氯甲酸乙酯，氯甲酸异丁酯，氯甲酸苄酯等；步骤(3)中所述溶剂E为：乙酸乙酯，甲醇，丙酮，二氯甲烷和石油醚，乙酸乙酯和石油醚，四氢呋喃和异丙醚等。优选的，步骤(3)中所述试剂D为：氯甲酸异丁酯；步骤(3)中所述溶剂E为：丙酮。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明做进一步详细说明，应予理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

实施例1

化合物1的制备

将4g(0.034mol)L-脯氨酸装入100ml圆底烧瓶中，将反应瓶置于冰浴条件下，N₂保护下缓慢滴加11.05ml(0.138mol)氯乙酰氯于反应瓶中，滴毕，反应10min。升温至70℃条件下回流搅拌1.5h。反应完成后，冷却至室温，向反应瓶中加入10ml水稀释并搅拌20min。然后加入30ml饱和食盐水和50ml乙酸乙酯萃取，收集有机层。将水层用60ml乙酸乙酯重复萃取。合并有机层，加入无水硫酸钠干燥。过滤，将滤液浓缩得淡黄色油状物，冰浴条件下滴加异丙醚析晶，抽滤干燥得到化合物1白色固体5.94g，收率：89.3％。m.p.108-110.9℃；ESI-MS(m/z)：192[M+H]+。

实施例2

化合物2的制备

将1.4g(0.008mol)3-氨基-1-金刚烷醇、1.7ml三乙胺、0.15gKI加至40ml四氢呋喃中，搅拌溶解，控温于40℃。通过滴液漏斗缓慢滴加2.3g(0.012mol)化合物1溶于20ml四氢呋喃的溶液，于30min内匀速滴加至反应瓶中。滴完加热回流4h，反应结束后冷却至室温，过滤，滤液减压蒸馏除去有机溶剂，残留物用乙酸乙酯重结晶，过滤，干燥，得化合物2白色固体1.88g，收率：73.8％。m.p.200.8-203.4℃；ESI-MS(m/z):323[M+H]+。

实施例3

维格列汀杂质2-(3-羟基金刚烷-1-基)六氢吡咯[1,2-a]哌嗪-1,4-二酮的制备

向100ml反应瓶中加入3.6g(0.01mol)化合物2和40mlDMF搅拌溶解，冰浴下滴加2.02g三乙胺。滴毕，将反应瓶转移至-10℃下，N₂保护下缓慢滴加2.73g(0.02mol)氯甲酸异丁酯于反应瓶中。滴毕后保持-10℃反应30min，升至室温反应1h。反应完毕后加水50ml淬灭并继续搅拌20min，用50ml乙酸乙酯溶液萃取，收集有机层，水层再使用60ml乙酸乙酯反复萃取，合并有机层，加入无水硫酸钠干燥。抽滤，旋蒸除去有机溶剂得油状物，用丙酮结晶，过滤，干燥，得杂质2-(3-羟基金刚烷-1-基)六氢吡咯[1,2-a]哌嗪-1,4-二酮白色固体2.06g，收率：68.67％。m.p.196.8-199℃；IR(KBr，cm^-1)：3322.6，1651.5；¹H NMR(CDCl₃，600MHz)δ：1.51-1.59(m，2H)，1.68-1.72(m，4H)，1.89-2.32(m，13H)，3.51-3.61(m，2H)，3.88(d，J＝16.0Hz，1H)，4.00(t，J＝8.0Hz，1H)，4.11(d，J＝16.0Hz，1H)。¹³C NMR(151MHz，CDCl₃)δ：23.2，28.8，31.2，31.3，35.1，38.5，38.8，43.8，44.2，45.1，47.5，48.3，60.7，61.8，69.6，164.2，168.6。ESI-MS(m/z)：305[M+H]⁺。

Claims

1.一种制备维格列汀杂质即2-(3-羟基金刚烷-1-基)六氢吡咯[1,2-a]哌嗪-1,4-二酮的工艺，其特征在于包括以下步骤：

(1)L-脯氨酸与氯乙酰氯反应生成化合物1；

(2)化合物1与3-氨基-1-金刚烷醇亲核取代反应生成化合物2；

(3)化合物2分子内缩合生成2-(3-羟基金刚烷-1-基)六氢吡咯[1,2-a]哌嗪-1,4-二酮。

2.根据权利要求1所述的一种制备维格列汀杂质即2-(3-羟基金刚烷-1-基)六氢吡咯[1,2-a]哌嗪-1,4-二酮的工艺，其特征在于：

3.根据权利要求2所述的一种制备维格列汀杂质即2-(3-羟基金刚烷-1-基)六氢吡咯[1,2-a]哌嗪-1,4-二酮的工艺，其特征在于步骤(2)中所述溶剂A为：甲醇，乙醇，异丙醇，丙酮，四氢呋喃，乙腈，二氯甲烷，乙酸乙酯；步骤(2)中所述缚酸剂为：碳酸钾，三乙胺，吡啶，碳酸氢钠，醋酸钠，DIEA；步骤(2)中所述溶剂B为：丙酮，异丙醚，丁酮，乙酸乙酯，甲醇，异丙醇。

4.根据权利要求2所述的一种制备维格列汀杂质即2-(3-羟基金刚烷-1-基)六氢吡咯[1,2-a]哌嗪-1,4-二酮的工艺，其特征在于步骤(2)中所述溶剂A为：四氢呋喃；步骤(2)中所述缚酸剂为：三乙胺；步骤(2)中所述溶剂B为：乙酸乙酯。

5.根据权利要求2所述的一种制备维格列汀杂质即2-(3-羟基金刚烷-1-基)六氢吡咯[1,2-a]哌嗪-1,4-二酮的工艺，其特征在于步骤(3)中所述溶剂C为：甲醇，乙醇，丙酮，四氢呋喃，DMF，乙醚，乙腈，二氯甲烷，乙酸乙酯；步骤(3)中所述碱为：三乙胺，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠，氢氧化钠，氢化钠。

6.根据权利要求2所述的一种制备维格列汀杂质即2-(3-羟基金刚烷-1-基)六氢吡咯[1,2-a]哌嗪-1,4-二酮的工艺，其特征在于步骤(3)中所述溶剂C为：DMF；步骤(3)中所述碱为：三乙胺。

7.根据权利要求2所述的一种制备维格列汀杂质即2-(3-羟基金刚烷-1-基)六氢吡咯[1,2-a]哌嗪-1,4-二酮的工艺，其特征在于步骤(3)中所述试剂D为：氯甲酸甲酯，氯甲酸乙酯，氯甲酸异丁酯，氯甲酸苄酯；步骤(3)中所述溶剂E为：乙酸乙酯，甲醇，丙酮，二氯甲烷和石油醚，乙酸乙酯和石油醚，四氢呋喃和异丙醚。

8.根据权利要求2所述的一种制备维格列汀杂质即2-(3-羟基金刚烷-1-基)六氢吡咯[1,2-a]哌嗪-1,4-二酮的工艺，其特征在于步骤(3)中所述试剂D为：氯甲酸异丁酯；步骤(3)中所述溶剂E为：丙酮。