CN101508685A - 马来酸桂哌齐特的改进制备方法 - Google Patents
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
一种马来酸桂哌齐特的改进制备方法，属于医药技术领域。其特征包括：将无水哌嗪和氯乙酰基吡咯啶在无水乙醇中室温下反应制得1－[(1－四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪，其后处理方法是丙酮溶解过滤法；再在室温下与3，4，5－三甲氧基肉桂酰氯反应得到桂哌齐特游离碱，所用缚酸剂为三乙胺，溶剂选自丙酮或四氢呋喃、甲乙酮、甲苯、二甲苯、甲基异丁基甲酮、环己酮等，优选丙酮；最后与马来酸成盐后得到马来酸桂哌齐特。本发明的效果和益处是制备马来酸桂哌齐特(I)过程中，使用了价廉、低毒、安全性好的溶剂，反应条件温和，操作简便，副产物少，能耗和设备要求低，且产物收率较高，产品质量好，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及马来酸桂哌齐特的一种制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
马来酸桂哌齐特化学名为：反式-1-[(吡咯烷羰基)甲基]-4-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪顺丁烯二酸盐；英文名为：Cinepazide Maleate，其分子式为C26H35N3O2，化学结构式(I)如下：
马来酸桂哌齐特为钙离子通道阻滞剂，通过阻止Ca2+跨膜进入血管平滑肌细胞内，使血管平滑肌松弛，脑血管、冠状血管和外周血管扩张，从而缓解血管痉挛、降低血管阻力、增加血流量。能增强腺苷和环磷酸腺苷(cAMP)的作用，降低氧耗。本品能抑制cAMP磷酸二酯酶，使cAMP数量增加。其还能提高红细胞的柔韧性和变形性，提高其通过细小血管的能力，降低血液的粘性，改善微循环。该产品通过提高脑血管的血流量，促进改善脑的代谢。
临床适应症有：(1)脑血管疾病：脑动脉硬化，一过性脑缺血发作，脑血栓形成，脑栓塞、脑出血后遗症和脑外伤后遗症。(2)心血管疾病：冠心病、心绞痛，如用于治疗心肌梗塞，应配合有关药物综合治疗。(3)外周血管疾病：下肢动脉粥样硬化病，血栓闭塞性脉管炎，动脉炎、雷诺氏病等。
专利文献US3634411、JP2180876A、CN1631877A、CN1876646A、CN1246310C、CN101260092A和徐娟、王林[中国新药杂志.2003，12(8)：625-626]公开的马来酸桂哌齐特(I)的制备方法均采用如下所示的合成路线：
首先氯乙酰吡咯啶与哌嗪反应制备1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪(II)；其次，再与由反式3，4，5三甲氧基肉桂酸和二氯亚砜制得的反式-3，4，5三甲氧基肉桂酰氯反应制备桂哌齐特游离碱(III)；最后与马来酸成盐，制备得到马来酸桂哌齐特(I)。
专利文献US3634411中报道的马来酸桂哌齐特的合成是以反式-3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯和1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪(II)为原料，碳酸氢钠为缚酸剂，在无水苯为溶剂的体系中40℃下缩合制得桂哌齐特游离碱(III)(收率65％)，再在丙酮中与马来酸成盐，经无水乙醇重结晶制得熔点为135℃的产品(I)。该法收率较低，所采用的溶剂无水苯毒性较大，在制药工业中已限制使用。
JP2180876A所公开的马来酸桂哌齐特的合成是以反式-3，4，5-三甲氧基肉桂酰卤和1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪(II)为原料，在叔胺(如脂肪胺三正丙胺或三丙胺；氮杂胺类如吡啶、甲基吡啶类、二甲基吡啶类或吗啉类物质)和惰性有机溶剂下反应制得桂哌齐特游离碱(III)，再和马来酸成盐得到马来酸桂哌齐特(I)。
北京四环制药有限公司(CN1631877A、CN1246310C、专利号：ZL200410009826.0)在制备桂哌齐特游离碱(III)时，采用二氯甲烷或氯仿、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺做溶剂，以无机碱KOH，NaOH，碳酸钾，碳酸钠或碳酸氢钠为缚酸剂，制得135℃～138℃的该产品(收率78％)；所得产品(III)在无水乙醇中与马来酸成盐，经无水乙醇重结晶制得熔点为171℃～173℃的马来酸桂哌齐特(I)(收率90％)。对桂哌齐特游离碱(III)的分离方法是：将反应液分出二氯甲烷层后过滤浓缩得油状物，用乙酸乙酯加热溶解，放冷析出固体。
CN1876646A公开了一种马来酸桂哌齐特的制备方法。在制备桂哌齐特游离碱(III)时，亦采用二氯甲烷为溶剂，在未加缚酸剂条件下于15℃～20℃制得106℃～109℃的产品(收率76.5％)；所得产品(III)在95％乙醇中与马来酸成盐制得熔点为118℃～122℃的粗品(I)(收率90.8％)，经95％乙醇，异丙醇，丙酮，氯仿或其任意组合重结晶制得熔点为170℃～175℃的马来酸桂哌齐特(I)(收率75.3～97.8％)。
徐娟，王林[中国新药杂志.2003，12(8)：625-626]认为1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪(II)本身为强碱，可以作为缚酸剂而直接用反式-3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯和1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪(II)为原料，在二氯甲烷溶剂中于室温下反应制备桂哌齐特游离碱(III)，收率69.4％。所得产品(III)在无水乙醇中与马来酸成盐，得到熔点为130℃～132℃的马来酸桂哌齐特(I)(收率51.9％)。该制备方法的显著特点是收率低，产品质量不好。
在CN101260092A中所公开的制备桂哌齐特游离碱(III)的方法是将反式-3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯和1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪(II)在乙酸酯类溶剂中反应8～14小时，氯仿萃取浓缩后用甲苯和环己烷的混合液热溶析晶，收率80％。该法缺陷是使用了毒性较大的氯仿为萃取剂，反应时间亦较长。
CN1631877A，CN1246310C和CN1876646A在制备1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪(II)时所用哌嗪均大大过量，在后处理过程中运用了多次真空减压蒸馏或水蒸气蒸馏，由于哌嗪在蒸馏操作过程中极易结晶，从而堵塞冷凝管，给实际操作带来困难；而且均在回流条件下反应，导致双取代哌嗪副产物较多，使得产品不易纯化。
CN101260092A所公开的制备1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪(II)的方法是：将氯乙酰吡咯啶、哌嗪和盐酸，以水为溶剂室温下进行反应，然后加入碱性物质调节PH值，再从反应体系中萃取收集产物(II)。该法虽然能较好地克服蒸馏操作过程中带来的冷凝管堵塞、回流条件使得双取代哌嗪副产物较多等缺陷；但其亦存在较大的缺陷：使用了毒性较大的氯仿为萃取剂；在除去反应体系中多余的哌嗪过程中依次进行了减压浓缩、水蒸气蒸馏、甲苯回流除水等繁琐的操作。
专利文献CN101362738A公开了一种马来酸桂哌齐特新的合成方法(如下路线所示)。该方法的特征在于：由哌嗪或六水哌嗪在含有醇类的有机溶剂中和等当量的无机酸反应制得哌嗪单无机酸盐(IV)，与由反式-3，4，5-三甲氧基肉桂酸和氯化亚砜反应制得的反式-3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯反应制得反式-1-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪(V)；再与由氯乙酰氯和四氢吡咯反应得到的氯乙酰吡咯啶反应制备桂哌齐特游离碱(III)；最后直接在乙醇或丙酮溶液与马来酸成盐，并经重结晶后制得熔点为172℃～175℃马来酸桂哌齐特(I)。该法步骤较长，收率也较低。
发明内容
本发明要解决的技术问题是改进马来酸桂哌齐特的制备方法，具体表现在：(1)在制备1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪(II)时，减少哌嗪的量，采用较温和的反应条件，以减少双取代哌嗪副产物的产生，同时要避免在后处理过程中运用多次真空减压蒸馏或水蒸气蒸馏；(2)在制备桂哌齐特游离碱(III)时，采用毒性低、安全性好的溶剂，简化后处理操作，提高产品质量；提供一种适合工业化规模生产的马来酸桂哌齐特的制备方法。
本发明解决技术问题的方案是：
1.1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪(II)的制备
反应式：
操作：
将无水碳酸钾、无水哌嗪加入无水乙醇中溶解，室温搅拌下滴加入氯乙酰基吡咯啶，并继续保温反应；反应混合物过滤或离心，收集溶液，蒸出溶剂；加入丙酮并搅拌均匀，混合物过滤或离心，收集溶液，蒸出溶剂后真空干燥。
GC或TLC跟踪反应进程，甲醇为展开剂，碘熏，氯乙酰吡咯烷Rf＝0.7，1-哌嗪乙酰基吡咯啶Rf＝0.4)
上述操作过程中不溶丙酮物为哌嗪，过滤干燥后可重复利用；所收集得到的滤液亦可直接用于下步反应中。
2.桂哌齐特游离碱(III)的制备
反应式：
操作：
将1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪溶解在溶剂中，加入缚酸剂；搅拌下加入反式3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯，室温反应得到桂哌齐特游离碱。
所用溶剂可以选自丙酮或四氢呋喃、甲乙酮、甲苯、二甲苯、甲基异丁基甲酮、环己酮中的任一种，或其任意组合；优选用丙酮。
所述缚酸剂采用三乙胺，用量是1～2摩尔当量。
采用丙酮做反应溶剂时，反应完后分离桂哌齐特游离碱的方法是：反应液过滤蒸干溶剂，残留物用水和二氯甲烷的混合溶液回收后再用氢氧化钠溶液调PH至12～14；二氯甲烷萃取后无水硫酸镁干燥；过滤浓缩得棕黄色油状物，用甲苯或甲苯/环己烷热溶，放冷析出固体，过滤后得到桂哌齐特游离碱。
精制：
上述所得桂哌齐特游离碱粗品，用甲苯热溶，放冷析出晶体，过滤后得到桂哌齐特游离碱精品。
3.桂哌齐特马来酸盐(I)的制备
反应式：
操作：
将桂哌齐特游离碱加热溶解在无水乙醇中，搅拌下匀速加入到马来酸的无水乙醇溶液中，搅拌均匀，室温静置析晶，过滤收集白色晶体得到马来酸桂哌齐特。
精制：
将上所得的马来酸桂哌齐特粗品，用无水乙醇、丙酮或其混合溶液加热搅拌回流后，静置冷至室温析晶，过滤收集得到马来酸桂哌齐特白色晶体。
综上所述，本发明对制备马来酸桂哌齐特的方法作了下列改进：
1.在制备1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪(II)时：
1)由文献报道的回流搅拌改为室温反应，降低了设备要求，节省能源。
2)由丙酮溶解过滤法代替多次水蒸气蒸馏或真空减压蒸馏法，除去多余哌嗪；避免了冷凝管堵塞，哌嗪得到了回收利用，同时减少了能耗。
2.在制备桂哌齐特游离碱(III)时：
1)将US3634411中采用的溶剂无水苯，CN1631877A采用的二氯甲烷或氯仿、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺，改用为丙酮或四氢呋喃、甲乙酮、甲苯、二甲苯、甲基异丁基甲酮、环己酮中的任一种，或其任意组合，优选丙酮。
2)将US3634411中采用缚酸剂碳酸氢钠，CN1631877采用的氢氧化钾，氢氧化钠，碳酸钾，碳酸钠或碳酸氢钠，改用为三乙胺作缚酸剂。
3)采用甲苯对桂哌齐特游离碱粗品进行重结晶。
本发明的效果和益处是制备马来酸桂哌齐特(I)过程中，使用了价廉、低毒、安全性好的溶剂，反应条件温和，操作简便，副产物少，能耗和设备要求低，且产物收率较高，产品质量好，适合工业化生产。
具体实施方式
以下结合技术方案详细叙述本发明的具体实施方式。
实施例1
1)1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪的制备
反应式：
室温下，将11.7g(0.136mol)无水哌嗪和6.3g(0.045mol)无水碳酸钾加到100ml无水乙醇中搅拌均匀。之后缓慢滴加6.6g(0.045mol)氯乙酰吡咯烷和30ml无水乙醇的溶液；保温反应3～4小时(GC或TLC跟踪反应进程：甲醇为展开剂，碘熏，氯乙酰吡咯烷Rf＝0.7，1-哌嗪乙酰基吡咯啶Rf＝0.4)，抽滤除去固体残渣，所得滤液旋蒸干后用20ml丙酮于室温下搅拌10min后冰水浴冷却，抽滤除去白色粉状物(为哌嗪，回收利用)，滤液旋蒸干后真空干燥得微黄白色固体8.4g，收率95.6％，GC纯度≥99％。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.747(m，2H，pyrrolidine-CH2-)，δ 1.829(m，2H，pyrrolidine-CH2-)，δ 2.335(t，4H，piperazine-N(CH2)2)，δ 2.655(t，4H，piperazine N(CH2)2，)，δ 3.000(s，2H，-CH2CO)，δ 3.259(t，2H，pyrrolidine N-CH2-)，δ 3.464(t，2H，pyrrolidine N-CH2-).
2)桂哌齐特游离碱的制备
反应式：
操作：
将6.9g 1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪和7.0g(2eq)Et3N溶于50ml丙酮中，冷却至5℃。搅拌下缓慢滴加10.0g(1.1eq)反式-3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯的丙酮50ml溶液，温度控制在<10℃。滴加完后(约0.5hr滴完)室温下再搅拌2hr(TLC跟踪)。抽滤除去三乙胺盐酸盐，并用10ml丙酮洗涤滤质。滤液蒸干，蒸干固状物用40mlH2O和40ml二氯甲烷的混合液搅拌溶解，之后用30％NaOH碱化至PH＝12～14。分出二氯甲烷层，水相再用二氯甲烷萃取20ml*3次，合并有机相。有机相依次用饱和NaHCO3水溶液40ml和饱和NaCl水溶液40ml洗涤，最后有机相用15g无水MgSO4干燥。干燥物抽滤后减压蒸干溶剂得13.7g棕黄油状物。该油状物用甲苯/环己烷＝30ml/10ml于80℃下搅拌溶解，放冷得12g淡黄色晶状粉末，收率80.8％。
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.864[m，2H，pyrrolidine-CH2-]，δ 1.973[m，2H，pyrrolidine-CH2-]，δ 2.636[宽s，4H，piperazine-N(CH2)2]，δ 3.177(s，2H，CH2CO)，δ 3.480[m，4H，pyrrolidine-N(CH2)2]，δ 3.703[宽s，2H，piperazine-CONCH2]，δ 3.816[宽s，2H，piperazine-CONCH2]，δ 3.874(s，3H，OCH3)，δ 3.899(s，6H，2×OCH3)，δ 6.740(s，2H，ArH)，δ 6.753(d，1H，COCH＝)，δ 7.580(d，1H，ArCH＝).
MS(API-ES)：m/z＝418.2[M++1]，440.1[M+Na+]
3)桂哌齐特马来酸盐的制备
反应式：
操作：
将桂哌齐特游离碱4.2g加到35ml无水乙醇中，加热溶解后，搅拌下匀速加入到1.3g马来酸的5ml无水乙醇溶液中，搅拌均匀，室温静置析晶，过滤后得产品5.0g，收率94.3％。
精制：
将马来酸桂哌齐特粗品4.8g，用60ml无水乙醇搅拌下加热回流30分钟，避光静置冷至室温析晶，过滤收集得到马来酸桂哌齐特白色晶体4.1g，收率85.4％。
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.882[m，2H，pyrrolidine-CH2-]，δ 2.004[m，2H，pyrrolidine-CH2-]，δ 3.392[m，4H，piperazine-N(CH2)2]，δ 3.464[m，4H，piperazine-CON(CH2)2]，δ 3.835(s，2H，CH2CO)，δ 3.876(s，3H，OCH3)，δ 3.894(s，6H，2×OCH3)，δ 4.021(宽s，4H，pyrrolidine-CON(CH2)2)，δ 6.300(s，2H，maleic acid 2×CH＝)，δ 6.743(d，1H，-COCH＝)，δ 6.757(s，2H，ArH)，δ 7.612(d，1H，ArCH＝).
实施例2
1)1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪的制备
反应式：
室温下，将15.6g(0.181mol)无水哌嗪加到100ml无水乙醇中搅拌均匀。之后缓慢滴加6.6g(0.045mol)氯乙酰吡咯烷和30ml无水乙醇的溶液；保温反应3～4小时(GC或TLC跟踪反应进程：甲醇为展开剂，碘熏，氯乙酰吡咯烷Rf＝0.7，1-哌嗪乙酰基吡咯啶Rf＝0.4)；反应液旋蒸干后用20ml丙酮于室温下搅拌10min后冰水浴冷却，抽滤除去白色粉状物(为哌嗪，回收利用)，滤液旋蒸干后真空干燥得微黄白色固体8.8g，收率100％，GC纯度90.3％。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.747(m，2H，pyrrolidine-CH2-)，δ 1.829(m，2H，pyrrolidine-CH2-)，δ 2.335(t，4H，piperazine-N(CH2)2)，δ 2.655(t，4H，piperazine N(CH2)2，)，δ 3.000(s，2H，-CH2CO)，δ 3.259(t，2H，pyrrolidine N-CH2-)，δ 3.464(t，2H，pyrrolidine N-CH2-).
2)桂哌齐特游离碱的制备
反应式：
操作：
将7.2g 1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪和7.0g(2eq)Et3N溶于50ml丙酮中，冷却至5℃。搅拌下缓慢滴加10.0g(1.1eq)(E)3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯的丙酮50ml溶液，温度控制在<10℃。滴加完后(约0.5hr滴完)室温下再搅拌2hr(TLC跟踪)。抽滤除去三乙胺盐酸盐，并用10ml丙酮洗涤滤质。滤液蒸干，蒸干固状物用40ml H2O和40ml二氯甲烷的混合液搅拌溶解，之后用30％NaOH碱化至PH＝12～14。分出二氯甲烷层，水相再用二氯甲烷萃取20ml*3次，合并有机相。有机相依次用饱和NaHCO3水溶液40ml和饱和NaCl水溶液40ml洗涤，最后有机相用15g无水MgSO4干燥。干燥物抽滤后减压蒸干溶剂得14.2g棕黄油状物。该油状物用甲苯/环己烷＝30ml/10ml于80℃下搅拌溶解，放冷得12.8g淡黄色晶状粉末，收率84.2％
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.864[m，2H，pyrrolidine-CH2-]，δ 1.973[m，2H，pyrrolidine-CH2-]，δ 2.636[宽s，4H，piperazine-N(CH2)2]，δ 3.177(s，2H，CH2CO)，δ 3.480[m，4H，pyrrolidine-N(CH2)2]，δ 3.703[宽s，2H，piperazine-CONCH2]，δ 3.816[宽s，2H，piperazine-CONCH2]，δ 3.874(s，3H，OCH3)，δ 3.899(s，6H，2×OCH3)，δ 6.740(s，2H，ArH)，δ 6.753(d，1H，COCH＝)，δ 7.580(d，1H，ArCH＝).
MS(API-ES)：m/z＝418.2[M++1]，440.1[M+Na+]
3)桂哌齐特马来酸盐的制备
反应式：
操作：
将桂哌齐特游离碱4.2g加到35ml无水乙醇中，加热溶解后，搅拌下匀速加入到1.3g马来酸的5ml无水乙醇溶液中，搅拌均匀，室温静置析晶，过滤后得产品5.0g，收率94.3％。
精制：
将马来酸桂哌齐特粗品4.5g，用60ml无水乙醇搅拌下加热回流30分钟，避光静置冷至室温析晶，过滤收集得到马来酸桂哌齐特白色晶体3.8g，收率84.4％。
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.882[m，2H，pyrrolidine-CH2-]，δ 2.004[m，2H，pyrrolidine-CH2-]，δ 3.392[m，4H，piperazine-N(CH2)2]，δ 3.464[m，4H，piperazine-CON(CH2)2]，δ 3.835(s，2H，CH2CO)，δ 3.876(s，3H，OCH3)，δ 3.894(s，6H，2×OCH3)，δ 4.021(s，4H，pyrrolidine-CON(CH2)2)，δ 6.300(s，2H，maleic acid 2×CH＝)，δ 6.743(d，1H，-COCH＝)，δ 6.757(s，2H，ArH)，δ 7.612(d，1H，ArCH＝).
实施例3
1)1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪的制备
反应式：
在室温下，将11.7g(0.136mol)无水哌嗪和6.3g(0.045mol)无水碳酸钾加到100ml无水乙醇中搅拌均匀。之后缓慢滴加6.6g(0.045mol)氯乙酰吡咯烷和30ml无水乙醇的溶液；保温反应3～4小时(GC或TLC跟踪反应进程：甲醇为展开剂，碘熏，氯乙酰吡咯烷Rf＝0.7，1-哌嗪乙酰基吡咯啶Rf＝0.4)，抽滤除去固体残渣，所得滤液旋蒸干后用20ml丙酮于室温下搅拌10min后冰水浴冷却，抽滤除去白色粉状物(为哌嗪，回收利用)，滤液旋蒸干后真空干燥得微黄白色固体8.4g，收率95.6％，GC纯度≤99％。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.747(m，2H，pyrrolidine-CH2-)，δ 1.829(m，2H，pyrrolidine-CH2-)，δ 2.335(t，4H，piperazine-N(CH2)2)，δ 2.655(t，4H，piperazine N(CH2)2，)，δ 3.000(s，2H，-CH2CO)，δ 3.259(t，2H，pyrrolidine N-CH2-)，δ 3.464(t，2H，pyrrolidine N-CH2-).
2)桂哌齐特游离碱的制备
反应式：
操作：
将7.0g1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪和7.0g(2eq)Et3N溶于50ml丙酮中，冷却至5℃。搅拌下缓慢滴加10.0g(1.1eq)(E)3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯的丙酮50ml溶液，温度控制在<10℃。滴加完后(约0.5hr滴完)室温下再搅拌2hr(TLC跟踪)。抽滤除去三乙胺盐酸盐，并用10ml丙酮洗涤滤质。滤液蒸干，蒸干固状物用40ml H2O和40ml二氯甲烷的混合液搅拌溶解，之后用30％ NaOH碱化至PH＝12～14。分出二氯甲烷层，水相再用二氯甲烷萃取20ml*3次，合并有机相。有机相依次用饱和NaHCO3水溶液40ml和饱和NaCl水溶液40ml洗涤，最后有机相用15g无水MgSO4干燥。干燥物抽滤后减压蒸干溶剂得13.9g棕黄油状物。该油状物用甲苯/环己烷＝30ml/10ml于80℃下搅拌溶解，放冷得12.0g淡黄色晶状粉末，收率81.1％。
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.864[m，2H，pyrrolidine-CH2-]，δ 1.973[m，2H，pyrrolidine-CH2-]，δ 2.636[宽s，4H，piperazine-N(CH2)2]，δ 3.177(s，2H，CH2CO)，δ 3.480[m，4H，pyrrolidine-N(CH2)2]，δ 3.703[宽s，2H，piperazine-CONCH2]，δ 3.816[宽s，2H，piperazine-CONCH2]，δ 3.874(s，3H，OCH3)，δ 3.899(s，6H，2×OCH3)，δ 6.740(s，2H，ArH)，δ 6.753(d，1H，COCH＝)，δ 7.580(d，1H，ArCH＝).
MS(API-ES)：m/z＝418.2[M++1]，440.1[M+Na+]
3)桂哌齐特马来酸盐的制备
反应式：
操作：
将桂哌齐特游离碱4.2g加到35ml无水乙醇中，加热溶解后，搅拌下匀速加入到1.3g马来酸的5ml无水乙醇溶液中，搅拌均匀，室温静置析晶，过滤后得产品4.8g，收率90.6％。
精制：
将马来酸桂哌齐特粗品4.5g，用60ml无水乙醇加热搅拌回流30分钟，避光静置冷至室温析晶，过滤收集得到马来酸桂哌齐特白色晶体4.0g，收率88.9％。
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.882[m，2H，pyrrolidine-CH2-]，δ 2.004[m，2H，pyrrolidine-CH2-]，δ 3.392[m，4H，piperazine-N(CH2)2]，δ 3.464[m，4H，piperazine-CON(CH2)2]，δ 3.835(s，2H，CH2CO)，δ 3.876(s，3H，OCH3)，δ 3.894(s，6H，2×OCH3)，δ 4.021(宽s，4H，pyrrolidine-CON(CH2)2)，δ 6.300(s，2H，maleic acid 2×CH＝)，δ 6.743(d，1H，-COCH＝)，δ 6.757(s，2H，ArH)，δ 7.612(d，1H，ArCH＝)。
Claims (4)
1.马来酸桂哌齐特的改进制备方法，其特征在于：
步骤(1)将无水哌嗪加入无水乙醇中，加入无水碳酸钾，室温下与氯乙酰基吡咯啶反应3～4小时，经后处理后制得1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪；
步骤(2)将1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪溶解在溶剂中，加入三乙胺；搅拌下加入反式3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯，室温反应完毕后经后处理得到桂哌齐特游离碱；
所述溶剂选自丙酮、四氢呋喃、甲乙酮、甲苯、二甲苯、甲基异丁基甲酮或环己酮中的任一种，或其任意组合；优选丙酮；
步骤(3)将桂哌齐特游离碱与马来酸成盐，重结晶后得到马来酸桂哌齐特。
2.根据权利要求1所述的马来酸桂哌齐特的改进制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的后处理方法是：反应混合物过滤或离心，收集滤液，蒸出溶剂；加入丙酮并搅拌均匀，混合物过滤或离心，收集滤液，蒸出溶剂后真空干燥。
3.根据权利要求1所述的马来酸桂哌齐特的改进制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的后处理方法是：将反应液过滤后蒸干溶剂，残留物用水和二氯甲烷的混合溶液回收后用氢氧化钠稀溶液调PH至12～14；二氯甲烷萃取后用无水硫酸镁干燥；过滤浓缩得棕黄油状物，用甲苯或甲苯/环己烷热溶，放冷析出晶体，过滤。
4.根据权利要求1所述的马来酸桂哌齐特的改进制备方法，其特征在于，步骤(2)中桂哌齐特游离碱的精制方法是：将桂哌齐特游离碱粗品用甲苯热溶，放冷析出晶体，过滤。
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