CN112390707B - （z)-3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的制备与应用 - Google Patents

（z)-3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的制备与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种(Z)‑3,5‑二羟基‑4‑异丙基二苯乙烯的制备方法与应用，是以原料3,5‑二羟基‑2,4‑二乙氧羰基苯乙酸乙酯为起始物，经水解脱羧、异丙基化、缩合和脱羧反应，合成得到(Z)‑3,5‑二羟基‑4‑异丙基二苯乙烯；进而，将(Z)‑3,5‑二羟基‑4‑异丙基二苯乙烯进一步的应用，通过异构化反应制备得到本维莫德。本发明采用生物质衍生原料为起始物，操作简便，步骤简捷，无需羟基的保护与脱保护，原子经济性好，操作过程绿色环保，而且由(Z)‑3,5‑二羟基‑4‑异丙基二苯乙烯制备本维莫德的过程简便高效。

Description

(Z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的制备与应用
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种(Z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的制备方法及应用。
背景技术
在化学原料药和制剂产品的生产中不可避免会伴随着杂质的产生并可能对药物的安全性和有效性造成严重影响。药物在临床使用中产生的不良反应除了与其自身的药理活性及脱靶效应有关外，还与药物中存在的杂质及所产生的毒副作用有很大的关系。有些杂质可与药物相互作用，直接影响药物的安全性和有效性。药物杂质的控制对于保证药物的药效、减少药物的不良反应起着至关重要的作用。药物杂质的研究在药物质量研究中的重要性毋庸置疑，药物杂质能否得到合理、有效的控制，直接关系到药物的安全性、有效性及药品质量。而为做好药品杂质的研究与控制，制备并获得杂质对照品是十分必要的。
(Z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯，是抗银屑病药物本维莫德(Benvitimod)的主要杂质成分。为保证本维莫德的安全性、有效性及药品质量，有必要对(Z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯进行深入研究，以获得杂质对照品并在药物生产过程中对其进行监测和控制。同时，(Z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯还可进一步转化为药物本维莫德，因而其具有应用潜力。(Z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的结构式如式-1所示：
Figure BDA0002722996150000011
近年来，国内外文献报道的(Z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的合成方法较少，主要是通过Perkin反应(CN103992212)实现。但是，该方法的总体合成路线较为繁琐，涉及到多步官能团转化过程及羟基的保护与脱保护过程，在还原反应步骤中使用到易燃的硼氢化钠，在脱羧反应和脱甲基化反应步骤中分别使用到对人体健康危害较大的喹啉和甲苯等溶剂。因此，建立一条原料廉价易得、操作简便、步骤简捷、原子经济性好和环境友好的(Z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的合成方法具有重要的意义，一方面能够作为杂质对照品用于本维莫德的质量控制，同时还可将其进一步转化为本维莫德。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中存在的缺点，提供一种(Z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的制备方法及应用，该方法以生物质衍生原料为起始物，原料廉价易得，操作简便，步骤简捷，无需羟基保护与脱保护，原子经济性好，反应中所产生的过量废酸和催化剂复合物均能回收利用，工艺过程绿色环保。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种(Z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯(式-1)的制备方法，是以来源于生物质的3,5-二羟基-2,4-二乙氧羰基苯乙酸乙酯(式-2)为起始原料，经水解、脱羧反应得到3,5-二羟基苯乙酸(式-3)，再经异丙基化反应得到3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸(式-4)，与苯甲醛发生缩合反应得到(E)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸(式-5)，最后经脱羧反应得到(Z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯(式-1)。
优选地，所述(Z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的制备方法，包括下述步骤：
(1)3,5-二羟基苯乙酸(式-3)的制备：在碱A中，3,5-二羟基-2,4-二乙氧羰基苯乙酸乙酯(式-2)发生水解反应；再加入酸A，发生脱羧反应；反应完毕，经后处理得到3,5-二羟基苯乙酸(式-3)；
(2)3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸(式-4)的制备：在过量的酸B中，3,5-二羟基苯乙酸(式-3)与异丙醇发生异丙基化反应；反应完毕，经后处理得到3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸(式-4)；
(3)(E)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸(式-5)的制备：在溶剂B中，在碱B存在下，3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸(式-4)与苯甲醛发生缩合反应；反应完毕，经后处理得到(E)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸(式-5)；
(4)(Z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯(式-1)的制备：在溶剂C中，在催化剂C和配体C存在下，(E)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸(式-5)，发生脱羧反应；反应完毕，经后处理得到(Z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯(式-1)。
步骤(1)中，所述的碱A包括但不限于是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸钾，优选碱A为氢氧化钠；水解反应的外温为80～150℃，优选反应外温为90～130℃，更优选反应外温为120℃；水解反应的时间为2～5h，优选反应时间为3h；所述的酸A包括但不限于是硫酸、盐酸或硝酸，优选酸A为硫酸；脱羧反应的温度为30～100℃，优选反应温度为65℃；脱羧反应的时间为1～4h，优选反应时间为1h；3,5-二羟基-2,4-二乙氧羰基苯乙酸乙酯、碱A和酸A的摩尔比为1:(4～7):(2～8)，优选3,5-二羟基-2,4-二乙氧羰基苯乙酸乙酯、碱A和酸A的摩尔比为1:5:3。
步骤(1)中，所述的后处理是将反应液用二氯甲烷萃洗，再用乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯层，干燥，浓缩，得到3,5-二羟基苯乙酸(式-3)。
步骤(2)中，所述的酸B包括但不限于是硫酸、磷酸、盐酸、硝酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、磷钨酸、磷钼酸、阳离子交换树脂Dowex 50WX4或Dowex 50WX8，优选酸B为硫酸；异丙基化反应的温度为50～100℃，优选反应温度为80℃；反应时间为4～10h，优选反应时间为6h；3,5-二羟基苯乙酸、异丙醇和酸B的摩尔比为1:(1.0～1.5):(5～15)；优选3,5-二羟基苯乙酸、异丙醇和酸B的摩尔比为1:1.2:10。
步骤(2)中，所述的后处理是将反应液倒入冰水中，剧烈搅拌，有大量粘稠物生成，倒出上层过量酸液，并向酸液中加入乙酸乙酯萃取，所得水层作为废酸液，将其回收得到过量的酸B，特别地，当酸B为硫酸、盐酸或硝酸时，所述回收得到的酸B可供步骤(1)作为酸A使用；所得有机层用于溶解上述粘稠物，浓缩，加入氢氧化钠溶液溶解，再加入盐酸酸化至pH＝2～3，有少许焦黑状物生成，抽滤，将所得滤液用二氯甲烷萃洗，再用乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯层，干燥，浓缩，得到3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸(式-4)。
步骤(3)中，所述的溶剂B为乙酸酐；所述的碱B包括但不限于是乙酸钠、乙酸钾、碳酸钾或三乙胺，优选碱B为三乙胺；缩合反应的温度为100～140℃，优选反应温度为110℃；反应时间为2～8h，优选反应时间为4h；3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸、苯甲醛、碱B和溶剂B的摩尔比为1:(1.0～1.2):(2～4):(4～6)，优选3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸、苯甲醛、碱B和溶剂B的摩尔比为1:1.1:3:6。
步骤(3)中，所述的后处理是将反应液倒入冰水中，剧烈搅拌，有大量粘稠物生成，即为(E/Z)-2-(3,5-二乙酰氧基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸；倒出上层清液，向上述粘稠物中加入氢氧化钠溶液，搅拌溶解，二氯甲烷萃洗，盐酸酸化至pH＝4～5，有大量固体析出，抽滤、水洗，收集滤饼，干燥，得到(E)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸(式-5)。另外，继续将滤液酸化至pH＝1～2，可得到少量的(Z)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸，将该化合物另做合理应用，如经脱羧反应可直接制备得到(E)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯(本维莫德)。
步骤(4)中，所述的溶剂C包括但不限于是乙二醇、二甘醇、三甘醇、聚乙二醇-200、聚乙二醇-400、聚乙二醇-600或喹啉，优选溶剂C为聚乙二醇-400；所述的催化剂C包括但不限于是铜粉、硫酸铜、乙酸铜、氧化铜、溴化亚铜或碘化亚铜，优选催化剂C为碘化亚铜；所述的配体C包括但不限于是1,10-邻菲罗啉、2,2’-联吡啶或8-羟基喹啉，优选配体C为1,10-邻菲罗啉；脱羧反应的温度为160～210℃，优选反应温度为190℃；反应时间为4～10h，优选反应时间为6h；(E)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸、催化剂C、配体C和溶剂C的摩尔比为1:(0.05～0.2):(0.05～0.2):(5～15)，优选(E)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸、催化剂C、配体C和溶剂C的摩尔比为1:0.1:0.1:7。
步骤(4)中，所述的后处理是将反应液冷却至室温，抽滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，得到晶体状物，为催化剂C与配体C的复合物，可以将其回收并重复使用；所得滤液用冰水稀释后，加入乙酸乙酯萃取，收集有机相，干燥，浓缩，得到(Z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯(式-1)。
所述(Z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯(式-1)的应用，是将(Z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯(式-1)进行异构化反应，制备得到本维莫德即(E)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯(式-6)。
更为具体的，所述(Z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯(式-1)的应用，是在溶剂D中，在催化剂D存在下，(Z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯(式-1)发生异构化反应；反应完毕，经后处理得到(E)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯(式-6)。
所述的溶剂D包括但不限于是二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃或1,4-二氧六环，优选溶剂D为乙腈；所述的催化剂D包括但不限于是单质碘或三碘化铝，优选催化剂D为单质碘；异构化反应的温度为40～110℃，优选反应温度为90℃，反应时间为4～10h，优选反应时间为6h；(Z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯、催化剂D的摩尔比为1:(0.1～1.0)，优选(Z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯、催化剂D的摩尔比为1:0.5。
所述的后处理是将反应液冷却至室温，加入饱和亚硫酸钠溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，收集有机相，干燥，浓缩，经重结晶或柱层析分离纯化，得到(E)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯(式-6)。
本发明采用的原料3,5-二羟基-2,4-二乙氧羰基苯乙酸乙酯来源于可再生生物质，是以1,3-丙酮二羧酸二乙酯为原料，经缩合、芳构化反应得到(具体反应过程参见：Justus Liebigs Ann.Chem.,1950,570,15-33；Helv.Chim.Acta,1966,49,1283-1290；CN106748662B)。
需要指出的是，本发明所述起始原料3,5-二羟基-2,4-二乙氧羰基苯乙酸乙酯(式-2)可用3,5-二羟基-2,4-二甲氧羰基苯乙酸甲酯来代替，该化合物同样来源于可再生生物质并可取得相同的技术效果。因此，采用3,5-二羟基-2,4-二甲氧羰基苯乙酸甲酯及其他类似物为起始原料的技术路线同样包含在本发明之中。
需要特别说明的是，在步骤(2)中，3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸的制备需排放过量酸B，当酸B为硫酸、盐酸或硝酸时，本发明对其进行回收利用，可以作为酸A用于步骤(1)中3,5-二羟基苯乙酸的制备；在步骤(4)中，所得晶体状物，优选碘化亚铜与1,10-邻菲罗啉的复合物([CuI(1,10-phen)]2)，本发明对其回收并重复使用，用于步骤(4)中(Z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的制备。
本发明涉及的技术路线如下所示：
(1)(Z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯(式-1)的制备，如下所示：
Figure BDA0002722996150000061
(2)(Z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的应用，如下所示：
Figure BDA0002722996150000062
本发明与现有技术相比具有如下优点和效果：
(1)本发明采用生物质衍生原料为起始物，操作简便，步骤简捷，无需羟基的保护与脱保护，原子经济性好，操作过程绿色环保。
(2)本发明的起始原料、试剂和溶剂均廉价易得，中间体不需要复杂的分离纯化便可投入下一步反应，有利于规模化制备。
(3)本发明所产生的过量废酸以及催化剂复合物均能回收利用，使工艺过程成本降低，排放减少，更加绿色环保。
(4)本发明所述(Z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯可高效转化为本维莫德。
附图说明
图1为3,5-二羟基苯乙酸的1HNMR谱(400MHz,DMSO-d6)；
图2为3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸的1HNMR谱(400MHz,DMSO-d6)；
图3为(E)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸的1HNMR谱(400MHz,DMSO-d6)；
图4为(Z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的1HNMR谱(400MHz,DMSO-d6)；
图5为(Z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的1HNMR谱(125MHz,DMSO-d6)；
图6为(E)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的1HNMR谱(400MHz,DMSO-d6)；
图7为(E)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的13CNMR谱(100MHz,DMSO-d6)。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但是，不以任何形式限制本发明。应该指出的是，对本领域的技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，本发明还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。除非另有定义，本文中使用的所有技术和科学术语属于本发明的技术领域常用的专业术语，与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例，不是旨在限制本发明。
实施例1：3,5-二羟基苯乙酸的制备
向圆底烧瓶中加入3,5-二羟基-2,4-二乙氧羰基苯乙酸乙酯(34.03g,100mmol)，加入5mol/L NaOH溶液(100mL,500mmol)，搅拌溶解，120℃加热搅拌3h；将反应液冷却，加入98％硫酸(16mL,300mmol)，65℃搅拌1h，此过程不断有气泡产生，滴毕，反应液pH约为2～3。反应完毕，将反应液用二氯甲烷萃洗(50mL×2)，再用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，收集乙酸乙酯层，干燥，浓缩，得棕黄色固体即3,5-二羟基苯乙酸14.97g，收率89％。熔点70～72℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.22(s,1H),9.16(s,2H),6.10(d,J＝2.0Hz,2H),6.07(t,J＝2.0Hz,1H),3.38(s,2H)(如图1所示)。
实施例2：3,5-二羟基苯乙酸的制备
向圆底烧瓶中加入3,5-二羟基-2,4-二乙氧羰基苯乙酸乙酯(34.03g,100mmol)，加入5mol/L NaOH溶液(120mL,600mmol)，搅拌溶解，150℃加热搅拌2h；将反应液冷却，加入98％硫酸(21mL,400mmol)，80℃搅拌1h，此过程不断有气泡产生，滴毕，反应液pH约为2～3。反应完毕，将反应液用二氯甲烷萃洗(50mL×2)，再用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，收集乙酸乙酯层，干燥，浓缩，得棕黄色固体即3,5-二羟基苯乙酸14.61g，收率87％。
实施例3：3,5-二羟基苯乙酸的制备
向圆底烧瓶中加入3,5-二羟基-2,4-二乙氧羰基苯乙酸乙酯(34.03g,100mmol)，加入5mol/L NaOH溶液(120mL,600mmol)，搅拌溶解，120℃加热搅拌3h；将反应液冷却，加入37％盐酸(65mL,800mmol)，30℃搅拌4h，此过程不断有气泡产生，滴毕，反应液pH约为2～3。反应完毕，将反应液用二氯甲烷萃洗(50mL×2)，再用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，收集乙酸乙酯层，干燥，浓缩，得棕黄色固体即3,5-二羟基苯乙酸12.94g，收率77％。
实施例4：3,5-二羟基苯乙酸的制备
向圆底烧瓶中加入3,5-二羟基-2,4-二乙氧羰基苯乙酸乙酯(34.03g,100mmol)，加入5mol/L NaOH溶液(100mL,500mmol)，搅拌溶解，120℃加热搅拌3h；将反应液冷却，加入实施例6-10回收所得酸液(70mL,300mmol)，65℃搅拌2h，此过程不断有气泡产生，滴毕，反应液pH约为2～3。反应完毕，将反应液加入二氯甲烷萃洗(50mL×2)，乙酸乙酯萃取(100mL×2)，收集有机相，干燥，浓缩，得棕黄色固体即3,5-二羟基苯乙酸15.46g，收率92％。
实施例5：3,5-二羟基苯乙酸的制备
向圆底烧瓶中加入3,5-二羟基-2,4-二乙氧羰基苯乙酸乙酯(170.16g,0.5mol)，加入5mol/L NaOH溶液(500mL,2.5mol)，搅拌溶解，120℃加热搅拌3h；将反应液冷却，加入实施例6-10回收所得酸液(350mL,1.5mol)，65℃搅拌4h，此过程不断有气泡产生，滴毕，反应液pH约为2～3。反应完毕，将反应液加入二氯甲烷萃洗(100mL×2)，乙酸乙酯萃取(150mL×3)，收集有机相，干燥，浓缩，得棕黄色固体即3,5-二羟基苯乙酸74.03g，收率88％。
实施例6：3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸的制备
向圆底烧瓶中加入3,5-二羟基苯乙酸(6.73g,40mmol)、90％硫酸(25mL,400mmol)，搅拌溶解，加入异丙醇(3.7mL,48mmol)，80℃加热搅拌6h。反应完毕，将反应液倒入冰水中，剧烈搅拌，有大量粘稠物生成，倒出上层过量酸液，并向酸液中加入乙酸乙酯萃取，所得水层作为废酸液将其回收并供步骤(1)使用；所得有机层用于溶解上述粘稠物，浓缩，加入氢氧化钠溶液溶解，再加入盐酸酸化至pH＝2～3，有些许焦黑状物生成，抽滤，将所得滤液用二氯甲烷萃洗，再用乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯层，干燥，浓缩，得到黄褐色粘稠物即3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸6.81g，收率81％。熔点115～117℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.14(s,1H),8.90(s,2H),6.15(s,2H),3.39(dt,J＝14.0,6.8Hz,1H),3.25(s,2H),1.21(d,J＝6.8Hz,6H)(如图2所示)。
实施例7：3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸的制备
向圆底烧瓶中加入3,5-二羟基苯乙酸(6.73g,40mmol)、90％硫酸(37mL,600mmol)，搅拌溶解，加入异丙醇(3.7mL,48mmol)，60℃加热搅拌8h。反应完毕，将反应液倒入冰水中，剧烈搅拌，有大量粘稠物生成，倒出上层过量酸液，并向酸液中加入乙酸乙酯萃取，所得水层作为废酸液将其回收并供步骤(1)使用；所得有机层用于溶解上述粘稠物，浓缩，加入氢氧化钠溶液溶解，再加入盐酸酸化至pH＝2～3，有些许焦黑状物生成，抽滤，将所得滤液用二氯甲烷萃洗，再用乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯层，干燥，浓缩，得到黄褐色粘稠物即3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸6.14g，收率73％。
实施例8：3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸的制备
向圆底烧瓶中加入3,5-二羟基苯乙酸(6.73g,40mmol)、90％硫酸(25mL,400mmol)，搅拌溶解，加入异丙醇(4.2mL,60mmol)，100℃加热搅拌4h。反应完毕，将反应液倒入冰水中，剧烈搅拌，有大量粘稠物生成，倒出上层过量酸液，并向酸液中加入乙酸乙酯萃取，所得水层作为废酸液将其回收并供步骤(1)使用；所得有机层用于溶解上述粘稠物，浓缩，加入氢氧化钠溶液溶解，再加入盐酸酸化至pH＝2～3，有些许焦黑状物生成，抽滤，将所得滤液用二氯甲烷萃洗，再用乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯层，干燥，浓缩，得到黄褐色粘稠物即3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸6.31g，收率75％。
实施例9：3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸的制备
向圆底烧瓶中加入3,5-二羟基苯乙酸(6.73g,40mmol)、90％硫酸(25mL,400mmol)，搅拌溶解，加入异丙醇(3.7mL,48mmol)，60℃加热搅拌6h。反应完毕，将反应液倒入冰水中，剧烈搅拌，有大量粘稠物生成，倒出上层过量酸液，并向酸液中加入乙酸乙酯萃取，所得水层作为废酸液将其回收并供步骤(1)使用；所得有机层用于溶解上述粘稠物，浓缩，加入氢氧化钠溶液溶解，再加入盐酸酸化至pH＝2～3，有些许焦黑状物生成，抽滤，将所得滤液用二氯甲烷萃洗，再用乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯层，干燥，浓缩，得到黄褐色粘稠物体即3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸5.97g，收率71％。
实施例10：3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸的制备
向圆底烧瓶中加入3,5-二羟基苯乙酸(6.73g,40mmol)、90％硫酸(25mL,400mmol)，搅拌溶解，加入异丙醇(3.7mL,48mmol)，80℃加热搅拌10h。反应完毕，将反应液倒入冰水中，剧烈搅拌，有大量粘稠物生成，倒出上层过量酸液，并向酸液中加入乙酸乙酯萃取，所得水层作为废酸液将其回收并供步骤(1)使用；所得有机层用于溶解上述粘稠物，浓缩，加入氢氧化钠溶液溶解，再加入盐酸酸化至pH＝2～3，有些许焦黑状物生成，抽滤，将所得滤液用二氯甲烷萃洗，再用乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯层，干燥，浓缩，得到黄褐色粘稠物即3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸6.39g，收率76％。
实施例11：(E)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸的制备
向圆底烧瓶中加入3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸(5.47g,26mmol)、苯甲醛(2.97g,28mmol)，加入乙酸酐(15.93g,156mmol)，搅拌溶解；缓慢加入三乙胺(7.89g,78mmol)，110℃加热搅拌4h。反应完毕，将反应液倒入冰水中，剧烈搅拌，有粘稠物生成；倒出上层清液，向上述粘稠物中加入氢氧化钠溶液，搅拌溶解，二氯甲烷萃洗，10％盐酸酸化至pH＝4～5，有大量固体析出，抽滤、水洗，收集滤饼，干燥，得到浅棕黄色固体即(E)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸5.90g，收率76％。熔点124～126℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.56(s,1H),8.96(s,2H),7.59(s,1H),7.24–7.19(m,3H),7.16–7.14(m,2H),6.06(s,2H),3.46(td,J＝14.0,7.2Hz,1H),1.27(d,J＝7.2Hz,6H)(如图3所示)。继续将滤液酸化至pH＝1～2，可得到少量的(Z)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸，将该化合物另做合理应用，如经脱羧反应可直接制备得到(E)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯(本维莫德)。
实施例12：(E)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸的制备
向圆底烧瓶中加入3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸(5.47g,26mmol)、苯甲醛(2.97g,28mmol)，加入乙酸酐(10.62g,104mmol)，搅拌溶解；缓慢加入三乙胺(5.26g,52mmol)，110℃加热搅拌6h。反应完毕，将反应液倒入冰水中，剧烈搅拌，有粘稠物生成；倒出上层清液，向上述粘稠物中加入氢氧化钠溶液，搅拌溶解，二氯甲烷萃洗，10％盐酸酸化至pH＝4～5，有大量固体析出，抽滤、水洗，收集滤饼，干燥，得到浅棕黄色固体即(E)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸5.51g，收率71％。继续将滤液酸化至pH＝1～2，可得到少量的(Z)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸，将该化合物另做合理应用，如经脱羧反应可直接制备得到(E)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯(本维莫德)。
实施例13：(E)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸的制备
向圆底烧瓶中加入3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸(5.47g,26mmol)、苯甲醛(2.97g,28mmol)，加入乙酸酐(15.93g,156mmol)，搅拌溶解；缓慢加入乙酸钠(6.40g,78mmol)，110℃加热搅拌4h。反应完毕，将反应液倒入冰水中，剧烈搅拌，有粘稠物生成；倒出上层清液，向上述粘稠物中加入氢氧化钠溶液，搅拌溶解，二氯甲烷萃洗，10％盐酸酸化至pH＝4～5，有大量固体析出，抽滤、水洗，收集滤饼，干燥，得到浅棕黄色固体即(E)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸5.66g，收率73％。继续将滤液酸化至pH＝1～2，可得到少量的(Z)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸，将该化合物另做合理应用，如经脱羧反应可直接制备得到(E)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯(本维莫德)。
实施例14：(E)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸的制备
向圆底烧瓶中加入3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸(5.47g,26mmol)、苯甲醛(2.97g,28mmol)，加入乙酸酐(15.93g,156mmol)，搅拌溶解；缓慢加入乙酸钾(7.65g,78mmol)，110℃加热搅拌4h。反应完毕，将反应液倒入冰水中，剧烈搅拌，有粘稠物生成；倒出上层清液，向上述粘稠物中加入氢氧化钠溶液，搅拌溶解，二氯甲烷萃洗，10％盐酸酸化至pH＝4～5，有大量固体析出，抽滤、水洗，收集滤饼，干燥，得到浅棕黄色固体即(E)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸5.82g，收率75％。继续将滤液酸化至pH＝1～2，可得到少量的(Z)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸，将该化合物另做合理应用，如经脱羧反应可直接制备得到(E)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯(本维莫德)。
实施例15：(E)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸的制备
向圆底烧瓶中加入3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸(5.47g,26mmol)、苯甲醛(2.97g,28mmol)，加入乙酸酐(15.93g,156mmol)，搅拌溶解；缓慢加入三乙胺(7.89g,78mmol)，140℃加热搅拌4h。反应完毕，将反应液倒入冰水中，剧烈搅拌，有粘稠物生成；倒出上层清液，向上述粘稠物中加入氢氧化钠溶液，搅拌溶解，二氯甲烷萃洗，10％盐酸酸化至pH＝4～5，有大量固体析出，抽滤、水洗，收集滤饼，干燥，得到浅棕黄色固体即(E)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸5.43g，收率70％。继续将滤液酸化至pH＝1～2，可得到少量的(Z)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸，将该化合物另做合理应用，如经脱羧反应可直接制备得到(E)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯(本维莫德)。
实施例16：(E)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸的制备
向圆底烧瓶中加入3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸(5.47g,26mmol)、苯甲醛(2.97g,28mmol)，加入乙酸酐(15.93g,156mmol)，搅拌溶解；缓慢加入三乙胺(7.89g,78mmol)，110℃加热搅拌8h。反应完毕，将反应液倒入冰水中，剧烈搅拌，有粘稠物生成；倒出上层清液，向上述粘稠物中加入氢氧化钠溶液，搅拌溶解，二氯甲烷萃洗，10％盐酸酸化至pH＝4～5，有大量固体析出，抽滤、水洗，收集滤饼，干燥，得到浅棕黄色固体即(E)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸5.59g，收率72％。继续将滤液酸化至pH＝1～2，可得到少量的(Z)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸，将该化合物另做合理应用，如经脱羧反应可直接制备得到(E)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯(本维莫德)。
实施例17：(Z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的制备
向圆底烧瓶中加入(E)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸(5.97g,20mmol)、碘化亚铜(0.38g,2mmol)、1,10-邻菲罗啉(0.36g,2mmol)和聚乙二醇-400(50mL,140mmol)，190℃加热搅拌6h。反应完毕，抽滤，少量乙酸乙酯洗涤滤饼，得到砖红色细针状晶体，即为碘化亚铜与1,10-邻菲罗啉的复合物([CuI(1,10-phen)]2)0.61g，收率83％，将其回收并重复使用。向滤液中加入冰水(100mL)稀释，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，收集有机层，干燥，浓缩，得到黄褐色膏状物即(Z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯4.47g，收率88％。熔点112～114℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86(s,2H),7.31–7.23(m,4H),7.21–7.16(m,1H),6.44(d,J＝12.4Hz,1H),6.37(d,J＝12.4Hz,1H),6.19(s,2H),3.40(dq,J＝14.0,7.2Hz,1H),1.21(d,J＝7.2Hz,6H)(如图4所示)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ156.09,136.85,134.63,130.43,128.78,128.60,128.21,127.07,119.23,106.87,23.57,20.64(如图5所示)。
实施例18：(Z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的制备
向圆底烧瓶中加入(E)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸(5.97g,20mmol)、碘化亚铜(0.19g,1mmol)、1,10-邻菲罗啉(0.18g,1mmol)和聚乙二醇-400(50mL,140mmol)，190℃加热搅拌10h。反应完毕，抽滤，少量乙酸乙酯洗涤滤饼，得到砖红色细针状晶体，即为碘化亚铜与1,10-邻菲罗啉的复合物([CuI(1,10-phen)]2)0.25g，收率68％，将其回收并重复使用。向滤液中加入冰水(100mL)稀释，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，收集有机层，干燥，浓缩，得到黄褐色膏状物即(Z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯3.55g，收率70％。
实施例19：(Z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的制备
向圆底烧瓶中加入(E)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸(5.97g,20mmol)、碘化亚铜(0.76g,4mmol)、1,10-邻菲罗啉(0.72g,4mmol)和聚乙二醇-200(35mL,200mmol)，190℃加热搅拌6h。反应完毕，抽滤，少量乙酸乙酯洗涤滤饼，得到砖红色细针状晶体，即为碘化亚铜与1,10-邻菲罗啉的复合物([CuI(1,10-phen)]2)1.26g，收率85％，将其回收并重复使用。向滤液中加入冰水(100mL)稀释，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，收集有机层，干燥，浓缩，得到黄褐色膏状物即(Z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯4.16g，收率82％。
实施例20：(Z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的制备
向圆底烧瓶中加入(E)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸(5.97g,20mmol)、碘化亚铜(0.38g,2mmol)、2,2’-联吡啶(0.31g,2mmol)和聚乙二醇-400(50mL,140mmol)，190℃加热搅拌6h。反应完毕，抽滤，向所得滤液加入冰水(100mL)稀释，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，收集有机层，干燥，浓缩，得到黄褐色膏状物即(Z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯3.82g，收率75％。
实施例21：(Z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的制备
向圆底烧瓶中加入(E)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸(5.97g,20mmol)、实施例17-19回收所得[CuI(1,10-phen)]2(0.74g,1mmol)和聚乙二醇-400(50mL,140mmol)，190℃加热搅拌6h。反应完毕，抽滤，向滤液中加入冰水(100mL)稀释，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，收集有机层，干燥，浓缩，得到黄褐色膏状物即(Z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯4.26g，收率84％。
实施例22：(Z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的应用——本维莫德的制备
向圆底烧瓶中加入(Z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯(2.54g,10mmol)和乙腈(20mL)，搅拌溶解，加入单质碘(1.27g,5mmol)，90℃加热搅拌6h。反应完毕，加入饱和亚硫酸钠溶液(15mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，收集有机层，干燥，浓缩，经柱层析(石油醚-乙酸乙酯)分离纯化，得到白色固体即(E)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯2.08g，收率82％。熔点142～144℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6))δ9.05(s,2H),7.57(d,J＝7.6Hz,2H),7.36(t,J＝7.6Hz,2H),7.25(t,J＝7.2Hz,1H),7.01(d,J＝16.0Hz,1H),6.88(d,J＝16.4Hz,1H),6.48(s,2H),3.44(dt,13.6,6.8Hz,1H),1.25(d,J＝6.8Hz,6H)(如图6所示)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ156.39,137.03,134.75,128.92,128.66,127.37,126.72,126.36,120.10,105.15,23.67,20.59(如图7所示)。
实施例23：(Z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的应用——本维莫德的制备
向圆底烧瓶中加入(Z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯(2.54g,10mmol)和乙腈(20mL)，搅拌溶解，加入单质碘(0.63g,2.5mmol)，90℃加热搅拌10h。反应完毕，加入饱和亚硫酸钠溶液(10mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，收集有机层，干燥，浓缩，经柱层析(石油醚-乙酸乙酯)分离纯化，得到白色固体即(E)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯1.81g，收率72％。
实施例24：(Z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的应用——本维莫德的制备
向圆底烧瓶中加入(Z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯(2.54g,10mmol)和1,2-二氯乙烷(20mL)，搅拌溶解，加入单质碘(2.54g,10mmol)，90℃加热搅拌6h。反应完毕，加入饱和亚硫酸钠溶液(25mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，收集有机层，干燥，经柱层析(石油醚-乙酸乙酯)分离纯化，得到白色固体即(E)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯1.78g，收率70％。
实施例25：(Z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的应用——本维莫德的制备
向圆底烧瓶中加入(Z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯(2.54g,10mmol)和乙腈(20mL)，搅拌溶解，加入单质碘(1.27g,5mmol)，90℃加热搅拌6h。。反应完毕，加入饱和亚硫酸钠溶液(15mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，收集有机层，干燥，浓缩，经石油醚-氯仿重结晶，得到浅黄色固体即(E)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯1.83g，收率72％。
以上所述仅为本发明的实施例，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种(Z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的制备方法，其特征在于包括下述步骤：
(1)以3,5-二羟基-2,4-二乙氧羰基苯乙酸乙酯为原料，经水解、脱羧反应得到3,5-二羟基苯乙酸；
(2)3,5-二羟基苯乙酸经异丙基化反应得到3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸；
(3)3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸与苯甲醛发生缩合反应得到(E)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸；
(4)(E)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸经脱羧反应，得到(Z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯；
步骤(4)中，所述脱羧反应是在溶剂C中，在催化剂C和配体C存在下进行反应；所述溶剂C为聚乙二醇-200或聚乙二醇-400，所述催化剂C为碘化亚铜，所述配体C为1,10-邻菲罗啉或2,2’-联吡啶；反应时间为4～6h。
2.根据权利要求1所述的(Z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的制备方法，其特征在于：
所述步骤(1)是：在碱A中，3,5-二羟基-2,4-二乙氧羰基苯乙酸乙酯发生水解反应；再加入酸A，发生脱羧反应；反应完毕，经后处理得到3,5-二羟基苯乙酸；
所述步骤(2)是：在过量的酸B中，3,5-二羟基苯乙酸与异丙醇发生异丙基化反应；反应完毕，经后处理得到3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸；
所述步骤(3)是：(E)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸的制备：在溶剂B中，在碱B存在下，3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸与苯甲醛发生缩合反应；反应完毕，经后处理得到(E)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸。
3.根据权利要求2所述的(Z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的碱A选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸钾；水解反应的外温为80～150℃，水解反应的时间为2～5h；所述的酸A选自硫酸、盐酸或硝酸；脱羧反应的温度为30～100℃，脱羧反应的时间为1～4h；3,5-二羟基-2,4-二乙氧羰基苯乙酸乙酯、碱A和酸A的摩尔比为1:(4～7):(2～8)。
4.根据权利要求2所述的(Z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的酸B选自硫酸、磷酸、盐酸、硝酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、磷钨酸、磷钼酸、阳离子交换树脂Dowex 50WX4或Dowex 50WX8；异丙基化反应的温度为50～100℃，反应时间为4～10h；3,5-二羟基苯乙酸、异丙醇和酸B的摩尔比为1:(1.0～1.5):(5～15)。
5.根据权利要求2所述的(Z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的后处理是将反应液倒入冰水中，剧烈搅拌，有大量粘稠物生成，倒出上层过量酸液，并向酸液中加入乙酸乙酯萃取，所得水层作为废酸液，将其回收得到过量的酸B，当酸B为硫酸、盐酸或硝酸时，所述回收得到的酸B可供步骤(1)作为酸A使用；所得有机层用于溶解上述粘稠物，浓缩，加入氢氧化钠溶液溶解，再加入盐酸酸化至pH＝2～3，有少许焦黑状物生成，抽滤，将所得滤液用二氯甲烷萃洗，再用乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯层，干燥，浓缩，得到3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸。
6.根据权利要求2所述的(Z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所述的溶剂B为乙酸酐；所述的碱B选自乙酸钠、乙酸钾、碳酸钾或三乙胺；缩合反应的温度为100～140℃，反应时间为2～8h；3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸、苯甲醛、碱B和溶剂B的摩尔比为1:(1.0～1.2):(2～4):(4～6)。
7.根据权利要求2所述的(Z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所述的后处理是将反应液倒入冰水中，剧烈搅拌，有大量粘稠物生成，即为(E/Z)-2-(3,5-二乙酰氧基-4-异丙基苯基)-苯基丙烯酸；倒出上层清液，向上述粘稠物中加入氢氧化钠溶液，搅拌溶解，二氯甲烷萃洗，盐酸酸化至pH＝4～5，有大量固体析出，抽滤、水洗，收集滤饼，干燥，得到(E)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸。
8.根据权利要求1所述的(Z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的制备方法，其特征在于：步骤(4)中，脱羧反应的温度为160～210℃；(E)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸、催化剂C、配体C和溶剂C的摩尔比为1:(0.05～0.2):(0.05～0.2):(5～15)。
9.根据权利要求1所述的(Z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的制备方法，其特征在于：步骤(4)中，当催化剂C为碘化亚铜，配体C为1,10-邻菲罗啉时，在后处理时得到的晶体状物为碘化亚铜与1,10-邻菲罗啉的复合物，对其回收并重复使用，用于步骤(4)的脱羧反应。
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