CN101481300A

CN101481300A - 一种反式多羟基二苯乙烯的制备方法

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Publication number: CN101481300A
Application number: CNA2009100372906A
Authority: CN
Inventors: 邹永; 都建立; 肖春芬
Original assignee: Guangzhou Institute of Chemistry of CAS
Current assignee: Guangzhou Institute of Chemistry of CAS
Priority date: 2009-02-20
Filing date: 2009-02-20
Publication date: 2009-07-15
Anticipated expiration: 2029-02-20
Also published as: CN101481300B

Abstract

本发明公开了一种反式多羟基二苯乙烯的制备方法。该方法以羟基取代苯甲醛和羟基取代苯乙酸为原料，利用Perkin反应构建顺式二苯乙烯骨架，再经脱羧及异构化反应得到反式多羟基二苯乙烯。本发明具有操作简单、反应条件温和、原子经济性好、反式选择性高、无需羟基保护和去保护、产品易纯化、合成路线短、收率较高、成本低等优点，具有良好的工业化应用前景。

Description

一种反式多羟基二苯乙烯的制备方法

技术领域

本发明涉及化工领域，特别涉及一种反式多羟基二苯乙烯的制备方法。

背景技术

多羟基二苯乙稀类化合物具有广泛和有益的生物活性，作为医药产品具有重要的科学研究价值和广阔的应用前景。其中最具代表性的有白藜芦醇、氧化白藜芦醇、Piceatannol等，这些化合物的研究已经成为当今科学研究领域的热点和前沿。白藜芦醇(Resveratrol)，化学名为(E)-3，4′，5-三羟基二苯乙烯，具有反式二苯乙烯骨架结构，是近年来备受关注的具有激活Sirtuins抗衰老酶、防癌抗癌、降血脂、抗血栓、预防痴呆症、抗氧化、抗自由基、抗骨质疏松、抗菌消炎、美容护肤等多种有益生理活性的天然产物，是葡萄属植物产生的一种植物抗毒素。氧化白藜芦醇(Oxyresveratrol)化学名为(E)-2′，3，4′，5-三羟基二苯乙烯，具有很强的神经保护作用、酪氨酸酶抑制活性及抗氧化活性。Piceatannol化学名为(E)-3，5，3′，4′-四羟基二苯乙烯，是白藜芦醇的3′-位的羟基化衍生物，具有良好抗肿瘤及抗氧化活性，还是一种酪氨酸酶抑制剂，可以抑制黑色素的生成。3，4，4′，5-四羟基二苯乙烯对变异细胞具有较好的抑制作用，诱导pro-apoptotic p53/Bax基因表达，而对正常细胞则没有影响。这些化合物主要是从植物中提取，存在成本高、破坏生态环境等缺点，因此如何寻找一条简单高效的合成方法成为各国化学家关注的课题。

文献报道的合成多羟基二苯乙烯的方法主要有以下5种：(1)Wittig反应(Chem Pharm Bull，1992，40(5)：1130-1136)；(2)Wittig-Horner反应(Chinese Chemical Lettres，1998，9(11)：1003-1004；中国药学杂志，2004，14(2)：91-93)；(3)Grignard反应(公开号：CN1994991；申请号：200610000232.2)；(4)Heck反应(J Org Chem，1997，62：417-421；Tetrahedron Letters，2002，43(4)：597-598)；(5)Perkin反应(Tetrahedron，2003，59：3315-3321；J Org Chem，1997，62：4821-4826)。但是，这些方法都存在一些弊端，比如需要严格的无水或低温操作、反应条件苛刻、工业化难度大、反应选择性不高、需要进行顺反异构化、羟基需要保护和去保护、成本高等缺点。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中存在的缺点，提供一种环境友好、成本低、工艺简单的反式多羟基二苯乙烯的制备方法。

本发明的目的通过下述技术方案实现：

一种反式多羟基二苯乙烯(结构式1)的制备方法，是以羟基取代苯甲醛和羟基取代苯乙酸为原料，利用Perkin反应构建顺式二苯乙烯骨架(系统命名法为E式)，再经脱羧及异构化反应得到反式多羟基二苯乙烯，具体包括下述步骤：

(1)羟基取代苯甲醛(结构式2)和羟基取代苯乙酸(结构式3)在三乙胺催化下，于醋酐中，加热至90～150℃，反应2～12小时后，分离提纯，得到丙烯酸衍生物(结构式4)；

(2)在有机碱溶剂和金属Cu存在的条件下，在180～220℃，所述丙烯酸衍生物经脱羧及异构化反应，分离提纯，得到反式多羟基二苯乙烯。

式(1) 式(2)

式(3) 式(4)

式(1)、式(2)、式(3)和式(4)中，m和n代表羟基数目，m，n＝1、2或3，羟基可以在苯环的3，4，5，3′，4′，5′位且至少有一个在4或4′位。

步骤1中，羟基取代苯乙酸与羟基取代苯甲醛的摩尔比为1∶0.8～1.2，优选为1∶1；催化剂三乙胺与羟基取代苯乙酸的摩尔比为1～4∶1，优选为2.5∶1；醋酐与羟基取代苯甲醛的摩尔比为(m+n+1)～(m+n+5)∶1，优选为(m+n+3)∶1；加热优选100～140℃，更优选为110℃；反应时间优选2～8小时，更优选为6小时。

步骤2中，所述有机碱溶剂为喹啉、咪唑、甲基咪唑或1，8-二氮杂二环(DBU)，优选为喹啉；金属Cu与丙烯酸衍生物的质量比为0.5～2.5∶1，优选为1.5∶1；反应温度优选为210℃；反应时间为2～6小时，优选为6小时。

所有步骤分离提纯均采用重结晶方法，所用的溶剂为乙醇和水的混合物、甲醇和水的混合物、丙酮和水的混合物或乙酸乙酯和石油醚的混合物。

上述反式多羟基二苯乙烯的制备方法，其合成路线如下：

本发明与现有技术相比具有如下优点和效果：

(1)本发明操作简单，反应条件温和，原子经济性好，反式选择性高，无需羟基保护和去保护过程。

(2)本发明产品易纯化，合成路线短，收率高，成本低，具有良好的工业化应用前景。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。

(一)制备丙烯酸衍生物：

实施例1

称取4-羟基苯乙酸3.04g(0.02mol)，3，5-二羟基苯甲醛2.76g(0.02mol)加入反应瓶中，用12.24g(0.12mol)醋酐溶解，再加入5.05g(0.05mol)三乙胺，加热至110℃，反应6小时，倒入冰水中析出固体，以10％的氢氧化钠溶解后，以乙酸乙酯洗涤，水层酸化后低温结晶得淡黄色固体(E)-2-(4′-羟基苯基)-3-(3′，5′-二羟基苯基)-丙烯酸，干燥称重得4.98g，收率91.5％，以乙醇-水重结晶得4.45g白色晶体，收率81.8％。

实施例2

称取4-羟基苯乙酸4.52g(0.02mol)，3，5-二羟基苯甲醛2.21g(0.016mol)加入反应瓶中，用8.16g(0.08mol)醋酐溶解，再加入2.02g(0.02mol)三乙胺，加热至100℃，反应8小时，倒入冰水中析出固体，以10％的氢氧化钠溶解后，以乙酸乙酯洗涤，水层酸化后低温结晶得淡黄色固体(E)-2-(4′-羟基苯基)-3-(3′，5′-二羟基苯基)-丙烯酸，干燥称重得3.75g，收率86.2％，以甲醇-水重结晶得3.11g淡黄色晶体，收率71.5％。

实施例3

称取4-羟基苯乙酸4.52g(0.02mol)，3，5-二羟基苯甲醛3.31g(0.024mol)加入反应瓶中，用16.32g(0.16mol)醋酐溶解，再加入8.08g(0.08mol)三乙胺，加热至140℃，反应2小时，倒入冰水中析出固体，以10％的氢氧化钠溶解后，以乙酸乙酯洗涤，水层酸化后低温结晶得淡黄色固体(E)-2-(4′-羟基苯基)-3-(3′，5′-二羟基苯基)-丙烯酸，干燥称重得4.82g，收率88.6％，以乙酸乙酯-石油醚重结晶得4.31g淡黄色晶体，收率79.3％。

实施例4

称取3，4-二羟基苯乙酸3.36g(0.02mol)，3，5-二羟基苯甲醛2.76g(0.02mol)加入反应瓶中，用14.28g(0.14mol)醋酐溶解，再加入5.05g(0.05mol)三乙胺，加热至110℃，反应6小时，倒入冰水中析出固体，以10％的氢氧化钠溶解后，以乙酸乙酯洗涤，水层酸化后低温结晶得淡黄色固体(E)-2-(3′，4′-二羟基苯基)-3-(3′，5′-二羟基苯基)-丙烯酸，干燥称重得5.20g，收率90.2％，以乙醇-水重结晶得4.63g白色晶体，收率80.4％。

实施例5

称取3，4-二羟基苯乙酸4.52g(0.02mol)，3，5-二羟基苯甲醛2.21g(0.016mol)加入反应瓶中，用10.20g(0.10mol)醋酐溶解，再加入2.02g(0.02mol)三乙胺，加热至100℃，反应8小时，倒入冰水中析出固体，以10％的氢氧化钠溶解后，以乙酸乙酯洗涤，水层酸化后低温结晶得淡黄色固体(E)-2-(3′，4′-二羟基苯基)-3-(3′，5′-二羟基苯基)-丙烯酸，干燥称重得3.89g，收率84.3％，以甲醇-水重结晶得3.24g淡黄色晶体，收率70.2％。

实施例6

称取3，4-二羟基苯乙酸4.52g(0.02mol)，3，5-二羟基苯甲醛3.31g(0.024mol)加入反应瓶中，用18.36g(0.18mol)醋酐溶解，再加入8.08g(0.08mol)三乙胺，加热至140℃，反应2小时，倒入冰水中析出固体，以10％的氢氧化钠溶解后，以乙酸乙酯洗涤，水层酸化后低温结晶得淡黄色固体(E)-2-(3′，4′-二羟基苯基)-3-(3′，5′-二羟基苯基)-丙烯酸，干燥称重得4.98g，收率86.4％，以乙酸乙酯-石油醚重结晶得4.38g淡黄色晶体，收率76.1％。

实施例7

称取4-羟基苯乙酸3.04g(0.02mol)，3，4，5-三羟基苯甲醛3.08g(0.02mol)加入反应瓶中，用14.28g(0.14mol)醋酐溶解，再加入5.05g(0.05mol)三乙胺，加热至110℃，反应6小时，倒入冰水中析出固体，以10％的氢氧化钠溶解后，以乙酸乙酯洗涤，水层酸化后低温结晶得淡黄色固体(E)-2-(4′-羟基苯基)-3-(3′，4′，5′-三羟基苯基)-丙烯酸，干燥称重得5.25g，收率91.2％，以乙醇-水重结晶得4.76g白色晶体，收率82.6％。

实施例8

称取4-羟基苯乙酸3.04g(0.02mol)，3，4，5-三羟基苯甲醛2.46g(0.016mol)加入反应瓶中，用10.20g(0.10mol)醋酐溶解，再加入2.02g(0.02mol)三乙胺，加热至100℃，反应8小时，倒入冰水中析出固体，以10％的氢氧化钠溶解后，以乙酸乙酯洗涤，水层酸化后低温结晶得淡黄色固体(E)-2-(4′-羟基苯基)-3-(3′，4′，5′-三羟基苯基)-丙烯酸，干燥称重得3.76g，收率81.6％，以甲醇-水重结晶得3.11g淡黄色晶体，收率67.5％。

实施例9

称取4-羟基苯乙酸3.04g(0.02mol)，3，4，5-三羟基苯甲醛3.70g(0.024mol)加入反应瓶中，用18.36g(0.18mol)醋酐溶解，再加入8.08g(0.08mol)三乙胺，加热至140℃，反应2小时，倒入冰水中析出固体，以10％的氢氧化钠溶解后，以乙酸乙酯洗涤，水层酸化后低温结晶得淡黄色固体(E)-2-(4′-羟基苯基)-3-(3′，4′，5′-三羟基苯基)-丙烯酸，干燥称重得4.73g，收率82.1％，以乙酸乙酯-石油醚重结晶得4.33g淡黄色晶体，收率75.2％。

(二)制备反式多羟基二苯乙烯：

实施例10

将(E)-2-(4′-羟基苯基)-3-(3′，5′-二羟基苯基)-丙烯酸1.0g(3.67mmol)，Cu粉1.5g，喹啉10mL，在210℃下搅拌4小时，反应完后加入30mL乙酸乙酯，过滤，用1mol/L的盐酸洗涤，水层再以少量乙酸乙酯萃取，合并有机层，依次用盐酸、饱和食盐水和水洗涤，干燥，浓缩，以乙醇-水重结晶，得白色晶体(E)-3，4′，5-三羟基二苯乙烯0.51g(收率60.7％)。

实施例11

将(E)-2-(4′-羟基苯基)-3-(3′，5′-二羟基苯基)-丙烯酸1.0g(3.67mmol)，Cu粉0.5g，氮甲基咪唑10mL，在200℃下搅拌3小时，反应完后加入30mL乙酸乙酯，过滤，用1mol/L的盐酸洗涤，水层再以少量乙酸乙酯萃取，合并有机层，依次用盐酸、饱和食盐水和水洗涤，干燥，浓缩，以甲醇-水重结晶，得白色晶体(E)-3，4′，5-三羟基二苯乙烯0.48g(收率57.1％)。

实施例12

将(E)-2-(4′-羟基苯基)-3-(3′，5′-二羟基苯基)-丙烯酸1.0g(3.67mmol)，Cu粉1.0g，DBU10mL，在220℃下搅拌2小时，反应完后加入30mL乙酸乙酯，过滤，用1mol/L的盐酸洗涤，水层再以少量乙酸乙酯萃取，合并有机层，依次用盐酸、饱和食盐水和水洗涤，干燥，浓缩，以乙酸乙酯-石油醚重结晶，得白色晶体(E)-3，4′，5-三羟基二苯乙烯0.46g(收率54.8％)。

实施例13

将(E)-2-(4′-羟基苯基)-3-(3′，5′-二羟基苯基)-丙烯酸1.0g(3.67mmol)，Cu粉2.5g，咪唑10g，在180℃下搅拌8小时，反应完后加入30mL乙酸乙酯，过滤，用1mol/L的盐酸洗涤，水层再以少量乙酸乙酯萃取，合并有机层，依次用盐酸、饱和食盐水和水洗涤，干燥，浓缩，以乙酸乙酯-石油醚重结晶，得白色晶体(E)-3，4′，5-三羟基二苯乙烯0.49g(收率58.3％)。

实施例14

将(E)-2-(3′，4′-二羟基苯基)-3-(3′，5′-二羟基苯基)-丙烯酸1.0g(3.47mmol)，Cu粉1.5g，喹啉10mL，在210℃下搅拌4小时，反应完后加入30mL乙酸乙酯，过滤，用1mol/L的盐酸洗涤，水层再以少量乙酸乙酯萃取，合并有机层，依次用盐酸、饱和食盐水和水洗涤，干燥，浓缩，以乙醇-水重结晶，得白色晶体(E)-3，3′，4′，5-四羟基二苯乙烯0.50g(收率58.8％)。

实施例15

将(E)-2-(3′，4′-二羟基苯基)-3-(3′，5′-二羟基苯基)-丙烯酸1.0g(3.47mmol)，Cu粉0.5g，氮甲基咪唑10mL，在200℃下搅拌3小时，反应完后加入30mL乙酸乙酯，过滤，用1mol/L的盐酸洗涤，水层再以少量乙酸乙酯萃取，合并有机层，依次用盐酸、饱和食盐水和水洗涤，干燥，浓缩，以甲醇-水重结晶，得白色晶体(E)-3，3′，4′，5-四羟基二苯乙烯0.45g(收率52.9％)。

实施例16

将(E)-2-(3′，4′-二羟基苯基)-3-(3′，5′-二羟基苯基)-丙烯酸1.0g(3.47mmol)，Cu粉1.0g，DBU10mL，在220℃下搅拌2小时，反应完后加入30mL乙酸乙酯，过滤，用1mol/L的盐酸洗涤，水层再以少量乙酸乙酯萃取，合并有机层，依次用盐酸、饱和食盐水和水洗涤，干燥，浓缩，以乙酸乙酯-石油醚重结晶，得白色晶体(E)-3，3′，4′，5-四羟基二苯乙烯0.44g(收率51.7％)。

实施例17

将(E)-2-(3′，4′-二羟基苯基)-3-(3′，5′-二羟基苯基)-丙烯酸1.0g(3.47mmol)，Cu粉2.5g，咪唑10g，在180℃下搅拌8小时，反应完后加入30mL乙酸乙酯，过滤，用1mol/L的盐酸洗涤，水层再以少量乙酸乙酯萃取，合并有机层，依次用盐酸、饱和食盐水和水洗涤，干燥，浓缩，以乙酸乙酯-石油醚重结晶，得白色晶体(E)-3，3′，4′，5-四羟基二苯乙烯0.47g(收率55.3％)。

实施例18

将(E)-2-(4′-羟基苯基)-3-(3′，4′，5′-三羟基苯基)-丙烯酸1.0g(3.47mmol)，Cu粉1.5g，喹啉10mL，在210℃下搅拌4小时，反应完后加入30mL乙酸乙酯，过滤，用1mol/L的盐酸洗涤，水层再以少量乙酸乙酯萃取，合并有机层，依次用盐酸、饱和食盐水和水洗涤，干燥，浓缩，以乙醇-水重结晶，得白色晶体(E)-3，4，4′，5-四羟基二苯乙烯0.49g(收率57.6％)。

实施例19

将(E)-2-(4′-羟基苯基)-3-(3′，4′，5′-三羟基苯基)-丙烯酸1.0g(3.47mmol)，Cu粉1.5g，氮甲基咪唑10mL，在200℃下搅拌3小时，反应完后加入30mL乙酸乙酯，过滤，用1mol/L的盐酸洗涤，水层再以少量乙酸乙酯萃取，合并有机层，依次用盐酸、饱和食盐水和水洗涤，干燥，浓缩，以甲醇-水重结晶，得白色晶体(E)-3，4，4′，5-四羟基二苯乙烯0.43g(收率50.6％)。

实施例20

将(E)-2-(4′-羟基苯基)-3-(3′，4′，5′-三羟基苯基)-丙烯酸1.0g(3.47mmol)，Cu粉0.5g，DBU10mL，在220℃下搅拌2小时，反应完后加入30mL乙酸乙酯，过滤，用1mol/L的盐酸洗涤，水层再以少量乙酸乙酯萃取，合并有机层，依次用盐酸、饱和食盐水和水洗涤，干燥，浓缩，以乙酸乙酯-石油醚重结晶，得白色晶体(E)-3，4，4′，5-四羟基二苯乙烯0.47g(收率55.2％)。

实施例21

将(E)-2-(4′-羟基苯基)-3-(3′，4′，5′-三羟基苯基)-丙烯酸1.0g(3.47mmol)，Cu粉2.5g，咪唑10g，在180℃下搅拌8小时，反应完后加入30mL乙酸乙酯，过滤，用1mol/L的盐酸洗涤，水层再以少量乙酸乙酯萃取，合并有机层，依次用盐酸、饱和食盐水和水洗涤，干燥，浓缩，以乙酸乙酯-石油醚重结晶，得白色晶体(E)-3，4，4′，5-四羟基二苯乙烯0.45g(收率52.9％)。

测试例1：上述实施例制备的(E)-3，4′，5-三羟基二苯乙烯的光谱数据

MS，m/Z：228(M⁺)，211(M⁺-OH)，181，152，115。

¹HNMR(DMSO-d6，δ)：6.094(t，1H，J＝2.0Hz，4-H)，6.360-6.365(d，2H，J＝2.0Hz，2，6-H)，6.724-6.726(d，2H，J＝8.8Hz，3’，5’-H)，6.776-6.816(d，1H，J＝16.0Hz，＝CH)，6.893-6.933(d，1H，J＝16.0Hz，＝CH)，7.367-7.389(d，2H，J＝8.8Hz，2’，6’-H)，9.184(s，2H，2×OH，D₂O exchangeable)，9.541(s，1H，OH，D₂O exchangeable)。

IR(KBr，v/cm^-1)：3292、3020、1587、1511、1444、1608、964。

元素分析(C₁₄H₁₂0₃)：C，73.67；H，5.30.Found：C，73.46；H，5.40。

从以上结果证明该化合物为(E)-3，4′，5-三羟基二苯乙烯。

测试例2：上述实施例制备的(E)-3，3′，4′，5-四羟基二苯乙烯的光谱数据

MS，m/Z：244(M⁺)，227(M⁺-17)，197，173，168，139。

¹HNMR(DMSO-d6，δ)：6.087-6.097(t，1H，J＝2.0Hz，4-H)，6.351-6.356(d，2H，J＝2.0Hz，2，6-H)，6.677-6.718(d，1H，J＝16.4Hz，＝CH)，6.686-6.706(d，1H，J＝8.0Hz，5’-H)，6.806-6.831(dd，1H，J＝8.0，2.0Hz，6’-H)，6.814-6.855(d，1H，J＝16.4Hz，＝CH)，6.938-6.943(d，1H，J＝2.0Hz，2’-H)，8.911(s，1H，OH，D₂O exchangeable)，9.083(s，1H，OH，D₂Oexchangeable)，9.178(s，2H，OH，D₂O exchangeable)。

lR(KBr，v/cm^-1)：3392、1600、1523、1481、995、966。

从以上结果证明该化合物为(E)-3，3′，4′，5-四羟基二苯乙烯。

测试例3：上述实施例制备的(E)-3，4，4′，5-四羟基二苯乙烯的光谱数据

MS，m/Z：244(M⁺)，225，209，197，181，169。

¹HNMR(CD₃COCD₃，δ)：6.598(s，2H，2，6-H)，6.792-6.814(d，2H，J＝8.8Hz，3’，5’-H)，6.817(s，1H)，6.834(s，1H)，7.350-7.372(d，2H，J＝8.8Hz，2’，6’-H)，7.360(s，1H，OH，D₂O exchangeable)，7.805(s，2H，2×OH，D₂Oexchangeable)，8.357(s，1H，OH，D₂O exchangeable)。

IR(KBr，v/cm^-1)：3473、3309、1604、1538、1446、957。

元素分析(C₁₄H₁₂O₅·H₂O)：C，64.12；H，5.38.Found：C，63.86；H，5.45。

从以上结果证明该化合物为(E)-3，4，4’，5-四羟基二苯乙烯。

Claims

1、一种反式多羟基二苯乙烯的制备方法，其特征在于包括下述步骤：

(1)羟基取代苯甲醛和羟基取代苯乙酸在三乙胺催化下，于醋酐中，加热至90～150℃，反应2～12小时后，分离提纯，得到丙烯酸衍生物；

2、根据权利要求1所述的反式多羟基二苯乙烯的制备方法，其特征在于：步骤1中，羟基取代苯乙酸与羟基取代苯甲醛的摩尔比为1∶0.8～1.2。

3、根据权利要求1所述的反式多羟基二苯乙烯的制备方法，其特征在于：步骤1中，催化剂三乙胺与羟基取代苯乙酸的摩尔比为1～4∶1。

4、根据权利要求1所述的反式多羟基二苯乙烯的制备方法，其特征在于：步骤1中，醋酐与羟基取代苯甲醛的摩尔比为(m+n+1)～(m+n+5)∶1。

5、根据权利要求1所述的反式多羟基二苯乙烯的制备方法，其特征在于：步骤2中，所述有机碱溶剂为喹啉、咪唑、甲基咪唑或1，8-二氮杂二环。

6、根据权利要求1所述的反式多羟基二苯乙烯的制备方法，其特征在于：步骤2中，金属Cu与丙烯酸衍生物的质量比为0.5～2.5∶1。

7、根据权利要求1所述的反式多羟基二苯乙烯的制备方法，其特征在于：所有步骤分离提纯均采用重结晶方法，所用的溶剂为乙醇和水的混合物、甲醇和水的混合物、丙酮和水的混合物或乙酸乙酯和石油醚的混合物。