CN101357925A - 一种季戊四醇类手性螺环化合物及其合成与拆分的方法 - Google Patents
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Abstract
一种季戊四醇类手性螺环化合物,其特征在于它是能够由取代苯甲醛与季戊四醇合成并能被拆分的含季戊四醇类结构单元的手性螺环化合物,它的合成方法包括投料、加入催化剂、搅拌、过滤,重结晶等步骤,它的拆分方法包括将其溶解于流动相内,利用手性柱在高效液相色谱仪上对其进行手性拆分。本发明的优越性在于手性螺环化合物可以作为新型手性轴药物的中间体,同时也可作医药单体通过引入各种不同的活性官能团;通过对外消旋体做了拆分,得到纯的光学异构体,增加了用药的安全性,在药理、药物剂量方面都有重要意义;在合成过程中我们部分选用了对环境友好的合成路线,不仅成本低廉、操作简捷,而且有利于对环境的保护,属于绿色化学的范畴。
Description
(一)技术领域:
本发明涉及一种螺环化合物的合成与拆分方法,特别是一种季戊四醇类手性螺环化合物及其合成与拆分的方法。
(二)背景技术:
由于许多药物的合成过程涉及药物与机体大分子的手性匹配,故手性药物的研究开发成为了医药工业研究开发的新领域。手性药物是指含有手性因素的化学药物的立体异构体(包括对映体和非对映体异构体),这些异构体进入体内后,会在药理活性、代谢过程和代谢产物、引起的毒副作用等方面产生显著的差异。20世纪60年代,德国上市了一个非常有效的非巴比妥类镇静药物,取名“反应停”用于治疗孕期妇女的妊娠反应,该药销往46个国家,结果导致8000多婴儿出现海豹肢畸形,这就是震惊世界的反应停事件。后来研究证实,反应停实际上是一种外消旋体药物,内含R-、S-两种对映体;其中,R-型具有镇静作用,而S-型具有强烈致畸作用。正是S-型对映体导致了这次悲剧。然而这一危险对许多外消旋体药物来说是潜在的,如乙胺丁醇和青霉胺,实验已经证明,用于治疗结核病的乙胺丁醇,其R型可以致盲,而用于治疗风湿病的青霉胺,其R型可引起中毒。另外,有些药物对映体在生物体内可发生特异转化,如生理、药理活性较低的R(-)型布洛芬和R(-)型菲诺洛芬在人体内转化为S(+)型布洛芬和S(+)型菲诺洛芬,而S(+)型具有较高的生理和药理活性。心血管药物普萘洛尔(心得安,propranolo1)的S-异构体的受体阻断作用比R-异构体强约100倍;乙胺丁醇(ethambuto1)的S-S构型具有抗结核菌作用,而R-R构型则可导致失明。这些事件使获得具有药效的单一对映体问题成为科学家们关注的焦点。
因此,药政部门对手性物的研究、开发、专利申请和注册都做出了相应的规定。美国食品与药物管理局(FDA)早在1992年就明确规定:对含有手性因素的药物倾向于开发单一的对映体产品;对于外消旋的药物,则要求提供立体异构体的详细生物活性和毒理学研究的数据。近年来,我国食品药品监督管理局(SFDA)也对手性药物的研究和开发做了相应的规定。
近来研究发现某些新型的螺环化合物能阻断糖蛋白II b/IIIa的受体,因此能阻止血小板凝结以及随后的血栓形成。研究中发现在分子式中包含了螺环的药物可以有效阻止血小板凝结,有效的预防和治疗血栓疾病,像心肌梗塞、心绞痛、外周动脉疾病、血管内凝结扩张和静脉血栓塞。因此研究手性螺环化合物对治疗心血管疾病方面有重要的意义。由于螺环类化合物分子结构的特殊性——分子量小,但所占空间体积较大,计算机模拟显示含有这类“药物模板”的分子往往具有各种各样的药物活性。因此,螺环类“药物模板”分子一直是世界医药研究和开发的热点,许多具有螺环结构的化合物也被作为药物先导化合物的重要来源。也正是基于以上原因,设计并合成各式具有螺环结构的分子一直是有机合成化学的一个热点。
螺环缩醛酮化合物的合成方法有许许多多,传统的合成方法是在无机酸(如浓硫酸、盐酸、磷酸等)或有机酸(如对甲苯磺酸、草酸、柠檬酸等)催化下由酮和醇类直接缩合而得。传统的合成方法的优点是催化剂价廉易得,产品收率高,但存在流程长、腐蚀设备、后处理复杂、副反应多、环境污染严重等缺点。关于季戊四醇双缩醛和双缩酮化合物的合成反应通常是在质子酸或者路易斯酸催化下进行的,质子酸有硫酸、盐酸和对甲苯磺酸等,但是这些催化剂也存在了一些问题,因此提供一种环境友好化学的合成方法也是非常有必要的。
(三)发明内容:
本发明的目的在于提供一种季戊四醇类手性螺环化合物及其合成与拆分的方法,它可以克服现有合成技术中的缺点,达到环境友好化学的目的;得到的目标产物可做活性中间体,同时也是很好的手性催化剂和固定相的骨架,可供后续手性药物的研究。
本发明的技术方案:一种季戊四醇类手性螺环化合物,其特征在于它是能够由取代苯甲醛与季戊四醇合成并能被拆分的含季戊四醇类结构单元的手性螺环化合物,具体的结构式如下:
其中R=H,CHO,CH3,COOH,CN,CH2(CN)2,COOCH3,
COOCH2CH3,NO2,O(COOCH3)2,CH=CH2,CH=C(CN)2。
一种季戊四醇类手性螺环化合物的合成方法,其特征在于它是将取代苯甲醛与季戊四醇进行缩合反应而得,具体反应方程式如下:
其中R=H,CHO,CH3,COOH,CN,CH2(CN)2,COOCH3,
COOCH2CH3,NO2,O(COOCH3)2,CH=CH2,CH=C(CN)2,具体合成步骤为:
(1)将取代苯甲醛与季戊四醇按照摩尔比为2~5∶1的比例投料;
(2)加入催化剂后,搅拌,过滤,将滤饼重结晶。
上述步骤(1)所说的取代苯甲醛能够以对苯二甲醛和丙二腈为原料合成而得,具体的反应方程式如下:
具体合成包括以下步骤:将苯二甲醛与丙二腈按照摩尔比1∶1的比例溶于乙醇和DMF中,加热,反应3-4h后停止加热,冷却,处理粗产品得到4-(2,2-二氰基)乙烯基苯甲醛,将4-(2,2-二氰基)乙烯基苯甲醛与季戊四醇按照摩尔比为2∶1的比例溶于有机溶剂中,加入催化剂,回流反应2-3小时,通过萃取,蒸馏,干燥后得到中间体3,9-二[4,4’-二(2,2-二氰基)乙烯基苯基]-2,4,8,10-四氧杂-螺环[5.5]十一烷。
上述步骤(1)所说的取代苯甲醛能够以对苯二甲醛和醋酸酐为原料合成而得,具体的反应方程式如下:
具体的包括以下步骤:将对苯二甲醛与乙酸酐按照摩尔比1∶1~1.5的比例溶于有机溶剂中,加入催化剂,搅拌0.5h,水洗,过滤得粗产品,用溶剂对粗产品进行重结晶,得到白色晶体为中间体4-(二乙酰氧基)甲基苯甲醛。
上述所说的有机溶剂为二乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚和乙二醇二甲醚中的一种;催化剂为三溴化铟;重结晶溶剂为丙酮或乙醇。
上述所说的催化剂为HCl,H2SO4,H3PO4和对甲苯磺酸中的一种;其中催化剂与水的比例为1∶8~10,搅拌时间为6~24小时;重结晶可以用热水或有机溶剂,其中有机溶剂为乙醇、丙酮和二氯甲烷中的一种。
一种季戊四醇类手性螺环化合物的拆分方法,其特征在于它包括以下步骤:
(1)将合成的季戊四醇类手性螺环化合物取0.2g溶解于流动相中;
(2)利用手性色谱柱在高效液相色谱上对其进行手性拆分,其中检测器波长为214nm。
上述所说的流动相是正己烷和异丙醇,正己烷所占的比例为80%~99%,异丙醇所占的比例为1%~20%。
上述所说的手性色谱柱是以直链淀粉(三-(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯))作为手性固定相(ADMPC)的chiral pak AD-H手性柱,以纤维素(三-(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯))作为手性固定相(CDMPC)的chiral pak OD-H手性柱,以纤维素(4-甲基苯甲酸酯)作为手性固定相的chiral pak OJ-H手性柱和对上述手性柱经过改性的手性柱中的一种。
本发明的优越性在于:(1)合成得到的季戊四醇类手性螺环化合物可以作为新型手性轴药物的中间体,同时也可作医药单体通过引入各种不同的活性官能团;(2)通过对合成方法得出的外消旋体——季戊四醇类手性螺环化合物在高效液相色谱上进行手性拆分,得到纯的光学异构体,增加了用药的安全性,在药理、药物剂量方面都有重要意义;(3)在合成过程中部分选用对环境友好的合成路线,不仅成本低廉、操作简捷,而且有利于对环境的保护,属于绿色化学的范畴。
(四)附图说明:
附图1为本发明所涉一种季戊四醇类手性螺环化合物及其合成与拆分的方法中的合成产物3,9-二(4-甲酰基苯基)-2,4,8,10-四氧杂-螺[5.5]-十一烷的手性拆分液相色谱图;
附图2为本发明所涉一种季戊四醇类手性螺环化合物及其合成与拆分的方法中的合成产物3,9-二苯基-2,4,8,10-四氧杂-螺[5.5]-十一烷的手性拆分液相色谱图;
附图3为利用Lowe规则对本发明所涉一种季戊四醇类手性螺环化合物及其合成与拆分的方法中的拆分产物(R)/(S)-3,9-二苯基-2,4,8,10-四氧杂-螺[5.5]-十一烷进行构型推测示意图。
(五)具体实施方式:
实施例1:一种季戊四醇类手性螺环化合物,其名称及结构式如下:
3,9-二(4-甲酰基苯基)-2,4,8,10-四氧杂-螺[5.5]-十一烷,
它采用的原料是取代苯甲醛和季戊四醇,具体的反应方程式如下:
具体的合成步骤为:将取代苯甲醛与季戊四醇按1∶5的比例取料,并将季戊四醇投入到120mL水中,将取代苯甲醛溶解于少量乙醇中,催化剂选用8mL的HCl,机械搅拌8h后,过滤,烘干,用乙醇重结晶,得到浅黄色固体。
其中取代苯甲醛的合成原料是对苯二甲醛与乙酸酐,具体的反应方程式如下:
具体的合成步骤为将对苯二甲醛与乙酸酐按照摩尔比1∶1.2的比例溶于二乙二醇二乙醚中,加入催化剂三溴化铟,搅拌0.5h后,水洗,过滤,用丙酮重结晶,得到白色晶体为中间体4-(二乙酰氧基)甲基苯甲醛。
3,9-二(4-甲酰基苯基)-2,4,8,10-四氧杂-螺[5.5]-十一烷的拆分方法包括以下步骤:
(1)取0.2g的2,9-二(4-甲酰基苯基)-2,4,8,10-四氧杂-螺[5.5]-十一烷溶解于流动相为正己烷∶异丙醇=90∶10中;
(2)利用纤维素(4-甲基苯甲酸酯)作为手性固定相的chiral pak
OJ-H手性柱高效液相色谱仪上对其进行手性拆分,其中检测器波长为214nm,对映异构体的拆分结果见附图1;
拆分后的异构体结构式如下:
实施例2:一种季戊四醇类手性螺环化合物,其名称及结构式如下:
3,9-二苯基-2,4,8,10-四氧杂-螺[5.5]-十一烷,
它采用的原料苯甲醛与季戊四醇,具体的反应方程式如下:
具体合成包括以下步骤:将苯甲醛与季戊四醇按2∶1的比例投入到盛有120mL的三口瓶中,将15mL的HCl作为催化剂倒入三口瓶内,室温下搅拌8h后,过滤,用热水将滤饼重结晶得到白色晶体3,9-二苯基-2,4,8,10-四氧杂-螺[5.5]-十一烷。
3,9-二苯基-2,4,8,10-四氧杂-螺[5.5]-十一烷的拆分方法包括以下步骤:
(1)取0.2g的2,9-二苯基-2,4,8,10-四氧杂-螺[5.5]-十一烷溶解于流动相为正己烷∶异丙醇=98∶2中;
(2)利用直链淀粉(三-(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯))作为手性固定相(ADMPC)的chiral pak AD-H手性柱在高效液相色谱仪上对其进行手性拆分,其中检测器波长为214nm,对映异构体的拆分结果见附图2,
拆分后的异构体结构式如下:
利用Lowe规则来对3,9-二苯基-2,4,8,10-四氧杂螺[5,5]-十一烷构型进行推测,如附图3所示:
将分离出的对映异构体A、B组份进行收集,通过测得的A、B组份的旋光度判断出-20.7°(-)3,9-二苯基-2,4,8,10-四氧杂-螺[5.5]-十一烷(A组分)为R异构体,同理,(+)3,9-二苯基-2,4,8,10-四氧杂-螺[5.5]-十一烷(B组分)为S异构体。
Claims (9)
3、根据权利要求2所说的一种季戊四醇类手性螺环化合物的合成方法中,其特征在于步骤(1)所说的取代苯甲醛能够以对苯二甲醛和丙二腈为原料合成而得,具体的反应方程式如下:
具体合成包括以下步骤:将苯二甲醛与丙二腈按照摩尔比1∶1的比例溶于乙醇和DMF中,加热,反应3-4h后停止加热,冷却,处理粗产品得到4-(2,2-二氰基)乙烯基苯甲醛,将4-(2,2-二氰基)乙烯基苯甲醛与季戊四醇按照摩尔比为2∶1的比例溶于有机溶剂中,加入催化剂,回流反应2-3小时,通过萃取,蒸馏,干燥后得到中间体3,9-二[4,4’-二(2,2-二氰基)乙烯基苯基]-2,4,8,10-四氧杂-螺环[5.5]十一烷。
5、根据权利要求4所说的一种季戊四醇类手性螺环化合物的合成方法中,有机溶剂为二乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚和乙二醇二甲醚中的一种;催化剂为三溴化铟;重结晶溶剂为丙酮或乙醇。
6、根据权利要求2所说的一种季戊四醇类手性螺环化合物的合成方法中,其特征在于步骤(2)所说的催化剂为HCl,H2SO4,H3PO4和对甲苯磺酸中的一种,其中催化剂与水的比例为1∶8~10;搅拌时间为6~24小时;重结晶可以用热水或有机溶剂,其中有机溶剂为乙醇、丙酮和二氯甲烷中的一种。
7、一种季戊四醇类手性螺环化合物的拆分方法,其特征在于它包括以下步骤:
(1)将合成的季戊四醇类手性螺环化合物取0.2g溶解于流动相中;
(2)利用手性色谱柱在高效液相色谱上对其进行手性拆分,其中检测器波长为214nm。
8、根据权利要求7所说的上述所说的一种季戊四醇类手性螺环化合物的拆分方法,其特征在于步骤(1)中所说的流动相是正己烷和异丙醇,正己烷所占的比例为80%~99%,异丙醇所占的比例为1%~20%。
9、根据权利要求7所说的上述所说的一种季戊四醇类手性螺环化合物的拆分方法,其特征在于步骤(2)中所说的手性色谱柱是以直链淀粉(三-(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯))作为手性固定相(ADMPC)的chiral pakAD-H手性柱,以纤维素(三-(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯))作为手性固定相(CDMPC)的chiral pak OD-H手性柱,以纤维素(4-甲基苯甲酸酯)作为手性固定相的chiral pakOJ-H手性柱和对上述手性柱经过改性的手性柱中的一种。
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