CN105693517A - 3,4-二羟基苯乙醇贝特羧酸酯类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

3,4-二羟基苯乙醇贝特羧酸酯类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了3,4-二羟基苯乙醇贝特羧酸酯类化合物及其制备方法和应用，属于生物医药技术领域。该化合物与贝特羧酸具有较大差异，但仍然具有降脂活性，并且同时降低TC、TG。此外，还能抗氧化应激保护血管内皮损伤等作用。本发明还公开了3,4-二羟基苯乙醇贝特羧酸酯类化合物的制备方法，以3,4-二羟基苯乙醇、溴苄和碳酸钾为反应原料，经回流反应、柱层析分离，制得3,4-二苄氧基苯乙醇，再将3,4-二苄氧基苯乙醇与贝特羧酸化合物、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶溶于N,N-二甲基甲酰胺中反应，最后加入钯碳催化，经清洁翻译后，制得羟基酪醇贝特羧酸酯类化合物。反应操作简单、对设备要求低，环境友好。

Description

3,4-二羟基苯乙醇贝特羧酸酯类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，涉及羟基酪醇贝特羧酸酯类化合物，具体涉及一种3,4-二羟基苯乙醇贝特羧酸酯类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
高脂血症是一种常见的疾病，是指人体脂代谢失常所致，主要是指血清中总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白水平过高或高密度脂蛋白水平过低。临床上把高脂血症简单分为以下四类：①高胆固醇血症:TC增高；②高甘油三酯血症：TG增高；③混合型高脂血症:TC、TG均增高；④低高密度脂蛋白血症：HDL-C降低。高脂血症对人体的危害具有隐匿性、渐行性和全身性的特征，血脂异常主要危害患者的心血管系统，因为高血脂会加速动脉粥样硬化，一旦动脉堵塞就会引起心血管系统方面的疾病。大量研究资料表明，高脂血症是脑卒中、冠心病、心肌梗死、心脏碎死独立而重要的危险因素。
因此，积极降低高脂血症血脂可显著减少冠心病发病率和死亡率，治疗高脂血症已成为防止冠心病的一项重要措施。目前治疗高血脂主要通过抑制脂类的吸收、合成或促进脂类的分解和排泄来达到降低血脂的目的。以降低胆固醇为主的药物有胆汁酸螯合剂、依折麦布和弹性酶等；主要降低胆固醇兼减低甘油三酯的药物有他汀类；主要降低甘油三酯兼降低胆固醇的药物有烟酸、贝特类和多不饱和脂肪酸类。
现有的降血脂药物主要通过不同的作用机制来主要控制一个血脂指标水平，而对于复杂的高脂血症或混合型高脂血症，同时降低TC和TG、阻断氧化应激等多重作用的药物治疗，较降低单个血脂指标更有意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种3,4-二羟基苯乙醇贝特羧酸酯类化合物及其制备方法和应用。
本发明是通过以下技术方案来实现：
本发明公开了一种3,4-二羟基苯乙醇贝特羧酸酯类化合物，其结构式如下：
其中，R代表单取代基或多取代基，R选自氢、羟基、卤素、C1-4的烷基、C1-4的烷氧基、巯基、羧基、氨基、硝基、磺酰基、卤素取代苯甲酰基、卤素取代环丙基或卤素取代的苯甲酰胺基乙基；
X选自O,S,NH或CH2；
n代表0～4的整数。
优选地，卤素选自F,Cl,Br或I。
优选地，卤素选自Cl。
所述3,4-二羟基苯乙醇贝特羧酸酯类化合物为：
对氯苯氧异丁酸-3,4-二羟基苯乙酯、2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧]-2-甲基丙酸-3,4-二羟基苯乙酯、2-{4-[2-(4-氯苯甲酰胺)乙基]苯氧}-2-甲基丙酸-3,4-二羟基苯乙酯、2-[4-(2,2-二氯环丙基)苯氧]-2-甲基丙酸-3,4-二羟基苯乙酯、5-(2,5-二甲基苯基)-2,2-二甲基戊酸-3,4-二羟基苯乙酯、4-甲苯氧异丁酸-3,4-二羟基苯乙酯、4-甲氧苯氧异丁酸-3,4-二羟基苯乙酯或苯氧异丁酸-3,4-二羟基苯乙酯。
本发明还公开了上述3,4-二羟基苯乙醇贝特羧酸酯类化合物的制备方法，包括以下步骤：
1)以3,4-二羟基苯乙醇、溴苄和碳酸钾为反应原料，用丙酮溶解，在50～60℃下回流搅拌反应，反应完毕，抽滤、浓缩，得浓缩物；
2)将浓缩物经柱层析分离，得3,4-二苄氧基苯乙醇；
3)将贝特羧酸化合物、3,4-二苄氧基苯乙醇、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶，用N,N-二甲基甲酰胺溶解后，室温下搅拌反应，反应完毕后将反应物依次用质量分数为5％的NaHCO3溶液和饱和食盐水洗涤，经干燥、浓缩，得浓缩物；
4)将浓缩物溶于无水乙醇中，加入钯碳，氢气条件下氢解反应，反应完毕，抽滤，浓缩，再通过柱层析分离，制得3,4-二羟基苯乙醇贝特羧酸酯类化合物。
步骤1)中3,4-二羟基苯乙醇、溴苄和碳酸钾的反应摩尔比为1:(1～3):(3～5)；步骤3)中贝特羧酸化合物、3,4-二苄氧基苯乙醇、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶的摩尔比为(1～1.5):1:(1.5～2):(0.1～0.3)。
步骤1)中搅拌反应时间为20～30h；步骤3)中搅拌反应时间为8～16h；步骤4)中氢解反应时间为20～30h。
步骤2)中柱层析分离所用的展开剂为石油醚和乙酸乙酯按4:1体积比配制而成，步骤4)中柱层析分离所用的展开剂为石油醚和乙酸乙酯按(1～10):1体积比配制而成。
本发明还公开了上述3,4-二羟基苯乙醇贝特羧酸酯类化合物在制备治疗高血脂症的药物中的应用。
所述的药物为同时降低TC和TG、抗氧化应激及保护血管内皮损伤的药物。
与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：
本发明公开的3,4-二羟基苯乙醇贝特羧酸酯类化合物，对贝特羧酸的化学结构进行衍化，在其结构中引入3,4-二羟基苯乙醇，该化合物与贝特羧酸具有较大差异，但仍然具有降脂活性，并且同时降低TC、TG。此外，还能抗氧化应激保护血管内皮损伤等作用。
本发明还公开了3,4-二羟基苯乙醇贝特羧酸酯类化合物的制备方法，以3,4-二羟基苯乙醇、溴苄和碳酸钾为反应原料，经回流反应、柱层析分离，制得3,4-二苄氧基苯乙醇，再将3,4-二苄氧基苯乙醇与贝特羧酸化合物、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶溶于N,N-二甲基甲酰胺中反应，最后加入钯碳催化，经清洁翻译后，制得羟基酪醇贝特羧酸酯类化合物。反应操作简单、对设备要求低，环境友好。
本发明公开了上述3,4-二羟基苯乙醇贝特羧酸酯类化合物在制备治疗高血脂症的药物中的应用，其能够同时降低TC、TG，还能抗氧化应激保护血管内皮损伤等作用，具有较贝特类药物更强更广更好的降血脂疗效，有望成为一类新型的治疗高血脂症的药物。
附图说明
图1为各组小鼠血浆总胆固醇含量(mmol/L)结果图，n＝8；
图2为各组小鼠血浆甘油三酯含量(mmol/L)结果图，n＝8；
图3为各组小鼠血浆丙二醛含量(nmmol/L)结果图，n＝8。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明做进一步的详细说明，所述是对本发明的解释而不是限定。
本发明公开的3,4-二羟基苯乙醇贝特羧酸酯类化合物，如通式(I)所示：
其中：
R代表单或多取代基，选自氢、羟基、卤素、C1-4的烷基、C1-4的烷氧基、巯基、羧基、氨基、硝基、磺酰基、卤素取代苯甲酰基、卤素取代环丙基、(卤素取代的苯甲酰胺基)乙基；
X选自O,S,NH,CH2；
n代表0-4的整数。
卤素选自F,Cl,Br,I，优选Cl。
化合物选自：对氯苯氧异丁酸-3,4-二羟基苯乙酯、2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧]-2-甲基丙酸-3,4-二羟基苯乙酯、2-{4-[2-(4-氯苯甲酰胺)乙基]苯氧}-2-甲基丙酸-3,4-二羟基苯乙酯、2-[4-(2,2-二氯环丙基)苯氧]-2-甲基丙酸-3,4-二羟基苯乙酯、5-(2,5-二甲基苯基)-2,2-二甲基戊酸-3,4-二羟基苯乙酯、4-甲苯氧异丁酸-3,4-二羟基苯乙酯、4-甲氧苯氧异丁酸-3,4-二羟基苯乙酯、苯氧异丁酸-3,4-二羟基苯乙酯。
本发明还提供了通式(I)中化合物的制备方法，即将贝特酸类化合物与苄基保护的羟基酪醇缩合成酯，然后脱保护而得。
上述制备方法，具体包括以下步骤：
1)以3,4-二羟基苯乙醇、溴苄和碳酸钾为反应原料，用丙酮溶解，在50～60℃下回流搅拌反应，反应完毕，抽滤，浓缩；
2)浓缩物用柱层析分离(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝4:1)得3,4-二苄氧基苯乙醇；
3)将贝特羧酸化合物、3,4-二苄氧基苯乙醇、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶溶于N,N-二甲基甲酰胺中，室温下搅拌反应，反应完毕，然后将反应物依次用质量分数为5％的NaHCO3溶液和饱和食盐水洗涤，经干燥、浓缩；
4)将浓缩物溶于无水乙醇中，加入钯碳，氢气条件下氢解反应，反应完毕，抽滤，浓缩，再通过柱层析分离，制得羟基酪醇贝特羧酸酯类化合物。
实施例1
对氯苯氧异丁酸-3,4-二羟基苯乙酯(简称为3,4-二羟基苯乙醇氯贝丁酸酯(hydroxytyrosolclofibricacidester,HT-Clo)的合成：
将3,4-二羟基苯乙醇(2.00g，13.00mmol)、碳酸钾(7.20g，52.18mmol)溶于丙酮(50mL)中，加入溴苄(2.80ml，29.90mmol)，加热回流反应24h，反应完毕，抽滤，浓缩。柱层析分离(展开剂：石油醚和乙酸乙酯)得3,4-二苄氧基苯乙醇淡黄色固体2.92g，收率为67.12％，mp55～57℃。
将上一步所得的淡黄色固体(1.86g，6.07mmol)、氯贝丁酸(1.95g，9.11mmol)和DMAP(0.15g，1.21mmol)一起加入烧瓶，加入DMF(20mL)溶剂，搅拌5min后再加入EDC·HCl(1.74g，9.11mmol)室温下搅拌，反应完毕，反应物用5％的NaHCO3溶液洗涤2次，饱和食盐水洗涤2次，无水Na2SO4干燥，浓缩得黄色油状物3.67g，直接投入下一步反应。
将上一步所得的黄色油状物直接投入下一步：上述所得的黄色油状物用无水乙醇(25mL)溶解，加入0.37g钯碳，氢气条件下反应24h，反应完毕，抽滤，浓缩。通过柱层析(展开剂：石油醚和乙酸乙酯)分离得1.76g淡黄色油状目的产物，收率82.64％。
核磁共振谱图数据：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.75～6.60(m,2H),6.32～6.13(m,4H),6.06(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),5.70(d,J＝12.9Hz,2H),3.83(t,J＝6.9Hz,2H),2.30(t,J＝6.9Hz,2H),1.03(s,6H).
实施例2
化合物HT-Clo的动物实验。
本发明的HT-Clo的药效学通过HT-Clo对TritonWR-1339所致的小鼠高脂血症模型的降血脂作用来实现。
具体操作步骤如下：
1、实验材料和仪器
材料：
TritonWR-1339(美国Sigma公司)，氯贝丁酯(武汉鸿睿康试剂有限公司)，HT-Clo(实验室自制)。
仪器：
紫外-可见分光光度计等。
动物：
昆明小鼠(20.0±2.0g)。
2、实验方法和结果
高脂血症小鼠模型
小鼠适应性喂养3d，随机分为4组(空白组、模型组、HT-Clo组、氯贝丁酯组)每组8只：①空白组，灌胃给予蒸馏水；②模型组，灌胃给予蒸馏水；③HT-Clo组，灌胃给予HT-Clo84.2mg/kg；④氯贝丁酯组，灌胃给予氯贝丁酯65.0mg/kg。除正常对照组和模型组灌胃给予等剂量蒸馏水外其余分别灌胃给药，每日1次，连续7d，在末次给药前18h，除正常对照组外，其余各组尾静脉注射TritonWR-1339400mg/kg。
给药剂量按照转换公式确定剂量：
在末次给药后6h，各组小鼠均摘眼球取血，收集到的全血在冰浴上静置1h，然后5000r/min离心15min得血浆，然后按照试剂盒方法分别测定血浆总胆固醇、甘油三酯的含量和血浆丙二醛含量。
实验结果：各组小鼠血浆总胆固醇和甘油三酯含量见表1和图1、图2；各组小鼠血浆丙二醛含量见表2和图3。
表1各组小鼠血浆总胆固醇和甘油三酯含量(mmol/L)(n＝8)
注：##表示与空白组相比较P＜0.01，*表示与模型组相比较P＜0.05，**表示与模型组相比较P＜0.01。
从表1、图1和图2的分析可以得出，化合物TH-Clo可以降低高脂血症小鼠的总胆固醇和甘油三酯含量，具有降血脂活性。
表2各组小鼠血浆丙二醛含量(nmmol/L)(n＝8)
注：##表示与空白组相比较P＜0.01，**表示与模型组相比较P＜0.01
从表2和图3的分析可以得出，化合物HT-Clo可以降低高脂血症小鼠体内的丙二醛含量，在高脂模型中发挥抗氧化应激的作用。
综上可见，本发明提供的4-氯苯氧异丁酸-3,4-二羟基苯乙酯(HT-Clo)活性化合物，具有降血脂和抗氧化应激多重活性。

Claims (10)

1.3,4-二羟基苯乙醇贝特羧酸酯类化合物，其特征在于，其结构式如下：
其中，R代表单取代基或多取代基，R选自氢、羟基、卤素、C1-4的烷基、C1-4的烷氧基、巯基、羧基、氨基、硝基、磺酰基、卤素取代苯甲酰基、卤素取代环丙基或卤素取代的苯甲酰胺基乙基；
X选自O,S,NH或CH2；
n代表0～4的整数。
2.根据权利要求1所述的3,4-二羟基苯乙醇贝特羧酸酯类化合物，其特征在于，卤素选自F,Cl,Br或I。
3.根据权利要求1所述的3,4-二羟基苯乙醇贝特羧酸酯类化合物，其特征在于，卤素选自Cl。
4.根据权利要求1所述的3,4-二羟基苯乙醇贝特羧酸酯类化合物，其特征在于，3,4-二羟基苯乙醇贝特羧酸酯类化合物为：
对氯苯氧异丁酸-3,4-二羟基苯乙酯、2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧]-2-甲基丙酸-3,4-二羟基苯乙酯、2-{4-[2-(4-氯苯甲酰胺)乙基]苯氧}-2-甲基丙酸-3,4-二羟基苯乙酯、2-[4-(2,2-二氯环丙基)苯氧]-2-甲基丙酸-3,4-二羟基苯乙酯、5-(2,5-二甲基苯基)-2,2-二甲基戊酸-3,4-二羟基苯乙酯、4-甲苯氧异丁酸-3,4-二羟基苯乙酯、4-甲氧苯氧异丁酸-3,4-二羟基苯乙酯或苯氧异丁酸-3,4-二羟基苯乙酯。
5.权利要求1～4中任意一项所述的3,4-二羟基苯乙醇贝特羧酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)以3,4-二羟基苯乙醇、溴苄和碳酸钾为反应原料，用丙酮溶解，在50～60℃下回流搅拌反应，反应完毕，抽滤、浓缩，得浓缩物；
2)将浓缩物经柱层析分离，得3,4-二苄氧基苯乙醇；
3)将贝特羧酸化合物、3,4-二苄氧基苯乙醇、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶，用N,N-二甲基甲酰胺溶解后，室温下搅拌反应，反应完毕后将反应物依次用质量分数为5％的NaHCO3溶液和饱和食盐水洗涤，经干燥、浓缩，得浓缩物；
4)将浓缩物溶于无水乙醇中，加入钯碳，氢气条件下氢解反应，反应完毕，抽滤，浓缩，再通过柱层析分离，制得3,4-二羟基苯乙醇贝特羧酸酯类化合物。
6.根据权利要求5所述的3,4-二羟基苯乙醇贝特羧酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，步骤1)中3,4-二羟基苯乙醇、溴苄和碳酸钾的反应摩尔比为1:(1～3):(3～5)；步骤3)中贝特羧酸化合物、3,4-二苄氧基苯乙醇、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶的摩尔比为(1～1.5):1:(1.5～2):(0.1～0.3)。
7.根据权利要求5所述的3,4-二羟基苯乙醇贝特羧酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，步骤1)中搅拌反应时间为20～30h；步骤3)中搅拌反应时间为8～16h；步骤4)中氢解反应时间为20～30h。
8.根据权利要求5所述的3,4-二羟基苯乙醇贝特羧酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，步骤2)中柱层析分离所用的展开剂为石油醚和乙酸乙酯按4:1体积比配制而成，步骤4)中柱层析分离所用的展开剂为石油醚和乙酸乙酯按(1～10):1体积比配制而成。
9.权利要求1～4中任意一项所述的3,4-二羟基苯乙醇贝特羧酸酯类化合物在制备治疗高血脂症的药物中的应用。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的药物为同时降低TC和TG、抗氧化应激及保护血管内皮损伤的药物。
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