CN112521286A - 化合物3-羟基-3’,4’-二羟基-丁酸苯乙酯的制备方法和用途 - Google Patents

化合物3-羟基-3’,4’-二羟基-丁酸苯乙酯的制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种式Ⅰ所示的化合物3‑羟基‑3’,4’‑二羟基‑丁酸苯乙酯的制备方法和用途，其中具体的，公开了一种化合物，其结构如式Ⅰ所示；公开了式Ⅰ所示化合物、化合物光学纯的异构体、对映异构体任意比例混合物或其药学上可接受的盐在制备缓解脑疲劳、改善学习记忆能力及躁狂症状的保健食品和药物中的应用。
Figure DDA0002204221810000011

Description

化合物3-羟基-3’,4’-二羟基-丁酸苯乙酯的制备方法和用途
技术领域
本发明涉及生物学和医药学领域，具体涉及一种新化合物3-羟基-3’,4’-二羟基-丁酸苯乙酯及其制备方法和在制备改善脑疲劳的保健食品和药物中的应用。
背景技术
在生活方式日趋忙碌的现代社会中，越来越多的人经受长时间高强度连续作业，或在高应激环境下工作等导致脑疲劳。不同程度的脑疲劳可损害记忆获得和巩固、导致注意力和警觉力下降，并引发躁狂、抑郁等精神症状。有研究表明，睡眠会调节大脑在存储记忆期间的神经元功能，而睡眠剥夺会对人和动物的机体各项功能，尤其是认知、记忆、情绪等方面产生显著的负面影响，采用睡眠剥夺方法建立脑疲劳模型是用于研究脑疲劳的经典动物模型。
经研究发现羟基酪醇(HT)，分子式为C8H10O3，相对分子量为质量154.16，是一种非常有效的线粒体营养素，具有抗炎，抗氧化，延缓神经退行性疾病的作用。HT一方面含有丰富的羟基基团，具有一定的还原性，可以与细胞内的过量自由基反应，改善氧化应激带来的DNA损伤，从而达到改善线粒体的功能的效果；另一方面HT还可以激活线粒体的生物合成，通过增加健康线粒体数量来降低损伤线粒体的比例，保障细胞的生理功能。有研究表明，HT对运动疲劳导致的线粒体氧化损伤有保护作用。目前尚无该药物相关的脑疲劳研究报道。
β羟丁酸(β-HB)是酮体的一种，分子式为C4H8O3，相对分子量为104，是酮体的主要成分。当糖供应不足时，肝脏生成大量酮体向外周组织供能，而β-HB占酮体体内总含量的70％左右，因此β-HB通常被认为是肝脏向外周组织输出的主要供能物质。除供能外，β-HB还可作为内源性生物活性小分子，对神经、心血管等组织器官起到重要的保护作用。因此，β-HB可作为用于外源补充的重要供能物质。目前尚无该药物相关的脑疲劳研究报道。
本申请人利用两种线粒体营养素羟基酪醇(Hydroxytyrosol，HT)和β羟丁酸(β-HB)酯化反应形成新型化合物，该化合物结构新颖，不存在由于其他化合物给出任何启示的可能，具备突出的实质性特点，同时用于脑疲劳的改善具有显著的进步，对开发出新型的改善脑疲劳的保健食品和药物提供了可能。本发明涉及的新化合物在制备改善脑疲劳的保健食品和药物中的用途属于首次公开。该新化合物分子能够改善脑疲劳，具体体现在对学习记忆能力及躁狂情绪的改善。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新化合物3-羟基-3’,4’-二羟基-丁酸苯乙酯(羟基酪醇羟丁酸酯(HT-HB))及其制备方法和在制备缓解脑疲劳、改善学习记忆能力、改善脑疲劳相关躁狂的保健食品和药物中的应用。
为了达到上述目的，本发明所采用的技术方案是：
一种式Ⅰ的化合物，具有如下结构式：
Figure BDA0002204221790000021
式Ⅰ所示化合物的制备方法，包括如下步骤：
S1、β-苄氧基丁酸的合成
称取巴豆酸于反应容器中，加入苯甲醇，再加入醋酸汞，常温搅拌过夜；将反应容器放入低温冷凝槽冷却至0℃，在5-10min内加入3N氢氧化钠，然后加入0.5M硼氢化钠的3N氢氧化钠水溶液，保持溶液在0℃3-10min；取出反应容器室温搅拌1-2h，过滤得滤液，乙醚萃取3-4次以除去过量的苯甲醇；取水层用10％(质量百分数)盐酸酸化至pH＝2，有大量白色固体析出，过滤得β-苄氧基丁酸；
S2、3,4-二苄氧基苯乙醇的合成
称取3,4-二羟基苯乙醇和碳酸钾于反应容器中，加入无水丙酮溶解，再加入溴化苄，于70℃搅拌回流4-5h，TLC检测反应完全，滤除碳酸钾，浓缩，拌样，柱层析得3,4-二苄氧基苯乙醇；
S3、3-苄氧基-3’,4’-二苄氧基-丁酸苯乙酯的合成
称取S1制备得到的β-苄氧基丁酸于反应容器中，加入THF溶解，再加入S2制备得到的3,4-二苄氧基苯乙醇，EDCI，DMAP于30℃油浴搅拌反应3-4h，TLC检测，3-苄氧基丁酸消失，停止反应；浓缩，加入EA溶解洗涤2-3次，将所得溶液浓缩，拌样，柱层析得3-苄氧基-3’,4’-二苄氧基-丁酸苯乙酯；
S4、3-羟基-3’,4’-二羟基-丁酸苯乙酯的合成I
称取S3制备得到的3-苄氧基-3’,4’-二苄氧基-丁酸苯乙酯于反应容器中，加入无水甲醇溶解，再加入10％Pd/C，室温下通氢气搅拌反应16h，过滤，浓缩，柱层析得3-羟基-3’,4’-二羟基-丁酸苯乙酯。
进一步地，S1中所述巴豆酸、苯甲醇、醋酸汞、3N氢氧化钠、0.5M硼氢化钠的3N氢氧化钠水溶液的添加量比例为1-30mmol：1-300ml：1-300mmol：1-300ml：1-300ml，优选为29.7mmol：30ml：30mmol：30ml：30ml；
S2中所述3,4-二羟基苯乙醇、碳酸钾、无水丙酮、溴化苄的添加量比例为1-20mmol：1-100mmol：1-200ml：1-80mmol，优选为6.49mmol：25.9mmol：20ml：13.62mmol；
S3中所述β-苄氧基丁酸、THF、3,4-二苄氧基苯乙醇、EDCI、DMAP的添加量比例为1-15mmol：1-300ml：1-20mmol：1-60mmol：1-500mg，优选为6.4mmol：45ml：4mmol：8mmol：50mg；
S4中所述3-苄氧基-3’,4’-二苄氧基-丁酸苯乙酯、无水甲醇、10％Pd/C的添加量比例为1-20mmol：1-400ml：1-1000mg，优选为3.92mmol：40ml：200mg，所述氢气的压力为一个大气压。
或式Ⅰ所示化合物的制备方法，包括如下步骤：
S1、3,4-二苄氧基苯乙醇的合成
称取3,4-二羟基苯乙醇和碳酸钾于反应容器中，加入无水丙酮溶解，再加入溴化苄，于70℃搅拌回流4-5h，TLC检测反应完全，滤除碳酸钾，浓缩，拌样，柱层析得3,4-二苄氧基苯乙醇；
S2、3-氧代丁酸的制备
量取乙酰乙酸乙酯于反应容器中，加入新配制的1N的NaOH水溶液，于60℃油浴反应，3h后点板检测反应，反应完全，待反应液冷却至室温，将反应容器置于0℃冰浴环境中，向反应液中缓慢滴加10％(质量百分比)的稀盐酸，酸化至PH＝3，待反应液温度回升至室温再加入NaCl固体使反应溶液饱和，反应液用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，浓缩，干法拌样，柱层析，得透明液体3-氧代丁酸；
S3、3-氧代-3’,4’-二苄氧基-丁酸苯乙酯的合成
称取S1制备得到的3,4-二苄氧基苯乙醇，S2制备得到的3-氧代丁酸于反应容器中，加入DCM，超声溶解，再向混合溶液中依次加入EDCI，DMAP，室温反应，1h后点板检测反应，反应完全，将反应液浓缩，加入饱和氯化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，有机层浓缩，干法拌样，柱层析，干燥后冷冻制得3-氧代-3’,4’-二苄氧基-丁酸苯乙酯；
S4、3-氧代-3’,4’-羟基-丁酸苯乙酯的合成
称取S3制备得到的3-氧代-3’,4’-二苄氧基-丁酸苯乙酯于反应容器中，加入甲醇，超声溶解，在氩气保护下加入Pd/C，向反应容器中通入氢气并在真空状态下置换三次，室温反应，2h后点板检测反应，反应完全，将反应液抽滤，取滤液，浓缩，干燥后冷冻制得3-氧代丁酸3,4-二羟基苯乙酯；
S5、3-羟基-3’,4’-二羟基-丁酸苯乙酯的合成II
称取S4制备得到的3-氧代-3’,4’-羟基-丁酸苯乙酯于反应容器中，加入无水乙醇，超声溶解，将反应容器置于0℃冰浴中，待反应液温度稳定后，分批缓慢加入NaBH4，15min后点板检测反应，反应完全，随后向反应液中滴加无水丙酮，猝灭剩余NaBH4，再向反应液中滴加饱和的盐酸乙醇溶液，酸化至PH＝5，浓缩反应液，干法拌样，柱层析，得3,4-二羟基苯乙基3-羟基丁酸酯。
进一步地，S1中所述3,4-二羟基苯乙醇、碳酸钾、无水丙酮、溴化苄的添加量比例为1-20mmol：1-100mmol：1-200ml：1-80mmol，优选为6.49mmol：25.9mmol：20ml：13.62mmol；
S2中所述乙酰乙酸乙酯、1N的NaOH水溶液的添加量比例为1ml：3-10ml，优选为26ml：100ml；
S3中所述3,4-二苄氧基苯乙醇、3-氧代丁酸、DCM、EDCI、DMAP的添加量比例为1-15mmol：1-60mmol：1-200ml：1-10g：1-1000mg，优选为5mmol：10mmol：30ml：1.85g：100mg；
S4中所述3-氧代-3’,4’-二苄氧基-丁酸苯乙酯、甲醇、Pd/C的添加量比例为1-10g：1-300ml：1-1000mg，优选为1.00g：25ml：100mg，所述氢气的压力为一个大气压；
S5中所述3-氧代-3’,4’-羟基-丁酸苯乙酯、无水乙醇、NaBH4的添加量比例为0.5g-5g：20-300ml：50-1000mg，优选为500mg：20ml：95.78mg。
式Ⅰ所示化合物、化合物光学纯的异构体、对映异构体任意比例混合物或其药学上可接受的盐在制备缓解脑疲劳、改善学习记忆能力及躁狂症状的保健食品和药物中的应用。其代谢产生的β羟丁酸(及其各种酯类化合物)与羟基酪醇(及其衍生的各种酯类化合物)共同发挥作用对脑疲劳有显著的改善效应。
一种缓解脑疲劳、改善学习记忆能力及躁狂症状的保健食品或药物组合物，所述保健食品或药物组合物包括式Ⅰ所示化合物、化合物光学纯的异构体、对映异构体任意比例混合物或其药学上可接受的盐。
进一步地，成人有效摄入浓度范围为8.8毫克每天每公斤体重。(大鼠与人用药量换算比为1：0.16)
本发明的有益效果在于：
(1)首次发现新化合物羟基酪醇羟丁酸酯可以有效改善脑疲劳带来的学习记忆能力减退和躁狂情绪；
(2)新化合物羟基酪醇羟丁酸酯在改善躁狂情绪方面与羟基酪醇醋酸酯或β羟丁酸乙酯单独使用的效应相似，但在改善脑疲劳带来的学习记忆能力减退方面优于羟基酪醇醋酸酯或β羟丁酸乙酯的单独使用的效果。
附图说明
图1是羟基酪醇醋酸酯，β羟丁酸乙酯和羟基酪醇羟丁酸酯分别使用对学习记忆能力的改善作用图，其中横坐标为摄入药物的分组，纵坐标为大鼠的水迷宫检查试验平台所在象限游动时间比；
图2是羟基酪醇醋酸酯，羟丁酸乙酯和羟基酪醇羟丁酸酯分别使用对学习记忆能力的改善作用图，其中横坐标为摄入药物的分组，纵坐标为大鼠的水迷宫检查试验平台所在象限游动路程比；
图3是羟基酪醇醋酸酯，羟丁酸乙酯和羟基酪醇羟丁酸酯分别使用对躁狂情绪的改善作用图，其中横坐标为摄入药物的分组，纵坐标为大鼠的运动速度；
图4是羟基酪醇醋酸酯，羟丁酸乙酯和羟基酪醇羟丁酸酯分别使用对躁狂情绪的改善作用图，其中横坐标为摄入药物的分组，纵坐标为大鼠的移动次数；
图5是羟基酪醇醋酸酯，羟丁酸乙酯和羟基酪醇羟丁酸酯分别使用对躁狂情绪的改善作用图，其中横坐标为摄入药物的分组，纵坐标为大鼠的内部区域移动路程比；
图6是β-苄氧基丁酸的1H NMR谱图；
图7是3,4-二苄氧基苯乙醇的1H NMR谱图；
图8是3-苄氧基-3’,4’-二苄氧基-丁酸苯乙酯的1H NMR谱图；
图9是3-氧代-3’,4’-二苄氧基-丁酸苯乙酯的1H NMR谱图；
图10是3-氧代-3’,4’-羟基-丁酸苯乙酯的1H NMR谱图；
图11是3-羟基-3’,4’-二羟基-丁酸苯乙酯的1H NMR谱图；
图12是3-羟基-3’,4’-二羟基-丁酸苯乙酯的13C NMR谱图；
图13是3-羟基-3’,4’-二羟基-丁酸苯乙酯的HRMS(ESI)谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例和附图对本发明的技术方案做进一步说明，但应该理解本发明的保护范围并不受具体实施例的限制。
实施例1
3-羟基-3’,4’-二羟基-丁酸苯乙酯(羟基酪醇羟丁酸酯)，其结构如式Ⅰ所示：
Figure BDA0002204221790000061
制备方法一：
Figure BDA0002204221790000062
S1、β-苄氧基丁酸的合成(5)
称取巴豆酸(1)(2.55g,29.7mmol)于150ml圆底烧瓶中，加入苯甲醇(3)(30ml)，再加入醋酸汞(9.63g,30mmol)，常温搅拌过夜，将烧瓶放入低温冷凝槽冷却至0℃，在5-10min内加入30ml的3N氢氧化钠，然后加入30ml 0.5M(0.57g)硼氢化钠的3N氢氧化钠水溶液，保持溶液在0℃3-10min。取出室温搅拌1-2h，过滤得滤液，75ml乙醚萃取3-4次以除去过量的苯甲醇。取水层用10％盐酸酸化至pH2，有大量白色固体析出，过滤得β-苄氧基丁酸(5)，白色固体，4.32g，产率75％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40–7.28(m,5H),4.58(dd,J＝33.0,11.6Hz,2H),4.30–4.19(m,1H),3.93–3.18(m,1H),3.55(d,J＝5.5Hz,1H),1.44(d,J＝5.9Hz,3H).β-苄氧基丁酸的1H NMR谱图如图6所示。
S2、3,4-二苄氧基苯乙醇的合成(6)
称取3,4-二羟基苯乙醇(2)(1g,6.49mmol)和碳酸钾(3.59g,25.9mmol)于50ml圆底烧瓶中，加入无水丙酮(20ml)溶解，再加入溴化苄(4)(1.62ml,13.62mmol)，于70℃搅拌回流4-5h,TLC检测反应完全，滤除碳酸钾，浓缩，拌样，柱层析(DCM:EA＝20:1)得3,4-二苄氧基苯乙醇(6)，白色固体1.86g，产率86％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45–7.43(m,4H),7.39–7.26(m,6H),6.88d,J＝8.1Hz,1H),6.81(d,J＝2.0Hz,1H),6.73(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),5.15(s,2H),5.13(s,2H),3.77(q,J＝6.3Hz,2H),2.75(t,J＝6.4Hz,2H).3,4-二苄氧基苯乙醇的1H NMR谱图如图7所示。
S3、3-苄氧基-3’,4’-二苄氧基-丁酸苯乙酯的合成(7)
称取β-苄氧基丁酸(5)(1.24g,6.4mmol)于100ml圆底烧瓶，加入THF(45ml)溶解，再加入3,4-二苄氧基苯乙醇(6)(1.34g,4mmol)，EDCI(1.53g,8mmol)，DMAP(50mg)于30℃油浴搅拌反应3-4h，TLC检测，3-苄氧基丁酸消失，停止反应。浓缩，加入EA溶解洗涤2-3次，将所得溶液浓缩，拌样，柱层析(PE：DCM＝1:1)得3-苄氧基-3’,4’-二苄氧基-丁酸苯乙酯(7)，粉红色油状物823mg，产率40％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47–7.39(m,4H),7.38–7.26(m,10H),7.25–7.23(m,1H),6.85(d,J＝8.2Hz,1H),6.80(d,J＝1.9Hz,1H),6.71(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),5.12(s,2H),5.11(s,2H),4.49(dd,J＝33.0,11.6Hz,2H),4.28–4.17(m,2H),4.02–3.92(m,1H),2.81(t,J＝7.1Hz,2H),2.61(dd,J＝15.0,7.3Hz,1H),2.39(dd,J＝15.0,5.7Hz,1H),1.22(d,J＝6.2Hz,3H).3-苄氧基-3’,4’-二苄氧基-丁酸苯乙酯的1H NMR谱图如图8所示。
S4、3-羟基-3’,4’-二羟基-丁酸苯乙酯的合成I(8)
称取3-苄氧基-3’,4’-二苄氧基-丁酸苯乙酯(7)(2g,3.92mmol)于100ml圆底烧瓶，加入无水甲醇(40ml)溶解，再加入10％Pd/C(200mg)，室温下通氢气(氢气的压力为一个大气压)搅拌反应16h，过滤，浓缩，柱层析(DCM:MeOH＝80:1)得3-羟基-3’,4’-二羟基-丁酸苯乙酯(8)，无色至淡黄色油状物762mg，产率80％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.76(d,J＝8.0Hz,1H),6.70(d,J＝1.8Hz,1H),6.69–6.51(m,2H),6.33(s,1H),4.32–4.23(m,2H),4.23–4.14(m,1H),3.42(s,1H),2.79(t,J＝6.8Hz,2H),2.48–2.37(m,2H),1.20(d,J＝6.3Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.88,143.92,142.69,130.17,121.04,115.95,115.52,65.51,64.71,42.89,34.25,22.31.HRMS(ESI):calcd for C12H16NaO5+[M+Na]+,263.0890；found 263.0891.3-羟基-3’,4’-二羟基-丁酸苯乙酯的1H NMR谱图如图11所示。3-羟基-3’,4’-二羟基-丁酸苯乙酯的13C NMR谱图如图12所示。3-羟基-3’,4’-二羟基-丁酸苯乙酯的HRMS(ESI)谱图如图13所示。
制备方法二：
Figure BDA0002204221790000081
S1、3,4-二苄氧基苯乙醇的合成(6)
称取3,4-二羟基苯乙醇(2)(1g,6.49mmol)和碳酸钾(3.59g,25.9mmol)于50ml圆底烧瓶中，加入无水丙酮(20ml)溶解，再加入溴化苄(4)(1.62ml,13.62mmol)，于70℃搅拌回流4-5h,TLC检测反应完全，滤除碳酸钾，浓缩，拌样，柱层析(DCM:EA＝20:1)得3,4-二苄氧基苯乙醇(6)，白色固体1.86g，产率86％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45–7.43(m,4H),7.39–7.26(m,6H),6.88d,J＝8.1Hz,1H),6.81(d,J＝2.0Hz,1H),6.73(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),5.15(s,2H),5.13(s,2H),3.77(q,J＝6.3Hz,2H),2.75(t,J＝6.4Hz,2H).3,4-二苄氧基苯乙醇的1H NMR谱图如图7所示。
S2、3-氧代丁酸的制备(10)
量取乙酰乙酸乙酯(9)26ml于圆底烧瓶中，加入新配制的1N的NaOH水溶液100ml，于60℃油浴反应，3h后点板检测反应，反应完全，待反应液冷却至室温，将反应瓶置于0℃冰浴环境中，向反应液中缓慢滴加10％的稀盐酸，酸化至PH＝3，待反应液温度回升至室温再加入NaCl固体使反应溶液饱和，反应液用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，浓缩，干法拌样，柱层析，得透明液体3-氧代丁酸(冷冻后成蜡状固体)2.80g，产率80％。
S3、3-氧代-3’,4’-二苄氧基-丁酸苯乙酯的合成(11)
称取3,4-二苄氧基苯乙醇(1.70g，5mmol),3-氧代丁酸(1.02g，10mmol)于圆底烧瓶中，加入30ml的DCM，超声溶解，再向混合溶液中依次加入EDCI1.85 g，DMAP100 mg，室温反应，1h后点板检测反应，反应完全，展开剂PE：EA＝3:1，Rf＝0.7，将反应液浓缩，加入25ml的饱和氯化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，有机层浓缩，干法拌样，柱层析，得类白色蜡状固体(干燥后冷冻制得)3-氧代-3’,4’-二苄氧基-丁酸苯乙酯1.88g，产率88％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49–7.26(m,10H),6.87(d,J＝8.2Hz,1H),6.81(d,J＝2.0Hz,1H),6.71(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),5.13(d,J＝7.0Hz,1H),4.28(t,J＝7.0Hz,2H),3.38(s,2H),2.85(t,J＝7.0Hz,2H),2.17(s,3H).3-氧代-3’,4’-二苄氧基-丁酸苯乙酯的1H NMR谱图如图9所示。
S4、3-氧代-3’,4’-羟基-丁酸苯乙酯的合成(12)
称取3-氧代-3’,4’-二苄氧基-丁酸苯乙酯1.00g于双颈瓶中，加入25ml甲醇，超声溶解，在氩气保护下加入100mg的Pd/C，向反应瓶中通入氢气并在真空状态下置换三次，室温反应，2h后点板检测反应，反应完全,将反应液抽滤，取滤液，浓缩，得类白色蜡状固体(干燥后冷冻制得)3-氧代丁酸3,4-二羟基苯乙酯0.54g，产率95％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.71(d,J＝23.2Hz,2H),6.63(d,J＝8.0Hz,1H),6.60(d,J＝1.7Hz,1H),6.47(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),4.17(t,J＝7.1Hz,2H),3.56(s,2H),2.70(t,J＝7.0Hz,2H),2.14(s,3H).3-氧代-3’,4’-羟基-丁酸苯乙酯的1H NMR谱图如图10所示。
S5、3-羟基-3’,4’-二羟基-丁酸苯乙酯的合成II(8)
称取3-氧代-3’,4’-羟基-丁酸苯乙酯500mg于50ml圆底烧瓶中，加入20ml无水乙醇，超声溶解，将反应瓶置于0℃冰浴中，待反应液温度稳定后，分批缓慢加入NaBH495.78mg,15min后点板检测反应，反应完全，随后向反应液中滴加无水丙酮，猝灭剩余NaBH4，再向反应液中滴加饱和的盐酸乙醇溶液，酸化至PH＝5，浓缩反应液，干法拌样，柱层析，得无色至淡黄色油状物3,4-二羟基苯乙基3-羟基丁酸酯430mg，产率85％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.76(d,J＝8.0Hz,1H),6.70(d,J＝1.8Hz,1H),6.69–6.51(m,2H),6.33(s,1H),4.32–4.23(m,2H),4.23–4.14(m,1H),3.42(s,1H),2.79(t,J＝6.8Hz,2H),2.48–2.37(m,2H),1.20(d,J＝6.3Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.88,143.92,142.69,130.17,121.04,115.95,115.52,65.51,64.71,42.89,34.25,22.31.HRMS(ESI):calcd forC12H16NaO5+[M+Na]+,263.0890；found 263.0891.3-羟基-3’,4’-二羟基-丁酸苯乙酯的1HNMR谱图如图11所示。3-羟基-3’,4’-二羟基-丁酸苯乙酯的13C NMR谱图如图12所示。3-羟基-3’,4’-二羟基-丁酸苯乙酯的HRMS(ESI)谱图如图13所示。
实施例2
1、实验材料
羟基酪醇醋酸酯从美国Santa公司购买，CAS号69039-02-7；β羟丁酸乙酯从美国阿拉丁公司购买，CAS号24915-95-5。
2、实验动物饲养及模型建立
本实验选用8周龄250g的成年雄性SD大鼠，从上海海军军医大学动物中心购买。大鼠饲养在可控温度(22度到28度)和湿度(60％)的动物房内，房间的灯光维持在12小时白天、12小时黑夜的循环中，在实验进行中大鼠能够自由进食和进水。本实验采用睡眠剥夺方法建立大鼠脑疲劳模型。实验大鼠一共分为五组，每组10只。五组分别为：(1)正常饲养组同时每天灌胃生理盐水(以下简称对照组)；(2)用睡眠剥夺法建立的脑疲劳模型同时每天灌胃生理盐水(以下简称脑疲劳组)(3)脑疲劳同时每天灌胃35mg/kg的羟基酪醇醋酸酯；(以下简称HTac组，如下表所示)(4)脑疲劳同时每天灌胃23.6mg/kg的β羟丁酸乙酯(以下简称HBET组，如下表所示)；(5)脑疲劳同时每天灌胃42.9mg/kg的羟基酪醇羟丁酸酯(以下简称HTHB组，如下表所示)。
Figure BDA0002204221790000101
动物在动物房预适应一周，预适应期间灌胃法给予药物干预一周，然后在水迷宫实验的获得性训练第二天，开始对除对照组外的大鼠进行小站台水环境法睡眠剥夺，造成脑疲劳应激模型。剥夺装置主要由剥夺箱和站台两个部分组成。箱内盛水，站台大小仅能供大鼠后腿站立，站台与箱底连接，周围注水，站台高出水面，动物放在站台上后，由于动物睡眠状态时肌张力降低，重心前移使其掉入水中而惊醒，为避免掉入水中，动物必须保持轻微抓住站台边沿的状态，从而达到剥夺睡眠造成大鼠脑疲劳的目的。
3、实验方法
1)水迷宫实验
水迷宫装置描述：水迷宫由一个直径120cm，高50cm的大型圆形黑色水池组成的，在计算机的监视屏上被分成四个大小相等的象限。加入自来水至30cm深度。将水迷宫放置在150lx均匀亮度、室温26℃±2℃的实验室中，并包含各种明显的视觉线索(A4纸大小的黑色几何图形即可)。将直径12cm的逃生平台置于第四象限中部水下，调节平台台面距离水面2cm。水中加入无毒无味黑色染料并混匀，确保水面游泳的大鼠看不到平台。每天换一次水。水温稳定26℃±2℃。
水迷宫实验的获得性训练：动物在动物房预适应一周后的第一天对大鼠进行水迷宫实验的获得性训练，第二天继续对大鼠进行水迷宫实验的获得性训练，然后进行睡眠剥夺，第三天对正在进行睡眠剥夺的大鼠进行水迷宫获得性训练，然后进行睡眠剥夺，第四天对正在进行睡眠剥夺的大鼠进行水迷宫获得性训练，然后进行睡眠剥夺，第五天对正在进行睡眠剥夺的大鼠进行水迷宫探索实验和旷场实验。训练期间持续给予药物干预。
获得性训练操作方法：训练试验中，每天每只大鼠均需要在一、二、三象限接受训练，训练顺序见下表。对每个象限实验开始时，将动物放入水中，使其面向池壁的一侧。一旦动物在水中，允许120s定位逃生平台；如果超过120s未找到，则实验者轻轻地将动物引导至平台。一旦动物登上平台，它允许休息10s(如果不足10s需要再次引导)，观察平台上的空间线索。使用视频跟踪系统记录动物发现隐藏平台之前所经过的时间和行进距离。之后，将动物从水迷宫中移出，在大鼠第一个象限的训练完成之后，将动物换一个象限释放，期间保证每只大鼠有五分钟以上的休息时间恢复体温和体力。完成其他两个象限的训练。四天的训练过程中，应保证每天的入水象限得顺序是随机的。
大鼠定位航行试验放置象限顺序
Figure BDA0002204221790000111
水迷宫探索实验：三天的睡眠剥夺处理结束后，立即对大鼠进行水迷宫探索实验，拿走平台，从第四象限放入大鼠，录像观测大鼠120s游过第四象限的路程和时间。游泳情况。期间，由于大鼠避水求生的本能，大鼠会根据自己在获得性实验中的记忆寻找逃生平台，获得性训练中逃生平台放置于第四象限中间位置。
评价指标：大鼠在第四象限游动的时间和路程的比例。该比例越高，说明大鼠的学习和记忆能力越好。
2)旷场实验
实验装置：旷场实验是评价大鼠情绪经典行为学实验。它的原理基于啮齿类动物有畏惧空旷场地的天性，因此自发活动具有趋避性。其趋避行为的异常，可以指征大鼠情绪的异常。旷场实验装置主要是由黑色PVC材料旷场箱以及视频追踪装置两部分组成，旷场箱的长宽均为80cm,高50cm，距离箱底1.5m悬挂有视频追踪装置。大鼠在旷场箱内可以充分自由活动，视频追踪装置正对旷场箱，用于记录大鼠的活动情况。在软件追踪系统中，将旷场箱内部被划分为4×4的16方格，其中，规定周边的12个方格为周边区，内部的4个方格为中央区。
旷场实验操作方法：水迷宫检查试验结束后，将大鼠放回笼内休息10min，之后在安静环境下将动物放入箱内底面中心，同时进行摄像和计时。观察5min后停止摄像。清洗方箱内壁及底面，以免上次动物余留的信息气息和粪便影响下次测试结果。更换动物，继续实验。根据计算机软件计算可观察移动次数，运动速度和每个方格的运动路程等参数。
评价指标：移动速度，移动次数，中央区域移动路程比。情绪躁狂是脑疲劳的一种表现形式，与对照大鼠相比，实验脑疲劳大鼠会表现出异常兴奋，在旷场中的移动速度会变快，移动次数降低(停止运动的倾向变低)，在旷场中央区运动的路程增加。
3)统计分析
结果以Mean±S.E.M形式表示，其中空白组数据为15只大鼠的统计结果，其他5组数据为10只大鼠的统计学结果，根据99.9％的置信区间剔除了少数不合理数据；数据分析使用One Way-ANOVA分析方法，显著统计学意义为*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，****p<0.0001。
4、羟基酪醇羟丁酸酯对脑疲劳大鼠学习记忆的改善作用
采用水迷宫实验的方法，检测羟基酪醇羟丁酸酯对大鼠脑疲劳模型学习记忆能力的改善。水迷宫检查实验各项指标，从不同角度说明了睡眠剥夺引起的脑疲劳对大鼠学习记忆能力带来的影响和药物的改善效应。在水迷宫训练实验的过程中，平台被放置在了水迷宫的第四象限的水下，大鼠经过四天的学习后，拿走水下平台，将大鼠放入水池一段时间。大鼠在第四象限停留的时间和路程的比例越高，说明大鼠的学习和记忆能力越好。图1和图2分别显示了对照组、脑疲劳组、HTac组、HBET组和HTHB组的大鼠，在水迷宫检查试验中，在训练时平台所在象限(即第四象限)中，停留的时间比和游动的路程比。结果显示，在第四象限停留时间指标上，脑疲劳组相于对照组存在显著性差异；HTHB组与脑疲劳组存在显著性差异。在第四象限游动距离指标上，脑疲劳组相于对照组存在显著性差异；HTHB组与脑疲劳组存在显著性差异。脑疲劳模型组相对于对照组学习记忆能力有显著下降，相对于羟基酪醇醋酸酯和β羟丁酸乙酯两种药物，新药羟基酪醇羟丁酸酯的使用对脑疲劳模型大鼠的学习记忆能力改善趋势更为明显。
5、羟基酪醇羟丁酸酯对脑疲劳大鼠躁狂情绪的改善作用
采用旷场实验的方法，检测羟基酪醇羟丁酸酯对脑疲劳模型大鼠躁狂情绪的改善。躁狂情绪之后往往伴随不同程度的抑郁情绪，药物改善了脑疲劳带来的躁狂情绪，证明药物具有改善脑疲劳导致的抑郁情绪的潜力。旷场实验各项指标，从不同角度说明了脑疲劳对大鼠躁狂带来的影响和新化合物的改善效应。大鼠在一定面积的正方形旷场中自由活动一段时间，其中的一些行为学指标可以直观的反应大鼠的情绪。图3、图4和图5显示了对照组、脑疲劳组、HTac组、HBET组和HTHB组的大鼠，在旷场实验中的平均运动速度、移动次数和内部区域移动路程比。情绪躁狂的大鼠一定时间内在旷场中的移动会越快，停止运动的倾向越小，故而总移动次数相应减少，同时更倾向于在矿场的内部区域运动而不是旷场边缘运动。。结果显示，在平均运动速度指标上，脑疲劳组相对于对照组存在显著性差异；HTac组、HBET组和HTHB组与脑疲劳组相比均有显著性差异。在移动次数指标上，脑疲劳组相于对照组存在显著性差异；HTac组和HTHB组与脑疲劳组相比均有显著性差异。在内部区域移动路程比指标上，脑疲劳组相于对照组存在显著性差异；HTac组和HTHB组与脑疲劳组相比均有显著性差异。在脑疲劳情况下，大鼠的躁狂情绪显著强于对照组，而羟基酪醇醋酸酯，β羟丁酸乙酯，和羟基酪醇羟丁酸酯三种药物分别使用后，大鼠的躁狂情绪有不同程度上的显著改善。说明合成的新分子羟基酪醇羟丁酸酯在改善情绪方面的作用延续了羟基酪醇醋酸酯和β羟丁酸乙酯的有效性，而且部分指标上的表现优于羟基酪醇醋酸酯或β羟丁酸乙酯。

Claims (10)

1.一种式Ⅰ的化合物，具有如下结构式：
Figure FDA0002204221780000011
2.权利要求1所述的式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、β-苄氧基丁酸的合成
称取巴豆酸于反应容器中，加入苯甲醇，再加入醋酸汞，常温搅拌过夜；将反应容器放入低温冷凝槽冷却至0℃，在5-10min内加入3N氢氧化钠，然后加入0.5M硼氢化钠的3N氢氧化钠水溶液，保持溶液在0℃3-10min；取出反应容器室温搅拌1-2h，过滤得滤液，乙醚萃取3-4次以除去过量的苯甲醇；取水层用10％盐酸酸化至pH＝2，有大量白色固体析出，过滤得β-苄氧基丁酸；
S2、3,4-二苄氧基苯乙醇的合成
称取3,4-二羟基苯乙醇和碳酸钾于反应容器中，加入无水丙酮溶解，再加入溴化苄，于70℃搅拌回流4-5h，TLC检测反应完全，滤除碳酸钾，浓缩，拌样，柱层析得3,4-二苄氧基苯乙醇；
S3、3-苄氧基-3’,4’-二苄氧基-丁酸苯乙酯的合成
称取S1制备得到的β-苄氧基丁酸于反应容器中，加入THF溶解，再加入S2制备得到的3,4-二苄氧基苯乙醇，EDCI，DMAP于30℃油浴搅拌反应3-4h，TLC检测，3-苄氧基丁酸消失，停止反应；浓缩，加入EA溶解洗涤2-3次，将所得溶液浓缩，拌样，柱层析得3-苄氧基-3’,4’-二苄氧基-丁酸苯乙酯；
S4、3-羟基-3’,4’-二羟基-丁酸苯乙酯的合成I
称取S3制备得到的3-苄氧基-3’,4’-二苄氧基-丁酸苯乙酯于反应容器中，加入无水甲醇溶解，再加入10％Pd/C，室温下通氢气搅拌反应16h，过滤，浓缩，柱层析得目标产物3-羟基-3’,4’-二羟基-丁酸苯乙酯。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，S1中所述巴豆酸、苯甲醇、醋酸汞、3N氢氧化钠、0.5M硼氢化钠的3N氢氧化钠水溶液的添加量比例为1-30mmol：1-300ml：1-300mmol：1-300ml：1-300ml；
S2中所述3,4-二羟基苯乙醇、碳酸钾、无水丙酮、溴化苄的添加量比例为1-20mmol：1-100mmol：1-200ml：1-80mmol；
S3中所述β-苄氧基丁酸、THF、3,4-二苄氧基苯乙醇、EDCI、DMAP的添加量比例为1-15mmol：1-300ml：1-20mmol：1-60mmol：1-500mg；
S4中所述3-苄氧基-3’,4’-二苄氧基-丁酸苯乙酯、无水甲醇、10％Pd/C的添加量比例为1-20mmol：1-400ml：1-1000mg，所述氢气的压力为一个大气压。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，S1中所述巴豆酸、苯甲醇、醋酸汞、3N氢氧化钠、0.5M硼氢化钠的3N氢氧化钠水溶液的添加量比例为29.7mmol：30ml：30mmol：30ml：30ml；
S2中所述3,4-二羟基苯乙醇、碳酸钾、无水丙酮、溴化苄的添加量比例为6.49mmol：25.9mmol：20ml：13.62mmol；
S3中所述β-苄氧基丁酸、THF、3,4-二苄氧基苯乙醇、EDCI、DMAP的添加量比例为6.4mmol：45ml：4mmol：8mmol：50mg；
S4中所述3-苄氧基-3’,4’-二苄氧基-丁酸苯乙酯、无水甲醇、10％Pd/C的添加量比例为3.92mmol：40ml：200mg，所述氢气的压力为一个大气压。
5.权利要求1所述的式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、3,4-二苄氧基苯乙醇的合成
称取3,4-二羟基苯乙醇和碳酸钾于反应容器中，加入无水丙酮溶解，再加入溴化苄，于70℃搅拌回流4-5h，TLC检测反应完全，滤除碳酸钾，浓缩，拌样，柱层析得3,4-二苄氧基苯乙醇；
S2、3-氧代丁酸的制备
量取乙酰乙酸乙酯于反应容器中，加入新配制的1N的NaOH水溶液，于60℃油浴反应，3h后点板检测反应，反应完全，待反应液冷却至室温，将反应容器置于0℃冰浴环境中，向反应液中缓慢滴加10％的稀盐酸，酸化至PH＝3，待反应液温度回升至室温再加入NaCl固体使反应溶液饱和，反应液用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，浓缩，干法拌样，柱层析，得透明液体3-氧代丁酸；
S3、3-氧代-3’,4’-二苄氧基-丁酸苯乙酯的合成
称取S1制备得到的3,4-二苄氧基苯乙醇，S2制备得到的3-氧代丁酸于反应容器中，加入DCM，超声溶解，再向混合溶液中依次加入EDCI，DMAP，室温反应，1h后点板检测反应，反应完全，将反应液浓缩，加入饱和氯化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，有机层浓缩，干法拌样，柱层析，干燥后冷冻制得3-氧代-3’,4’-二苄氧基-丁酸苯乙酯；
S4、3-氧代-3’,4’-羟基-丁酸苯乙酯的合成
称取S3制备得到的3-氧代-3’,4’-二苄氧基-丁酸苯乙酯于反应容器中，加入甲醇，超声溶解，在氩气保护下加入Pd/C，向反应容器中通入氢气并在真空状态下置换三次，室温反应，2h后点板检测反应，反应完全，将反应液抽滤，取滤液，浓缩，干燥后冷冻制得3-氧代丁酸3,4-二羟基苯乙酯；
S5、3-羟基-3’,4’-二羟基-丁酸苯乙酯的合成II
称取S4制备得到的3-氧代-3’,4’-羟基-丁酸苯乙酯于反应容器中，加入无水乙醇，超声溶解，将反应容器置于0℃冰浴中，待反应液温度稳定后，分批缓慢加入NaBH4，15min后点板检测反应，反应完全，随后向反应液中滴加无水丙酮，猝灭剩余NaBH4，再向反应液中滴加饱和的盐酸乙醇溶液，酸化至PH＝5，浓缩反应液，干法拌样，柱层析，得目标产物3,4-二羟基苯乙基3-羟基丁酸酯。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，S1中所述3,4-二羟基苯乙醇、碳酸钾、无水丙酮、溴化苄的添加量比例为1-20mmol：1-100mmol：1-200ml：1-80mmol；
S2中所述乙酰乙酸乙酯、1N的NaOH水溶液的添加量比例为1ml：3-10ml；
S3中所述3,4-二苄氧基苯乙醇、3-氧代丁酸、DCM、EDCI、DMAP的添加量比例为1-15mmol：1-60mmol：1-200ml：1-10g：1-1000mg；
S4中所述3-氧代-3’,4’-二苄氧基-丁酸苯乙酯、甲醇、Pd/C的添加量比例为1-10g：1-300ml：1-1000mg，所述氢气的压力为一个大气压；
S5中所述3-氧代-3’,4’-羟基-丁酸苯乙酯、无水乙醇、NaBH4的添加量比例为0.5g-5g：20-300ml：50-1000mg。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，S1中所述3,4-二羟基苯乙醇、碳酸钾、无水丙酮、溴化苄的添加量比例为6.49mmol：25.9mmol：20ml：13.62mmol；
S2中所述乙酰乙酸乙酯、1N的NaOH水溶液的添加量比例为26ml：100ml；
S3中所述3,4-二苄氧基苯乙醇、3-氧代丁酸、DCM、EDCI、DMAP的添加量比例为5mmol：10mmol：30ml：1.85g：100mg；
S4中所述3-氧代-3’,4’-二苄氧基-丁酸苯乙酯、甲醇、Pd/C的添加量比例为1.00g：25ml：100mg，所述氢气的压力为一个大气压；
S5中所述3-氧代-3’,4’-羟基-丁酸苯乙酯、无水乙醇、NaBH4的添加量比例为500mg：20ml：95.78mg。
8.式Ⅰ所示化合物、化合物光学纯的异构体、对映异构体任意比例混合物或其药学上可接受的盐在制备缓解脑疲劳、改善学习记忆能力及躁狂症状的保健食品和药物中的应用。
9.一种缓解脑疲劳、改善学习记忆能力及躁狂症状的保健食品或药物组合物，其特征在于，所述保健食品或药物组合物包括式Ⅰ所示化合物、化合物光学纯的异构体、对映异构体任意比例混合物或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求9所述的缓解脑疲劳、改善学习记忆能力及躁狂症状的保健食品或药物组合物，其特征在于，成人有效摄入浓度范围为8.8毫克每天每公斤体重。
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