CN103533833A - 降脂抗糖尿病剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开包含二甲双胍的盐的组合物以及所述组合物在哺乳动物中治疗或用于前驱糖尿病、糖尿病、降低甘油三酯和/或其它疾患中的用途。

Description

降脂抗糖尿病剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2011年1月12日提交的美国临时专利申请第61/461,113号和2012年1月11日提交的美国临时专利申请第13/348,265号的优先权，这两篇临时专利申请的内容以引用的方式并入本文。
发明背景
发明领域
本发明涉及多不饱和脂肪酸与双胍的盐。
背景技术
糖尿病已成为流行病，根据世界卫生组织的预测，到2030年，糖尿病患者人数将急剧上升。这是一个不利的预测，因为控制糖尿病的长期并发症将对公共卫生预算产生严重影响，所述并发症包括肾病、神经病变、视网膜病变以及心血管并发症。糖尿病的标志是血液葡萄糖水平的慢性升高。还已知异常升高的葡萄糖水平会对关键糖尿病组织中的谷胱甘肽水平产生负面影响。此外，增加的氧化应激和增加的活性氧类的产生与高血糖疾患有关。
尽管早期发现了胰岛素并且其随后在糖尿病治疗中广泛使用，而且稍后发现了磺脲类和噻唑烷二酮类(例如曲格列酮、罗格列酮或吡格列酮)作为口服降血糖剂的用途，但糖尿病的治疗仍不尽如人意。
胰岛素的使用需要多个每日剂量，通常是通过自行注射。胰岛素的合适剂量的确定需要频繁估计尿液或血液中的糖。非胰岛素依赖性糖尿病(2型糖尿病，NIDDM)的治疗通常由饮食、锻炼、口服降血糖剂(例如，噻唑烷二酮类)，以及在更严重情况下的胰岛素的组合组成。然而，临床上可用的降血糖剂可能具有限制它们的使用的副作用，或试剂可能对特定患者无效。就胰岛素依赖性糖尿病(I型)而言，胰岛素施用通常构成治疗的主要过程。
双胍类二甲双胍是经过美国食品和药物管理局批准用于糖尿病的治疗性治疗的已知化合物。化合物及其制备和用途公开于例如美国专利第3,174,901号中。二甲双胍在2型糖尿病的治疗中口服有效。二甲双胍(N，N-二甲基亚氨二羰酸二酰胺)是目前在美国上市的双胍类抗高血糖剂，其形式为以下盐酸盐：1，1-二甲双胍盐酸盐(式1a)。
Figure BPA00001751731200021
二甲双胍盐酸盐可商购获得，也可例如按照J.Chem.Soc.，1922，121，1790中所公开的方法制备。
美国专利US 7,973,073 B2(Mylari)描述了可用于治疗糖尿病或糖尿病并发症的二甲双胍R-(+)硫辛酸盐。
美国专利公布2005/0165102描述了促进吸收并且控制所用药物的递送的药物(所述二甲双胍)与转运部分(所述脂肪酸)的复合物。所述脂肪酸络合剂为癸酸盐、月桂酸盐、棕榈酸盐和油酸盐。
美国专利公布2005/0182029描述了亲脂性酸盐(所述脂肪酸)的二甲双胍盐、它们的药物制剂，以及施用二甲双胍盐用于治疗高血糖的方法。
根据英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)(Clarke等Diabetologia，2005，48，868-877)，二甲双胍治疗可节省成本并且增加质量调整预期寿命。在UKPDS中，随机用二甲双胍进行初始治疗的超重和肥胖患者经历了心肌梗塞和糖尿病-相关死亡的显著减少。二甲双胍不会促进体重增加并且对若干心血管病危险因素具有有益作用。因此，二甲双胍被普遍认为是大多数患有2型糖尿病的患者所选择的药物。
前驱糖尿病(prediabete)是一种综合征。很多患有2型糖尿病和前驱糖尿病疾患(称为代谢综合征)的患者患有包括高甘油三酯在内的多种血脂异常。人体使用甘油三酯来储存脂肪，但是高(＞200mg/dl)和非常高(＞500mg/dl)的甘油三酯与增加患者心脏病发作和中风的风险的动脉硬化症相关。
另一种前驱糖尿病疾患是具有葡萄糖耐受性异常的早期糖尿病(incipient diabete)。总之，具有葡萄糖耐受性异常的2型糖尿病和早期糖尿病与以下疾患密切联系：肥胖症、血脂过多(包括高甘油三酯血症)，以及心血管并发症(包括心律不齐、心肌病、心肌梗塞、中风和心力衰竭)。在临床上，前驱糖尿病意味着血糖水平高于正常水平，但血糖水平尚未增加到足以被分类为2型糖尿病。另外，在没有干预时，前驱糖尿病很可能随时间推移而变为2型糖尿病。
而且，糖尿病患者的循环系统受损，这具体体现在脚和小腿的伤口愈合缓慢以及使患者有截肢的风险。
高甘油三酯可通过饮食和锻炼来降低。烟酸和ω-3脂肪酸(通常称为鱼油)通常用于高甘油三酯血症的治疗。ω-3脂肪酸是具有甲基末端3位上的末端双键三个碳的不饱和羧酸。ω-3脂肪酸常常提取自富含油的鱼(oily fish)，例如鲑鱼、鲭鱼和鲱鱼。它们也可提取自其它海洋来源，例如鱿鱼和磷虾。ω-3脂肪酸可商购获得。最常从鱼提取的ω-3脂肪酸为二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸。这些化合物已显示在治疗肥胖症、心律不齐和心肌梗塞中具有有益作用，并且具有下式：
二十碳五烯酸
Figure BPA00001751731200041
和二十二碳六烯酸：
Figure BPA00001751731200042
消退素(resolvin)是具有强抗炎性和免疫调节作用的特殊类别的多羟基ω-3脂肪酸。消退素的这些生物作用被认为在心血管和糖尿病疾患中发挥显著作用。
发明概述
本发明提供式I的组合物：
其中HR为任选地被1-3个羟基取代的ω-3多不饱和C16-24脂肪酸。
所述组合物通常为二甲双胍与ω-3多不饱和脂肪酸(RH)的盐形式的化合物，其中双胍部分是质子化的并且酸部分至少部分为离子形式。然而，在某些情况下，例如取决于环境的pH，组合物可以为双胍与酸组分的混合物的形式。本发明还提供包含式I的组合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。本发明进一步提供用于治疗糖尿病(尤其是2型糖尿病)、肥胖症、心律失常、心肌梗塞和高甘油三酯的方法。当施用于患者时(优选通过口服)，本发明的化合物和组合物可提供高血液水平的结构1的组合物。
特别有用的化合物是以下那些：其中HR为除了所需的ω-3不饱和键以外具有四个或五个不饱和键的20或22个碳原子的脂肪酸，例如4，7，10，13，16，19二十二碳六烯酸、5，8，11，14二十碳五烯酸和衍生自这些酸的消退素，例如5，12，18三羟基二十碳五烯酸(称为消退素E1)、15，18二羟基二十碳五烯酸(称为消退素E2)、7，8，17三羟基二十二碳六烯酸(称为消退素D1)、及其7，16，17三羟基差向异构体(eipmer)(称为消退素D2)、4，11，17三羟基二十二碳六烯酸(称为消退素D3)和4，5，17三羟基二十二碳六烯酸(称为消退素D4)。
本发明涉及式I的化合物，所述化合物为二甲双胍与ω-3多不饱和脂肪酸的盐，并且意在包括其任何多晶型物、溶剂化物和水合物。
在一个优选的实施方案中，RH为消退素(resolving)。在最优选的实施方案中，RH为二十碳五烯酸或二十二碳六烯酸。
可认为本发明的化合物是双效策划药物，另外由于所述化合物水溶解度高，其还具有提高其组分部分的生物利用率的方法。
在某些实施方案中，本发明涉及二甲双胍或其药学上可接受的盐(例如，盐酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐)与ω-3多不饱和脂肪酸(RH)或其药学上可接受的盐的混合物。在一个优选的实施方案中，RH为消退素。在最优选的实施方案中，RH为二十碳五烯酸或二十二碳六烯酸。
本发明提供本发明的药物组合物，所述药物组合物包含式I的化合物和药学上可接受的载体、媒介物或稀释剂。
药物组合物可例如为适合作为片剂、胶囊剂、丸剂、粉剂、缓释制剂、溶液剂、悬浮剂用于口服施用；作为无菌溶液、悬浮液或乳液用于肠胃外注射的形式。可在例如′Remington′s PharmaceuticalSciences′，第19版(Mack Publishing Company，1995)中查找用于它们的制备的此类组合物和方法。所述药物组合物可以是适用于单次施用准确剂量的单位剂型。所述药物组合物将包括常规药用载体或赋形剂以及活性化合物。
适用于口服施用的制剂包括固体制剂，例如片剂、胶囊剂(含有颗粒、液体或粉末)、锭剂(包括液体-填充的锭剂)、咀嚼剂、多颗粒剂和纳米颗粒剂、凝胶剂、固溶体、脂质体、薄膜剂、珠剂(ovule)、喷剂和液体制剂。
片剂剂型通常也包括崩解剂(例如羟基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低级烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉和藻酸钠)、粘结剂(例如微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然和合成树胶、聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素)和润滑剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂富马酸钠，以及硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物)。也可存在稀释剂，例如乳糖、甘露糖醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纤维素、淀粉和脱水磷酸氢钙)。例如，本发明的组合物也可作为例如由凝胶或羟丙基甲基纤维素制成的胶囊剂而被施用。
液体制剂包括悬浮剂、溶液剂、糖浆剂和酏剂。此类制剂也可用作软胶囊剂或硬胶囊剂中的填料并且通常包含载体(例如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素，或适合的油)，液体制剂也可通过例如来自囊剂的固体的复溶来制备。本发明的组合物也可用于速溶、速崩解剂型，例如Expert Opinion in Therapeutic Patents，11(6)，981-986，Liang和Chen(2001)中所描述的那些。
其它制剂对于本领域内的技术人员而言将是显而易见的。
本发明进一步提供用于通过施用治疗上有效量的式I的组合物来治疗或降低罹患疾患的风险的方法，所述疾患为例如糖尿病(尤其是2型糖尿病)、前驱糖尿病、肥胖症、心律不齐、心肌梗塞和中风。此类组合物也可用于降低受试者中的甘油三酯水平并因此而在随高甘油三酯水平而加重的糖尿病的治疗中起作用。可通过常规方法来确定适合的剂型。
根据Sidika等在Journal of Lipid Research，1992，33，1-7中所描述的程序，可在动物模型中测定本发明化合物的低甘油三酯的功效。
以下实施例描述了可用于确定条件的糖尿病大鼠模型，该条件导致需要治疗和预防心脏和心脏组织的缺血后损伤的方法。
该研究中使用来自在University of Massachusetts Medical Center，Worcester饲养的群体的自发性糖尿病Bio-Bred(BB/W)大鼠。选择将BB/W大鼠用于电流研究是因为BB/W大鼠被认为是有效的自身免疫人胰岛素-依赖性糖尿病DM的模型)。与人IDDM一样，自发性糖尿病在青春期出现，伴有突发性临床发病，其特征在于体重减少、高血糖、低胰岛素血症和酮尿症。与人糖尿病中的情况相同，在BB大鼠中充分证明了视网膜、心肌、肝脏、肾、骨代谢和外周神经的病理学改变，如Diab.Metab.Rev.，8：9(1992)中所描述。BB/W大鼠为3至4月龄，重量约为300至350g。BB/W大鼠每天接受胰岛素，并在进行离体心脏灌注研究前24h停止接受胰岛素，导致高血糖状态。大鼠患有严重的糖尿病，每天接受2.02±0.04单位的胰岛素，并且已患有糖尿病至少12±3天。这些糖尿病大鼠中的平均血糖水平为386±24mg/dL。年龄相匹配的非糖尿病对照的平均血糖水平为92±12mg/dL。
离体灌注心脏模型
该实施例描述了本发明的开发中使用的离体灌注大鼠心脏模型。使用等容离体大鼠心脏制备物进行研究。用肝素(1000u；IP)，然后用戊巴比妥钠(65mg/kg；IP)预处理患有严重糖尿病的雄性BB/W大鼠和非糖尿病年龄相匹配的(3至4月龄)对照。如通过没有足反射来确定达到深度麻醉后，迅速切除心脏并将其置于冰冷的盐水中。在切除心脏后2分钟以内，通过主动脉向非再循环模型中停跳的心脏逆行灌注。使用具有连接于压力传感器的高压管的左心室中的乳胶气球来测定左心室形成压(LVDP)。使用离开灌注管路的高压管来监测灌注压。在4-通道Gould记录仪上记录血液动力学测量值。系统具有两条平行的灌注管路，配有单独的充氧器、泵和气泡捕捉器，但通用温度控制允许迅速改变灌注介质。使用合格的滚压泵灌注心脏。灌注液由118mM NaCl、.47mM KCl、12mM CaCl2、12mM MgCl2、25mM NaHCO3和底物11mM葡萄糖组成。对灌注装置严格控温，配有用于灌注液和用于灌注管周围水套的热浴，以保持在所有条件下心脏温度均为37±0.5℃。室温储液器中充氧的灌注液通过由37℃、用95％氧气饱和的蒸馏水包围的25ft.的薄壁硅胶管。
然后将灌注液输入水套(37℃)管，通过水套气泡捕捉器通入心脏。该制备提供了很好的充氧作用，其通常稳定3-4小时。
零-/流量缺血模型
该实施例描述了用于研究糖尿病对照、糖尿病处理、非糖尿病处理和对照离体心脏中零-流量缺血的程序。使糖尿病对照(DC)糖尿病处理(DZ)正常(C)对照和正常处理(CZ)的心脏经受20分钟的正常含氧量灌注，然后经受20分钟的零-流量缺血，此时完全关闭灌注液流量后经受60分钟再灌注。用10μM二甲双胍二十碳五烯酸盐处理心脏。在二甲双胍二十碳五烯酸盐处理过的糖尿病组(DZ)中，使心脏经受用正常Krebs-Henseleit缓冲液的10分钟的正常含氧量灌注以及用包含10μM二甲双胍二十碳五烯酸盐的Krebs-Henseleit缓冲液的10分钟的正常含氧量灌注。然后使心脏经受20分钟零-流量缺血，然后经受60分钟的再灌注。为避免再灌注条件的任何变动，用正常Krebs-Henseleit缓冲液再灌注DC和DZ心脏。
低-流量缺血模型
该实施例描述了用于研究低-流量缺血中糖尿病对照、糖尿病处理、非糖尿病处理以及非糖尿病对照的离体心脏的程序。使糖尿病对照的心脏(DC)经受12.5mL/分钟流速下20分钟的正常含氧量灌注，然后经受30分钟的低-流量缺血(此时灌注液流量降低至1.25mL/min)，即约为正常灌注的10％，然后经受正常流速(12.5mL/min)下30分钟的再灌注。在二甲双胍二十碳五烯酸盐处理过糖尿病或非糖尿病组(DZ或CZ)中，使心脏经受用正常Krebs-Henseleit缓冲液的10分钟的正常含氧量灌注(流速12.5mL/min)以及用包含10μM二甲双胍二十碳五烯酸盐的Krebs-Henseleit缓冲液的10分钟的正常含氧量灌注。使心脏经受30分钟的低-流量缺血(流速1.25mL/min)以及正常流速(12.5mL/min)下30分钟的再灌注。
Tirabassi等，ILAR Journal，2004，45，292-302综述了用于确定本发明的化合物对糖尿病和糖尿病的并发症的影响的动物模型。也可根据以下专利中描述的方案来测试抗糖尿病活性：美国专利第4,340,605；4,342,771；4,367,234；4,617,312；4,687,777和4,703,052号。该申请相关的其它参考文献包括以下：法国专利2796551和公布的美国专利申请第20030220301号。
通过以下非限制性实例来举例说明本发明。
实施例1
[氨基(亚氨基)甲基]氨基}(二甲氨基)甲铵(5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯酸盐的制备
N，N-二甲基亚氨二羰酸二酰胺。将N，N-二甲基亚氨二羰酸二酰胺盐酸盐(4.01g，24.3mmol)溶解于1N氢氧化钠(24.2mL，24.2mmol)中，并在室温下搅拌30分钟。将溶液在真空中浓缩并向残余物中添加乙醇(80mL)。小心地浓缩混合物以共沸除水。向所得固体中添加EtOH(60mL)并过滤悬浮剂以除去沉淀的氯化钠。浓缩滤液并将所得固体在高度真空下放置过夜，以得到3.18g(102％)白色固体状的二甲双胍。
{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}(二甲氨基)甲铵(5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯酸盐。将二甲双胍游离碱(2.67g，20.7mmol)溶解于乙腈(100mL)中，并将所得溶液通过介质熔块过滤，以除去少量沉淀的氯化钠。在室温下(经5分钟时间)向滤液滴加(5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯酸(5.40g，17.8mmol)在乙腈(30mL)中的溶液。加入酸后立即沉淀出白色固体。用箔覆盖反应烧瓶以使其避光。将混合物在室温下搅拌一小时，然后冷却至0℃持续1小时，然后在氮气环境下过滤。用50mL乙腈洗涤所得固体，然后迅速转移至用箔覆盖的圆底烧瓶并在高度真空下放置。将该物质在高度真空下放置过夜，以得到6.5(84％)浅棕褐色固体状的实施例1的标题化合物；MP 121-124℃(伴有分解)；1H NMR(400MHz，MeOD)d 5.36(m，10H)，3.03(s，6H)，2.84(m，8H)，2.18(m，2H)，2.10(m，4H)，1.66(m，2H)，0.97(t，J＝7.57Hz，3H)；C20H24O2的MS(ESI-)m/z 301.2(M-H)-。
实施例2
{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}(二甲氨基)甲铵(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酸盐的制备
N，N-二甲基亚氨二羰酸二酰胺。将N，N-二甲基亚氨二羰酸二酰胺盐酸盐(4.06g，24.5mmol)溶解于1N氢氧化钠(24.5mL，24.5mmol)中，并在室温下搅拌30分钟。将溶液在真空中浓缩并向残余物中添加乙醇(80mL)。小心地浓缩混合物以共沸除水。向所得固体中添加(60mL)并过滤悬浮剂以除去沉淀的氯化钠。浓缩滤液并将所得固体在高度真空下放置过夜，以得到3.22g(102％)白色固体状的N，N-二甲基亚氨二羰酸二酰胺。
{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}(二甲氨基)甲铵(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酸盐。
将N，N-二甲基亚氨二羰酸二酰胺(968mg，7.61mmol)溶解于乙腈(36mL)中，并将所得溶液经介质熔块过滤，以除去少量沉淀的氯化钠。在室温下经5分钟时间向滤液滴加(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酸(2)(2.00g，6.09mmol)在乙腈(35mL)中的溶液。加入酸后立即沉淀出白色固体。用箔覆盖反应烧瓶以使其避光。在室温下搅拌1h后，将混合物冷却至0℃，持续1h，然后在氮气环境下过滤。用50mL冰冷的乙腈洗涤固体，然后迅速转移至用箔覆盖的圆底烧瓶并在高度真空下放置。将该物质在高度真空下放置过夜，以得到2.54g(91％)浅棕褐色固体状的1。发现该物质对空气和光敏感，因此将其保存在氮气下的琥珀色瓶中：MP 124-127℃(变为褐色)；1H NMR(400MHz，MeOD)5.36(m，12H)，3.03(s，6H)，2.85(m，10H)，2.37(m，2H)，2.19(m，2H)，2.09(m，2H)，0.97(t，J＝7.57Hz，3H)；C22H32O2的MS(ESI-)m/z 327.3(M-H)。
实施例3
{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}(二甲氨基)甲铵(5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯酸盐的制备
N，N-二甲基亚氨二羰酸二酰胺。
称取二甲双胍盐酸盐(331.25g，2摩尔)至包括搅拌棒的4000mL烧杯中。添加1N KOH(1980mL，1.998摩尔)，盖上烧杯，并将混合物搅拌2h。通过真空过滤来收集固体，并浓缩滤液至湿固体。添加异丙醇(500mL)，并在短暂搅拌后浓缩混合物。将残余的白色固体在真空烘箱中干燥16h(产量：269.08g)。
{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}(二甲氨基)甲铵(5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯酸盐。
称取二甲双胍游离碱(50.10g，0.366摩尔)至包括搅拌棒的4000mL烧杯中。添加CH3CN(2000mL)，并将混合物迅速搅拌直至所有二甲双胍均溶解。通过真空过滤除去细小的白色固体(注释10，11)。约30min后，将混浊的滤液通过相同介质真空过滤，并将澄清的滤液转移至配有完整的搅拌轴部件、N2入口和加料漏斗以及鼓泡器的5000mL 3-颈圆底烧瓶中。向漏斗装载二十碳五烯酸(100.01g，0.324摩尔)在乙腈(500mL)中的溶液，所述溶液经70min滴加。搅拌2h后，将烧瓶装配N2气球，密封，并在冷藏箱中放置过夜。通过真空过滤收集灰白色固体，并用乙腈洗涤(500mL)。将湿固体转移至硬质皿中，将其在真空烘箱中保存24h。用氮气将烘箱排气，并在研钵中用研杵粗研磨米色固体，然后将其转移至用N2吹扫过的琥珀色广口瓶中，以获得实施例3的化合物(产量：130.49g)。
实施例4
对实施例1的化合物在水中的溶解度与二十碳五烯酸(EPA)在水中的溶解度进行比较。
通过使用本领域技术人员熟知的方法来实现测试化合物的水溶解度的测量。特别地，向称定量的实施例1的测试化合物中分批添加蒸馏水直至获得澄清溶液。测量溶液的总体积。通过用盐的重量(以mg计)除以溶液体积(以mL计)来计算水溶解度。当使用上述技术测量时，测定实施例1的化合物的水溶解度为50mg/ml。同样，发现EPA的水溶解度＜0.2mg/mL。因此，实施例1的化合物在水中的溶解度至少比EPA本身高250倍。这是本发明的组合物的生物利用度的程度出乎意料地高的明确证明。当口服施用时，高水溶性药物制剂导致此类制剂从胃肠道有效吸收至循环系统中。此类制剂可迅速吸收至血流中，这导致血液中高浓度的活性剂。此外，水溶性制剂尤其适用于非肠道给药，例如，静脉注射施用。

Claims (15)

1.一种结构I的组合物，
其为二甲双胍与由RH表示的至少一种多不饱和脂肪酸的盐或二甲双胍与至少一种酸RH的混合物或其药学上可接受的溶剂化物或水合物。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述多不饱和脂肪酸RH为ω-3脂肪酸。
3.如权利要求1所述的组合物，其中RH为任选地被1-3个羟基取代的ω-3多不饱和C16-24脂肪酸。
4.如权利要求2或3中所述的组合物，其中RH为20或22个碳原子的脂肪酸，在所述脂肪酸链中除ω-3不饱和键以外共有4或5个不饱和连接。
5.如权利要求1所述的组合物，其中RH选自消退素D1、D2、D3、D4、E1和E2。
6.如权利要求1所述的组合物，其中所述多不饱和脂肪酸RH为二十碳五烯酸。
7.如权利要求1所述的组合物，其中所述多不饱和脂肪酸为二十二碳六烯酸。
8.如权利要求1所述的组合物，其中R为多不饱和脂肪酸的混合物。
9.如权利要求8所述的混合物，其中所述多不饱和脂肪酸包含二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的混合物。
10.一种药物组合物，其包含如权利要求1-9任一项所述的化合物及药学上可接受的载体、媒介物或稀释剂。
11.一种试剂盒，其包含：a)包含如权利要求1-10中任一项所述的化合物的单位剂型；b)关于如何使用所述试剂盒的说明；以及c)至少一种用于容纳所述单位剂型的容器。
12.一种用于治疗哺乳动物中的疾患的方法，所述疾患选自糖尿病、高甘油三酯、前驱糖尿病、肥胖症、心律失常、心肌病或心肌梗塞，所述方法包括施用治疗上有效量的如权利要求1-10中任一项所述的化合物。
13.如权利要求1所述的组合物，其用于治疗哺乳动物中的疾患，所述疾患选自糖尿病、高甘油三酯、前驱糖尿病、肥胖症、心律失常、心肌病或心肌梗塞。
14.如权利要求1所述的组合物在制备用于治疗哺乳动物中的疾患的药剂的用途，所述疾患选自糖尿病、高甘油三酯、前驱糖尿病、肥胖症、心律失常、心肌病或心肌梗塞。
15.一种用于制备如权利要求1所述的组合物的方法，其包括：a)由适合的二甲双胍盐新鲜制备二甲双胍的游离碱；和b)使所述新鲜制备的二甲双胍的游离碱与二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸或其混合物在约1℃和约60℃之间的温度下反应。
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