BG64473B1

BG64473B1 - Използване на сибутраминови аналози за предотвратяване развитието на диабет

Info

Publication number: BG64473B1
Application number: BG103277A
Authority: BG
Inventors: Clifford Bailey; Robert Jones; Helen Jackson
Original assignee: Knoll Aktiengesellschaft
Priority date: 1996-09-21
Filing date: 1999-03-24
Publication date: 2005-04-30
Also published as: JP2001503737A; NZ334580A; RU2245709C2; NO991358L; ID18320A; IL128850A0; GB9619757D0; MY116150A; IL128850A; BR9711517A; HUP9904026A2; UA64726C2; TR199900618T2; BG103277A; ZA978450B; NO991358D0; US6617360B1; KR20000048501A; WO1998011884A1; CZ93699A3

Abstract

Изобретението се отнася до съединение или негова фармацевтично приемлива сол, с формула, в която R1 и R2 са независимо Н или метил, например N,N-диметил-1-[1-(4-хлорофенил)циклобутил]-3-метилбутиламин хидрохлорид, незадължително под формата на неговия монохидрат. Съединенията се използват за редуциране инсулиновата резистентност на хора, които нямат нарушен глюкозен толеранс и неинсулинзависима захарна болест. а

Description

(54) ИЗПОЛЗВАНЕ НА СИБУТРАМИНОВИ АНАЛОЗИ ЗА ПРЕДОТВРАТЯВАНЕ РАЗВИТИЕТО НА ДИАБЕТ

Област на техниката

Настоящото изобретение се отнася до използване на сибутраминови аналози за редуциране на инсулиновата резистентност при хора с ненарушен ппокозен толеранс (IGT) и неинсулин зависима захарна болест (NIDDM).

Предшестващо състояние на техниката

Понастоящем лице, което има плазмено ниво на ппокозата, по-високо от 7.8 mmol/Ι, се класифицира като диабетик (макар че тази стойност в момента се обсъжда и може скоро да бъде установена на по-ниско ниво, между 6 и 7 mmol/Ι). Независимо от това има стандартни стойности за класифициране дали дадено лице е диабетик или не, и това е важно, когато лицето има ниво на ппокозата в кръвта, близко до посоченото по-горе. Този начин на определяне се нарича орален тест за ппокозен толеранс (OGTT).

OGTT се провежда по следния начин. След ограничаване от храна в продължение на една нощ за около 10-16 h се прави отчитане на кръвната глюкоза. След това се приема орално глюкоза (75 g), разтворена във вода (250-300 ml). Два часа след това глюкозата се отчита отново. Поставя се диагноза диабет, ако нивото на глюкозата при първото отчитане е повече ог 7.8 mmol/Ι или ако нивото на глюкозата на втория час е повече от 11.1 mmol/Ι. Нарушен ппокозен толеранс (IGT) се диагностицира, ако глюкозното ниво при първото отчитане е по-малко от

7.8 mmol/Ι и стойността на ппокозното ниво на втория час е в интервала 7.8-11.1 mmol/Ι. За нормален ппокозен толеранс се приема, когато и при двете отчитания, както при първото отчитане, така и на втория час, стойността на ппокозното ниво е пониско от 7.8 mmol/1.

Повечето от хората не са диабетици и имат нормален ппокозен толеранс. При част от тези хора има риск от развиване на нарушение в глюкозния толеранс и/или диабет в бъдеще. Един добре изследван рисков фактор е затлъстяването, при което общ феномен е слабата инсулинова резистентност. Това често се компенсира в затлъстялото тяло чрез повишаване на плазменото ниво на инсулина. Обаче, тялото може да повиши инсулиновата си секре ция само до определено ниво, така че, ако инсулиновата резистентност продължи да се влошава в дадено лице със затлъстяване, евентуално тялото не би било в състояние да компенсира чрез осигуряване на допълнително количество инсулин. Същевременно нивото на плазмен инсулин ще започне да се покачва, което представлява състояние на нарушен ппокозен толеранс (IGT) или неинсулин зависима захарна болест (NIDDM).

Очевидно, това постепенно влошаване на IGT и NIDDM е нежелателно както от гледна точка на отделния индивид, така и от гледна точка на разходите за грижите за здравето. Поради това би било предимство да се ограничи инсулиновата резистентност за колкото е възможно по-дълъг период при такива хора.

Терминът “ппокозен толеранс” включва отлагане на глюкоза в мускулната тъкан и продуциране на глюкоза в черния дроб.

Терминът “инсулинова резистентност” означава редуциран биологичен отговор спрямо инсулин. Инсулиновата резистентност може да включва влияние както върху продуцирането на глюкоза в черния дроб, така и върху периферното асимилиране на ппокозата, и може да се дължи на редуциране броя на инсулиновите рецептори, на редуцирана активност на тирозинкиназата на инсулиновите рецептори и/или на абнорменост дистално на рецептора.

Известно е от заявка GB 2098602 получаването и използването на определени арилциклобутил-алкиламинови съединения, като Ν,Ν-диметил1 -[ 1 -(4-хлоро-фенил)циклобутил]-3-метилбутиламин (или N- {1 -[ 1 -(4-хлорофенил)циклобутил]-3-метилбутиламин}-Ь1,№диметиламин) и на негови соли за лечение на депресия. В ЕР 282206 е описано използването на съединения като Ν,Ν-диметил-![ 1 -(4-хлоро-фенил)циклобутил]-3-метилбутиламин и негови соли за лечение на Паркинсонова болест. В US 4939175 е описано също използването HaN,Nдиметил-1 -[ 1 -(4-хлорофенил)циклобутил]-3-метилбутиламин и на негови соли за лечение на церебрални функционални нарушения. Използване на NJ4 -диметил-1-[1 -(4-хлорофенил)циклобутил]-3-метилбутиламин хидрохлорид за лечение на затлъстяване е описано в ЕР 397831. Специално предпочитана форма на това съединение е Ν,Ν-диметил-![ 1 -(4-хлорофенил)циклобутил]-3-метилбутиламин хидрохлорид монохидрат (сибутрамин хидрохлорид монохидрат), която е описана в ЕР 230742. В публикувана РСТ заявка WO1995/020949 е описано изпол зване наКДЧ-диметил-1-[1-(4-хлорофенил)цикло-бутил]-3-метилбутиламин и негови соли за подобряване на ппокозния толеранс на хора с нарушен глюкозен толеранс или с неинсулин зависим диабет. В тази публикация не е разкрито, нито е изказано предположение, че тези съединения могат да редуцират инсулиновата резистентност при хора, които нямат нарушен глюкозен толеранс и неинсулин зависима захарна болест.

Техническа същност на изобретението

Установено е, че използването на някои арилциклобутилалкиламинови съединения оказва въздействие върху инсулиновата резистентност.

Настоящото изобретение се отнася до използване на съединение с формула

СНо

I

HgCCHCh^CHNR^

на негови енантиомери и фармацевтично приемливи соли, в която формула R j и са независимо един от друг Н или метил, за получаване на медикамент за редуциране на инсулиновата резистентност в хора, които нямат нарушен глюкозен толеранс и неинсулин зависима захарна болест, но при които има повишен риск от развитие на такива състояния.

Съединенията с формула I могат да се използват при хора, които са затлъстели, както и при хора, които не са затлъстели.

Съединенията с формула I се използват в частен случай за получаване на медикамент, който е инсулинов сенсибилизатор.

Също така използването на съединение с формула I цели редуциране на необходимото дневно количество инсулин при хора с инсулин зависима захарна болест или неинсулин зависима захарна болест, както и профилактика на продължителни странични ефекти, причинени от продължително прилагане на високи дози инсулин при хора с повишен риск от развитието им.

Медикаментът може да се използва за редуциране на инсулиновата резистентност при хора с акантозис нигриканс, лепрешаунизъм, липоатро фия или полициклен овариален синдром или други състояния, при които е налична инсулинова резистентност.

Съединението с формула I може да се използва също за получаване на медикамент за комбинирана терапия на пациенти с неинсулин зависима захарна болест за подобряване на контрола на тяхното тегло и на диабета, включващо съединение с формула I и орален инсулин секретогонен или инсулин сенсибилизиращ агент.

За специалиста в тази област е очевидно, че съединенията с формула I могат да съществуват във вид на соли с фармацевтично приемливи киселини. Примери за такива соли включват хидрохлориди, хидробромиди, сулфати, метансулфонати, нитрати, малеати, ацетати, цитрати, фумарати, тартарати (напр. (+)-тартарати, (-)-тартарати или техни смеси), сукцинати, бензоати и соли с аминокиселини, като глутаминова киселина. Съединения с формула I могат да съществуват също под формата на солвати (например хидрати).

За специалиста в тази област е ясно също, че съединения с формула I съдържат хирален център. Когато съединение от формула I съдържа един хирален център, то може да съществува в две енантиомерни форми. Настоящото изобретение включва използването на отделни енантиомери и на смес от енантиомери. Енантиомерите могат да бъдат разделени по известни за специалистите методи, например образуване на диастереомерни соли или комплекси, които могат да бъдат разделени, например чрез кристализация; чрез образуване на диастереомерни производни, които могат да бъдат разделени чрез кристализация, газовотечна или течна хроматография; чрез реакция, селективна за единия енантиомер, с енантиомерно специфичен реагент, например ензимно окисление или редукция, последвано от разделяне на модифицираните от немодифицираните енантиомери; или чрез газовотечна или течна хроматография в хирална среда, например върху хирална повърхност, като силиций със свързана хирална лиганда или в присъствие на хирален разтворител. Трябва да е ясно, че когато желаният енантиомер е превърнат в друг химически продукт при една от процедурите за разделяне, описани по-горе, е необходим следващ етап на освобождаване на желаната енантиомерна форма. Освен това, специфични енантиомери могат да бъдат синтезирани чрез асиметричен синтез при използване на оптично активни реагенти, субстрати, катализатори или разтворители, или чрез превръ щане на един енантиомер в друг чрез асиметрична трансформация.

Специфични съединения с формула I, подходящи за използване съгласно изобретението, са Ν,Ν-диметил-1 -[ 1 -(4-хлорофенил)-циклобутил]-3метилбутиламин, N- {1 -[ 1 -(4-хлорофенил)циклобутил]-3-метилбутиламин} -N-метиламин и 1-[1-(4-хлорофенил)циклобутил]-3-метилбутиламин, както и рацемати, индивидуални енантиомери и техни смеси, също така и техните фармацевтично приемливи соли.

Предпочитано съединение с формула I е Ν^4-ΛΗΜβτΗΠ-1-[1-(4-χιιοροφβΗΗπ)πΗΚΠο6)ΤΗπ]-3-Μβтилбутиламин или негова сол, например хидрохлорид и още по-специално съединението с формула I, еН№диметил-1-[1-(4-хлорофенил)циклобутил]-3метилбутиламин хидрохлорид монохидрат.

Съединението с формула I може да бъде използвано във вид на всяка една от познатите фармацевтични форми за дозиране. Количеството на използваното съединение зависи от разнообразни фактори, включително възрастта на пациента, критичността на състоянието, историята на заболяване на пациента и винаги зависи от правилната преценка на лекуващия лекар, но най-общо се приема, че дозата от съединението, което се използва, трябва да бъде в интервала 0.1 до 50 mg, за предпочитане 1 до 30 mg дневно и се прилага разпределено в една или повече дози.

Предпочитани форми за използване на съединението с формула I са формите за орално приложение, напр. таблетки, капсули, гранули, сиропи и водни или маслени суспензии. За приготвяне на тези форми се използват известни във фармацията добавки. Таблетките могат да се приготвят от смес на активното вещество с пълнители, например калциев фосфат, дезинтегриращи средства, например царевично нишесте; смазващи средства, например магнезиев стеарат; свързващи средства, като например микрокристална целулоза или поливинилпиролидон и други незадължителни съставки, известни в тази област, за да позволят таблетиране на сместа по известните методи. Таблетките могат по желание да бъдат покрити с помощта на известни методи и добавки, които могат да включват покритие за освобождаване в чревния тракт, при използването например на хидроксипропил-метилцелулозен фталат. Таблетките могат да бъдат формирани по начин, известен на специалиста в тази област, така че да осигурят забавено освобождаване на съединенията с формула I. Такива таблетки могат по жела ние да бъдат снабдени с покритие за освобождаване в чревния тракт по познатите методи, например с помощта на целулозен ацетатфталат. По подобен начин могат да бъдат изготвени капсули, например твърди или меки желатинови капсули, съдържащи активното вещество, по познатите начини с или без използване на добавки и по желание могат да бъдат снабдени с покритие за освобождаване в чревния тракт по известен начин. Капсулите могат да бъдат приготвени при използване на известните методи, включително и за получаване на капсули със забавено освобождаване на активното вещество. Всяка от таблетите и капсулите може да съдържа 1 до 50 mg от активното вещество.

Други форми за орално приложение включват например водни суспензии, съдържащи активното вещество във водна среда, в присъствието на нетоксично суспендиращо средство, като натриева карбоксиметилцелулоза, и мастни суспензии, съдържащи съединение с формула I в подходящо растително масло, например бадемово масло. Активното вещество може да бъде включено в гранули с или без допълнителни добавки. Гранулите могат да се използват чрез директно приемане от пациента или да се добавят към подходящ течен носител (например вода) и тогава да се приемат от пациента. Гранулите могат да съдържат дезинтегранти, както и ефервесцентни двойки, съставени от киселина и карбонатна или бикарбоната сол, за улеснение на диспергиранего в течната среда.

Терапевтично активните съединения с формула I могат да бъдат използвани и във вид на медикаменти, които пациентът приема чрез задържане в устата, така че активното вещество се въвежда през мукозата на устата.

Формите за дозиране, подходящи за ректално приложение, са известните за такива случаи фармацевтични форми, например супозитории с какаово масло или супозитории на базата на полиетиленгликол.

Формите, подходящи за парентерално приложение, са известните за такива случаи фармацевтични форми, например стерилни суспензии или стерилни разтвори в подходящ разтворител.

Формите за локално приложение могат да включват матрица, в която фармакологично активните съединения с формула I са диспергирани така, че съединенията да бъдат доведени до контакт с кожата, с цел да се въвеждат трансдермално. Подходящ трансдермален състав може да се приготви чрез смесване на фармацевтично активното съединение с носител за локално приложение, като минерално масло, парафин и/или восък, например парафинов восък или пчелен восък, заедно с подходящ трансдермален ускорител, като диметилсулфоксид и пропиленгликол. Освен това, активните вещества могат да бъдат диспергирани във фармацевтично приемлив крем, гел или мехлемна база. Количеството на активното съединение, съдържащо се във формата за локално приложение, следва да бъде такова, че терапевтично активното количество от съединението с формула I да се приеме през периода от време, в който формата за локално приложение се предполага, че ще бъде в контакт с кожата.

Терапевтично активното съединение с формула I може да бъде включено в медикамент, който да се диспергира като аерозол в оралната или назална кухина на пациента. Такива аерозоли могат да бъдат въведени с помпичка или от опаковка под налягане, съдържаща летлив пропелент.

Терапевтично активните съединения с формула I, използвани съгласно изобретението, могат също да бъдат въведени в организма на пациента от външен източник, напр. чрез постоянна инфузия или от източник, съдържащ съединението, поместен в тялото на пациента. Вътрешните източници включват имплантирани резервоари, съдържащи съединението, което следва да бъде инфузирано и което се освобождава постепенно, например чрез осмоза и имплантати, които могат да бъдат а) течни, например мастна суспензия на съединението за инфузиране, например под формата на много бавно водоразтварящо се производно, като додеканоатна сол или липофилен естер, или Ь) твърди, например във вид на имплантирана подложка, например синтетична смола или восъчен материал, съдържащи съединението, подлежащо на инфузиране. Подложката може да бъде във вид на отделно тяло, съдържащо цялото количество от дозата, или серия от отделни тела, всяко от които съдържа част от необходимата доза. Количеството от активното съединение, намиращо се в даден вътрешен източник, следва да бъде такова, че терапевтично ефективното количество от съединението да се доставя забавено за дълъг период от време.

При някои форми за приложение може да бъде благоприятно използването на съединенията с формула I да стане под формата на частици с много малък размер, например които са получени чрез флуидно енергийно смилане.

Медикаментите за използване на съединенията с формула I могат по желание да съдържат и други съвместими фармакологично активни компоненти.

Примери за изпълнение на изобретението

Следващите тестове in vitro и in vivo потвърждават установеното, че съединенията с формула I са ефикасни за редуциране на инсулиновата резистентност и притежават инсулин сенсибилизиращо действие. Следва да се знае от специалистите в тази област, че доза от 10 mg сибутрамин под формата на хидрохлорид монохидрат е еквивалентна на 8.37 mg сибутрамин под формата на свободна база.

Данните от трите изследвания показват, че съединения с формула I могат да засилят както основното, така и стимулираното с инсулин усвояване на гликозата в L6 мускулни клетки и че в отсъствие на изменения в телесното тегло или в приемането на храната, съединенията с формула I, в която Rj и Rj са метил, могат да редуцират нивото на глюкозата в плазмата на ob/ob мишки. Тези данни взети заедно показват наличие на инсулин сенсибилизиращо действие на съединението с формула I. Данните потвърждават също способността на съединенията с формула I да понижават инсулиновата резистентност.

Има няколко синдрома, като акантозис нигриканс, лепрешаунизъм, липоатрофия или полициклен овариален синдром, които показват инсулинова резистентност като част от техния профил. Горните данни потвърждават, че съединение с формула I може да се използва за получаване на медикамент за понижаване на инсулиновата резистентност в хора с подобни състояния. Поради това те могат да се използват за получаване на медикамент за редуциране на инсулиновата резистентност в хора с акантозис нигриканс, лепрешаунизъм, липоатрофия или полициклен овариален синдром или други състояния, при които има инсулинова резистентност.

Пациенти, страдащи от неинсулинзависима захарна болест, често биват лекувани с орални инсулинови секретогонни средства, като 1,1-диметил2-(2-морфолинофенил)гуанидин фумарат (BTS 67582) или със сулфонилкарбамиди, по-специално толбутамид, толазамид, хлорпропамид, гпибенкламид, глимепирид, глипизид и гликлазид или с инсулин сенсибилизиращи агенти, включващи метформид, сиглитазон, троглитазон и пиогпитазон. Така че, съединение с формула I може да се използва също за получаване на медикамент за комбинира5 urn на терапия на NIDDM пациенти за подобряване на контрола върху тяхното тегло и диабет, който включва съединение с формула I и орален инсулин секретогонен агент или инсулин сенсибилизиращ агент, евентуално в съчетание с фармацевтично приемлив разтворител или носител.

За предпочитане оралният инсулин секретогонен агент е 1,1-диметил-2-(2-морфолинофенил)гуанидин фумарат (BTS 67582) или сулфонилкарбамид, по-специално толбутамид, толазамид, хлорпропамид, глибенкламид, плимепирид, глипизид и гликлазид. За предпочитане инсулин сенсибилизиращият агент е избран от метформид, сиглитазон, троглитазон и пиоглитазон.

Съединението с формула I и оралният инсулин секретогонен агент или инсулин сенсибилизиращ агент могат да бъдат въвеждани както съпътстващо, така и конкурентно, например под формата на отделни форми за дозиране, които могат да се използват едновременно, поотделно или последователно за подобряване на теглото и диабетичния контрол при NIDDM пациенти. Отношението на количеството на съединението с формула I спрямо оралния инсулин секретогонен агент или инсулин сенсибилизиращ агент е такова, че да осигури терапевтично ефективно ниво, но то трябва да надвишава препоръчаното като безопасно за въвеждане количество.

Неочаквано установеното съгласно изобретението свойство на съединенията с формула I да редуцират инсулиновата резистентност показва, че те могат да се използват за получаване на медикамент, приложим като инсулинов сенсибилизатор.

Някои пациенти, които са диагностицирани като зависими от инсулина диабетици, могат също да покажат определена степен инсулинова резистентност. Поради това, при тях може да бъде благоприятно използването на съединение с формула I с оглед на редуциране на тяхната инсулинова резистентност. Това би означавало, че при тези пациенти би могло да се прилагат по-ниски дози инсулин за поддържане на сходно или по-добро контролиране на диабета им, доколкото инсулиновата доза ще има по-голяма ефективност за понижаване на глюкозата в кръвта. Подобна терапия би осигурила по-продължителни предимства при редуциране на страничните ефекти, които могат да бъдат причинени от продължително лечение с инсулин с повишени дози. Съответно настоящото изобретение предлага използване на съединение с формула I за получаване на медикамент за редуциране на необходимо то дневно количество инсулин при хора със зависима от инсулин захарна болест или NIDDM, както и за профилактика на странични ефекти, причинени от продължително приемане на високи дози инсулин при такива хора.

Claims

Патенти претенции

1. Използване на съединение с формула сн₃

Н₃ССНСН₂СН№.^₂ на негови енантиомери и фармацевтично приемливи соли, в която формула Rj и R^ са независимо един от друг Н или метил, за получаване на медикамент за редуциране на инсулиновата резистентност при хора, които нямат нарушение в глюкозния толеранс и неинсулин зависима захарна болест, но при които има повишен риск от развитие на такива състояния.
2. Използване съгласно претенция 1, при което хората не са затлъстели.
3. Използване съгласно претенция 1, при което хората са затлъстели.
4. Използване съгласно претенции 1,2 или 3, при което съединението с формула I е Ν,Ν-диметил-1 -[ 1 -(4-хлорофенил)-циклобутил]-3-метилбутиламин хидрохлорид.
5. Използване съгласно претенции 1,2 или 3, при което съединението с формула I е Ν,Ν-диметил-1 -[ 1 -(4-хлорофенил)-циклобутил]-3-метилбутиламин хидрохлорид монохидрат.
6. Използване на съединение с формула I за получаване на медикамент, който е инсулинов сенсибилизатор.
7. Използване на съединение с формула I за получаване на медикамент за редуциране на необходимото дневно количество инсулин при хора с инсулин зависима захарна болест или неинсулин зависима захарна болест.
8. Използване на съединение с формула I за получаване на медикамент за профилактика на продължителни странични ефекти, причинени от продължително прилагане на високи дози инсулин при хора с инсулин зависима захарна болест или неинсулин зависима захарна болест.
9. Използване на съединение с формула I за получаване на медикамент за профилактика на нарушен глюкозен толеранс и неинсулин зависима захарна болест при хора, при които има повишен риск от развитие на такива състояния.
10. Използване съгласно претенция 9, при което хората не са затлъстели.
11. Използване на съединение с формула I за получаване на медикамент за редуциране на инсулиновата резистентност при хора с акантозис ниг- риканс, лепрешаунизъм, липоатрофия или полициклен овариален синдром или други състояния, при които е налична инсулинова резистентност.
12. Използване на съединение с формула I за 5 получаване на медикамент за комбинирана терапия на пациенти с неинсулин зависима захарна болест за подобряване на контрола на тяхното тегло и на диабета, включващ съединение с формула I и орален инсулин секретогонен или инсулин сенсибилизиращ агент.

Експерт: Р. Йовович Издание на Патентното ведомство на Република България 1113 София, бул. Д-р Г. М. Димитров 52-Б Редактор: В. Алтаванова Пор. №42709 Тираж: 40 ЗС