HRP970505A2 - Method of medical treatment - Google Patents
Method of medical treatmentInfo
- Publication number
- HRP970505A2 HRP970505A2 HR9619757.9A HRP970505A HRP970505A2 HR P970505 A2 HRP970505 A2 HR P970505A2 HR P970505 A HRP970505 A HR P970505A HR P970505 A2 HRP970505 A2 HR P970505A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- insulin
- compound
- formula
- humans
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 30
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 95
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 80
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 50
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 40
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 40
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 40
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims description 31
- KFNNPQDSPLWLCX-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-n,n,3-trimethylbutan-1-amine;hydron;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 KFNNPQDSPLWLCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 13
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 claims description 12
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 12
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 claims description 11
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 claims description 11
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 10
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 claims description 10
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 claims description 10
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 201000005948 Donohue syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 claims description 5
- 208000035369 Leprechaunism Diseases 0.000 claims description 5
- 206010024604 Lipoatrophy Diseases 0.000 claims description 5
- UWAOJIWUVCMBAZ-UHFFFAOYSA-N [1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-3-methylbutyl]-dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UWAOJIWUVCMBAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 201000010272 acanthosis nigricans Diseases 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims description 4
- FFEKJBVVAJTQST-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1,1-dimethyl-2-(2-morpholin-4-ylphenyl)guanidine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CN(C)C(N)=NC1=CC=CC=C1N1CCOCC1 FFEKJBVVAJTQST-WLHGVMLRSA-N 0.000 claims description 3
- BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 1-[(3ar,6as)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1C[C@H]2CCC[C@H]2C1 BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 0.000 claims description 3
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000035967 Long Term Adverse Effects Diseases 0.000 claims description 3
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 claims description 3
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000346 gliclazide Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 claims description 3
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 claims description 3
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical group CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002277 tolazamide Drugs 0.000 claims description 3
- OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N tolazamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCCCC1 OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 claims description 3
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 claims description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 29
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 229960005303 sibutramine hydrochloride monohydrate Drugs 0.000 description 15
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 7
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- -1 racemates Chemical compound 0.000 description 3
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 2
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N ciglitazone Chemical compound C=1C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=CC=1OCC1(C)CCCCC1 YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950009226 ciglitazone Drugs 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 2
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 2
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- 238000007410 oral glucose tolerance test Methods 0.000 description 2
- 229940127209 oral hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- WQSACWZKKZPCHN-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-3-methylbutan-1-amine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N)CC(C)C)CCC1 WQSACWZKKZPCHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLXKZKLXYHLWHR-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-n,3-dimethylbutan-1-amine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(CC(C)C)NC)CCC1 PLXKZKLXYHLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMURAAUARKVCB-CERMHHMHSA-N 2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)C[C@@H](O)[C@@H]1O PMMURAAUARKVCB-CERMHHMHSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 102000018711 Facilitative Glucose Transport Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- 108091052347 Glucose transporter family Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003746 Insulin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000012042 active reagent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- YAJCHEVQCOHZDC-QMMNLEPNSA-N actrapid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3N=CNC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@H](C)CC)[C@H](C)CC)[C@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C(N)=O)C1=CNC=N1 YAJCHEVQCOHZDC-QMMNLEPNSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009229 glucose formation Effects 0.000 description 1
- 230000006377 glucose transport Effects 0.000 description 1
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 108010042209 insulin receptor tyrosine kinase Proteins 0.000 description 1
- 230000006362 insulin response pathway Effects 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013116 obese mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 235000019809 paraffin wax Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 229920002994 synthetic fiber Polymers 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003104 tissue culture media Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Electrotherapy Devices (AREA)
Description
Ovaj izum odnosi se na metodu smanjenja inzulinske rezistencije prema inzulinu u ljudi u kojih ne postoji oslabljena tolerancija prema glukozi (OSLABLJENA TOLERANCIJE GLUKOZE, Impaired Glucose Tolerance) i diabetes mellitus koji ne ovisi o inzulinu (NIDDM, Non-Insulin Dependent Diabetes Mellitus).
Za sada, osoba koja ima natašte vrijednost glukoze u plazmi veću od 7,8 mmola/l, klasificira se kao dijabetičar (iako se ta vrijednost sada preispituje i možda će se uskoro postaviti nižu vrijednost, između 6 i 7 mmola/l). Međutim, postoje standardna sredstva za klasifikaciju da li osoba ima ili nema dijabetes, a to je važno ako osoba ima vrijednost glukoze u krvi natašte tek nešto iznad utvrđene granice. To se sredstvo zove ispitivanje oralnog opterećenja glukozom (OGIT, Oral Glucose Tolerance Test).
OGTT se provodi na slijedeći način. Nakon uzdržavanja od jela preko noći tijekom 10 do 16 sati, vrši se određivanje glukoze u krvi natašte. Glukoza (75 g) se daje oralno u vodi (250 - 300 ml) . Slijedeće određivanje glukoze u krvi vrši se nakon 2 sata. Dijabetes se dijagnosticira ako je vrijednost glukoze natašte veća od 7,8 mmola/l ili ako je vrijednost nakon 2 sata veća od 11,1 mmola/l. Oslabljena tolerancija prema (IGT) dijagnosticira se ako je vrijednost glukoze natašte manja od 1,8 mmola/l i ako je vrijednost za 2 sata u rasponu od 1,8 do 11,1 mmola/l. Tolerancija glukoze smatra se normalnom ako su obje vrijednosti glukoze, natašte i vrijednost nakon 2 sata, manje od 7,8 mmola/l.
Većina ljudi nisu dijabetičari i imaju normalnu toleranciju glukoze. Udio tih ljudi bit će rizičan s razvojem oslabljene tolerancije glukoze i/ili dijabeta u budućnosti. Jedan dobro dokumentirani faktor rizika je gojaznost, gdje je blaga inzulinska rezistencija opća pojava. To se u gojaznom tijelu često kompenzira povećanjem razine inzulina u plazmi. Međutim, tijelo može povećati vlastito izlučivanje inzulina samo do određene vrijednosti, tako ako se u gojazne osobe inzulinska rezistencija nastavi pogoršavati, tijelo vjerojatno to više ne će moći kompenzirati proizvodnjom dodatnog inzulina. Tada će vrijednost glukoze u plazma porasti, predstavljajući će oslabljenu toleranciju glukoze ili dijabetes mellitus neovisan o inzulinu (NIDDM).
Jasno, to postupno dovodi do OGT, a NIDDM nepoželjan iz dva razloga: nepoželjan je za dotičnu osobu i nepoželjan je što se tiče troškova održavanja zdravlja. Stoga bi bilo korisno što je moguće dulje ograničiti inzulinsku rezistenciju u ljudi.
Pojam "tolerancija glukoze" uključuje postojanje glukoze u mišićnom tkivu, i hepatičku produkciju glukoze.
Pojam "inzulinske rezistencije" označava smanjenu biološku reakciju prema inzulinu. Inzulinska rezistencija može uključiti djelovanje na oboje, na hepatičku produkciju glukoze i na periferni utrošak glukoze, i zbog smanjenog broja inzulinskih receptora, smanjene aktivnosti inzulinskog receptora tirozin kinaze i/ili distalnih nenormalnosti prema receptoru.
Sada je iznenađujuće pronađeno da davanje određenih arilciklobutilalkilamina djeluje na smanjuje inzulinske rezistencije.
U skladu s predloženim izumom data je metoda za smanjenje inzulinske rezistencije u ljudi u kojih ne postoji oslabljena tolerancije glukoze ili diabetes mellitus neovisan o inzulinu, ali u kojih postoji povećana opasnost od razvoja takovih uvjeta, pri čemu spomenuta metoda uključuje davanje ljudima kojima je to potrebno terapeutski učinkovite količine spoja formule I
[image]
uključiv njegove enantiomere i njegove farmaceutski učinkovite soli, gdje R1 i R2 neovisno predstavljaju vodik ili metil, zajedno s farmaceutski prihvatljivim sredstvom za razrjeđenje ili s nosačem. Čovjek može biti gojazan ili ne mora biti gojazan.
Pripravljanje i upotreba spojeva formule I, kao što je N, N-dimetil-1-[1-(4-klorfenil) ciklobutil]-3-metilbutil-amin (ili N-{1-[1-(4-klorfenil) ciklobutil]-3-metilbutil}-N,N-dimetilamin) i njehovih soli u liječenju depresije opisano je u britanskom patentnom spisu 2098602. Upotreba spojeva formule I, kao što je N, N-dimetil-1-[1-(4-klorfenil) ciklobutil]-3-metilbutilamina i njegovih soli, u liječenju Parkinsonove bolesti opisana je u europskom patentu broj 282206. Upotreba N,N-dimetil-1-[1-(4-klorfenil) ciklobutil]-3-metilbutilamina i njegovih soli u liječenju poremećaja cerebralne funkcije opisana je u US patentu br. 4939175. Upotreba N,N-dimetil-1-[1-(4-klorfenil) ciklobutil]-3-metilbutilamin hidroklorida u liječenju gojaznosti opisana je u europskom patentu broj 397831.
Oblik tog spoja kojem se daje posebnu prednost je N,N-dimetil-1-[1-(4-klorfenil) ciklobutil]-3-metilbutilamin hidroklorid monohidrat (sibutramin hidroklorid monohidrat) , koji je opisan u europskom patentu broj 230742. Upotreba N, N-dimetil-1-[1-(4-klorfenil) ciklobutil]-3-metilbutilamina i njegovih soli za poboljšanje tolerancije glukoze u ljudi koji imaju oslabljenu toleranciju glukoze ili diabetes mellitus neovisan o inzulinu, opisana je objavljenoj PCT patentnoj prijavi WO95/20949. Nije obznanjeno, niti je nagoviješteno da spojevi predloženog izuma djeluju na osjetljivost prema inzulinu, niti je objavljeno ili nagoviješteno da bi spojevi predloženog izuma mogli reducirati inzulinsku rezistenciju u ljudi u kojih ne postoji IGT ili NIDDM.
Stručnjak može vidjeti da spojevi formule I mogu postojati kao soli s farmaceutski prihvatljivim kiselinama. Primjeri takovih soli uključuju hidrokloride, hidrobromide, sulfate, metansulfonate, nitrate, maleate, acetate, citrate, fumarate, tartarate [npr. (+)-tartarate, (-)-tartarate ili njihove smjese, uključiv racemične smjese], sukcinate, benzoate i soli s amino kiselinama kao što je glutaminska kiselina. Spojevi formule I i njihove soli mogu postojati u obliku solvata (na primjer hidrata).
Stručnjak može vidjeti da spojevi formule I sadrže središte kiralnosti. Ako spoj formule I sadrži jednostruko središte kiralnosti, on može postojati u dva enantiomerna oblika. Predloženi izum uključuje upotrebu pojedinačnih izomera i smjese enantiomera. Enantiomeri se mogu rastaviti metodama poznatim u struci, na primjer tvorbom diasteromernih soli ili kompleksa koji se mogu rastaviti, na primjer kristalizacijom; tvorbom diastereomernih derivata koji se mogu rastaviti, na primjer kristalizacijom, plinsko-tekućinskom kromatografijom; selektivnom reakcijom jednog enantiomera s enantiomerno specifičnim reagensom, na primjer enzimskom oksidacijom ili redukcijom, zatim rastavljanjem modificiranih i nemodificiranih enantiomera; ili plinsko-tekućinskom kromatografijom u kiralnom okruženju, na primjer na kiralnoj podlozi, na primjer s veznim kiralnim ligandom ili u prisutnosti kiralnog otapala. Može se vidjeti, da tamo gdje se željeni enantiomer pretvara u drugi kemijski entitet jednim od gore opisanih postupaka, potreban je i daljnji stupanj za oslobađanje željenog enatiomernog oblika. Alternativno, specifični enantiomeri mogu se sintetizirati asimetričnom sintezom upotrebom optički aktivnih reagenata, supstrata, katalizatora ili otapala, ili pretvorbom jednog enantiomera u drugi asimetričnom tranformacijom.
Specifični spojevi formule I jesu N, N-dimetil-1-[1-(4-klorfenil) ciklobutil]-3-metilbutilamin, N-{1-[1-(4-klorfenil) ciklobutil]-3-metilbutil}-N-metilamin i 1-[1-(4-klorfenil) ciklobutil]-3-metilbutilamin, uključiv racemate, pojedinačne enantiomere i njihove smjese, te njihove farmaceutski prihvatljive soli. Prednosni spoj formule I je N,N- dimetil-1-[1-(4-klorfenil) ciklobutil]-3-metilbutil-amin ili njegova sol, na primjer hidrokloridna sol. Prednosni oblik tog hidroklorida je monohidrat.
Spoj formule I može se dati u bilo kojem poznatom obliku farmaceutskog doziranja. Količina spoja koju se daje ovisi o brojnim faktorima, uključiv starost pacijenta, težinu stanja i prethodnu medicinsku povijest pacijenta, a uvijek se kreće u granicama promišljene odluke liječnika, ali općenito se predviđa da doziranje datog spoja bude u rasponu od 0,1 do 50 mg, ponajprije l do 30 mg dnevno, a može se u jednoj ili više doza.
Oralni oblici doziranja su prednosni oblici sastava za upotrebu u predloženom izumu i to su poznati farmaceutski oblici za takovo davanje, na primjer tablete, kapsule, granule, sirupi i vodene ili uljne suspenzije. Pomoćna sredstva upotrijebljena za pripravljanje ovih sastava jesu pomoćna sredstva poznata u farmaceutskoj struci. Tablete se mogu pripraviti iz mješavine aktivnog spoja s punilima, na primjer kalijevim fosfatom; sa sredstvima za rastvaranje, na primjer s kukuruznim škrobom; s lubrikantom, na primjer s magnezijevim stearatom, s vezivima, na primjer mikrokristaliničnom celulozom ili polivinilpirolidonom i drugim proizvoljnim sastojcima, poznatim u struci, koji omogućuju tabletiranje smjese poznatim metodama. Po želji, tablete se mogu prevući primjenom poznatih metoda i pomoćnih sredstava koja se mogu uključiti u vanjske premaze, upotrebom, na primjer, hidroksipropilmetilceluloznog ftalata. Tablete se mogu formulirati na stručnjacima poznat način tako da se dobiju sastavi prema izumu za trajno oslobađanje. Takove tablete mogu se, po želji, prevući na poznat način s vanjskim prevlakama, na primjer upotrebom celuloznog acetata ftalata. Slično, kapsule, na primjer kapsule od tvrde ili od meke želatine, koje sadrže aktivan spoj sa ili bez dodatka pomoćnih sredstava, mogu se pripraviti poznatim metodama i po želji, osigurati na poznat način s vanjskim prevlakama. Sadržaj kapsule može se formulirati primjenom poznatih metoda tako da se dobije trajno oslobađanje aktivnog spoja. Tablete i kapsule mogu uobičajeno sadržavati po l do 50 mg aktivnog spoja.
Drugi oblici doziranja za oralno davanje uključuju, na primjer, vodene suspenzije aktivnog spoja u vodenoj sredini u prisutnosti netoksičnog sredstva za suspendiranje, kao što je natrijeva karboksi-metil-celuloza, i uljna suspenzija koja sadrži spoj predloženog izuma u prikladnom biljnom ulju, na primjer u arahidovom ulju. Aktivan spoj može se formulirati u granule sa ili bez dodatnih pomoćnih sredstava. Pacijent može granule progutati izravno ili se one prije uzimanja mogu dodati prikladnom tekućem nosaču (na primjer vodi). Granule mogu sadržavati sredstva za rastvaranje, npr. par koji se pjeni oblikovan od kiseline i karbonatne, ili bikarbonatne soli, da se olakša dispergiranje u tekućoj sredini.
Terapeutski aktivni spojevi formule I mogu se formulirati u sastave koje pacijent zadržava u svojim ustima, tako da se aktivni spoj daje kroz sluznicu ustiju.
Oblici doziranja prikladni za rektalno davanje su poznati farmaceutski oblici za takovo davanje, na primjer čepići s kokosovim maslacem ili na osnovi polietilen glikola.
Oblici doziranja prikladni za parenteralno davanje su poznati farmaceutski oblici za takovo davanje, na primjer sterilne suspenzije ili sterilne otopine u prikladnom otapalu.
Oblici doziranja za površinsko davanje mogu uključivati matricu u kojoj su farmakološki aktivni spojevi prema izumu dispergirani tako da se spojevi drže u dodiru s kožom, tako da se dati spojevi apliciraju transdermalno. Prikladni transdermalni sastav može se pripraviti miješanjem farmaceutski aktivnog spoja s površinskim vehiklom kao što je mineralno ulje, petrolat i/ili vosak, npr. parafinski vosak ili pčelinji vosak, zajedno s jakim transdermalnim ubrzivačem kao što su dimetil sulfoksid ili propilen glikol. Alternativno, aktivni spojevi mogu se dispergirati u farmaceutski prihvatljivoj kremi, gelu ili masnoj podlozi. Količina aktivnog spoja sadržana u površinskoj formulaciji mora biti takova da se terapeutski učinkovitu količinu spoja isporuči tijekom vremenskog perioda predviđenog za držanje površinske formulacije na koži.
Terapeutski aktivan spoj formule I može se formulirati u sastav koji se kao aerosol dispergira pacijentu oralno ili kroz nazalne puteve. Takovi aerosoli mogu se dati iz pakiranja s pumpicom ili iz komprimiranog pakiranja koje sadrži hlapljivo potisno sredstvo.
Terapeutski aktivni spojevi formule I, primijenjeni metodom predloženog izuma, mogu se također dati trajnom infuzijom, iz vanjskog izvora, na primjer intravenskom infuzijom, ili iz izvora spoja smještenog u tijelu. Unutarnji izvor uključuje ugrađene spremnike koji sadrže spoj za infuziju, koji se trajno oslobađa, na primjer pomoću osmoze, i implantate, koji mogu biti (a) tekućina, kao uljna suspenzija spoja za infuziju, na primjer u obliku derivata skromne topivosti u vodi, kao što su dodekanoatna sol ili lipofilni ester, ili (b) kruta tvar u obliku ugrađene podloge, na primjer od sintetičke smole ili materijala sa svojstvima voska, za spoj koji se želi dati infuzijom. Podloga može biti jednostruko tijelo koje sadrži cjelokupni spoj, ili niz od nekoliko tijela od kojih svako tijelo sadrži dio spoja koji se želi isporučiti. Količina aktivnog spoja prisutnog u unutarnjem izvoru mora biti takova da se terapeutski učinkovitu količinu spoja isporuči tijekom dugog vremenskog perioda.
U nekim formulacijama može biti korisno upotrijebiti spojeve predloženog izuma u obliku čestica vrlo male veličine, koje se dobiju, na primjer, snažnim mljevenjem tekućine.
U sastavima predloženog izuma aktivan spoj može, po želji, biti zajedno s drugim kompatibilnim farmaceutski aktivnim sastojcima.
Slijedeća in vitro i in vivo ispitivanja podupiru otkriće da spojevi formule I djeluju na smanjenje inzulinske rezistencije, i mogu djelovati kao inzulinski senzibilizatori. Stručnjak će vidjeti da je 10 mg sibutramina u obliku hidroklorida monohidrata ekvivalentno s 8,37 mg sibutramina u obliku slobodne baze.
1. ispitivanje. Mišićne stanice L6 in vitro
Mišićne stanice L6 dobivene su od European Culture Collection (Porton Down) i upotrijebljene su pri prolazima 7-11. Stanice su držane u standardnom mediju za kulturu tkiva DMEM, a utrošak glukoze određen je upotrebom [3H]-2- dezoksiglukoze (2DG), sa i bez dodatka inzulina (10-8 M), kako je već bilo ranije opisano (Walker P.S. et al., Glucose transport activity in L6 muscle cells is regulated by the coordinate control of subcellular glucose transporter distribution, biosynthesis, and mRNA transcription, JBC, 1990; 265 (3), 1516-1523 i Klip A. et al. f Stimmulation of hexose transport by metformin in L6 muscle cells in culture, Endocrinology, 1992; 130(5), 2535-2544).
Utrošak 2DG bio je izražen kao postotak promjene u usporedbi s kontrolom. Vrijednosti su prikazane kao prosjek ± SEM od ukupno 4 jamice po pokusu. Razlike između skupina jamica ocijenjene su Studentovim testom, pri čemu se je vrijednost vjerovatnoće p<0,05 smatrala signifikantnom. L6 stanice, bez dodatka inzulina, inkubirane 24 sata sa spojem formule I, u kojoj obadva, R1 i R2 predstavljaju H, pokazale su signifikantan porast utroška 2DG (od 100±2,1 u kontroli na 116,9±3,8, 123,9±4,3 i 134±7,3 pri 10-8 i 10-7 M). U prisutnosti dodanog inzulina (10-8 M) signifikantan porast utroška 2DG bio je opažen nakon 24 sata inkubacije sa spojem formule I, u kojoj obadva, R1 i R2 predstavljaju metil (sibutramin hidroklorid monohidrat) pri 10-8 M (od 149,9±4,3 na 165,3±2,6), sa spojem formule I, u kojoj R1 je metil, a R2 je H, pri 10-7 M (od 147,3±3,0 na 160,7±4,5) i sa spojem formule I, u kojoj obadva, R1 i R2 predstavljaju H, pri 10-7 M i 10-6 M (od 149,1±3,9 na 161,813,3 i 165,2±3,6).
Ovo ispitivanje pokazuje da u prisutnosti ili odsutnosti dodatog inzulina, spojevi formule I povisuju utrošak glukoze u mišićnim stanicama L6.
2. ispitivanje. In vivo ob/ob miševi
Ispitivanje je provedeno na debelim miševima (podvrsta Aston) koji predstavljaju model ozbiljne inzulinske rezistencije, a također su i hiperglikemični. Izvođenje i značajke tog modela na životinjama, opisano je ranije (Flatt P. R., Bailey C. J. , Development of glucose intolerance and impaired plasma insulin response to glucose in obese hyperglycaemic (ob/ob) miče, Horm Metab Res. 1981; 13; 556-560, i Bailey C.J. et al., Influence of genetic background and age on the expression of the obese hyperglycaemic syndrome in Aston ob/ob miče, Int. J. Obesity, 1982; 6: 11-21).
ob/ob miševi smješteni su pojedinačno u polipropilenske kaveze pri temperaturi od 21±1°C i 55% vlage. Miševi su sve vrijeme imali slobodan pristup do standardne tabletirane dijetalne hrane za štakore i miševe (Compound Rat and Mouse Diet, Special Diet Services, Witham, Essex) i do vode iz slavine. Životinje su držane u ciklusima naizmjeničnih faza svjetla i mraka. U pokusu akutnog stanja svjetlo je bilo između 09.00 i 17.00 sati, a u pokusu kroničnog stanja svjetlo je bilo između 10.00 i 18.00 sati. Tijekom tog vremena laboratorij je bio osvijetljen sa crvenim žaruljama. Životinje su bile aklimatizirane prema tim uvjetima najmanje dva tjedna prije početka pokusa.
Sve su životinje dobivale 7 dana deioniziranu vodu (na početku perioda mraka). Svaki dan mjerena je tjelesna težina i uzeta hrana. Uzorci krvi uzeti su neposredno prije dnevnog davanja vehikla (deionizirana voda 10 ml/kg po) ili spoja formule I, u kojoj R1 i R2 predstavljaju metil (sibutramin hidroklorid monohidrat; 10 mg/kg po) prvog dana (početak) i nakon 14 i 28 dana obrade (15. i 29. dan). Uzorci krvi uzeti su također 14 dana nakon prestanka davanja sibutramin hidroklorid monohidrata (43. dan pokusa). Glukoza u plazmi određena je postupkom s glukoza oksidazom (Analox GM7), a inzulin u plazmi određene je radioimunološkim ispitivanjem (Amerlex, Amersham).
Nikakve signifikantne promjene tjelesne težine ili uzimanja hrane nisu opažene između životinja koje su primile vehikl i onih koje su primile sibutramin hidroklorid monohidrat. Signifikantna razlika prema kontrolnoj skupini, uočena je 28. dana (P<0,01, tablica 1) u glukozi u plazmi ob/ob životinja koje su primile sibutramin hidroklorid monohidrat nakon 14 i 28 dana liječenja. 14 dana nakon prestanka davanja lijeka, glukoza u plazmi bila je nepromijenjena u skupini koja je primila vehikl, ali je značajno porasla prema kontrolnoj skupini u skupini koja je liječena sa sibutramin hidroklorid monohidratom. Nikakve signifikantne razlike u plazma inzulinu nisu opažene, iako plazma inzulin pokazuje trend opadanju u skupini koja je primila sibutramin hidroklorid monohidrat, a porastao je nakon prestanka davanja spoja.
3. ispitivanje. In vivo ob/ob miševi
Mladi ob/ob miševi (soj Aston) nasumice su podijeljeni u 3 skupine kako slijedi: kontrolna skupina, skupina koja je primila placebo (fosfatno puferirana otopina soli, 2,5 ml/kg/dnevno po); sibutramin hidroklorid monohidrat (5 mg/kg/dnevno po); i dvostruko hranjena kontrolna skupina, koja je dobivala isto toliko hrane dnevno koliko je pojela skupina obrađena s sibutramin hidroklorid monohidratom prethodnog dana. To je nastavljeno još l tjedan nakon perioda od 6 tjedana liječenja. Tjelesna težina i uzimanje hrane promatrano je svakih 1 do 2 dana, a uzorci krvi za plazma glukozu i inzulin uzeti su iz repne vene u tjednim razmacima, u neučvršćenom stanju u 11 prije podne. Ispitivanje ip tolerancije glukoze (D-glukoza, 2 g/kg u 40%-tnoj (masa/volumen) otopini u destiliranoj vodi) i ispitivanje inzulinske hipoglikemije (Actrapid, Novo-Nordis, 2,5 µ/kg ip) provedeno je nakon 4 tjedana liječenja. Hrana je uskraćena samo za trajanja tih ispitivanja (pribl. 4 sata) . Bazalni uzorci krvi i postupci ispitivanja provedeni su 18 sati nakon posljednjeg davanja lijeka.
Liječenje je zaustavljeno nakon 6 tjedana i miševi su promatrani slijedećih 6 tjedana. Dvostruko hranjenje miševa nastavljeno je tako da su dobivali dvostruku količinu hrane u odnosu prema skupini kojoj je obustavljen sibutramin hidroklorid monohidrat. Drugo ispitivanje inzulinske hipoglikemije provedeno je 4 tjedna nakon obustavljanja liječenja. Plazma glukoza određena je automatiziranim postupkom s glukoza oksidazom (Beckman), a plazma inzulin određen je radioimunološkim ispitivanjem (Amerlex, Amersham).
Tijekom liječenja sa sibutramin hidroklorid monohidratom, opaženo je signifikantno smanjenje tjelesne težine i plazma inzulina u usporedbi sa vehiklom. Kod ispitivanja ip tolerancije glukoze opažena su signifikantna smanjenja plazma inzulina (P<0,05; vidi sliku 1) i plazma glukoze (P<0,05; vidi sliku 2) kod skupine koja je liječena sa sibutramin hidroklorid monohidratom u usporedbi sa skupinom koja je primila vehikl. Također su opažena signifikantna poboljšanja inzulinske hipoglikemije (P<0,05; vidi sliku 3; nakon 5 tjedana) liječenja sa sibutramin hidroklorid monohidratom u usporedbi sa skupinom koja je primila vehikl. Ti rezultati pokazuju da spojevi formule I, pri relativno niskoj dozi, mogu dati poboljšanje inzulinske osjetljivosti zbog boljeg iskorištenja glukoze s manje inzulina. Skupina koja je dobila dvostruku hranu pokazala je slično smanjenje težine u usporedbi sa skupinom koja je liječena sa sibutramin hidroklorid monohidratom, ali nikakvo poboljšanje nije opaženo kod ispitivanja inzulinske tolerancije. Zbog toga dvostruko hranjena skupina ne pokazuje poboljšanje inzulinske osjetljivosti.
Tijekom perioda uskraćivanja sibutramin hidroklorid monohidrata, tjelesna težina i plazma inzulin ostali su signifikatno niži nego u skupini koja je primila vehikl tijekom gotovo svih 6 tjedana perioda uskraćivanja.
U tablici 1 i na slikama 1-3, " sibutramin" znači "sibutramin hidroklorid monohidrat".
[image]
Podaci iz tri studije pokazuju da spojevi formule I mogu poboljšati oboje, bazalni i inzulinom stimulirani utrošak glukoze u L6 mišićnim stanicama i da u odsutnosti promjena u tjelesnoj težini ili uzimanja hrane, spoj formule I u kojoj obadva, R1 i R2 predstavljaju metil, može smanjiti razinu plazma glukoze u ob/ob miševima. Iz tih se podataka, uzetih zajedno, može ukazuju na to da spojevi formule I senzibiliziraju inzulin. Ti podaci također pokazuju da spojevi formule I mogu smanjiti rezistenciju prema inzulinu.
Postoji nekoliko sindroma, kao što je acanthosis nigricans, leprechaunism, lipoatrofija i sindrom policističnog ovarija, koji kao dio svog profila pokazuju inzulinsku rezistenciju. Gornji podaci ukazuju na to da se spoj formule I može upotrijebiti za ublažavanje inzulinske rezistencije u ljudi u kojih postoje takova stanja. Zbog toga predloženi izum osigurava nadalje upotrebu spoja formule I za proizvodnju lijeka za smanjenje inzulinske rezistencije u ljudi koji imaju acanthosis nigricans, leprechaunism, lipoatrofija i sindrom policističnog ovarija, ili u kojih postoje stanja inzulinske rezistencije.
Predloženi izum također osigurava metodu za liječenje acanthosis nigricans, leprechaunism, lipoatrofija i sindroma policističnog ovarija, ili drugih stanja u kojima je prisutna inzulinska rezistencija, koja metoda uključuje davanje spoja formule I pacijentu kojem je to potrebno zajedno s farmaceutski prihvatljivim sredstvom za razrjeđenje ili nosačem.
Pacijenti s NIDDM često se liječe s oralnim hipoglikemcima, kao što je 1,1-dimetil-2-(2-morfolino-fenil)gvanidin fumarat (BTS67582) ili sulfoniluree, uključiv tolbutamid, tolazamid, klorpropamid, glibenklamid, glimepirid, glipizid i gliklazid, ili sa sredstvima koja senzibiliziraju inzulin, uključiv metaformin, ciglitazon, troglitazon i pioglitazon. Daljnja upotreba spoja formule I je u proizvodnji lijeka za kombiniranu terapije pacijenata s NIDDM za poboljšanje njihove težine i kontrolu dijabetesa, koja uključuje spoj formule I i oralni hipoglikemik ili sredstvo za inzulinsku senzibilizaciju.
Predloženi izum osigurava nadalje metodu za poboljšanje težine i kontrole dijabetesa pacijenata s NIDDM, koja metoda uključuje davanje ljudima kojima je to potrebno spoja formule I u kombinaciji s oralnim hipoglikemikom ili sa sredstvom za inzulinsku senzibilizaciju, zajedno s farmaceutski prihvatljivim sredstvom za razrjeđenje ili nosačem.
Ponajprije, oralni hipoglikemik je 1,1-dimetil-2-(2-morfolinofenil)gvanidin fumarat (BTS67582) ili sulfonil-urea odabrana između tolbutamida, tolazamida, klorpropamida, glibenklamida, glimepirida, glipirida, glipizida i gliklazida. Sredstvo za senzibilizaciju inzulina bira se ponajprije između metformina, ciglitazona, troglitazona i pioglitazona.
Spoj formule I i oralni hipoglikemici ili sredstva za senzibilizaciju inzulina mogu se dati konkomitantno ili konkurentski, na primjer u obliku odvojenih jedinica doziranja koje se uzimaju istovremeno, odvojeno ili uzastopce. S tim u skladu, predloženi izum osigurava, nadalje, proizvod koji sadrži spoj formule I i oralni hipoglikemik ili sredstvo za senzibilizaciju inzulina kao kombinirani pripravak za istovremenu, odvojenu ili uzatopnu upotrebu za poboljšanje težine i kontrolu dijabetesa u pacijenata s NIDDM. Omjer spoja formule I prema hipoglikemiku ili sredstva za senzibilizaciju inzulina je takav da količina svake upotrijebljene aktivne tvari mora biti takova da se dobije terapeutski učinkovitu razinu,, ali da ne bude veća od količine koja je preporučena kao sigurna za davanje.
Djelovanje spojeva formule I na smanjenje inzulinske rezistencije pokazuje da se spojevi formule I mogu upotrijebiti za proizvodnju lijeka koji se može upotrijebiti kao inzulinski senzibilizator. S tim u skladu, predloženi izum osigurava, nadalje, upotrebu spoja formule I u proizvodnji lijeka koji je inzulinski senzibilizator.
Neki pacijenti, u kojih je dijagnosticiran dijabetes ovisan o inzulinu, također pokazuju određenu mjeru inzulinske rezistencije. Stoga može biti korisno liječenje takovih pacijenata sa spojem formule I da se smanji njihovu inzulinsku rezistenciju. To znači da će ti pacijenti trebati niže doziranje inzulina za održavanje iste ili bolje kontrole njihovog dijabetesa, jer će doza inzulina biti povezana s većom učinkovitošću smanjenja glukoze u krvi. Takova terapija bit će kroz dulje vrijeme korisna zbog smanjenja štetnih efekata, koje može uzrokovati produljeno liječenje s visokom dozom inzulina. K tome, neki pacijenti s NIDDM također se liječe s inzulinom i imaju inzulinsku rezistenciju. S tim u skladu predloženi izum osigurava, nadalje, metodu i upotrebu spoja formule I za proizvodnji lijeka za smanjenje dnevno potrebne količine inzulina u ljudi koji imaju diabetes mellitus ovisan o inzulinu ili NIDDM. Predloženi izum također osigurava metodu za upotrebu spoja formule I u proizvodnji lijeka za profilaksu dugotrajnih štetnih efekata uzrokovanih produljenim visokim doziranjem inzulina u ljudi koji imaju diabetes mellitus ovisan o inzulinu ili NIDDM.
Claims (30)
1. Metoda za smanjenje rezistencije prema inzulinu u ljudi kod kojih ne postoji oslabljena tolerancije glukoze ili diabetes mellitus ovisan o inzulinu, ali kod kojih postoji povećana opasnost od razvoja takovih stanja, naznačena time, da se ljudima kojima je to potrebno daje terapeutski učinkovitu količinu spoja formule I
[image]
uključiv njegove enantiomere i njegove farmaceutski prihvatljive soli, gdje R1 i R2 neovisno predstavljaju vodik ili metil, zajedno s farmaceutski prihvatljivim sredstvom za razrjeđenje ili s nosačem.
2. Metoda prema zahtjevu 1, naznačena time, da čovjek nije gojazan.
3. Metoda prema zahtjevu 1, naznačena time, da je čovjek gojazan.
4. Metoda prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačena time, da spoj formule I je N,N-dimetil-1- [1-(4- klorfenil) ciklobutil]-3-metilbutilamin hidroklorid.
5. Metoda prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačena time, da spoj formule I je N,N-dimetil-1- [1-(4- klorfenil) ciklobutil]-3-metilbutilamin hidroklorid u obliku svog monohidrata.
6. Upotreba spoja formule I
[image]
uključiv njegove enantiomere i njegove farmaceutski prihvatljive soli, gdje R1 i R2 neovisno predstavljaju vodik ili metil, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za smanjenje inzulinske rezistencije u ljudi u kojih ne postoji oslabljena tolerancije glukoze i diabetes mellitus ovisan o inzulinu, ali u kojih postoji povećan rizik razvoja takovih stanja.
7. Upotreba prema zahtjevu 6, naznačena time, da čovjek nije gojazan.
8. Upotreba prema zahtjevu 6, naznačena time, da je čovjek gojazan.
9. Upotreba prema zahtjevima 6, 7 ili 8, naznačena time, da spoj formule I je N,N-dimetil-1-[1-(4-klorfenil) - ciklobutil]-3-metilbutilamin hidroklorid.
10. Upotreba prema zahtjevima 6, 7 ili 8, naznačena time, da spoj formule I je N, N-dimetil-1-[1-(4-klorfenil)- ciklobutil]-3-metilbutilamin hidroklorid monohidrat.
11. Farmaceutski sastav za smanjenje inzulinske rezistencije u ljudi u kojih ne postoji oslabljena tolerancije glukoze i diabetes mellitus ovisan o inzulinu, ali u kojih postoji povećan rizik razvoja takovih stanja, naznačen time, da sadrži terapeutski učinkovitu količinu spoja formule I
[image]
uključiv njegove enantiomere i njegove farmaceutski učinkovite soli, gdje R1 i R2 neovisno predstavljaju vodik ili metil, zajedno s farmaceutski prihvatljivim sredstvom za razrjeđenje ili nosačem.
12. Farmaceutski sastav prema zahtjevu 11, naznačen time, da spoj formule I je N,N-dimetil-1-[1- (4-klorfenil)- ciklobutil]-3-metilbutilamin hidroklorid.
13. Farmaceutski sastav prema zahtjevu 11, naznačen time, da spoj formule je I N,N-dimetil-1-[1-(4-klorfenil)- ciklobutil]-3-metilbutilamin hidroklorid monohidrat.
14. Upotreba spoja formule I, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka koji je senzibilizator inzulina.
15. Upotreba spoja formule I, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za smanjenje količine dnevne potrebe za inzulinom u ljudi koji imaju diabetes mellitus ovisan o inzulinu ili NIDDM.
16. Upotreba spoja formule I, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za profilaksu dugotrajnih štetnih efekata uzrokovanih produženim visokim dozama inzula u ljudi koji imaju diabetes mellitus ovisan o inzulinu ili NIDDM.
17. Upotreba spoja formule I, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za profilaksu oslabljene tolerancije glukoze i diabetesa mellitusa ovisnog o inzulinu u ljudi u kojih postoji visok rizik njegovog razvoja.
18. Upotreba prema zahtjevu 17, naznačena time, da čovjek nije gojazan.
19. Upotreba spoja formule I, naznačena time, da se on koristi za smanjenje rezistencije prema inzulinu u ljudi koji imaju acanthosis nigricans, leprechaunism, lipoatrofiju ili sindrom policističkog ovarija ili druge uvjete u kojima je prisutna rezistencija prema inzulinu.
20. Upotreba spoja formule I, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za kombiniranu terapiju pacijenata koji imaju NIDDM za poboljšanje njihove težine i kontrolu dijabetesa, koja uključuje spoj formule I i oralni hipoglikemik ili sredstvo za inzulinsku senzibilizaciju.
21. Metoda za poboljšanje težine i kontrolu dijabetesa pacijenata koji imaju NIDDM, naznačena time, da se ljudima kojima je to potrebno daje spoj formule I u kombinaciji s oralnom hipoglikemikom ili sredstvom za inzulinsku senzibilizaciju zajedno s farmaceutski prihvatljivim sredstvom za razrjeđenje ili nosačem.
22. Proizvod, naznačen time, da sadrži spoj formule I i oralni hipoglikemik ili sredstvo za senzibilizaciju inzulina kao kombinirani pripravak za istovremenu, odvojenu ili uzastopnu upotrebu za poboljšanje težine i kontrolu dijabetesa u pacijenata koji imaju NIDDM.
23. Proizvod, naznačen time, da sadrži farmaceutski sastav koji uključuje spoj formule I i oralni hipoglikemik ili sredstvo za senzibilizaciju inzulina zajedno s farmaceutski prihvatljivim sredstvom za razrjeđenje ili s nosačem.
24. Proizvod prema zahtjevu 22 ili 23, naznačen time, da je oralni hipoglikemik 1,1-dimetil-2-(2 -morfolinofenil) gvanidin fumarat (BTS67582) ili sulfonilurea odabrana između tolbutamida, tolazamida, klorpropamida, glibenklamida, glimepirida, glipizida i gliklazida.
25. Proizvod prema zahtjevu 22 ili 23, naznačen time, da je sredstvo za senzibilizaciju inzulina odabrano između metformina, kiglitazona, troglitazona i pioglitazona.
26. Metoda za smanjenje količine dnevne potrebe za inzulinom u ljudi koji imaju diabetes mellitus ovisan o inzulinu ili NIDDM, naznačena time, da se ljudima kojima je to potrebno daje spoj formule I zajedno s farmaceutski prihvatljivim sredstvom za razrjeđenje ili s nosačem.
27. Metoda za profilaksu dugotrajnih štetnih efekata uzrokovanih produljenim visokim dozama inzulina u ljudi koji imaju diabetes mellitus ovisan o inzulinu ili NIDDM, naznačena time, da se ljudima kojima je to potrebno daje spoj formule I zajedno s farmaceutski prihvatljivim sredstvom za razrjeđenje ili s nosačem.
28. Metoda za profilaksu oslabljene tolerancije glukoze i diabetesa mellitusa ovisnog o inzulinu u ljudi kod kojih postoji visok rizik od njihovog razvoja, naznačena time, da se ljudima kojima je to potrebno daje spoj formule I zajedno s farmaceutski prihvatljivim sredstvom za razrjeđenje ili s nosačem.
29. Metoda prema zahtjevu 27, naznačena time, da se čovjek nije gojazan.
30. Metoda za smanjenje inzulinske rezistencije u ljudi koji imaju acanthosis nigricans, leprechaunism, lipoatrofiju ili sindrom policističkog ovarija ili druga stanja u kojima se prisutna inzulinska rezistencija, naznačena time, da se ljudima kojima je to potrebno daje spoj formule I zajedno s farmaceutski prihvatljivim sredstvom za razrjeđenje ili s nosačem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9619757.9A GB9619757D0 (en) | 1996-09-21 | 1996-09-21 | Chemical process |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP970505A2 true HRP970505A2 (en) | 1998-08-31 |
Family
ID=10800326
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR9619757.9A HRP970505A2 (en) | 1996-09-21 | 1997-09-18 | Method of medical treatment |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6174925B1 (hr) |
| EP (1) | EP0927028A1 (hr) |
| JP (1) | JP2001503737A (hr) |
| KR (1) | KR20000048501A (hr) |
| CN (1) | CN1237905A (hr) |
| AU (1) | AU724488B2 (hr) |
| BG (1) | BG64473B1 (hr) |
| BR (1) | BR9711517A (hr) |
| CA (1) | CA2266401C (hr) |
| CZ (1) | CZ93699A3 (hr) |
| GB (1) | GB9619757D0 (hr) |
| HR (1) | HRP970505A2 (hr) |
| HU (1) | HUP9904026A3 (hr) |
| ID (1) | ID18320A (hr) |
| IL (1) | IL128850A (hr) |
| MY (1) | MY116150A (hr) |
| NO (1) | NO991358L (hr) |
| NZ (1) | NZ334580A (hr) |
| PL (1) | PL332305A1 (hr) |
| RU (1) | RU2245709C2 (hr) |
| SK (1) | SK31999A3 (hr) |
| TR (1) | TR199900618T2 (hr) |
| TW (1) | TW580385B (hr) |
| UA (1) | UA64726C2 (hr) |
| WO (1) | WO1998011884A1 (hr) |
| ZA (1) | ZA978450B (hr) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9619757D0 (en) * | 1996-09-21 | 1996-11-06 | Knoll Ag | Chemical process |
| CA2329004C (en) * | 1998-06-30 | 2009-04-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Combination of insulin sensitizer with anorectic for treating or preventing diabetes |
| JP2000080047A (ja) * | 1998-06-30 | 2000-03-21 | Takeda Chem Ind Ltd | 医 薬 |
| US6339106B1 (en) | 1999-08-11 | 2002-01-15 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for the treatment and prevention of sexual dysfunction |
| US6331571B1 (en) | 1998-08-24 | 2001-12-18 | Sepracor, Inc. | Methods of treating and preventing attention deficit disorders |
| US6476078B2 (en) * | 1999-08-11 | 2002-11-05 | Sepracor, Inc. | Methods of using sibutramine metabolites in combination with a phosphodiesterase inhibitor to treat sexual dysfunction |
| US6974838B2 (en) * | 1998-08-24 | 2005-12-13 | Sepracor Inc. | Methods of treating or preventing pain using sibutramine metabolites |
| KR100643833B1 (ko) * | 1998-11-12 | 2006-11-10 | 스미스클라인비이참피이엘시이 | 인슐린 감작제 및 다른 항당뇨병 약제의 개선된 방출을위한 제약 조성물 |
| US20040102486A1 (en) * | 1998-11-12 | 2004-05-27 | Smithkline Beecham Corporation | Novel method of treatment |
| AR023700A1 (es) * | 1998-11-12 | 2002-09-04 | Smithkline Beecham Plc | Un procedimiento para preparar una composicion farmaceutica que comprende un sensibilizador de insulina |
| US6323242B1 (en) | 1998-12-02 | 2001-11-27 | Peter Sterling Mueller | Treatment of disorders secondary to organic impairments |
| US6696495B2 (en) | 1998-12-02 | 2004-02-24 | Snowden Pharmaceuticals, Llc | Treatment of disorders secondary to organic impairments |
| US6552087B1 (en) | 1999-03-19 | 2003-04-22 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Therapeutic agent comprising (+)-sibutramine |
| WO2000072810A1 (en) | 1999-06-01 | 2000-12-07 | The University Of Texas Southwestern Medical Center | Method of treating hair loss using sulfonyl thyromimetic compounds |
| US6680344B1 (en) | 1999-06-01 | 2004-01-20 | The University Of Texas Southwestern Medical Center | Method of treating hair loss using diphenylmethane derivatives |
| US6723717B1 (en) | 1999-06-01 | 2004-04-20 | The University Of Texas Southwestern Medical Center | Sulfur-containing thyroxane derivatives and their use as hair growth promotors |
| US6399826B1 (en) | 1999-08-11 | 2002-06-04 | Sepracor Inc. | Salts of sibutramine metabolites, methods of making sibutramine metabolites and intermediates useful in the same, and methods of treating pain |
| US6610887B2 (en) | 2001-04-13 | 2003-08-26 | Sepracor Inc. | Methods of preparing didesmethylsibutramine and other sibutramine derivatives |
| KR100897890B1 (ko) | 2002-06-17 | 2009-05-18 | 인벤티아 헬스케어 피브이티. 엘티디. | 티아졸리딘디온 및 바이구아나이드를 함유하는 다층 정제및 그의 제조 방법 |
| PL375032A1 (en) * | 2002-10-05 | 2005-11-14 | Hanmi Pharm.Co, Ltd. | Pharmaceutical composition comprising crystalline sibutramine methanesulfonate hemihydrate |
| US20050131074A1 (en) * | 2003-08-04 | 2005-06-16 | Beckman Kristen M. | Methods for treating metabolic syndrome |
| TW200517127A (en) * | 2003-08-07 | 2005-06-01 | Sb Pharmco Inc | Novel composition |
| GB0318824D0 (en) * | 2003-08-11 | 2003-09-10 | Glaxo Group Ltd | Novel composition |
| TWI339586B (en) * | 2003-10-31 | 2011-04-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Solid preparation comprising pioglitazone or salt thereof,glimpiride and polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester |
| KR100627687B1 (ko) * | 2005-04-20 | 2006-09-25 | 주식회사 씨티씨바이오 | 시부트라민 유리염기 함유 조성물 및 이의 제조방법 |
| KR101294014B1 (ko) | 2006-01-06 | 2013-08-09 | 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 | 모노아민 재흡수 저해제로서의 시클로알킬아민 |
| BRPI0716952A2 (pt) | 2006-09-15 | 2013-10-29 | Reviva Pharmaceuticals Inc | Composto, métodos para tratar e/ou prevenir obesidade ou indicação co-mórbida relacionada à obesidade, e para sintetizar derivado de cicloalquilmetilamina |
| KR100812538B1 (ko) * | 2006-10-23 | 2008-03-11 | 한올제약주식회사 | 약물 제어방출형 메트포르민-글리메피리드 복합제제 |
| AU2007322477A1 (en) * | 2006-11-22 | 2008-05-29 | Sk Chemicals Co., Ltd. | Inclusion complex of sibutramine and beta-cyclodextrin |
| EP2118123B1 (en) | 2007-01-31 | 2015-10-14 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Stabilized p53 peptides and uses thereof |
| WO2008121767A2 (en) | 2007-03-28 | 2008-10-09 | President And Fellows Of Harvard College | Stitched polypeptides |
| WO2012003501A2 (en) | 2010-07-02 | 2012-01-05 | Reviva Pharmaceuticals, Inc. | Compositions, synthesis, and methods of using cycloalkylmethylamine derivatives |
| WO2012021876A2 (en) | 2010-08-13 | 2012-02-16 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocycles |
| AU2012326026B2 (en) | 2011-10-18 | 2017-04-13 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocyles |
| WO2013102195A1 (en) | 2011-12-30 | 2013-07-04 | Reviva Pharmaceuticals, Inc. | Compositions, synthesis, and methods of using phenylcycloalkylmethylamine derivatives |
| US8987414B2 (en) | 2012-02-15 | 2015-03-24 | Aileron Therapeutics, Inc. | Triazole-crosslinked and thioether-crosslinked peptidomimetic macrocycles |
| KR102112373B1 (ko) | 2012-02-15 | 2020-05-18 | 에일러론 테라퓨틱스 인코포레이티드 | 펩티드모방체 마크로사이클 |
| SG11201503052RA (en) | 2012-11-01 | 2015-05-28 | Aileron Therapeutics Inc | Disubstituted amino acids and methods of preparation and use thereof |
| WO2016049359A1 (en) | 2014-09-24 | 2016-03-31 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocycles and uses thereof |
| AU2016235424A1 (en) | 2015-03-20 | 2017-10-05 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocycles and uses thereof |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE52768B1 (en) * | 1981-04-06 | 1988-02-17 | Boots Co Ltd | 1-arylcyclobutylalkylamine compounds useful as therapeutic agents |
| GB8531071D0 (en) * | 1985-12-17 | 1986-01-29 | Boots Co Plc | Therapeutic compound |
| GB8704777D0 (en) * | 1987-02-28 | 1987-04-01 | Boots Co Plc | Medical treatment |
| JP2675573B2 (ja) * | 1988-03-31 | 1997-11-12 | 科研製薬株式会社 | 脳機能改善剤 |
| IE61928B1 (en) | 1988-11-29 | 1994-11-30 | Boots Co Plc | Treatment of obesity |
| WO1995010292A1 (en) | 1993-10-14 | 1995-04-20 | Biomedica California, Inc. | Diabetes treatment and prophylaxis |
| US5459164A (en) * | 1994-02-03 | 1995-10-17 | Boots Pharmaceuticals, Inc. | Medical treatment |
| GB9619757D0 (en) * | 1996-09-21 | 1996-11-06 | Knoll Ag | Chemical process |
-
1996
- 1996-09-21 GB GBGB9619757.9A patent/GB9619757D0/en active Pending
-
1997
- 1997-09-15 CA CA002266401A patent/CA2266401C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-15 RU RU99108468/14A patent/RU2245709C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-09-15 HU HU9904026A patent/HUP9904026A3/hu unknown
- 1997-09-15 IL IL12885097A patent/IL128850A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-09-15 SK SK319-99A patent/SK31999A3/sk unknown
- 1997-09-15 PL PL97332305A patent/PL332305A1/xx unknown
- 1997-09-15 KR KR1019990702397A patent/KR20000048501A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-09-15 WO PCT/EP1997/005039 patent/WO1998011884A1/en active Search and Examination
- 1997-09-15 US US09/254,924 patent/US6174925B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-15 NZ NZ334580A patent/NZ334580A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-09-15 UA UA99042263A patent/UA64726C2/uk unknown
- 1997-09-15 EP EP97910288A patent/EP0927028A1/en not_active Ceased
- 1997-09-15 JP JP51427198A patent/JP2001503737A/ja not_active Ceased
- 1997-09-15 AU AU47740/97A patent/AU724488B2/en not_active Ceased
- 1997-09-15 CN CN97199787A patent/CN1237905A/zh active Pending
- 1997-09-15 TR TR1999/00618T patent/TR199900618T2/xx unknown
- 1997-09-15 BR BR9711517A patent/BR9711517A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-09-15 CZ CZ99936A patent/CZ93699A3/cs unknown
- 1997-09-18 HR HR9619757.9A patent/HRP970505A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1997-09-19 ZA ZA978450A patent/ZA978450B/xx unknown
- 1997-09-20 MY MYPI97004383A patent/MY116150A/en unknown
- 1997-09-22 ID IDP973256A patent/ID18320A/id unknown
- 1997-09-24 TW TW086113897A patent/TW580385B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-03-19 NO NO991358A patent/NO991358L/no not_active Application Discontinuation
- 1999-03-24 BG BG103277A patent/BG64473B1/bg unknown
-
2000
- 2000-10-30 US US09/702,125 patent/US6617360B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-08-15 US US10/641,506 patent/US20040077730A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| UA64726C2 (uk) | 2004-03-15 |
| CA2266401A1 (en) | 1998-03-26 |
| TR199900618T2 (xx) | 1999-06-21 |
| PL332305A1 (en) | 1999-08-30 |
| EP0927028A1 (en) | 1999-07-07 |
| NO991358D0 (no) | 1999-03-19 |
| AU724488B2 (en) | 2000-09-21 |
| SK31999A3 (en) | 1999-12-10 |
| US6617360B1 (en) | 2003-09-09 |
| HUP9904026A2 (hu) | 2000-05-28 |
| BG64473B1 (bg) | 2005-04-30 |
| TW580385B (en) | 2004-03-21 |
| NO991358L (no) | 1999-03-19 |
| WO1998011884A1 (en) | 1998-03-26 |
| ID18320A (id) | 1998-03-26 |
| GB9619757D0 (en) | 1996-11-06 |
| RU2245709C2 (ru) | 2005-02-10 |
| NZ334580A (en) | 2000-09-29 |
| JP2001503737A (ja) | 2001-03-21 |
| BR9711517A (pt) | 1999-08-24 |
| CN1237905A (zh) | 1999-12-08 |
| AU4774097A (en) | 1998-04-14 |
| MY116150A (en) | 2003-11-28 |
| US20040077730A1 (en) | 2004-04-22 |
| KR20000048501A (ko) | 2000-07-25 |
| HUP9904026A3 (en) | 2000-07-28 |
| CZ93699A3 (cs) | 1999-08-11 |
| US6174925B1 (en) | 2001-01-16 |
| ZA978450B (en) | 1999-03-19 |
| IL128850A (en) | 2003-07-31 |
| IL128850A0 (en) | 2000-01-31 |
| BG103277A (en) | 2000-01-31 |
| CA2266401C (en) | 2007-01-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP970505A2 (en) | Method of medical treatment | |
| EP0973511B1 (en) | Use of sibutramine analogues to lower lipid levels | |
| EP0814788B1 (en) | Improving glucose tolerance | |
| US6162831A (en) | Medical treatment to lower uric acid levels | |
| RU2229289C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая сибутрамин и орлистат | |
| WO2000056311A1 (en) | Control of metabolism | |
| MXPA99002598A (en) | Use of sibutramine analogues to prevent the development of diabetes | |
| WO2000056306A1 (en) | Treatment of osteoarthritis | |
| EP1162964A1 (en) | Treatment of pulmonary hypertension | |
| WO2000056308A1 (en) | Prevention of cardiovascular disease | |
| MXPA99002633A (en) | Use of sibutramine analogues to lower lipid levels | |
| MXPA00006201A (en) | Pharmaceutical composition containing sibutramine and orlistat | |
| EP1162966A1 (en) | Weight loss after pregnancy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| ODBI | Application refused |