KR20000048501A - 당뇨병 발병을 예방하기 위한 시부트라민 동족체의 용도 - Google Patents

당뇨병 발병을 예방하기 위한 시부트라민 동족체의 용도 Download PDF

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클리포드 제임스 베일리
로버트 브라이언 죤즈
헬렌 크리스틴 잭슨
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독터. 호르스트 하스칼, 잉에 린스
크놀 아게
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Abstract

하기 화학식 I의 화합물(여기에서, R1및 R2는 독립적으로 H 또는 메틸(예를 들면, 임의로는 일수화물 형태의 N,N-디메틸-1-[1-(4-클로로페닐)시클로부틸]-3-메틸부틸 아민 염산염)임) 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염을 사용하여, 손상된 당 내성 및 비인슐린 의존성 당뇨병이 나타나지 않은 인간의 인슐린 내성을 감소시킨다.
<화학식 I>

Description

당뇨병 발병을 예방하기 위한 시부트라민 동족체의 용도{Use of Sibutramine Analogues to Prevent the Development of Diabetes}
본 발명은 손상된 당 내성(IGT) 및 비인슐린 의존성 당뇨병(NIDDM)이 나타나지는 않은 인간의 인슐린 내성을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
현재, 공복 혈장 글루코스 수준이 7.8 밀리몰/ℓ보다 높은 사람은 (이 값이 통상적으로는 검토하에 있으며 보다 낮은 수준, 즉 6 내지 7 밀리몰/ℓ에서 곧 설정될 수 있지만) 당뇨병인 것으로서 분류된다. 그러나, 개체가 당뇨병인지 여부를 분류하는 표준 수단이 존재하며, 이는 개체의 공복 혈당 수준이 상기에 언급한 수준의 바로 아래인 경우에 중요하다. 이 수단은 경구용 당 내성 시험(OGTT)으로 불리워진다.
OGTT는 하기 방식으로 수행한다. 10 내지 16시간의 밤새 공복후, 공복 혈당 시도(示度)를 취한다. 글루코스(75 g)를 수중에서 경구 투여한다(250 내지 300 ㎖). 추가의 혈당 시도는 2시간 후에 취한다. 당뇨병은 공복 글루코스 수준이 7.8 밀리몰/ℓ보다 높거나 또는 2시간 수준이 11.1 밀리몰/ℓ보다 높은 경우 진단된다. 손상된 당 내성(IGT)은 공복 글루코스 수준이 7.8 밀리몰/ℓ 미만이고 2시간 수준이 7.8 내지 11.1 밀리몰/ℓ인 경우 진단된다. 정상 당 내성은 공복 글루코스 수준과 2시간 수준이 둘다 7.8 밀리몰/ℓ 미만인 경우 명백해진다.
대다수의 사람은 비당뇨병이며 당 내성이 정상이다. 이들 사람의 비율은 장래에 손상된 당 내성 및(또는) 당뇨병으로 발병할 위험에 있을 것이다. 널리 문헌화된 하나의 위험 인자는 온화한 인슐린 내성이 통상적 현상인 비만증이다. 이는 종종, 비만체에서 혈장 인슐린 수준 상승에 의해 보상된다. 그러나, 비만체는 그의 인슐린 분비를 특정 수준까지 상승시킬 수 있을 뿐이어서, 인슐린 내성이 비만자를 계속 악화시켜, 궁극적으로는 비만체가 여분의 인슐린을 제공함으로써 보상될 수 없을 것이다. 동시에 혈장 글루코스 수준은 상승되기 시작하여 IGT 또는 비인슐린 의존성 당뇨병(NIDDM)을 나타낼 것이다.
명백하게는, IGT 및 비인슐린 의존성 당뇨병으로의 이러한 점진적 경향은 개체에 대해서는 물론, 건강 유지 비용면에서도 바람직하지 못할 것이다. 따라서, 이들 사람에서 가능하면 오랫동안 인슐린 내성을 제한하는 것은 유리할 것이다.
용어 "당 내성"이란 근육 조직에서의 글루코스 처분 및 간 글루코스 산출량을 포함한다.
용어 "인슐린 내성"이란 인슐린에 대해 감소된 생물학적 반응을 의미한다. 인슐린 내성은 간 글루코스 산출량 및 말초 글루코스 섭취량 둘다에 대한 효과를 포함할 수 있으며, 감소된 인슐린 수용체 갯수, 인슐린 수용체의 감소된 티로신 키나제 활성 및(또는) 수용체에 대한 말단 이상을 원인으로 할 수 있다.
놀랍게도, 특정의 아릴시클로부틸알킬아민 투여가 인슐린 내성 감소에서 효과적이라는 것이 본 발명에 이르러서야 밝혀졌다.
본 발명에 따라, 하기 화학식 I 화합물의 에난티오머 및 제약적으로 허용가능한 염을 포함하는 치료 유효량의 하기 화학식 I의 화합물을 제약적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 손상된 당 내성 또는 비인슐린 의존성 당뇨병이 나타나지는 않았지만 그러한 상태로 발병할 위험이 높은 인간의 인슐린 내성 감소 방법이 제공된다.
상기 식에서, R1및 R2는 독립적으로 H 또는 메틸이다.
인간은 비만일 수 있거나 또는 비만이 아닐 수 있다.
N,N-디메틸-1-[1-(4-클로로페닐)시클로부틸]-3-메틸부틸아민(또는 N-{1-[1-(4-클로로페닐)-시클로부틸]-3-메틸부틸}-N,N-디메틸아민)과 같은 화학식 I의 화합물 및 이의 염의 제법 및 이의 우울증 치료에서의 용도는 영국 특허원 제2098602호에 기술되어 있다. N,N-디메틸-1-[1-(4-클로로페닐)시클로부틸]-3-메틸부틸아민과 같은 화학식 I의 화합물 및 이의 염의 파킨슨병 치료에서의 용도는 유럽 특허 제282206호에 기술되어 있다. N,N-디메틸-1-[1-(4-클로로페닐)시클로부틸]-3-메틸부틸아민 및 이의 염의 대뇌기능 장애 치료에서의 용도는 미국 특허 제4939175호에 기술되어 있다. N,N-디메틸-1-[1-(4-클로로페닐)시클로부틸]-3-메틸부틸아민 염산염의 비만증 치료에서의 용도는 유럽 특허 제397831호에 기술되어 있다. 이 화합물의 특히 바람직한 형태는 유럽 특허 제230742호에 기술되어 있는 N,N-디메틸-1-[1-(4-클로로페닐)시클로부틸]-3-메틸부틸아민 염산염 일수화물(시부트라민 염산염 일수화물)이다. N,N-디메틸-1-[1-(4-클로로페닐)시클로부틸]-3-메틸부틸아민 및 이의 염의, 손상된 당 내성 또는 비인슐린 의존성 당뇨병 인간의 당 내성을 개선하기 위한 용도는 공개된 PCT 특허원 WO95/20949에 기술되어 있다. 본 발명의 화합물이 인슐린 감작 활성을 갖는다는 것이 기재 또는 제안되지도 않았으며, 또한 본 발명의 화합물이 IGT 및 비인슐린 의존성 당뇨병이 나타나지 않은 인간의 인슐린 내성을 감소시킬 수 있다는 것도 기재 또는 제안되지도 않았다.
당업계의 기술자들에게는 화학식 I의 화합물이 제약적으로 허용가능한 산을 갖는 염으로서 존재할 수 있다는 것이 이해될 수 있다. 그러한 염의 예로는 염산염, 브롬화수소산, 황산염, 메탄술포네이트, 질산염, 말레에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트[예를 들면, (+)-타르트레이트, (-)-타르트레이트 또는 라세믹 혼합물을 포함하는 이들의 혼합물], 숙시네이트, 벤조에이트, 및 글루탐산과 같은 아미노산을 갖는 염이 포함된다. 화학식 I의 화합물 및 이들의 염은 용매화물(예를 들면, 수화물) 형태로 존재할 수 있다.
당업계의 기술자들에게는 화학식 I의 화합물이 키랄 중심을 함유하는 것이 이해될 것이다. 화학식 I의 화합물이 단일 키랄 중심을 함유하는 경우, 2가지 에난티오머성 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 개별 에난티오머 및 에난티오머 혼합물의 용도를 포함한다. 에난티오머는 당업계의 기술자들에게 공지된 방법으로, 예를 들면 결정화시켜 분리할 수 있는 부분입체이성체성 염 또는 착체를 형성시키거나; 또는 예를 들면, 결정화, 가스-액체 또는 액체 크로마토그래피로 분리할 수 있는 부분입체이성체성 유도체를 형성시키거나; 또는 하나의 에난티오머를 에난티오머-특이 시약과 선택적으로 반응, 예를 들면 효소성 산화 또는 환원시킨 후, 개질 및 비개질된 에난티오머를 분리하거나; 또는 키랄 환경하에, 예를 들면 키랄 지지체, 예를 들면 결합된 키랄 리간드를 갖는 실리카 상에서 또는 키랄 용매의 존재하에 가스-액체 또는 액체 크로마토그래피하여 분할할 수 있다. 목적하는 에난티오머가 상기에 기술한 분리 공정 중 하나에 의해 또다른 화학적 실체로 전환되는 경우, 목적하는 에난티오머성 형태를 유리하기 위한 추가의 단계가 필요하다는 것은 이해될 것이다. 별법적으로는, 특이 에난티오머를 광학적 활성 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 사용하여 비대칭성 합성시켜, 또는 하나의 에난티오머를 비대칭성 변형시켜 나머지 하나의 에난티오머로 합성시킬 수 있다.
화학식 I의 특이 화합물은 라세메이트, 개별 에난티오머 및 이들의 혼합물을 포함하는 N,N-디메틸-1-[1-(4-클로로페닐)시클로부틸]-3-메틸부틸아민, N-{1-[1-(4-클로로페닐)시클로부틸]-3-메틸부틸}-N-메틸아민, 및 1-[1-(4-클로로페닐)시클로부틸]-3-메틸부틸아민, 및 이들의 제약적으로 허용가능한 염이다. 화학식 I의 바람직한 화합물은 N,N-디메틸-1-[1-(4-클로로페닐)시클로부틸]-3-메틸부틸아민 또는 이의 염, 예를 들면 염산염이다. 이 염산염의 바람직한 형태는 이의 일수화물이다.
화학식 I의 화합물을 임의의 공지된 제약적 제형으로 투여할 수 있다. 투여할 화합물 양은 환자 연령, 상태의 심각도 및 환자의 과거 의료력을 포함하는 다수의 인자에 따를 것이며, 항상 관리하는 의사의 충분한 재량 내에 있지만, 통상적으로는 투여할 화합물 투여량이 1회 이상의 투여시 1일 0.1 내지 50 ㎎, 바람직하게는 1 내지 30 ㎎일 것이다.
경구용 제형은 본 발명에서 사용하기에 바람직한 조성물이며, 이들 제형은 그러한 투여를 위해 공지된 제형, 예를 들면 정제, 캡슐제, 입제, 시럽제 및 수성 또는 유성 현탁액제이다. 이들 조성물 제조시 사용한 부형제는 제약업자 분야에서 공지된 부형제이다. 정제는 활성 화합물을 충전제, 예를 들면 인산칼슘; 붕해제, 예를 들면 옥수수 전분; 윤활제, 예를 들면 마그네슘 스테아레이트; 결합제, 예를 들면 미세결정성 셀룰로스 또는 폴리비닐피롤리돈과 혼합한 혼합물, 이 혼합물을 공지된 방법으로 타정하도록 허용된 당업계의 공지된 기타 임의의 성분으로부터 제조할 수 있다. 정제를 필요에 따라, 예를 들면 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트를 사용하는 장용피를 포함할 수 있는 부형제를 사용하여 공지된 방법으로 코팅할 수 있다. 이들 정제는 당업계의 기술자들에게 공지된 방식으로 제형화하여, 본 발명의 화합물 방출을 지연시킬 수 있다. 그러한 정제는 필요에 따라, 공지된 방법으로, 예를 들면 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 사용하여 장용피가 제공될 수 있다. 유사하게는, 활성 화합물을 단독으로 또는 첨가된 부형제와 함께 함유하는 캡슐제, 예를 들면 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐제를 공지된 방법으로 제조할 수 있으며, 필요에 따라서는 공지된 방법으로 장용피를 제공할 수 있다. 캡슐제의 함량은 공지된 방법으로 제형하여 활성 화합물 방출을 지연시킬 수 있다. 정제 및 캡슐제는 편리하게는, 각각이 1 내지 50 ㎎의 활성 화합물을 함유할 수 있다.
경구 투여용 기타 제형으로는 예를 들면, 활성 화합물을 나트륨 카르복시-메틸셀룰로스와 같은 무독성 현탁화제의 존재하에 수성 매질 중에 함유하는 수성 현탁액제, 및 본 발명의 화합물을 적합한 식물성 유, 예를 들면 낙화생(arachis) 유 중에 함유하는 유성 현탁액제가 포함된다. 활성 화합물은 단독으로 또는 추가의 부형제를 갖는 입제로 제형화할 수 있다. 입제는 환자가 직접 섭취할 수 있거나, 또는 이들 입제를 섭취 전에 적합한 액체 담체(예를 들면, 물)에 첨가할 수 있다. 입제는 붕해제, 예를 들면 산 및 탄산염 또는 중탄산염으로부터 형성된 효과적인 결합을 함유하여, 액체 매질에서의 분산을 촉진시킬 수 있다.
화학식 I의 치료적 활성 화합물은 환자의 구강에서 유지되어 활성 화합물이 구강 점액을 통해 투여되는 조성물로 제형화될 수 있다.
직장 투여에 적합한 제형은 그러한 투여를 위해 공지된 제형, 예를 들면 코코아 버터 또는 폴리에틸렌 글리콜 기재를 갖는 좌약제이다.
비경구용 투여에 적합한 제형은 그러한 투여를 위해 공지된 제형, 예를 들면 적합한 용매 중의 무균 현탁액제 또는 무균액이다.
국부 투여용 제형은 본 발명의 약물적 활성 화합물이 분산되어 본 화합물이 피부와 접촉되도록 유지되어 화합물이 경피 투여되는 매트릭스를 포함할 수 있다. 적합한 경피 조성물은 광유, 석유 및(또는) 왁스, 예를 들면 파라핀 왁스 또는 밀랍과 국부 비히클을 갖는 제약적 활성 화합물을, 디메틸 술폭시드 또는 프로필렌 글리콜과 같은 잠재적 경피 촉진제와 함께 혼합하여 제조할 수 있다. 별법적으로는, 활성 화합물이 제약적으로 허용가능한 크림제, 겔제 또는 연고 기재 중에 분산될 수 있다. 국부적 제형에 함유된 활성 화합물 양은 국부적 제형이 피부 상에 존재하도록 의도되는 시간 동안 치료 유효량의 화합물이 운반되도록 하는 양이어야 한다.
화학식 I의 치료적 활성 화합물은 에어로졸로서 환자 구강 또는 비강으로 분산되는 조성물로 제형화할 수 있다. 그러한 에어로졸은 휘발성 추진제를 함유하는 펌프 팩 또는 가압된 팩으로부터 투여할 수 있다.
본 발명의 방법에서 사용한 화학식 I의 치료적 활성 화합물은 또한, 외부 공급원으로부터, 예를 들면 정맥내 주사로, 또는 신체 내에 배치된 화합물 공급원으로부터 연속 주사하여 투여할 수 있다. 내부 공급원으로는 예를 들면 삼투압으로 연속 방출된 주사할 화합물을 함유하는 이식된 수용체, 및 (a) 예를 들면, 도데카노에이트 염 또는 친지성 에스테르와 같은 극한 난수용성 유도체 형태로 주사할 화합물의 유성 현탁액제와 같은 액체, 또는 (b) 예를 들면, 주사할 화합물을 위한 합성 수지 또는 왁스상 재료의 이식된 지지체 형태의 고체일 수 있는 이식편이 포함된다.
지지체는 모든 화합물을 함유하는 단일체 또는 운반될 화합물 일부를 각각이 함유하는 일련의 수개의 단일체일 수 있다. 내부 공급원 중에 존재한 활성 화합물 양은 치료 유효량의 화합물이 장시간에 걸쳐 방출되는 양이어야 한다.
일부 제형에서는 본 발명의 화합물을 예를 들면, 유체 에너지 제분으로 수득한 바와 같이 크기가 극소한 입제 형태로 사용하는 것이 유리할 수 있다.
본 발명의 조성물에서 활성 화합물은 필요에 따라, 기타 상용성 약물적 활성 성분과 관련있을 수 있다.
하기 시험관내 및 생체내 시험은 화학식 I의 화합물이 인슐린 내성 감소에서 효과적이며, 인슐린 감작 작용을 가질 수 있다는 발견을 뒷받침한다. 당업계의 기술자들에게는 염산염 일수화물 형태의 시부트라민 10 ㎎이 유리 염기로서의 시부타민 8.37 ㎎에 상응하다는 것이 명백할 것이다.
<연구 1- 시험관내 L6 근육 세포>
L6 근육 세포를 유럽 배양 콜렉션(European Culture Collection, Porton Down)으로부터 수득하였고, 7 내지 11회의 통과에서 사용하였다. 이들 세포를 표준 조직 배양 배지 DMEM에 유지시켰고, 글루코스 섭취는 이미 기술하였던 바와 같이 첨가된 인슐린(10-8M)의 존재 및 부재하에 [3H]-2-데옥시글루코스(2DG)를 사용하여 평가하였다(Walker PS 등, Glucose transport activity in L6 muscle cells is regulated by the coordinate control of subcellular glucose transporter distribution, biosynthesis, and mRNA transcription, JBC, 1990; 265(3), 1516-1523, 및 Kilp A. 등, Stimulation of hexose transport by metformin in L6 muscle cells in culture, Endocrinology, 1992; 130(5), 2535-2544).
2DG 섭취는 대조군과 비교한 변화율로서 표현하였다. 값은 실험당 4개의 웰 세트의 평균 ± SEM으로서 나타낸다. 웰 세트들 사이의 차이는 확률치 p<0.05를 유의성있는 것으로 간주한 스튜던츠 t 테스트로 평가하였다. 첨가된 인슐린의 부재하에, R1및 R2가 둘다 H인 화학식 I의 화합물을 사용하여 24시간 동안 배양한 L6 세포는 (10-8M, 10-7M 및 10-6M에서 각각 대조군의 100 ± 2.1로부터 116.9 ± 3.8, 123.9 ± 4.3 및 134 ± 7.3까지의) 유의한 2DG 섭취 상승을 나타내었다. 첨가된 인슐린(10-8M)의 존재하에, 10-8M에서 R1및 R2가 둘다 메틸인 화학식 I의 화합물(시부트라민 염산염 일수화물)을 사용하여 (149.9 ± 4.3으로부터 165.3 ± 2.6까지), 10-7M에서 R1이 메틸이고 R2가 H인 화학식 I의 화합물을 사용하여 (147.3 ± 3.0으로부터 160.7 ± 4.5까지), 10-7M 및 10-6M에서 R1및 R2가 둘다 H인 화학식 I의 화합물을 사용하여 (149.1 ± 3.9로부터 각각 161.8 ± 3.3 및 165.2 ± 3.6까지), 24시간 동안 배양한 후 유의한 2DG 섭취 상승이 관찰되었다.
이 연구 결과, 첨가된 인슐린의 존재 또는 부재하의 화학식 I 화합물은 L6 근육 세포에서 상승된 글루코스 섭취를 나타낸다.
<연구 2- 생체내 ob/ob 마우스>
심한 인슐린 내성 모델이며 또한 과혈당증인 비만 ob/ob 마우스(Aston Strain)에서 연구를 수행하였다. 이 동물 모델의 유도 및 특징은 이미 기술되어 있었다(Flatt PR, Bailey CJ, Development of glucose intolerance and impaired plasma insulin response to glucose in obese hyperglycaemic(ob/ob) mice, Horm Metab Res 1981; 13: 556-560, 및 Bailey CJ 등, Influence of genetic background and age on the expression of the obese hyperglycaemic syndrome in Aston ob/ob mice, Int J Obesity, 1982; 6: 11-21).
ob/ob 마우스는 21 ± 1℃의 온도 및 55%의 습도에서 폴리프로필렌 케이지에서 각각 사육하였다. 마우스를 표준 래트 및 마우스 펠릿화 식이(Compound Rat and Mouse Diet, Special Diet Services, Witham, Essex) 및 수돗물과 언제든지 자유롭게 접근시켰다. 동물을 역상 주-야 주기 상에서 유지시켰다. 빛은 급성 실험에서 09.00 내지 17.00시에 소등하였고 만성 실험에서는 10.00 내지 18.00시에 소등하였다. 이 시간 동안, 실험실은 적색 램프로 조명하였다. 동물은 실험 전 2주 이상 동안 상기 조건에 순응시켰다.
모든 동물에게 탈이온수를 7일 동안 (야간 개시에) 제공하였다. 체중 및 식이 섭취는 매일 측정하였다. 혈액 시료는 1일째(기준선) 및 처리후 14일 및 28일(각각 15일째 및 29일째)에 비히클(탈이온수 10 ㎖/㎏, 경구) 또는 R1 및 R2가 둘다 메틸인 화학식 I의 화합물(시부트라민 염산염 일수화물; 10 ㎎/㎏, 경구)의 매일 투여 직전에 채취하였다. 혈액 시료는 또한, 시부트라민 염산염 일수화물의 투여 중지후 14일(연구의 43일째)에 채취하였다. 혈장 글루코스는 글루코스 옥시다제 공정(Analox GM7)으로 측정하였고 혈장 인슐린은 방사선 면역 측정법(Amerlex, Amersham)으로 측정하였다.
체중 또는 식품 섭취의 무의미한 변화는 비히클과 시부트라민 염산염 일수화물 사이에서 관찰되었다. 시부트라민 염산염 일수화물 처리된 ob/ob의 혈장 글루코스는 처리후 14일 및 28일에 강하하였고, 대조군은 28일째에 유의한 차이가 났다(P<0.01, 표 1). 약물 투여 중단후 14일에, 혈장 글루코스는 비히클 투여군에서 영향을 받지 않았지만, 시부트라민 염산염 일수화물 처리군에서는 대조군 수치까지 유의하게 상승하였다. 혈장 인슐린의 무의미한 변화는 혈장 인슐린을 통해 시부트라민 염산염 일수화물 처리군에서 강하하는 경향이 있으며 투여 중단된 화합물에 대해서는 상승하였다.
<연구 3- 생체내 ob/ob 마우스>
어린 ob/ob 마우스(Aston Strain)를 하기와 같이 3군으로 랜덤화시켰다: 위약 처리(인산염 완충된 염수 2.5 ㎖/㎏/일, 경구)하는 대조군; 시부트라민 염산염 일수화물 처리군(5 ㎎/㎏/일, 경구); 및 전날에 시부트라민 염산염 일수화물 처리군에 의해 추정된 바와 동일한 1일 식품 섭취량이 공급된 페어 공급한(pair-fed) 대조군. 1주의 적응(run-in) 기간 후 6주 동안 처리하였다. 체중 및 식품 섭취를 1일 내지 2일 마다 모니터링하였고, 혈장 글루코스 및 인슐린에 대한 혈액 시료를 오전 11시에 비 공복 상태에서 주간 간격으로 꼬리 정맥으로부터 채취하였다. 복강내 당 내성 시험(D-글루코스, 증류수 중의 40% w/v 용액 중의 2 g/㎏) 및 인슐린 저혈당증 시험(Actrapid, Novo-Nordisk, 2.5 μ/㎏, 복강내)은 처리후 5주에 수행하였다. 식품은 이들 시험 시간(약 4시간) 동안에만 공급 중단하였다. 기준 혈액 시료 및 시험 공정은 마지막 처리 투여후 18시간에 착수하였다.
처리는 6주 후에 중단하였고, 마우스는 이후 6주 동안 모니터링하였다. 페어 공급군 마우스는 시부트라민 염산염 일수화물 투여 중단군에 대해 계속 페어 공급하였다. 제2인슐린 저혈당증 시험은 처리 중단후 4주에 수행하였다. 혈장 글루코스는 자동화된 글루코스 옥시다제 공정(Beckman)으로 측정하였고, 혈장 인슐린은 방사선 면역 측정법(Amerlex, Amersham)으로 측정하였다.
시부트라민 염산염 일수화물 처리 동안, 체중 및 혈장 인슐린이 비히클군과 비교할 때 유의하게 감소하였다. 복강내 당 내성 시험에서, 비히클 처리군과 비교한 시부트라민 염산염 일수화물 처리군의 혈장 인슐린(P<0.05; 도 1을 참조) 및 혈장 글루코스(P<0.05; 도 2를 참조)의 유의한 감소가 관찰되었다. 비히클 처리군과 비교한 시부트라민 염산염 일수화물 처리군의 인슐린 저혈당증의 유의한 개선(P<0.05; 도 3을 참조; 5주에서)이 또한 관찰되었다. 이들 결과는 보다 소량의 인슐린에 의한 글루코스 이용도가 보다 양호하기 때문에, 극저 투여량의 화학식 I 화합물이 개선된 인슐린 감작성을 제공할 수 있다는 것을 나타낸다. 페어 공급군은 시부트라민 염산염 일수화물 처리군과 유사한 중량 감소를 나타내었지만, 경구용 당 내성 시험에서는 개선되지 않았다. 따라서, 페어 공급군은 인슐린 감작성이 개선되지 않는다.
시부트라민 염산염 일수화물 투여 중단 시간 동안, 체중 및 혈장 인슐린은 6주의 투여 중단 시간 동안 거의 계속 비히클 처리군보다 유의하게 낮게 보유되었다.
표 1 및 도 1 내지 3에서, "시부트라민"이란 "시부트라민 염산염 일수화물"을 나타낸다.
세가지 연구로부터 수득한 데이터는 화학식 I의 화합물이 기준 및 L6 근육 세포로의 인슐린 자극된 글루코스 섭취를 둘다 증강시킬 수 있다는 것과 체중 또는 식품 섭취가 변화하지 않는 경우, R1및 R2가 둘다 메틸인 화학식 I의 화합물이 ob/ob 마우스의 혈장 글루코스 수준을 감소시킬 수 있다는 것을 나타낸다. 함께 채택된 이들 데이터는 화학식 I의 화합물의 인슐린 감작 작용을 제안한다. 데이터는 또한, 인슐린 내성을 감소시킬 수 있는 화학식 I 화합물 능력을 나타낸다.
흑색 극세포증, 요정증, 지방조직 위축증 및 다낭성 난소 증상과 같은 몇몇 증상이 존재하며, 이들은 이들의 일부 특징으로서 인슐린 내성을 나타낸다. 상기 데이터는 화학식 I의 화합물이 그러한 상태에 있는 인간의 인슐린 내성 경감에 있어서 유용할 수 있다는 것을 제안한다. 따라서, 본 발명은 추가로, 흑색 극세포증, 요정증, 지방조직 위축증 또는 다낭성 난소 증상 또는 인슐린 내성이 존재하는 기타 상태인 인간의 인슐린 내성을 감소시키기 위한 약제 제조에서의 화학식 I 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한, 화학식 I의 화합물을 제약적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 흑색 극세포증, 요정증, 지방조직 위축증 및 다낭성 난소 증상 또는 인슐린 내성이 존재하는 기타 상태의 치료 방법을 제공한다.
비인슐린 의존성 당뇨병 환자는 종종, 1,1-디메틸-2-(2-모르폴리노페닐)구아니딘 푸마레이트(BTS67582), 또는 톨부타미드, 톨라자미드, 클로르프로파미드, 글리벤클라미드, 글리메피리드, 글리피지드 및 글리클라지드를 포함하는 술포닐우레아와 같은 경구용 인슐린 분비촉진제로 처리하거나, 또는 메트포르민, 시글리타존, 트로글리타존 및 피오글리타존을 포함하는 인슐린 감작제로 처리한다. 화학식 I 화합물의 추가 용도는 화학식 I의 화합물 및 경구용 인슐린 분비촉진제 또는 인슐린 감작제를 포함하는, 환자의 체중 및 당뇨 조절을 개선하기 위한 비인슐린 의존성 당뇨병 환자의 병행 치료용 약제 제조에 있다.
본 발명은 추가로, 화학식 I의 화합물을 경구용 인슐린 분비촉진제 또는 인슐린 감작제와 혼합하여 제약적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 비인슐린 의존성 당뇨병 환자의 체중 및 당뇨 조절의 개선 방법을 제공한다.
바람직하게는, 경구용 인슐린 분비촉진제는 1,1-디메틸-2-(2-모르폴리노 페닐)구아니딘 푸마레이트(BTS67582), 또는 톨부타미드, 톨라자미드, 클로르프로파미드, 글리벤클라미드, 글리메피리드, 글리피지드 및 글리클라지드로부터 선택된 술포닐우레아이다. 바람직하게는, 인슐린 감작제는 메트포르민, 시글리타존, 트로글리타존 및 피오글리타존으로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물 및 경구용 인슐린 분비촉진제 또는 인슐린 감작제는 예를 들면, 동시에, 개별적으로 또는 연속하여 사용할 개별 제형 단위 형태로 부수적으로 또는 동시에 투여할 수 있다. 따라서, 본 발명은 추가로, 화학식 I의 화합물 및 인슐린 분비촉진제 또는 경구용 인슐린 감작제를 비인슐린 의존성 당뇨병 환자의 체중 및 당뇨 조절의 개선을 위한 동시, 개별 또는 연속 사용용 복합 제제로서 함유하는 생성물을 제공한다. 화학식 I의 화합물 대 경구용 인슐린 분비촉진제 또는 인슐린 감작제의 비는 사용한 각 활성 성분의 양이 치료 유효한 수준을 제공할 것이지만 투여를 위해 안전한 것으로 권장된 양보다 많지 않을 비이다.
화학식 I의 화합물로 나타낸 인슐린 내성 감소 작용은 화학식 I의 화합물이 인슐린 감작제로서 사용될 수 있는 약제 제조에서 유용할 수 있다는 것을 나타낸다. 따라서, 본 발명은 추가로, 인슐린 감작제인 약제 제조에서의 화학식 I 화합물의 용도를 제공한다.
인슐린 의존성 당뇨병인 것으로 진단된 환자 일부는 또한, 특정량의 인슐린 내성을 나타낼 수 있다. 따라서, 이들 환자를 화학식 I의 화합물로 치료하여 이들의 인슐린 내성을 감소시키는 데에 유리할 수 있다. 이는 인슐린 투여량이 보다 큰 혈당 저하 효능과 관련있기 때문에, 이들 환자가 보다 낮은 인슐린 투여량을 필요로 하여, 이들 당뇨병 조절을 유사하게 또는 보다 양호하게 유지한다는 것을 의미할 것이다. 그러한 치료는 연장된 높은 투여량의 인슐린 치료에 의해 초래될 수 있는 유해 효과를 감소시킨다는 면에서 장시간 잇점을 제공할 것이다. 추가로, 비인슐린 의존성 당뇨병 환자 일부는 또한, 인슐린으로 치료되며 인슐린 내성을 갖는다. 따라서, 본 발명은 추가로, 인슐린 의존성 당뇨병 또는 비인슐린 의존성 당뇨병인 인간의 1일 인슐린 필요량을 감소시키는 방법, 및 이를 위한 약제 제조에서의 화학식 I 화합물의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한, 인슐린 의존성 당뇨병 또는 비인슐린 의존성 당뇨병인 인간의 연장된 높은 투여량의 인슐린에 유발되는 장시간 유해 효과의 예방 방법, 및 이를 위한 약제 제조에서의 화학식 I 화합물의 용도를 제공한다.

Claims (30)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 그의 에난티오머 또는 제약적으로 허용가능한 염 치료 유효량을 제약적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 인슐린 내성을 감소시킬 필요가 있는 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 손상된 당 내성 또는 비인슐린 의존성 당뇨병이 나타나지는 않았지만 그러한 상태로 발병할 위험이 높은 인간의 인슐린 내성 감소 방법.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    R1및 R2는 독립적으로 H 또는 메틸이다.
  2. 제1항에 있어서, 인간이 비만이 아닌 방법.
  3. 제1항에 있어서, 인간이 비만인 방법.
  4. 제1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 N,N-디메틸-1-[1-(4-클로로페닐)시클로부틸]-3-메틸부틸아민 염산염인 방법.
  5. 제1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 일수화물 형태의 N,N-디메틸-1-[1-(4-클로로페닐)시클로부틸]-3-메틸부틸아민 염산염인 방법.
  6. 손상된 당 내성 및 비인슐린 의존성 당뇨병이 나타나지는 않았지만 그러한 상태로 발병할 위험이 높은 인간의 인슐린 내성 감소용 약제 제조에서의, 하기 화학식 I의 화합물, 그의 에난티오머 또는 제약적으로 허용가능한 염의 용도.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    R1및 R2는 독립적으로 H 또는 메틸이다.
  7. 제6항에 있어서, 인간이 비만이 아닌 용도.
  8. 제6항에 있어서, 인간이 비만인 용도.
  9. 제6항 내지 8항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 N,N-디메틸-1-[1-(4-클로로페닐)시클로부틸]-3-메틸부틸아민 염산염인 용도.
  10. 제6항 내지 8항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 N,N-디메틸-1-[1-(4-클로로페닐)시클로부틸]-3-메틸부틸아민 염산염 일수화물인 용도.
  11. 하기 화학식 I의 화합물, 그의 에난티오머 또는 제약적으로 허용가능한 염 치료유효량을 제약적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 손상된 당 내성 및 비인슐린 의존성 당뇨병이 나타나지는 않았지만 그러한 상태로 발병할 위험이 높은 인간의 인슐린 내성 감소용 제약 조성물.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    R1및 R2는 독립적으로 H 또는 메틸이다.
  12. 제11항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 N,N-디메틸-1-[1-(4-클로로페닐)시클로부틸]-3-메틸부틸아민 염산염인 제약 조성물.
  13. 제11항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 N,N-디메틸-1-[1-(4-클로로페닐)시클로부틸]-3-메틸부틸아민 염산염 일수화물인 제약 조성물.
  14. 인슐린 감작제인 약제 제조에서의 화학식 I 화합물의 용도.
  15. 인슐린 의존성 당뇨병 또는 비인슐린 의존성 당뇨병(NIDDM)이 있는 인간의 1일 인슐린 필요량을 감소시키기 위한 약제 제조에서의 화학식 I 화합물의 용도.
  16. 인슐린 의존성 당뇨병 또는 비인슐린 의존성 당뇨병이 있는 인간에서 연장된 높은 인슐린 투여량에 의해 유발되는 장기간 유해 효과를 예방하기 위한 약제 제조에서의 화학식 I 화합물의 용도.
  17. 손상된 당 내성 및 비인슐린 의존성 당뇨병으로 발병할 위험이 높은 인간에서 그러한 질병을 예방하기 위한 약제 제조에서의 화학식 I 화합물의 용도.
  18. 제17항에 있어서, 인간이 비만이 아닌 용도.
  19. 흑색 극세포증, 요정증, 지방조직 위축증 또는 다낭성 난소 증상 또는 인슐린 내성이 존재하는 기타 증상이 있는 인간의 인슐린 내성을 감소시키기 위한 약제 제조에서의 화학식 I 화합물의 용도.
  20. 화학식 I의 화합물 및 경구용 인슐린 분비촉진제 또는 인슐린 감작제를 포함하는, 비인슐린 의존성 당뇨병 환자의 체중 및 당뇨병 조절을 개선하기 위한 병행 치료용 약제 제조에서의 화학식 I 화합물의 용도.
  21. 화학식 I의 화합물을 경구용 인슐린 분비촉진제 또는 인슐린 감작제와 조합하여 제약적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 체중 및 당뇨병 조절을 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 비인슐린 의존성 당뇨병 환자의 체중 및 당뇨병 조절의 개선 방법.
  22. 화학식 I의 화합물 및 경구용 인슐린 분비촉진제 또는 인슐린 감작제를, 비인슐린 의존성 당뇨병 환자의 체중 및 당뇨병 조절의 개선을 위한 동시, 개별 또는 연속 사용용 복합 제제로서 함유하는 생성물.
  23. 화학식 I의 화합물 및 경구용 인슐린 분비촉진제 또는 인슐린 감작제를 제약적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 포함하는 생성물.
  24. 제22항 또는 23항에 있어서, 경구용 인슐린 분비촉진제가 1,1-디메틸-2-(2-모르폴리노페닐)구아니딘 푸마레이트(BTS67582), 또는 톨부타미드, 톨라자미드, 클로르프로파미드, 글리벤클라미드, 글리메피리드, 글리피지드 및 글리클라지드로부터 선택된 술포닐우레아인 생성물.
  25. 제22항 또는 23항에 있어서, 인슐린 감작제가 메트포르민, 시글리타존, 트로글리타존 및 피오글리타존으로부터 선택된 생성물.
  26. 화학식 I의 화합물을 제약적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 1일 인슐린 필요량의 감소를 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 인슐린 의존성 당뇨병 또는 비인슐린 의존성 당뇨병이 있는 인간의 1일 인슐린 필요량의 감소 방법.
  27. 화학식 I의 화합물을 제약적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 인슐린 의존성 당뇨병 또는 비인슐린 의존성 당뇨병 인간에서 연장된 높은 인슐린 투여량에 의해 유발되는 장시간 유해 효과의 예방을 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 포함하는 상기 유해 효과의 예방 방법.
  28. 화학식 I의 화합물을 제약적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 손상된 당 내성 및 비인슐린 의존성 당뇨병으로 발병할 위험이 높은 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 손상된 당 내성 및 비인슐린 의존성 당뇨병의 예방 방법.
  29. 제27항에 있어서, 인간이 비만이 아닌 방법.
  30. 화학식 I의 화합물을 제약적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 흑색 극세포증, 요정증, 지방조직 위축증 또는 다낭성 난소 증상 또는 인슐린 내성이 존재하는 기타 증상이 있는 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환이 있는 인간의 인슐린 내성의 감소 방법.
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