JP2010510306A - シブトラミンとベータ−シクロデキストリンの包接複合体 - Google Patents

シブトラミンとベータ−シクロデキストリンの包接複合体 Download PDF

Info

Publication number
JP2010510306A
JP2010510306A JP2009538333A JP2009538333A JP2010510306A JP 2010510306 A JP2010510306 A JP 2010510306A JP 2009538333 A JP2009538333 A JP 2009538333A JP 2009538333 A JP2009538333 A JP 2009538333A JP 2010510306 A JP2010510306 A JP 2010510306A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
sibutramine
cyclodextrin
beta
inclusion complex
solution
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2009538333A
Other languages
English (en)
Inventor
ジェ スン キム
ナム ホー キム
ジン ユン リー
ナム キュー リー
ジュン ギョ オー
ヨン ユン フワン
ドン チュル シン
ユン ジュン リー
キー アン ウム
スン ホー キム
ジン ヒュン スン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SK Chemicals Co Ltd
Original Assignee
SK Chemicals Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SK Chemicals Co Ltd filed Critical SK Chemicals Co Ltd
Publication of JP2010510306A publication Critical patent/JP2010510306A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes

Abstract

本発明は、貯蔵安定性が優れたシブトラミン含有包接複合体に関し、特に、式１で表されるシブトラミン（Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［１−（４−クロロフェニル）−シクロブチル］−３−メチルブチルアミン）とベータ−シクロデキストリンを特定比で反応させて製造される、製剤に適合した薬剤学的に安定した包接複合体、その製造方法およびこれを含有する医薬組成物に関する。
【選択図】図２

Description

本発明は、貯蔵安定性が優れたシブトラミン含有包接複合体、その製造方法およびその用途に関する。
シブトラミンは、心気症、パーキンソン病及び肥満の予防および治療に対して効果的であることで知られている［英国特許第２，０９８，６０２号；大韓民国特許公告第１９９０−００２７４号；国際特許公開第８８／０６４４４号；大韓民国特許公告第１９９９−１６４４３５号］。
更に、シブトラミンは、インスリン耐性を減少させたり、グルコース耐性を向上させるのに使用され、通風、高尿酸血症、脂質異常症、骨関節炎、不安障害、睡眠障害、性機能障害、慢性疲労症候群および胆石症のような疾患の予防および治療に有用であることで知られている［米国特許第６，１７４，９２５号；第５，４５９，１６４号；第６，１８７，８２０号；第６，１６２，８３１号；第６，２３２，３４７号；第６，３５５，６８５号；第６，３６５，６３１号；第６，３７６，５５４号；第６，３７６，５５１号；および第６，３７６，５５２号］。
ところが、シブトラミンは油状で存在するため、薬剤学的に使用する際に扱いが困難である。投与に適合した医薬組成物を製造するために、使用前に、シブトラミンを薬剤学的に許容可能な酸塩に転換することが必要である。
英国特許第２，０９８，６０２号および大韓民国特許公告第１９９０−００００２７４号は、シブトラミンの薬剤学的に許容可能な酸塩として無水シブトラミン塩酸塩の製造方法を開示している。しかし、無水シブトラミン塩酸塩は相対的に吸湿性が高く、医薬組成物内のシブトラミン含量を一定に維持することが難しい。吸収された水分は、活性成分（シブトラミン）の加水分解または化学的分解を引き起こし、結局、シブトラミンの効率を大幅に低下させる。その結果、医薬組成物の活性成分として無水シブトラミン塩酸塩を使用することが難しい。
前述した問題を解決するために、英国特許第２，１８４，１２２および大韓民国特許公告第１９９４−０００８９１３号は、式２で表される非吸湿性シブトラミン塩酸塩一水和物の製造方法を開示している。
〔式２〕
Figure 2010510306
シブトラミン塩酸塩一水和物は、吸湿性により発生する無水シブトラミン塩酸塩に見られる問題がない。従って、シブトラミン塩酸塩一水和物の利用の開発により、治療剤を製造するのにシブトラミンが使用され始めた。更に詳しくは、シブトラミン塩酸塩一水和物は、肥満の治療薬であるメリディアまたはリダクティル（登録商標）の活性成分として使用されてきた。
英国特許第２，０９８，６０２号 大韓民国特許公告第１９９０−００００２７４号 国際特許公開第８８／０６４４４号 大韓民国特許公告第１９９９−０１６４４３５号 米国特許第６，１７４，９２５号 米国特許第５，４５９，１６４号 米国特許第６，１８７，８２０号 米国特許第６，１６２，８３１号 米国特許第６，２３２，３４７号 米国特許第６，３５５，６８５号 米国特許第６，３６５，６３１号 米国特許第６，３７６，５５４号 米国特許第６，３７６，５５１号 米国特許第６，３７６，５５２号 英国特許第２，１８４，１２２ 大韓民国特許公告第１９９４−０００８９１３号
前述したシブトラミンの吸湿性および安定性問題を解決するために、本発明の発明者らは鋭意に研究を行った。その結果、特定モル比でシブトラミンとベータ−シクロデキストリンを反応させて製造された包接複合体は、貯蔵安定性に関して酸塩または遊離塩基に比べて優れており、製剤に適合した物性を提供することを発見することで本発明を完成した。
本発明は、式１で表されるシブトラミンとベータ−シクロデキストリンを含有し、貯蔵安定性が優れたシブトラミン包接複合体に関する。
〔式１〕
Figure 2010510306
更に、本発明は、
１）酸性溶液にシブトラミンとベータ−シクロデキストリンを溶解することで、シブトラミン含有溶液を得る工程と、
２）前記シブトラミン含有酸性溶液にベータ−シクロデキストリンを添加し、シブトラミンとベータ−シクロデキストリンを含有する溶液を２０〜６０℃で攪拌することで、シブトラミンとベータ−シクロデキストリンを含有する溶液を得る工程と、
３）塩基を添加することで前記混合溶液を中和する工程と、
４）前記中和溶液を０〜４０℃まで冷却した後、ろ過、洗浄および乾燥する工程と、
を含むシブトラミン包接複合体の製造方法に関する。
また、本発明は、活性成分として包接複合体を含有する心気症と肥満の治療および予防用医薬組成物に関する。
本発明によるシブトラミン包接複合体は、原料の卓越した貯蔵安定性により、長期間安定的に貯蔵することができ、製剤が容易である。また、前記包接複合体は、製造工程中に分解することなく温度および湿度に対して耐性を示す。また、前記包接複合体は、シブトラミン自体より溶出率が優れており、包接複合体の製剤の溶出率は、市販薬と比べて同等である。
本発明により製造されたシブトラミン包接複合体の粉末Ｘ線回折スペクトルである。 本発明により製造されたシブトラミン包接複合体の粉末Ｘ線回折スペクトルである。 包接複合体を含有するカプセル剤と市販のリダクティル（登録商標）カプセル剤の溶出率を比較したグラフである。
以下、本発明について更に詳細に説明する。
本発明は、式１で表されるシブトラミン（Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［１−（４−クロロフェニル）−シクロブチル］−３−メチルブチルアミン）とベータ−シクロデキストリンを特定比で反応させて製造される、製剤に適合した薬剤学的に安定した包接複合体、その製造方法およびこれを活性成分として含有する心気症と肥満の治療および予防用医薬組成物に関する。
本発明の包接複合体は成分の単純混合ではなく、シブトラミン分子がベータ−シクロデキストリン分子と化学的に結合した構造を有する。包接複合体は、従来のシブトラミンの酸塩またはシブトラミン遊離塩基に比べて貯蔵安定性が優れている。
以下、本発明のシブトラミン包接複合体について詳細に説明する。
本発明で使用されるシブトラミンは、シブトラミン塩基またはシブトラミン塩を意味する。シブトラミン塩の好ましい例としては、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、カンファ−スルホン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、サリチル酸塩およびイセチオン酸塩を含む。
工程１）で、シブトラミンが酸性溶液に溶解される。有機または無機酸溶液が酸性溶液として使用され得る。前記酸の好ましい例は、塩酸、硫酸、リン酸および酢酸を含む。
工程２）で、ベータ−シクロデキストリンは、シブトラミン酸性溶液に添加された後、高温で攪拌される。前記攪拌は２０〜６０℃で実施されるのが好ましく、さらに好ましくは３０〜４０℃で実施される。前記温度が２０℃未満の場合、シクロデキストリンを溶解するために必要な溶媒の量が増加し、包括的効率が減少し得る。前記温度が６０℃を超過すると、薬剤が分解され得る。
前記溶液は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシメチルセルロース（ＨＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）およびヒドロキシプロピルエチルセルロース（ＨＰＥＣ）からなる群から選択される少なくとも１種の水溶性高分子を更に含むことができる。
また、ベータ−シクロデキストリン誘導体は、本発明でベータ−シクロデキストリンとして使用され得る。気孔の直径が６．０〜６．５Åであるβ−シクロデキストリン類またはその誘導体が好ましい例である。ベータ−シクロデキストリンは、シブトラミン１当量に対して０．５〜４当量の量で使用されるのが好ましく、更に好ましくは１．０〜４当量、最も好ましくは１．５〜３当量で使用される。前記ベータ−シクロデキストリンの含量は前述した上限より超過すると、反応しなかったシクロデキストリンの量が多いため、包接複合体の含量が減少してしまう。前記含量が前述した下限より少ない場合、十分な安定性を確保することができない。
工程３）で、前記溶液は塩基の追加により中和される。前記塩基の例は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムなどのアルカリ金属水酸化物を含む。前記溶液は０〜５０℃、好ましくは０〜２５℃で中和される。前記温度が０℃未満の場合、過冷却されるため、その他の不純物または包接されなかったシクロデキストリンも析出され得る。前記温度が５０℃を超過すると、不純物が多量に生成され得る。
工程４）で、前記溶液は冷却、ろ過、洗浄および乾燥されることで、包接複合体が生成される。前記冷却は０〜４０℃、好ましくは０〜２５℃で実施される。前記温度が０℃未満の場合、過冷却されるため、その他の不純物または包接されなかったシクロデキストリンも析出され得る。前記温度が４０℃を超過すると、産出量が大幅に減少し得る。また、少量の冷水でろ過物を数回洗浄し、洗浄したろ過物を乾燥することで、包接複合体が最終的に得られる。
本発明において、このように得られた包接複合体は、長期間安定的に貯蔵され、原料自体の貯蔵安定性が優れているため、製剤が容易であることを究明した。また、本発明の包接複合体は、製造工程で温度および湿度に対して耐性を示す。
シブトラミンの公知された塩より優れた物質を探すために、本発明の発明者らは、ベータ−シクロデキストリンを使用することで様々な包接に関する研究を鋭意行ってきた。
その結果、本発明の発明者らは、適切な条件が充足されて維持される時に製造される包接複合体が、塩の形態ではないが、物理化学的特性が優れたシブトラミンの新規形態が薬剤学的に有用であることを発見した。
これは、シブトラミン塩基が油性液体であり、極めて制限された酸塩により安定した塩を形成することができるという既存の結果と相反する。この結果は、剤形の製造に適合した組成物は、塩の使用なく包接反応により得られることを立証するものである。また、包接複合体は、シブトラミン塩基または塩の包接により製造され、酸塩を含有しない。また、包接複合体は、類似した結晶形と予想外に優れた安定性を有し、シブトラミンの剤形の製造に適合している。更に、本発明の包接複合体を活性成分として含有する心気症と肥満の治療および予防用医薬組成物は、次に説明されるように製造される。
経口投与のための薬剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤および甘味剤などの薬剤学的に許容可能な担体を包接複合体と混合して製造され得る。前記賦形剤の好ましい例には、微結晶セルロースおよびラクトースが含まれる。前記結合剤の好ましい例には、ポビドンおよびヒドロキシプロピルセルロースが含まれる。前記崩壊剤の好ましい例には、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびカルボキシメチルセルロースカルシウムが含まれる。前記潤滑剤の好ましい例には、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクが含まれる。更に、経口投与のための薬剤の剤形の例としては、錠剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤および顆粒剤が含まれる。シブトラミンの効果的な投与量は、患者の年齢または病気の重症度によって変動し、本発明の包接複合体を基にして、１日２０〜２００ｍｇ、好ましくは４０〜１５０ｍｇ投与することができる。
本発明を下記実施例を参照して更に詳しく説明する。本実施例は本発明を例示しただけのものであり、請求の範囲を限定するものではない。
実施例１：シブトラミンとベータ−シクロデキストリン含有包接複合体の製造
シブトラミン遊離塩基（２８ｇ）と精製水（６Ｌ）をフラスコに入れた後、１Ｎ−ＨＣｌ（ａｑ）２００ｍＬを添加した。前記混合物を２０分間攪拌して、シブトラミン遊離塩基を完全に溶解した。この溶液にベータ−シクロデキストリン２５６ｇ（シブトラミン１当量に対して２．０当量、以下、相対当量のみ記載）添加し、３５℃で３０分間攪拌して、２５℃で２時間さらに攪拌した。１Ｎ ＮａＯＨ（ａｑ）２００ｍＬを徐々に添加した後、２５℃で３時間攪拌した。固体の沈殿物を減圧下で濾紙を通してろ過して、精製水で洗浄した。前記生成物を５０℃で１８時間真空乾燥することで、白色の固体化合物（２４５ｇ、収率９６％）を得た。得られた結晶状のシブトラミン包接複合体をＸ線回折（ＸＲＤ）を用いて分析した。その結果、シブトラミン包接複合体は、特徴的な回折角を有する結晶であることを確認した［図１］。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 0.84(d, 3H), 0.92(d, 3H), 1.05-1.14(m, 2H), 1.44-1.48(m, 1H), 1.64-1.68(m, 1H), 1.87-1.91(m, 1H), 2.08-2.12(m, 2H), 2.11(s, 6H), 2.14-2.23(m, 1H), 2.36-2.43(m, 1H), 2.86(dd, 1H), 3.21-3.45(m, 72H), 3.47-3.75(m, 40H), 4.46(t, 14H), 4.82(d, 14H), 5.67(d, 14H), 5.71(d, 14H), 7.19(d, 2H), 7.31(d, 2H)
実施例２：シブトラミンとベータ−シクロデキストリン含有包接複合体の製造
シブトラミン塩酸塩一水和物（３３．４ｇ）と精製水（６Ｌ）をフラスコに入れた後、１Ｎ−ＨＣｌ（ａｑ）１００ｍＬを添加した。前記混合物を２０分間攪拌して、シブトラミン塩酸塩一水和物を完全に溶解した。この溶液にベータ−シクロデキストリン（２５６ｇ、２．０当量）を添加し、３５℃で３０分間攪拌して、２５℃で２時間さらに攪拌した。１Ｎ ＮａＯＨ（ａｑ）２００ｍＬを徐々に添加した後、２５℃で３時間攪拌した。固体の沈殿物を減圧下で濾紙を通してろ過して、精製水で洗浄した。前記生成物を５０℃で１８時間真空乾燥することで、白色の固体化合物（２３９ｇ、収率９４％）を得た。得られたシブトラミン包接複合体をＮＭＲおよびＸＲＤ分析を行った結果、実施例１の包接物と類似していた［図２］。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 0.84(d, 3H), 0.91(d, 3H), 1.05-1.14(m, 2H), 1.44-1.47(m, 1H), 1.64-1.67(m, 1H), 1.87-1.90(m, 1H), 2.08-2.12(m, 2H), 2.10(s, 6H), 2.14-2.22(m, 1H), 2.36-2.42(m, 1H), 2.85(dd, 1H), 3.21-3.45(m, 40H), 3.49-3.67(m, 56H), 4.44(t, 14H), 4.82(d, 14H), 5.67(d, 14H), 5.71(d, 14H), 7.18(d, 2H), 7.30(d, 2H)
実施例３：シブトラミンとベータ−シクロデキストリン含有包接複合体の製造
シブトラミン遊離塩基（２．８ｇ）と精製水（６００Ｌ）をフラスコに入れた後、１Ｎ−ＨＣｌ（ａｑ）２０ｍＬを添加した。前記混合物を２０分間攪拌して、シブトラミン遊離塩基を完全に溶解した。この溶液にベータ−シクロデキストリン（６．４ｇ、０．５当量）添加し、３５℃で３０分間攪拌して、２５℃で２時間さらに攪拌した。１Ｎ ＮａＯＨ（ａｑ）２０ｍＬを徐々に添加した後、２５℃で３時間攪拌した。固体の沈殿物を減圧下で濾紙を通してろ過して、精製水で洗浄した。前記生成物を５０℃で１８時間真空乾燥することで、白色の固体化合物（８．１ｇ、収率３２％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 0.84(d, 3H), 0.92(d, 3H), 1.05-1.14(m, 2H), 1.44-1.48(m, 1H), 1.65-1.68(m, 1H), 1.86-1.91(m, 1H), 2.10-2.15(m, 2H), 2.10(s, 6H), 2.14-2.21(m, 1H), 2.34-2.46(m, 1H), 2.87(dd, 1H), 3.20-3.44(m, 72H), 3.47-3.76(m, 40H), 4.45(t, 14H), 4.82(d, 14H), 5.66(d, 14H), 5.71(d, 14H), 7.20(d, 2H), 7.32(d, 2H)
実施例４：シブトラミンとベータ−シクロデキストリン含有包接複合体の製造
シブトラミン遊離塩基（２．８ｇ）とベータ−シクロデキストリン（１２．９ｇ、１．０当量）が使用されたことを除いて実施例３と同様の方法を行い、白色の固体化合物を得た（１４．１ｇ、収率５５％）。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 0.84(d, 3H), 0.92(d, 3H), 1.06-1.14(m, 2H), 1.43-1.48(m, 1H), 1.64-1.67(m, 1H), 1.87-1.92(m, 1H), 2.08-2.11(m, 2H), 2.11(s, 6H), 2.15-2.23(m, 1H), 2.37-2.43(m, 1H), 2.88(dd, 1H), 3.21-3.47(m, 72H), 3.47-3.77(m, 40H), 4.48(t, 14H), 4.82(d, 14H), 5.69(d, 14H), 5.71(d, 14H), 7.18(d, 2H), 7.30(d, 2H)
実施例５：シブトラミンとベータ−シクロデキストリン含有包接複合体の製造
シブトラミン遊離塩基（２．８ｇ）とベータ−シクロデキストリン（１９．２ｇ、１．５当量）が使用されたことを除いて実施例３と同様の方法を行い、白色の固体化合物を得た（１９．４ｇ、収率７６％）。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 0.84(d, 3H), 0.92(d, 3H), 1.06-1.14(m, 2H), 1.43-1.48(m, 1H), 1.64-1.67(m, 1H), 1.87-1.92(m, 1H), 2.08-2.11(m, 2H), 2.11(s, 6H), 2.15-2.23(m, 1H), 2.37-2.43(m, 1H), 2.88(dd, 1H), 3.21-3.47(m, 72H), 3.47-3.77(m, 40H), 4.48(t, 14H), 4.82(d, 14H), 5.69(d, 14H), 5.71(d, 14H), 7.18(d, 2H), 7.30(d, 2H)
実施例６：シブトラミンとベータ−シクロデキストリン含有包接複合体の製造
シブトラミン遊離塩基（２．８ｇ）とベータ−シクロデキストリン（３２．０ｇ、２．５当量）が使用されたことを除いて実施例３と同様の方法を行い、白色の固体化合物を得た（２４．０ｇ、収率９４％）。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 0.84(d, 3H), 0.92(d, 3H), 1.06-1.14(m, 2H), 1.43-1.48(m, 1H), 1.64-1.67(m, 1H), 1.87-1.92(m, 1H), 2.08-2.11(m, 2H), 2.11(s, 6H), 2.15-2.23(m, 1H), 2.37-2.43(m, 1H), 2.88(dd, 1H), 3.21-3.47(m, 72H), 3.47-3.77(m, 40H), 4.48(t, 14H), 4.82(d, 14H), 5.69(d, 14H), 5.71(d, 14H), 7.18(d, 2H), 7.30(d, 2H)
実施例７：シブトラミンとベータ−シクロデキストリン含有包接複合体の製造
シブトラミン遊離塩基（２．８ｇ）とベータ−シクロデキストリン（３８．４ｇ、３．０当量）が使用されたことを除いて実施例３と同様の方法を行い、白色の固体化合物を得た（２３．１ｇ、収率９０．５％）。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 0.84(d, 3H), 0.92(d, 3H), 1.06-1.14(m, 2H), 1.43-1.48(m, 1H), 1.64-1.67(m, 1H), 1.87-1.92(m, 1H), 2.08-2.11(m, 2H), 2.11(s, 6H), 2.15-2.23(m, 1H), 2.37-2.43(m, 1H), 2.88(dd, 1H), 3.21-3.47(m, 72H), 3.47-3.77(m, 40H), 4.48(t, 14H), 4.82(d, 14H), 5.69(d, 14H), 5.71(d, 14H), 7.18(d, 2H), 7.30(d, 2H)
実施例８：シブトラミンとベータ−シクロデキストリン含有包接複合体の製造
シブトラミン塩酸塩一水和物（３．３ｇ）と精製水（６００ｍＬ）をフラスコに入れた後、１Ｎ−ＨＣｌ（ａｑ）１０ｍＬをさらに添加した。前記混合物を２０分間攪拌して、シブトラミン塩酸塩一水和物を完全に溶解した。この溶液にベータ−シクロデキストリン（６．４ｇ、０．５当量）を添加し、３５℃で３０分間攪拌して、２５℃で２時間さらに攪拌した。１Ｎ ＮａＯＨ（ａｑ）２０ｍＬを徐々に添加した後、２５℃で３時間攪拌した。固体の沈殿物を減圧下で濾紙を通してろ過して、精製水で洗浄した。前記生成物を５０℃で１８時間真空乾燥することで、白色の固体化合物（７．９ｇ、収率３１％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 0.84(d, 3H), 0.92(d, 3H), 1.05-1.14(m, 2H), 1.44-1.48(m, 1H), 1.65-1.68(m, 1H), 1.86-1.91(m, 1H), 2.10-2.15(m, 2H), 2.10(s, 6H), 2.14-2.21(m, 1H), 2.34-2.46(m, 1H), 2.87(dd, 1H), 3.20-3.44(m, 72H), 3.47-3.76(m, 40H), 4.45(t, 14H), 4.82(d, 14H), 5.66(d, 14H), 5.71(d, 14H), 7.20(d, 2H), 7.32(d, 2H)
実施例９：シブトラミンとベータ−シクロデキストリン含有包接複合体の製造
シブトラミン塩酸塩一水和物（３．３ｇ）とベータ−シクロデキストリン（１２．８ｇ、１．０当量）が使用されたことを除いて実施例８と同様の方法を行い、白色の固体化合物を得た（１４．３ｇ、収率５６％）。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 0.84(d, 3H), 0.92(d, 3H), 1.06-1.14(m, 2H), 1.43-1.48(m, 1H), 1.64-1.67(m, 1H), 1.87-1.92(m, 1H), 2.08-2.11(m, 2H), 2.11(s, 6H), 2.15-2.23(m, 1H), 2.37-2.43(m, 1H), 2.88(dd, 1H), 3.21-3.47(m, 72H), 3.47-3.77(m, 40H), 4.48(t, 14H), 4.82(d, 14H), 5.69(d, 14H), 5.71(d, 14H), 7.18(d, 2H), 7.30(d, 2H)
実施例１０：シブトラミンとベータ−シクロデキストリン含有包接複合体の製造
シブトラミン塩酸塩一水和物（３．３ｇ）とベータ−シクロデキストリン（１９．２ｇ、１．５当量）が使用されたことを除いて実施例８と同様の方法を行い、白色の固体化合物を得た（１８．８ｇ、収率７４％）。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 0.84(d, 3H), 0.92(d, 3H), 1.06-1.14(m, 2H), 1.43-1.48(m, 1H), 1.64-1.67(m, 1H), 1.87-1.92(m, 1H), 2.08-2.11(m, 2H), 2.11(s, 6H), 2.15-2.23(m, 1H), 2.37-2.43(m, 1H), 2.88(dd, 1H), 3.21-3.47(m, 72H), 3.47-3.77(m, 40H), 4.48(t, 14H), 4.82(d, 14H), 5.69(d, 14H), 5.71(d, 14H), 7.18(d, 2H), 7.30(d, 2H)
実施例１１：シブトラミンとベータ−シクロデキストリン含有包接複合体の製造
シブトラミン塩酸塩一水和物（３．３ｇ）とベータ−シクロデキストリン（３２．０ｇ、２．５当量）が使用されたことを除いて実施例８と同様の方法を行い、白色の固体化合物を得た（２３．２ｇ、収率９１％）。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 0.84(d, 3H), 0.92(d, 3H), 1.06-1.14(m, 2H), 1.43-1.48(m, 1H), 1.64-1.67(m, 1H), 1.87-1.92(m, 1H), 2.08-2.11(m, 2H), 2.11(s, 6H), 2.15-2.23(m, 1H), 2.37-2.43(m, 1H), 2.88(dd, 1H), 3.21-3.47(m, 72H), 3.47-3.77(m, 40H), 4.48(t, 14H), 4.82(d, 14H), 5.69(d, 14H), 5.71(d, 14H), 7.18(d, 2H), 7.30(d, 2H)
実施例１２：シブトラミンとベータ−シクロデキストリン含有包接複合体の製造
シブトラミン塩酸塩一水和物（３．３ｇ）とベータ−シクロデキストリン（３８．４ｇ、３．０当量）が使用されたことを除いて実施例８と同様の方法を行い、白色の固体化合物を得た（２４．５ｇ、収率９６％）。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 0.84(d, 3H), 0.92(d, 3H), 1.06-1.14(m, 2H), 1.43-1.48(m, 1H), 1.64-1.67(m, 1H), 1.87-1.92(m, 1H), 2.08-2.11(m, 2H), 2.11(s, 6H), 2.15-2.23(m, 1H), 2.37-2.43(m, 1H), 2.88(dd, 1H), 3.21-3.47(m, 72H), 3.47-3.77(m, 40H), 4.48(t, 14H), 4.82(d, 14H), 5.69(d, 14H), 5.71(d, 14H), 7.18(d, 2H), 7.30(d, 2H)
実験例１：貯蔵安定性試験
溶液安定性（ｐＨ５．２）
高温でのシブトラミン遊離塩基、シブトラミン塩酸塩一水和物およびシブトラミン包接複合体（実施例１および２）の溶液安定性を比較した。
具体的には、各化合物を１ｍｇ／ｍＬの濃度およびｐＨ５．２に溶解し、前記溶液を２０ｍＬバイアルに移した。溶液安定性試験は６０℃と７０℃で実施して、貯蔵後４、７および１４日目に、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）にて不純物の含量を測定した。表１と２には、不純物の増加量を示している。
表１ ６０℃での溶液安定性試験（総不純物、％）
Figure 2010510306
表２ ７０℃での溶液安定性試験（総不純物、％）
Figure 2010510306
表１と２に示されるように、シブトラミン包接複合体がシブトラミン遊離塩基またはシブトラミン塩酸塩一水和物より不純物の発生が少ないことから、シブトラミン包接複合体の安定性が優れていることを確認した。即ち、本発明のシブトラミン包接複合体は、シブトラミン遊離塩基またはシブトラミン塩酸塩一水和物に比べて貯蔵安定性が向上したことが分かった。
温度及び湿度安定性
シブトラミン遊離塩基、シブトラミン塩酸塩一水和物およびシブトラミン包接複合体（実施例１および２）の温度および湿度安定性を比較した。
具体的には、各化合物を、６０℃７５％、６０℃９３％および７０℃７５％からなる群から選択された条件下で２週間保管した。不純物の含量は、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）にて測定した。表３に不純物の増加量を示す。
表３
Figure 2010510306
表３には、遊離塩基が最も不安定であり、シブトラミン包接複合体が最も安定していることを示している。前記包接複合体は、シブトラミンとベータ−シクロデキストリンの混合物より不純物の発生が少なく、これは、実施例１または２の包接複合体がシブトラミンとベータ−シクロデキストリンの単純混合物とは異なることを示している。
３）光安定性
シブトラミン遊離塩基、シブトラミン塩酸塩一水和物およびシブトラミン包接複合体（実施例１および２）の光安定性を比較した。
紫外線放射１２０時間後（総照射量：２００ｗａｔｔ）、不純物の含量は高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）にて測定した。表４に不純物の増加量を示す。
表４
Figure 2010510306
表４に示されるように、シブトラミン包接複合体は、シブトラミン遊離塩基またはシブトラミン塩酸塩一水和物より不純物の発生が少なく、シブトラミン包接複合体の光安定性が優れていることを確認した。
実施例１３：包接複合体を用いたカプセル剤の製剤
実施例１（８１ｍｇ）の包接複合体、微結晶セルロース（９５ｍｇ）とステアリルフマル酸ナトリウム（４ｍｇ）と混合した。前記混合物を適当な装置を用いてＮｏ．５ゼラチンカプセルに充填した。
実験例２：溶出効果
実施例１３のカプセル剤を、３７℃と５０ｒｐｍの条件下の人工腸液（ｐＨ６．８）で、市販のリダクティル（登録商標）カプセルと比較した。その結果を表５および図３に示す。
表５
Figure 2010510306

Claims (13)

  1. シブトラミンとベータ−シクロデキストリンを含有する包接複合体。
  2. シブトラミン１当量に対して、ベータ−シクロデキストリンを０．５〜４当量含有する、請求項１に記載の包接複合体。
  3. シブトラミン１当量に対して、ベータ−シクロデキストリンを１．０〜４当量含有する、請求項２に記載の包接複合体。
  4. シブトラミン１当量に対して、ベータ−シクロデキストリンを１．５〜３．０当量含有する、請求項３に記載の包接複合体。
  5. １）酸性溶液にシブトラミンとベータ−シクロデキストリンを溶解することで、シブトラミン含有溶液を得る工程と、
    ２）前記シブトラミン含有酸性溶液にベータ−シクロデキストリンを添加し、シブトラミンとベータ−シクロデキストリンを含有する溶液を２０〜６０℃で攪拌することで、シブトラミンとベータ−シクロデキストリンを含有する溶液を得る工程と、
    ３）塩基を添加することで前記混合溶液を中和する工程と、
    ４）前記中和溶液を０〜４０℃まで冷却した後、ろ過、洗浄および乾燥する工程と、
    を含むシブトラミン含有包接複合体の製造方法。
  6. 前記工程１）で使用される酸性溶液は、塩酸、硫酸、リン酸および酢酸からなる群から選択される酸の溶液である、請求項５に記載の方法。
  7. 前記酸性溶液は塩酸である、請求項６に記載の方法。
  8. 前記工程２）での攪拌は３０〜４０℃で実施される、請求項５に記載の方法。
  9. 前記工程３）で使用される塩基は、アルカリ金属水酸化物である、請求項５に記載の方法。
  10. 前記アルカリ金属水酸化物は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムからなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
  11. 前記アルカリ金属水酸化物は水酸化ナトリウムである、請求項１０に記載の方法。
  12. 前記工程４）での冷却は０〜２５℃で実施される、請求項５に記載の方法。
  13. 請求項１乃至４のいずれか１項の包接複合体を活性成分として含有する心気症と肥満の治療および予防用組成物。
JP2009538333A 2006-11-22 2007-11-22 シブトラミンとベータ−シクロデキストリンの包接複合体 Pending JP2010510306A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20060115916 2006-11-22
PCT/KR2007/005922 WO2008063024A1 (en) 2006-11-22 2007-11-22 Inclusion complex of sibutramine and beta-cyclodextrin
KR1020070119483A KR20080046601A (ko) 2006-11-22 2007-11-22 보관안정성이 우수한 시부트라민 함유 포접복합체

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2010510306A true JP2010510306A (ja) 2010-04-02

Family

ID=39663466

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2009538333A Pending JP2010510306A (ja) 2006-11-22 2007-11-22 シブトラミンとベータ−シクロデキストリンの包接複合体

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20100099773A1 (ja)
EP (1) EP2083867A1 (ja)
JP (1) JP2010510306A (ja)
KR (1) KR20080046601A (ja)
CN (1) CN101528265A (ja)
AU (1) AU2007322477A1 (ja)
BR (1) BRPI0716002A2 (ja)
WO (1) WO2008063024A1 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101413282B1 (ko) * 2012-12-28 2014-06-27 충청남도 인삼의 쓴맛을 감소시킨 인삼 포접화합물의 제조방법 및 상기 방법으로 제조된 인삼 포접화합물

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006095542A1 (ja) * 2005-03-04 2006-09-14 Kureha Corporation アミン系化合物を含む医薬組成物
WO2006112649A1 (en) * 2005-04-20 2006-10-26 Ctc Bio, Inc. Pharmaceutical composition containing sibutramine free base and manufacturing method thereof
JP2008536913A (ja) * 2005-04-20 2008-09-11 シーティーシー バイオ，インコーポレイテッド シブトラミン遊離塩基を含有する組成物及びその製造方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5459164A (en) * 1994-02-03 1995-10-17 Boots Pharmaceuticals, Inc. Medical treatment
GB9619757D0 (en) * 1996-09-21 1996-11-06 Knoll Ag Chemical process
GB9619961D0 (en) * 1996-09-25 1996-11-13 Knoll Ag Medical treatment
GB9619962D0 (en) * 1996-09-25 1996-11-13 Knoll Ag Medical treatment
WO2000056149A1 (en) * 1999-03-19 2000-09-28 Knoll Pharmaceutical Company Method of treating anxiety disorders
AU3895300A (en) * 1999-03-19 2000-10-09 Knoll Pharmaceutical Company Treatment of chronic fatigue syndrome
MXPA01009467A (es) * 1999-03-19 2004-03-19 Knoll Gmbh Metodo para controlar el aumento de peso asociado con farmacos terapeuticos.
AU3894600A (en) * 1999-03-19 2000-10-09 Knoll Pharmaceutical Company Method of treating sexual dysfunction
ES2244420T3 (es) * 1999-03-19 2005-12-16 ABBOTT GMBH & CO. KG Utilizacion de la sibutramina o de uno de sus derivados para el tratamiento de los trastornos del sueño.
GB9914744D0 (en) * 1999-06-24 1999-08-25 Knoll Ag Therapeutic agents
US6232347B1 (en) * 2000-03-17 2001-05-15 Knoll Pharmaceutical Company Treatment of osteoarthritis
US6462237B1 (en) * 2001-06-14 2002-10-08 Usv Limited Cyclodextrin stabilized pharmaceutical compositions of bupropion hydrochloride
CN1232539C (zh) * 2002-05-10 2005-12-21 刘云清 有机药物与倍他环糊精衍生物的配合物及其制备方法
KR20050105565A (ko) * 2004-04-30 2005-11-04 에스케이케미칼주식회사 저장안정성이 우수한 벤즈이미다졸 유도체 함유 포접복합체 및 이의 제조방법

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006095542A1 (ja) * 2005-03-04 2006-09-14 Kureha Corporation アミン系化合物を含む医薬組成物
WO2006112649A1 (en) * 2005-04-20 2006-10-26 Ctc Bio, Inc. Pharmaceutical composition containing sibutramine free base and manufacturing method thereof
JP2008536913A (ja) * 2005-04-20 2008-09-11 シーティーシー バイオ，インコーポレイテッド シブトラミン遊離塩基を含有する組成物及びその製造方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6013008956; 上田晴久: '製剤開発におけるシクロデキストリン類の有用性（Ｐｏｓｓｉｂｌｅ　ｕｓｅ　ｏｆ　ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ　ｉｎ　ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　ｐｒｅｐａｒａ' Ｐｒｏｃ．Ｈｏｓｈｉ　Ｕｎｉｖ． Ｖｏｌ．３４, 1992, ｐ．１-１２ *
JPN6013008957; Ｃｈｏｉ，Ｈ-Ｇ．　ｅｔ　ａｌ: 'Ｔｅｒｆｅｎａｄｉｎｅ-beta-ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ　ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ　Ｃｏｍｐｌｅｘ　ｗｉｔｈ　ａｎｔｉｈｉｓｔａｍｉｎｉｃ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ' Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖ．　Ｉｎｄ．　Ｐｈａｒｍ． Ｖｏｌ．２７，　Ｎｏ．８, 2001, ｐ．８５７-８６２ *
JPN6013008958; Ｔｏｋｕｍｕｒａ，Ｔ．　ｅｔ　ａｌ: 'Ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ　ｃｏｍｐｌｅｘ　ｏｆ　ｃｉｎｎａｒｉｚｉｎｅ　ｗｉｔｈ　beta-ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ　ｉｎ　ａｑｕｅｏｕｓ　ｓｏｌｕｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｓｏｌｉｄ　ｓｔａｔｅ' Ｃｈｅｍ．　Ｐｈａｒｍ．　Ｂｕｌｌ． Ｖｏｌ．３２，　Ｎｏ．１０, 1984, ｐ．４１７９-４１８４ *
JPN6013008959; ＯＺＫＡＮ，Ｙ．　ｅｔ　ａｌ: 'Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ　ｏｆ　ｗａｔｅｒ　ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ　ａｎｄ　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ　ｒａｔｅ　ｏｆ　ｇｌｉｃｌａｚｉｄｅ　ｂｙ　ｃｏｍｐｌｅｘａｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　ｂｅｔ' Ｐｈａｒｍ　Ａｃｔａ　Ｈｅｌｖ Ｖｏｌ．７４，　Ｎｏ．４, 2000, ｐ．３６５-７０ *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2008063024A1 (en) 2008-05-29
KR20080046601A (ko) 2008-05-27
EP2083867A1 (en) 2009-08-05
US20100099773A1 (en) 2010-04-22
AU2007322477A1 (en) 2008-05-29
BRPI0716002A2 (pt) 2013-07-30
CN101528265A (zh) 2009-09-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2013333953B2 (en) Multicomponent crystalline system comprising nilotinib and selected co-crystal formers
JP5292404B2 (ja) Ｎ，ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミド酸ジアミドのジカルボン酸塩、その製造方法、及びその薬剤学的組成物
BR112015006075B1 (pt) Composto cristalino, composição farmacêutica, uso do composto cristalino, hidrato cristalino do bromidrato de vortioxetina, método para a preparação do hidrato cristalino de bromidrato de vortioxetina, método para a preparação do composto cristalino e uso do hidrato cristalino de bromidrato de vortioxetina
JP6150888B2 (ja) リファキシミン及びアミノ酸を含む医薬組成物、その調製方法及びその使用
EP2426104A1 (en) Tigecycline crystalline form and process for preparation thereof
TWI751998B (zh) 結晶型化合物
JP5268902B2 (ja) ピロロピリミジノン誘導体の塩およびその製造方法
JP2008546719A (ja) 結晶形のｏ−デスメチルベンラファキシン
TW200846323A (en) Bioavailable formulations of heterocyclic compounds
JP6400121B2 (ja) 医療用のピルリンドールエナンチオマーの薬学的に許容可能な塩
JP2006528948A (ja) ピオグリタゾン塩、例えば硫酸ピオグリタゾン、およびそれを使用した医薬組成物および方法
JP2010510306A (ja) シブトラミンとベータ−シクロデキストリンの包接複合体
KR100857724B1 (ko) 용해도와 용출률이 향상된 시부트라민 함유 경구투여용 고체분산체
WO2016095650A1 (zh) 盐酸优克那非的多晶型物及其制备方法、组合物和用途
JP6434591B2 (ja) ４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４−メチルベンゾエートヒドロクロリドの多形体、それらを作製する方法及びそれらの使用
JP2008504369A (ja) １，２４（ｓ）−ジヒドロキシビタミンｄ２の結晶形態
US9981912B2 (en) Cocrystal of lorcaserin, preparation methods, pharmaceutical compositions and uses thereof
KR20240027792A (ko) 케타민 유도체의 약제학적 조성물 및 경구 투여 형태
KR20060093564A (ko) 무수 시부트라민 말산염 및 이의 제조 방법

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20101021

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20130304

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20130805