BRPI0716002A2 - complexo de inclusço, processo de preparaÇço de um complexo de inclusço e composiÇço de tratamento e prevenÇço de hipocondria e obesidade - Google Patents

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Jae-Sun Kim
Nam Ho Kim
Jin Young Lee
Kyu Nam Lee
Joon Gyu Oh
Yong Youn Hwang
Dong-Chul Shin
Yoom-Jung Lee
Key Na Um
Sun Ho Kim
Jin-Heung Sung
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Sk Chemicals Co Ltd
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Abstract

COMPLEXO DE INCLUSçO, PROCESSO DE PREPARAÇçO DE UM COMPLEXO DE INCLUSçO E COMPOSIÇçO DE TRATAMENTO E PREVENÇçO DE HIPOCONDRIA E OBESIDADE". A presente inveção refere-se a um complexo de inclusão que contém sibutramina que possui estabilidade de armazenagem superior e, particularmente, a um complexo de inclusão farmaceuticamente estável apropriado para a formulação de drogas, que é preparado por meio da reação de uma sibutramina (N,N-dimetil-1-[1-(4-clorofenil)-ciclobutil]-3-metilbutilamina) a Fórmula 1 e betaciclodextrina em uma razão previamente determinada, seu método de preparação e uma composição farmacêutica que o compreende.

Description

COMPLEXO DE INCLUSÃO, PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE UM COMPLEXO DE INCLUSÃO E COMPOSIÇÃO DE TRATAMENTO E PREVENÇÃO DE HIPOCONDRIA E OBESIDADE
CAMPO DA TÉCNICA
A presente invenção refere-se a um complexo de inclusão que contém sibutramina e possui estabilidade na armazenagem superior, seu método de preparação e uso.
Antecedentes da Técnica
Sabe-se que sibutramina é eficaz para a prevenção e tratamento de hipocondria, mal de Parkinson e obesidade (Patente Inglesa n° 2.098.602; Publicação de Patente Coreana n° 90-00274; WO 88/0644; e Publicação de Patente Coreana n° 99-164435).
Além disso, sibutramina pode ser utilizada para reduzir a tolerância à insulina ou aumentar a tolerância à glicose e é conhecidamente útil para a prevenção e o tratamento de doenças tais como gota, hiperuricemia, hiperlipidemia, osteoartrite, distúrbios da ansiedade, sonipatia, distúrbios sexuais, síndrome da fadiga crônica e colelitiase (Patentes Norteamericanas n° 6.174.925, 5.459.164, 6.187.820, 6.162.831, 6.232.347, 6.355.685, 6.365.631, 6.376.554, 6.376.551 e 6.376.552).
Sibutramina existe apenas, entretanto, em estado oleoso e, portanto, é de difícil manipulação para uso farmacêutico. Para a fabricação de uma composição farmacêutica apropriada para administração, é essencial que sibutramina seja alterada para um sal de ácido farmaceuticamente aceitável antes da utilização.
A Patente Inglesa n° 2.098.602 e a Publicação de Patente Coreana n° 90-274 descrevem processos de preparação de c loridrato de sibutramina anidro na forma de um sal de ácido farmaceuticamente aceitável de sibutramina. O cloridrato de sibutramina anidro, entretanto, possui uma propriedade higroscópia relativamente alta e é difícil manter um teor constante de sibutramina em uma composição farmacêutica. A água absorvida pode causar hidrólise ou decomposição química do ingrediente ativo (sibutramina), de forma a reduzir drasticamente a eficácia de sibutramina. Por esta razão, é difícil utilizar cloridrato de sibutramina anidro como um ingrediente ativo de uma composição farmacêutica.
Para superar os problemas mencionados acima, a Patente Inglesa n° 2.184.122 e a Patente Coreana Publicada n° 94-8913 descrevem um processo de preparação de mono-hidrato cloridrato de sibutramina higroscópico da Fórmula 2.
I
cr -'
HCl H?0
Mono-hidrato cloridrato de sibutramina não apresenta o problema exibido em cloridrato de sibutramina anidro causado pela sua propriedade higroscópica. Por meio do desenvolvimento na utilização de mono-hidrato cloridrato de sibutramina, portanto, sibutramina começou a ser utilizada na preparação de um agente terapêutico. Mais especificamente, mono-hidrato cloridrato de sibutramina vem sendo utilizado como um ingrediente ativo de Meridia ou Reductil®, uma droga terapêutica para o tratamento de obesidade.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO Problema Técnico:
Para superar os problemas de sibutramina mencionados acima com relação à propriedade higroscópica e estabilidade, os inventores do presente realizaram extensas pesquisas. Como resultado, a presente invenção foi completada com base nas conclusões de que um complexo de inclusão preparado por meio da reação de sibutramina e betaciclodextrina em uma razão molar previamente determinada é superior a um sal de ácido ou uma base livre em termos de estabilidade da armazenagem e confere propriedades apropriadas para a fabricação de uma formulação de droga.
A presente invenção pretende, portanto, fornecer um complexo de inclusão de sibutramina que possui estabilidade na armazenagem superior e um método de sua preparação e uso.
Solução da Técnica:
A presente invenção refere-se a um complexo de inclusão de sibutramina que possui estabilidade superior em armazenagem, que compreende sibutramina da Fórmula 1 e betaciclodextrina.
Fórmula 1
-N,
a"
Além disso, a presente invenção refere-se a um processo de preparação de um complexo de inclusão de
sibutramina, que compreende:
1. obtenção de uma solução que contém
sibutramina por meio da dissolução de sibutramina e
betaciclodextrina em uma solução ácida;
2. obtenção de uma solução que contém sibutramina e betaciclodextrina por meio da adição de betaciclodextrina na solução ácida que contém sibutramina e agitação da solução que contém sibutramina e
betaciclodextrina a 20-60 °C;
3. neutralização da solução misturada por
meio da adição de uma base; e
4. resfriamento da solução neutralizada a 0-
40 °C, seguida por filtragem, lavagem e secagem. A presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica para o tratamento e prevenção de hipocondria e obesidade, que compreende um complexo de inclusão conforme o presente como ingrediente ativo.
Efeitos Vantajosos
Devido à estabilidade superior na armazenagem do material, um complexo de inclusão de sibutramina conforme a presente invenção pode ser armazenado de forma estável por um longo período de tempo e facilmente preparado na forma de uma formulação de droga. 0 complexo de inclusão do presente também é resistente a temperatura e umidade durante o processo de fabricação sem ser decomposto. Além disso, o complexo de inclusão possui velocidade de dissolução superior à sibutramina pura e a formulação de droga do complexo de inclusão possui velocidade de dissolução comparável à de drogas disponíveis comercialmente.
Breve Descrição das Figuras
As Figuras 1 e 2 são os espectros de difração de raio X de pó de complexo de inclusão de sibutramina preparado
conforme a presente invenção.
A Figura 3 é um gráfico que compara as velocidades
de dissolução de uma cápsula que compreende um complexo de inclusão conforme o presente e uma cápsula de Reductil® disponível comercialmente.
Modo da Invenção
É fornecida a seguir uma descrição detalhada da
presente invenção.
A presente invenção refere-se a um complexo de
inclusão farmaceuticamente estável apropriado para uma formulação de droga, que é preparado por meio da reação de sibutramina (N,N-dimetil-1-[1-(4-clorofenil)-ciclobutil]-3- metilbutilamina) da Fórmula 1 e betaciclodextrina em uma razão previamente determinada, seu método de preparação e uma composição farmacêutica para o tratamento e prevenção de hipocondria e obesidade, que compreende um complexo de inclusão conforme o presente como ingrediente ativo.
Um complexo de inclusão conforme o presente não é uma simples mistura dos ingredientes, mas possui uma estrutura em que moléculas de sibutramina são unidas quimicamente a moléculas de betaciclodextrina. A estabilidade em armazenagem de um complexo de inclusão é superior ao sal de ácido de sibutramina convencional ou uma base livre de sibutramina.
É fornecida a seguir uma descrição detalhada de um complexo de inclusão de sibutramina conforme o presente.
A sibutramina utilizada na presente invenção indica uma base de sibutramina ou um sal de sibutramina. Exemplos preferíveis do sal de sibutramina incluem cloridrato, sulfonato de metano, sulfonato de etano, sulfonato de benzeno, canforsulfonato, tartrato, maleato, malato,
mandelato, salicilato e isetionato.
Na etapa 1, sibutramina é dissolvida em uma solução ácida. Solução de ácido orgânico ou inorgânico pode ser utilizada como a solução ácida. Exemplos preferíveis do ácido incluem ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e
ácido acético.
Na etapa 2, adiciona-se betaciclodextrina à solução
ácida de sibutramina, seguida por agitação sob uma temperatura elevada. A agitação é preferencialmente conduzida a 20-60 °C, de maior preferência 3 0 a 4 0 °C. Quando a temperatura for de menos de 2 0 °C, a quantidade de solvente necessária para dissolver ciclodextrina pode aumentar e a eficiência de inclusão pode cair. Quando a temperatura for de mais de 60 °C, as drogas podem ser decompostas.
A solução pode compreender ainda pelo menos um polímero hidrossolúvel selecionado a partir do grupo que consiste de polietilenoglicol (PEG), polivinilpirrolidona (PVP) , carboximetil celulose (CMC) , hidroxipropil celulose (HPC), hidroximetil celulose (HMC), hidroxietil celulose (HEC) , hidroxipropilmetil celulose (HPMC) e hidroxipropiletil
celulose (HPEC).
Derivados de betaciclodextrina podem também sèr utilizados como betaciclodextrina na presente invenção. Um exemplo preferível são β-ciclodextrinas ou seus derivados que
o
compreendem poros com um diâmetro de 6,0 a 6,5 A. Betaciclodextrina é preferencialmente utilizada na quantidade de 0,5 a 4 equivalentes, de maior preferência de 1,0 a 4 equivalentes, de preferência superior 1,5 a 3 equivalentes com relação a um equivalente de sibutramina. Quando o teor de betaciclodextrina for mais alto que a faixa superior mencionada acima, o teor de complexo de inclusão pode cair devido a uma grande quantidade de ciclodextrina não reagida. Quando o conteúdo for menor que o limite inferior mencionado acima, pode não ser atingida estabilidade suficiente.
Na etapa 3, a solução é neutralizada por meio da adição de uma base. Exemplos da base incluem hidróxido de metal álcali, tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de bário e hidróxido de cálcio. A solução é neutralizada a 0-50 °C, preferencialmente 0 a 25 °C. Quando a temperatura for de menos de 0 °C, outras impurezas ou ciclodextrina não incluída podem também ser precipitadas devido ao resfriamento excessivo. Quando a temperatura for de mais de 50 °C, a produção de impurezas pode aumentar.
Na etapa 4, a solução é resfriada, filtrada, lavada e seca, de forma a produzir um complexo de inclusão. O resfriamento é conduzido a 0-40 °C, preferencialmente 0 a 25 °C. Quando a temperatura for de menos de 0 °C, outras impurezas ou ciclodextrina não incluída podem também ser precipitadas devido ao resfriamento excessivo. Quando a temperatura for de mais de 4 0 °C, o rendimento pode cair drasticamente. Além disso, complexo de inclusão pode ser finalmente obtido por meio de lavagem do filtrado com uma pequena quantidade de água fria por várias vezes e secagem do
filtrado lavado.
Determina-se na presente invenção que complexo de inclusão obtido desta forma pode ser armazenado de forma estável por um longo período de tempo e facilmente preparado em uma formulação de droga devido à estabilidade superior na armazenagem do material puro. Um complexo de inclusão no presente também é resistente à temperatura e umidade durante
o processo de fabricação.
Para encontrar um material superior aos sais de sibutramina conhecidos, os inventores do presente realizaram extensas pesquisas relativas a diversas inclusões utilizando
betaciclodextrina.
Como resultado, os inventores do presente
determinaram que um complexo de inclusão, que somente é
preparado quando condições apropriadas são satisfeitas e
mantidas, é uma forma inovadora e farmaceuticamente útil de
sibutramina com propriedades físico-químicas superiores,
embora não na forma de sal.
Isso ocorre em oposição ao resultado convencional
de que uma base de sibutramina é um líquido oleoso e pode
formar um sal estável por um sal de ácido extremamente
limitado. Este resultado determina que uma composição
apropriada para a preparação de formulação médica pode ser
atingida pela reação de inclusão sem utilizar um sal. Além
disso, um complexo de inclusão é preparado por meio da
inclusão de base ou sal de sibutramina e não compreende um
sal de ácido. Um complexo de inclusão também possui uma forma
cristalina similar e uma estabilidade inesperadamente
superior, sendo apropriado para a preparação de formulação médica de sibutramina. Além disso, uma composição farmacêutica para o tratamento e prevenção de hipocondria e obesidade, que compreende um complexo de inclusão conforme a presente invenção como um ingrediente ativo, pode ser preparada conforme descrito abaixo.
Pode-se preparar um remédio para administração oral por meio de mistura do complexo de inclusão com veículos farmaceuticamente aceitáveis tais como um excipiente, agente de união, desintegrante, lubrificante e agente adoçante. Exemplos preferíveis do excipiente incluem celulose microcristalina e lactose. Exemplos preferíveis do agente aglutinante incluem povidona e hidroxipropil celulose. Exemplos preferíveis do desintegrante incluem croscarmelose sódio, glicolato de amido e sódio e carboximetil celulose de cálcio. Exemplos preferíveis do lubrificante incluem dióxido de sílica coloidal, estearato de magnésio e talco. Além disso, exemplos da forma de dosagem do remédio para administração oral incluem pastilhas, cápsulas, líquidos, suspensões e grânulos. Embora a dose eficaz de sibutramina varie com a idade do paciente ou seriedade da doença, 2 0 a 2 00 mg, preferencialmente 4 0 a 15 0 mg de sibutramina podem ser administrados diariamente com base em um complexo de inclusão conforme o presente.
A presente invenção é descrita mais especificamente com referência aos Exemplos a seguir. Os Exemplos do presente destinam-se apenas a ilustrar a presente invenção, mas não deverão ser interpretados como limitadores do escopo da presente invenção.
Exemplo 1
Preparação de Complexo de Inclusão que Compreende Sibutramina e Betaciclodextrina
Base livre de sibutramina (28 g) e água destilada (6 1) foram adicionadas a um frasco e, em seguida, foram adicionados 200 ml de IN HCl (aq) . A mistura foi agitada por vinte minutos para dissolução completa da base livre de sibutramina. Adicionou-se betaciclodextrina a essa solução na quantidade de 256 g (2,0 equivalentes com relação a um equivalente de sibutramina, apenas o equivalente relativo é descrito a seguir) e a solução resultante foi agitada a 35 °C por trinta minutos e adicionalmente agitada a 25 0C por duas horas. Foram lentamente adicionados 200 ml de 1 N NaOH (aq) e a solução foi agitada a 25 0C por três horas. Os precipitados sólidos foram filtrados através de um papel filtro sob pressão reduzida e lavados com água destilada. 0 produto foi seco à vácuo por dezoito horas a 5 0 °C, de forma a obter um composto sólido branco (245 g, rendimento de 96%) . 0 estado cristalino do complexo de inclusão de sibutramina obtido desta forma foi analisado utilizando uma difração de raio X (XRD) . Como resultado, determinou-se que o complexo de inclusão de sibutramina é um cristal que possui diferentes ângulos de difração característicos (Figura 1).
NMR 1H (300 MHz, DMS0-d6) (ppm): 0,84 (d, 3H), 0,92 (d, 3H) , 1,05-1,14 (m, 2H) , 1,44-1,48 (m, 1H) , 1,64-1,68 (m, 1H) , 1,87-1,91 (m, 1H) , 2,08-2,12 (m, 2H) , 2,11 (s, 6H) , 2,14-2,23 (m, 1H) , 2,36-2,43 (m, IH)," 2,86 (dd, 1H) , 3,21- 3,45 (m, 72H) , 3,47-3,75 (m, 40H), 4,46 (t, 14H) , 4,82 (d, 14H), 5,67 (d, 14H) , 5,71 (d, 14H) , 7,19 (d, 2H) , 7,31 (d,
2H) .
Exemplo 2
Preparação de Complexo de Inclusão de Sibutramina e
Betaciclodextrina
Mono-hidrato cloridrato de sibutramina (33,4 g) e água destilada (6 1) foram adicionados em um frasco e, em seguida, adicionou-se 100 ml de 1 N HCl (aq) . A mistura foi agitada por vinte minutos para dissolução completa de mono- hidrato cloridrato de sibutramina. Adicionou-se betaciclodextrina (256 g, 2,0 equivalentes) a essa solução e a solução resultante foi agitada a 35 °C por trinta minutos e adicionalmente agitada a 25 0C por duas horas. Foram lentamente adicionados 200 ml de 1 N NaOH (aq) e a solução foi agitada a 25 0C por três horas. Os precipitados sólidos foram filtrados através de um papel filtro sob pressão reduzida e lavados com água destilada. O produto foi seco a vácuo por dezoito horas a 50 °C, de forma a obter um composto sólido branco (23 9 g, rendimento de 94%) . O complexo de inclusão de sibutramina resultante foi submetido a análises de NMR e XRD e os resultados são similares aos do Exemplo 1 (Figura 2).
NMR 1H (300 MHz, DMSO-d6) (ppm): 0,84 (d, 3H), 0,91 (d, 3H), 1,05-1,14 (m, 2H), 1,44-1,47 (m, 1H), 1,64-1,67 (m, 1H) , 1,87-1,90 (m, 1H) , 2,08-2,12 (m, 2H) , 2,10 (s, 6H) , 2,14-2,22 (m, 1H) , 2,36-2,42 (m, 1H) , 2,85 (dd, 1H) , 3,21- 3,45 (m, 4OH) , 3,49-3,67 (m, 56H) , 4,44 (t, 14H) , 4,82 (d, 14H) , 5,67 (d, 14H) , 5,71 (d, 14H) , 7,18 (d, 2H) , 7,30 (d, 2H) .
Exemplo 3
Preparação de Complexo de Inclusão de Sibutramina e
Betaciclodextrina
Base livre de sibutramina (2,8 g) e água destilada
(600 ml) foram adicionadas a um frasco e, em seguida, adicionou-se 20 ml de 1 N HCl (aq) . A mistura foi agitada por vinte minutos para dissolução completa de base livre de sibutramina. Adicionou-se betaciclodextrina (6,4 g, 0,5 equivalentes) a esta solução e a solução resultante foi agitada a 35 0C por trinta minutos e adicionalmente agitada a 0C por duas horas. Foram adicionados lentamente 20 ml de 1 N NaOH (aq) e a solução foi agitada a 25 0C por três horas. Os precipitados sólidos foram filtrados através de um papel filtro sob pressão reduzida e lavados com água destilada. O produto foi seco a vácuo por dezoito horas a 5 0 °C, de forma a obter um composto sólido branco (8,1 g, rendimento de 32%).
NMR 1H (300 MHz, DMSO-d6) (ppm): 0,84 (d, 3H), 0,92 (d, 3H), 1,05-1,14 (m, 2H), 1,44-1,48 (m, 1H), 1,65-1,68 (m, 1H) , 1,86-1,91 (m, 1H) , 2,10-2,15 (m, 2H) , 2,10 (s, 6H) , 2,14-2,21 (m, 1H) , 2,34-2,46 (m, 1H) , 2,87 (dd, 1H) , 3,20- 3,44 (m, 72H) , 3,47-3,76 (m, 40H) , 4,45 (t, 14H) , 4,82 (d, 14H) , 5,66 (d, 14H) , 5,71 (d, 14H) , 7,20 (d, 2H) , 7,32 (d, 2H) .
Exemplo 4
Preparação de Complexo de Inclusão de Sibutramina e
Betaciclodextrina
Foi obtido um composto sólido branco (14,1 g, rendimento de 55%), o mesmo descrito no Exemplo 3, exceto pela utilização de base livre de sibutramina (2,8 g) e betaciclodextrina (12,8 g, 1,0 equivalente).
NMR 1H (300 MHz, DMSO-d6) (ppm): 0,84 (d, 3H) , 0,92 (d, 3H), 1,06-1,14 (m, 2H), 1,43-1,48 (m, 1H), 1,64-1,67 (m, 1H) , 1,87-1,92 (m, 1H) , 2,08-2,11 (m, 2H) , 2,11 (s, 6H) , 2,15-2,23 (m, 1H) , 2,37-2,43 (m, 1H) , 2,88 (dd, 1H) , 3,21- 3,47 (m, 72H) , 3,47-3,77 (m, 40H) , 4,48 (t, 14H) , 4,82 (d, 14H) , 5,69 (d, 14H) , 5,71 (d, 14H) , 7,18 (d, 2H) , 7,30 (d, 2H) .
Exemplo 5
Preparação de Complexo de Inclusão de Sibutramina e
Betaciclodextrina
Foi obtido um composto sólido branco (19,4 g, rendimento de 76%) idêntico ao descrito no Exemplo 3, exceto pela utilização de base livre de sibutramina (2,8 g) e betaciclodextrina (19,2 g, 1,5 equivalentes).
NMR 1H (300 MHz, DMSO-d6) (ppm): 0,84 (d, 3H) , 0,92 (d, 3H) , 1,06-1,14 (m, 2H) , 1,43-1,48 (m, 1H) , 1,64-1,67 (m, 1H) , 1,87-1,92 (m, 1H) , 2,08-2,11 (m, 2H) , 2,11 (s, 6H) , 2,15-2,23 (m, 1Η) , 2,37-2,43 (m, 1Η) , 2,88 (dd, 1Η) , 3,21- 3,47 (tn, 72Η) , 3,47-3,77 (m, 40Η) , 4,48 (t, 14Η) , 4,82 (d, 14Η) , 5,69 (d, 14Η) , 5,71 (d, 14Η) , 7,18 (d, 2Η) , 7,30 (d,
2Η) .
Exemplo 6
Preparação de Complexo de Inclusão de Sibutramina e
Betaciclodextrina
Foi obtido um composto sólido branco (24,0 g, rendimento de 94%), idêntico ao descrito no Exemplo 3, exceto pela utilização de base livre de sibutramina (2,8 g) e betaciclodextrina (32,0 g, 2,5 equivalentes).
NMR 1H (300 MHz, DMSO-d6) (ppm): 0,84 (d, 3H), 0,92 (d, 3H) , 1,06-1,14 (m, 2H) , 1,43-1,48 (m, 1H) , 1,64-1,67 (m,
1H) , 1,87-1,92 (m, 1H) , 2,08-2,11 (m, 2H) , 2,11 (s, 6H) , 2,15-2,23 (m, 1H) , 2,37-2,43 (m, 1H) , 2,88 (dd, 1H) , 3,21- 3,47 (m, 72H) , 3,47-3,77 (m, 40H) , 4,48 (t, 14H) , 4,82 (d, 14H), 5,69 (d, 14H) , 5,71 (d, 14H) , 7,18 (d, 2H) , 7,30 (d,
2H) .
Exemplo 7
Preparação de Complexo de Inclusão de Sibutramina e
Betaciclodextrina
Foi obtido um composto sólido branco (23,1 g,
rendimento de 90,5%) idêntico ao descrito no Exemplo 3, exceto pela utilização de base livre de sibutramina (2,8 g) e betaciclodextrina (38,4 g, 3,0 equivalentes).
NMR 1H (300 MHz, DMSO-ds) (ppm): 0,84 (d, 3H), 0,92 (d, 3H), 1,06-1,14 (m, 2H), 1,43-1,48 (m, 1H), 1,64-1,67 (m,
1H) , 1,87-1,92 (m, 1H) , 2,08-2,11 (m, 2H) , 2,11 (s, 6H) ,
2,15-2,23 (m, 1H) , 2,37-2,43 (m, 1H) , 2,88 (dd, 1H) , 3,21- 3,47 (m, 72H) , 3,47-3,77 (tn, 40H) , 4,48 (t, 14H) , 4,82 (d, 14H), 5,69 (d, 14H) , 5,71 (d, 14H) , 7,18 (d, 2H) , 7,30 (d,
2H) .
Exemplo 8 Preparação de Complexo de Inclusão de Sibutramina e
Betaciclodextrina
Mono-hidrato cloridrato de sibutramina (3,3 g) e água destilada (600 ml) foram adicionados a um frasco e 10 ml de 1 N HCl (aq) também foram introduzidos no frasco. A mistura foi agitada por vinte minutos para dissolução completa de mono-hidrato cloridrato de sibutramina. Adicionou-se betaciclodextrina (6,4 g, 0,5 equivalentes) a esta solução e a solução resultante foi agitada a 35 0C por trinta minutos e adicionalmente agitada a 2 5 0C por duas horas. Foram lentamente adicionados 20 ml de 1 N NaOH (aq) e a solução foi agitada a 25 °C por três horas. Precipitados sólidos foram filtrados através de um papel filtro sob pressão reduzida e lavados com água destilada. 0 produto foi seco à vácuo por dezoito horas a 50 °C, de forma a obter um composto sólido branco (7,9 g, rendimento de 31%).
NMR 1H (300 MHz, DMS0-d6) (ppm): 0,84 (d, 3H), 0,92 (d, 3H), 1,05-1,14 (m, 2H), 1,44-1,48 (m, 1H), 1,65-1,68 (m, 1H), 1,86-1,91 (m, 1H) , 2,10-2,15 (m, 2H) , 2,10 (s, 6H) , 2,14-2,21 (m, 1H), 2,34-2,46 (m, 1H) , 2,87 (dd, 1H) , 3,20- 3,44 (m, 72H) , 3,47-3,76 (m, 40H) , 4,45 (t, 14H) , 4,82 (d, 14H), 5,66 (d, 14H) , 5,71 (d, 14H) , 7,20 (d, 2H) , 7,32 (d,
2H) .
Exemplo 9
Preparação de Complexo de Inclusão de Sibutramina e
Betaciclodextrina
Foi obtido um composto sólido branco (14,3 g,
rendimento de 56%) idêntico ao descrito no Exemplo 8, exceto
pela utilização de mono-hidrato cloridrato de sibutramina
(3,3 g) e betaciclodextrina (12,8 g, 1,0 equivalente).
NMR 1H (300 MHz, DMSO-d6) (ppm): 0,84 (d, 3H) , 0,92
(d, 3H) , 1,06-1,14 (m, 2H) , 1,43-1,48 (m, 1H) , 1,64-1,67 (m,
1H), 1,87-1,92 (m, 1H) , 2,08-2,11 (m, 2H) , 2,11 (s, 6H) , 2,15-2,23 (m, 1Η) , 2,37-2,43 (m, 1Η) , 2,88 (dd, 1Η) , 3,21- 3,47 (m, 72Η) , 3,47-3,77 (m, 40Η), 4,48 (t, 14Η) , 4,82 (d, 14Η) , 5,69 (d, 14Η) , 5,71 (d, 14Η) , 7,18 (d, 2Η) , 7,30 (d, 2Η) .
Exemplo 10
Preparação de Complexo de Inclusão de Sibutramina e Betaciclodextrina
Foi obtido um composto sólido branco (18,8 g, rendimento de 74%) idêntico ao descrito no Exemplo 8, exceto pela utilização de mono-hidrato cloridrato de sibutramina (3,3 g) e betaciclodextrina (19,2 g, 1,5 equivalentes).
NMR 1H (300 MHz, DMSO-d6) (ppm): 0,84 (d, 3H), 0,92 (d, 3H), 1,06-1,14 (m, 2H), 1,43-1,48 (m, 1H), 1,64-1,67 (m, 1H) , 1,87-1,92 (m, 1H) , 2,08-2,11 (m, 2H) , 2,11 (s, 6H) , 2,15-2,23 (m, 1H) , 2,37-2,43 (m, 1H) , 2,88 (dd, 1H) , 3,21- 3,47 (m, 72H) , 3,47-3,77 (m, 40H), 4,48 (t, 14H) , 4,82 (d, 14H) , 5,69 (d, 14H) , 5,71 (d, 14H) , 7,18 (d, 2H) , 7,30 (d, 2H) .
Exemplo 11
Preparação de Complexo de Inclusão de Sibutramina e
Betaciclodextrina
Foi obtido um composto sólido branco (23,2 g, rendimento de 91%) idêntico ao descrito no Exemplo 8, exceto pela utilização de mono-hidrato cloridrato de sibutramina (3,3 g) e betaciclodextrina (32,0 g, 2,5 equivalentes).
NMR 1H (300 MHz, DMSO-d6) (ppm): 0,84 (d, 3H) , 0,92 (d, 3H) , 1,06-1,14 (m, 2H) , 1,43-1,48 (m, 1H) , 1,64-1,67 (m, 1H) , 1,87-1,92 (m, 1H) , 2,08-2,11 (m, 2H) , 2,11 (s, 6H) , 2,15-2,23 (m, 1H) , 2,37-2,43 (m, 1H) , 2,88 (dd, 1H) , 3,21- 3,47 (m, 72H) , 3,47-3,77 (m, 40H), 4,48 (t, 14H) , 4,82 (d, 14H) , 5,69 (d, 14H) , 5,71 (d, 14H) , 7,18 (d, 2H) , 7,30 (d, 2H) .
Exemplo 12 Preparação de Complexo de Inclusão de Sibutramina e Betaciclodextrina
Foi obtido um composto sólido branco (24,5 g, rendimento de 96%) idêntico ao descrito no Exemplo 8, exceto pela utilização de mono-hidrato cloridrato de sibutramina (3,3 g) e betaciclodextrina (38,4 g, 3,0 equivalentes).
NMR 1H (300 MHz, DMSO-d6) (ppm): 0,84 (d, 3H), 0,92 (d, 3H), 1,06-1,14 (m, 2H), 1,43-1,48 (m, 1H), 1,64-1,67 (m, 1H) , 1,87-1,92 (m, 1H) , 2,08-2,11 (m, 2H) , 2,11 (s, 6H) , 2,15-2,23 (m, 1H) , 2,37-2,43 (m, 1H) , 2,88 (dd, 1H) , 3,21- 3,47 (m, 72H) , 3,47-3,77 (m, 40H), 4,48 (t, 14H) , 4,82 (d, 14H) , 5,69 (d, 14H) , 5,71 (d, 14H) , 7,18 (d, 2H) , 7,30 (d, 2H) .
Exemplo Experimental 1 Teste de Estabilidade na Armazenagem
Estabilidade em solução (pH 5,2):
Base livre de sibutramina, mono-hidrato cloridrato de sibutramina e complexo de inclusão de sibutramina (Exemplos 1 e 2) foram comparados em termos de estabilidade
2 0 em solução sob alta temperatura.
Especificamente, cada composto foi dissolvido na concentração de 1 mg/ml e pH 5,2 e a solução foi movida para uma ampola de 20 ml. O teste de estabilidade em solução foi conduzido a 60 0C e 70 °C, respectivamente, medindo-se o 2 5 conteúdo de impurezas com cromatografia de líquidos de alto desempenho (HPLC) após a armazenagem por quatro, sete e quatorze dias. As Tabelas 1 e 2 exibem o aumento do teor de impurezas.
Tabela 1
Teste de Estabilidade de Solução a 60 °C (total de
impurezas, %)
Composto Inicial 4 ° dia 7 o dia 14° dia Base livre de sibutramina 0, 00 7, 59 13, 77 17, 16 Mono-hidrato cloridrato de sibutramina 0, 00 0, 02 0, 02 0, 09 Complexo de inclusão do Exemplo 1 0, 00 0, 02 0, 01 0, 05 Complexo de inclusão do Exemplo 2 0, 00 0, 02 0, 02 0, 04 Tabela 2 Teste de Estabilidade em Solução a 70 0C (Total de Impurezas, %) Composto Inicial 4 o dia 7 o dia 14° dia Base livre de sibutramina 0, 00 10, 04 17 , 05 20, 52 Mono-hidrato cloridrato de sibutramina 0, 00 1, 56 2, 09 4,49 Complexo de inclusão do Exemplo 1 0, 00 0, 04 0, 07 0, 25 Complexo de inclusão do Exemplo 2 0 , 00 0, 03 0, 08 0, 27
Conforme exibido nas Tabelas 1 e 2, foi produzida
uma quantidade de impurezas menor pelo complexo de inclusão de sibutramina que pela base livre de sibutramina ou mono- hidrato cloridrato de sibutramina, de forma a determinar a estabilidade superior do complexo de inclusão de sibutramina. Isso significa que o complexo de inclusão de sibutramina conforme a presente invenção exibiu melhoria na estabilidade em armazenagem em comparação com a de base livre de sibutramina ou mono-hidrato cloridrato de sibutramina.
Temperatura e estabilidade em umidade:
Base livre de sibutramina, mono-hidrato cloridrato de sibutramina e complexo de inclusão de sibutramina (Exemplos 1 e 2) foram comparados em termos de temperatura e
estabilidade em umidade.
Especificamente, cada composto foi armazenado sob a condição selecionada a partir do grupo que consiste de 60 0C a 75%, 60 0C a 93% e 70 0C a 75% por duas semanas. O teor de impurezas foi medido com cromatografia de líquidos de alto desempenho (HPLC) . A Tabela 3 exibe o aumento do teor de impurezas. Tabela 3
Composto Inicial 60 °C, 75% 60 °C, 93% 70 °C, 75% Base livre de sibutramina 0, 00 5, 65 6, 09 8, 27 Mono-hidrato cloridrato de sibutramina 0, 00 0, 06 0, 07 0, 13 Complexo de inclusão do Exemplo 1 0, 00 0, 00 0, 00 0,00 Complexo de inclusão do Exemplo 2 0, 00 0, 00 0, 00 0, 01 Mistura de sibutramina e betaciclodextrina (1:2) 0, 00 0, 17 0,40 1, 64
A Tabela 3 demonstra que a base livre e mais instável e o complexo de inclusão de sibutramina é mais estável. 0 complexo de inclusão produz uma quantidade menor de impurezas que a mistura de sibutramina e betaciclodextrina, o que determina que o complexo de inclusão do Exemplo 1 ou 2 é diferente de uma mistura simples de sibutramina e betaciclodextrina.
3. Fotoestabilidade:
Base livre de sibutramina, mono-hidrato cloridrato de sibutramina e complexo de inclusão de sibutramina (Exemplos 1 e 2) foram comparados em termos de
fotoestabilidade.
Após irradiação UV por 120 horas (dosagem de
radiação total: 200 watts), o teor de impurezas foi medido
com cromatografia de líquidos de alto desempenho (HPLC) . A
Tabela 4 exibe o aumento do teor de impurezas.
Tabela 4
Composto
Inicial
UV
Base livre de sibutramina
0, 00
0, 33
Mono-hidrato sibutramina
cloridrato
de
0, 06
0, 11
0, 00
0, 05
0, 00
0, 06
Complexo de inclusão do Exemplo 1
Complexo de inclusão do Exemplo 2___
Conforme exibido na Tabela 4, o complexo de
inclusão de sibutramina produz uma quantidade menor de
impurezas em comparação com base livre de sibutramina ou mono-hidrato cloridrato de sibutramina, de forma a determinar a fotoestabilidade do complexo de inclusão de sibutramina.
Exemplo 13
Preparação de Cápsula Utilizando Complexo de
Inclusão
Um complexo de inclusão do Exemplo 1 (81 mg) foi misturado com celulose microcristalina (95 mg) e estearil fumarato de sódio (4 mg) . A mistura foi preenchida em uma cápsula de gelatina n° 5 utilizando um dispositivo
apropriado.
Exemplo Experimental 2
Efeito de Dissolução
A cápsula do Exemplo 13 foi comparada com uma cápsula Reductil® disponível comercialmente em termos de velocidade de dissolução em um fluido intestinal simulado (pH 6,8) sob a condição de 37 0C e 50 rpm. Os resultados são apresentados na Tabela 5 e na Figura 3.
Tabela 5
Cápsula Dissolution time (minutes) 0 5 10 15 30 45 60 90 120 180 Taxa de dissolução (%) Cápsula de Reductil™ 0 37 50 59 68 74 77 79 80 80 Exemplo 13 0 40 52 56 61 66 69 73 75 76

Claims (13)

1. COMPLEXO DE INCLUSÃO, caracterizado por compreender sibutramina e betaciclodextrina.
2. COMPLEXO DE INCLUSÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende 0,5 a 4 equivalentes da betaciclodextrina com relação a um equivalente de sibutramina.
3. COMPLEXO DE INCLUSÃO, de acordo a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que compreende 1,0 a 4 equivalentes da betaciclodextrina com relação a um equivalente de sibutramina.
4. COMPLEXO DE INCLUSÃO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que compreende 1,5 a 3,0 equivalentes da betaciclodextrina com relação a um equivalente de sibutramina.
5. PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE UM COMPLEXO DE INCLUSÃO, que contém sibutramina, caracterizado por compreender: a. obtenção de uma solução que contém sibutramina por meio da dissolução de sibutramina e betaciclodextrina em uma solução ácida; b. obtenção de uma solução que contém sibutramina e betaciclodextrina por meio da adição de betaciclodextrina na solução ácida que contém sibutramina e agitação da solução que contém sibutramina e betaciclodextrina a 20-60 °C; c. neutralização da solução misturada por meio da adição de uma base; e d. resfriamento da solução neutralizada a 0-4 0 °C, seguida por filtragem, lavagem e secagem.
6. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a solução ácida utilizada na etapa a) é uma solução de um ácido selecionado a partir do grupo que consiste de ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e ácido acético.
7. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a solução ácida é ácido clorídrico.
8. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a agitação na etapa b) é conduzida a 30-40 °C.
9. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a base utilizada na etapa c) é um hidróxido de metal álcali.
10. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o hidróxido de metal álcali é selecionado a partir do grupo que consiste de hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de bário e hidróxido de cálcio.
11. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o hidróxido de metal álcali é hidróxido de sódio.
12. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o resfriamento na etapa d) é conduzido a 0-25 °C.
13. COMPOSIÇÃO DE TRATAMENTO E PREVENÇÃO DE HIPOCONDRIA E OBESIDADE, caracterizado por compreender o complexo de inclusão conforme qualquer das reivindicações 1 a 4 como um ingrediente ativo.
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