BR102023002771A2

BR102023002771A2 - Tetrahidroclorito de trientina e um método de preparação e sua composição farmacêutica

Info

Publication number: BR102023002771A2
Application number: BR102023002771-7A
Authority: BR
Inventors: Perng Cherng-Yih; Liang Ming-Ren; Lin Yu-Chen; Feng Tai-Yun
Original assignee: Yu-Jet Co., Ltd.
Priority date: 2022-02-23
Filing date: 2023-02-14
Publication date: 2023-08-29

Abstract

Um método de preparação de cristais de tetrahidroclorito de trientina no qual um antissolvente a uma temperatura de alimentação é adicionado a uma solução de tetrahidroclorito de trientina e agitado para cristalização onde a temperatura de alimentação varia de 50℃ a 75℃ e o antissolvente é um solvente alcoólico. Um novo tetrahidroclorito de trientina apresentando picos XRPD detectados em 21.9, 24.8, 25.2, 28.0 e 35.6±0.1° 2θ para armazenamento estável de uma composição farmacêutica fabricada com o tetrahidroclorito de trientina.

Description

TETRAHIDROCLORITO DE TRIENTINA E UM MÉTODO DE PREPARAÇÃO E SUA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA

REFERÊNCIA A APLICAÇÕES RELACIONADAS

001 O presente pedido é baseado e reivindica prioridade do pedido de Taiwan número 111106476, depositado em 23 de fevereiro de 2022, cuja divulgação é aqui incorporada por referência em sua totalidade.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO CAMPO DE INVENÇÃO

002 A invenção pertence ao campo do tetrahidroclorito de trientina. Mais particularmente, a invenção refere-se à síntese e aplicações de tetrahidroclorito de trientina.

DESCRIÇÃO DA TÉCNICA ANTERIOR

003 A trientina (TETA) com uma estrutura química, conforme mostrado na Fórmula 1, depende de quatro átomos de nitrogênio em sua estrutura para se prender ao cobre para excreções de cobre excessivo de um corpo humano e terapia da doença de Wilson com frequência. Atualmente, a trientina é aplicável a tratamentos e pesquisas baseados principalmente em sais de cloridrato, ou seja, dicloridrato de trientina (TETA‧2HCl) e tetrahidroclorito de trientina (TETA‧4HCl).

004 Conforme divulgado na Patente No. CN102924289B, “um processo sintético de ácido clorídrico trientina”, a estabilidade de TETA‧2HCl é pior do que a de TETA‧4HCl. Conforme divulgado na Patente Nº TW202002956A, "uma forma cristalina de tetracloreto de trietilenotetramina e seus usos farmacêuticos", TETA‧4HCl preparado por um método em WO 2006/027705 é característico de uma forma cristalina da Forma A. Detritos desbotados são encontrados em comprimidos fabricados com TETA‧4HCl Forma A após seis meses de armazenamento a 40℃ e 75% UR. Comparativamente, um comprimido fabricado com TETA‧4HCl Forma B é menos desbotado e mais estável ao longo do tempo. No entanto, o método conforme divulgado em TW202002956A é criticado por seu processo ser complicado e inconveniente devido ao TETA‧4HCl Forma B preparado sob condições de cristalização e semeadura a baixa temperatura.

005 Consequentemente, as desvantagens para a estabilidade de TETA‧4HCl e o método para preparar TETA‧4HCl na técnica anterior merecem ser corrigidos.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

006 Em virtude da questão acima, a presente invenção visa fornecer um método de preparação de cristais de tetrahidroclorito de trientina que compreende a etapa 1: um antissolvente a uma temperatura de alimentação é adicionado a uma solução de tetrahidroclorito de trientina e agitado para cristalização em que a temperatura de alimentação varia de 50℃ a 75℃ e o antissolvente é um solvente de álcool.

007 Para este fim, o solvente alcoólico pode ser metanol (MeOH) ou etanol e preferencialmente metanol.

008 Para este fim, a agitação é feita por pelo menos uma hora em temperatura específica variando de 5℃ a 25℃ e sendo de preferência 15±5℃.

009 Para este fim, a etapa 1 compreende ainda a secagem de cristais para LOD (perda na secagem) de cristais <1%.

010 Para este fim, a etapa 1 compreende ainda (a) a pré-etapa 1: um fluido de reação é preparado pela mistura de uma solução de dicloridrato de trientina (TETA‧2HCl) e uma solução ácida para acidificação; (b) pré-etapa 2: o fluido de reação no qual um antissolvente de álcool é adicionado e é agitado para a cristalização do tetrahidroclorito de trientina bruto.

011 Para este fim, o fluido de reação apresenta um valor de pH ≤ 2,0.

012 Para este fim, o álcool antissolvente no prépasso 2 é metanol ou etanol e preferencialmente metanol.

013 Para este fim, a agitação na pré-etapa 2 é feita por pelo menos duas horas em temperatura específica variando de 15℃ a 35℃ e preferencialmente 25±5℃.

014 Para este fim, a pré-etapa 2 compreende ainda a secagem do tetrahidroclorito de trientina bruto de modo que o LOD (perda na secagem) do tetrahidroclorito de trientina bruto seja <10%.

015 A presente invenção também visa fornecer tetrahidroclorito de trientina em que os cristais de tetrahidroclorito de trientina apresentam picos de XRPD detectados em 21,9, 24,8, 25,2, 28,0 e 35,6±0,1° 2θ.

016 A presente invenção também visa fornecer uma composição farmacêutica compreendendo os cristais de tetrahidroclorito de trientina preparados pelo método de preparação ou o tetrahidroclorito de trientina.

017 Para este fim, a composição farmacêutica compreende ainda um veículo farmaceuticamente aceitável.

018 Para tanto, o veículo compreende um agente de dissolução, um diluente, um lubrificante, um agente aglutinante, um agente despolimerizante, uma mistura efervescente, um corante, um agente edulcorante, um agente umectante ou uma substância não tóxica e farmaceuticamente inativa para mistura farmacêutica.

019 Para este fim, o agente de dissolução é selecionado a partir de ciclodextrina ou ciclodextrina modificada; o diluente é selecionado de lactose, dextrose, sacarose, celulose, amido de milho ou amido de batata; o lubrificante é selecionado de dióxido de silício, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de cálcio ou polietilenoglicol; o agente aglutinante é selecionado de amido, goma tragacanta, gelatina, xarope, goma arábica, sorbitol, metilcelulose, carboximetilcelulose ou polivinilpirrolidona; o agente despolimerizante é selecionado a partir de amido, ácido algínico, alginato ou glicolato de amido sódico; o agente umectante é selecionado de lecitina, polissorbato ou lauril sulfato.

020 Para este fim, a formulação da composição farmacêutica pode ser uma solução, uma emulsão, uma suspensão, pós, um comprimido, uma pílula, um troche ou uma cápsula.

021 A presente invenção também visa fornecer cristais de tetrahidroclorito de trientina preparados pelo método de preparação ou o tetrahidroclorito de trientina para a preparação da composição farmacêutica com a qual a doença de Wilson é prevenida ou tratada.

022 Em resumo, a presente invenção fornece cristais TETA‧4HCl Forma N e um método de preparação dos mesmos. TETA‧4HCl na presente divulgação é facilmente preparado para uma alta taxa de rendimento. Além disso, como mostrado nos resultados do teste, os cristais de TETA‧4HCl Forma N e uma composição farmacêutica dos mesmos na presente divulgação é característico de boa estabilidade e absorção anti-umidade sem inconvenientes para armazenamentos de TETA‧4HCl e seus comprimidos na técnica anterior.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

023 As técnicas da presente invenção seriam mais compreensíveis a partir da descrição detalhada fornecida abaixo e as figuras anexas são fornecidas para melhor ilustração e, portanto, a descrição e as figuras não são limitativas à presente invenção e em que:

024 FIGURA 1 é um fluxograma para a preparação de TETA‧4HCl bruto na presente divulgação;

025 FIGURA 2 é um fluxograma para a preparação de cristais TETA‧4HCl na presente divulgação;

026 FIGURA 3 ilustra os resultados do teste da análise XRPD para TETA‧4HCl em uma modalidade da presente divulgação;

027 FIGURA 4 ilustra os resultados do teste de absorção de umidade de comprimidos TETA‧4HCl na presente divulgação;

028 FIGURA 5 ilustra os resultados do teste da análise XRPD para TETA‧4HCl em uma modalidade da presente divulgação;

029 FIGURA 6 ilustra os resultados do teste da análise XRPD para TETA‧4HCl Forma B na Patente Nº TW202002956A em uma modalidade;

030 FIGURA 7 ilustra os resultados do teste de estabilidade para TETA‧4HCl na presente divulgação e TETA‧4HCl Forma B na Patente Nº TW202002956A após um mês de armazenamento, respectivamente;

031 FIGURA 8 ilustra os resultados do teste de estabilidade para TETA‧4HCl na presente divulgação e TETA‧4HCl Forma B na Patente Nº TW202002956A após um mês de armazenamento, respectivamente;

032 FIGURA 9 ilustra os resultados do teste de estabilidade para TETA‧4HCl na presente divulgação e TETA‧4HCl Forma B na Patente Nº TW202002956A após três meses de armazenamento, respectivamente;

033 FIGURA 10 ilustra os resultados do teste de estabilidade para TETA‧4HCl na presente divulgação e TETA‧4HCl Forma B na Patente Nº TW202002956A após três meses de armazenamento, respectivamente.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

034 As terminologias técnicas e científicas na especificação da patente são comumente compreendidas por pessoas versadas na técnica, a menos que especificado de outra forma.

035 Um substantivo singular unido por “um/uma”, “um” ou “o” na especificação de patente ou reivindicações pode se referir a mais de um objeto, a menos que especificado de outra forma.

036 A palavra como “ou” ou “e” refere-se a “e/ou” a menos que especificado de outra forma. Além disso, a palavra como “compreender” ou “incluir” é um termo em aberto. As descrições em uma seção anterior referem-se ao envolvimento geral, mas não são interpretadas como restrições ao objeto da presente invenção.

037 As terminologias de "terapia", "usado em terapia" e outras terminologias semelhantes significam qualquer método para moderar, melhorar, aliviar ou reverter às condições diagnosticáveis de um paciente e/ou sintomas correlacionados com essas condições e prevenir essas condições ou quaisquer sintomas relacionados.

038 A terminologia de "farmaceuticamente aceitável" significa uma substância ou composição e outros componentes de uma mistura farmacêutica da mesma sendo compatíveis entre si, mas não agravando os sintomas de um paciente.

039 A terminologia de "veículo farmaceuticamente aceitável" compreende um ou mais tipos de ingredientes selecionados dentre: um solvente, um emulsificante, um agente de suspensão, um agente de decomposição, um agente aglutinante, um excipiente, um agente estabilizador, um agente quelante, um diluente, um agente gelificante, um conservante, um agente lubrificante, um surfactante e outro veículo semelhante aplicável à presente invenção.

040 A terminologia de "excipiente farmaceuticamente aceitável" inclui, sem limitação, pelo menos um ingrediente selecionado de um polímero, uma resina, um plastificante, um preenchimento, um agente lubrificante, um diluente, um adesivo, um desintegrante, um solvente, um cossolvente, um agente interfacial, um conservante, um agente adoçante, um agente aromatizante, um corante ou pigmento de grau farmacêutico e um agente aglutinante.

041 A terminologia de “dosagem efetiva” significa certa dosagem para feedback biológico esperado de uma criatura, mas não a recuperação da criatura. Conforme compreendido por uma pessoa com conhecimento comum na técnica, a dosagem efetiva da composição farmacêutica pode mudar com os seguintes fatores, como um ponto final biológico esperado, um bioativador a ser administrado, composição de uma matriz de encapsulamento e um tecido alvo.

042 A terminologia de “composição farmacêutica” significa uma composição sólida ou líquida com sua forma, concentração e pureza aplicável à administração de medicamentos para um paciente do qual uma alteração fisiológica esperada é induzida após a administração; a composição farmacêutica é estéril e/ou não pirogênica.

043 A terminologia de “alimentação” significa que as substâncias são alimentadas em um tanque reativo durante um processo de fabricação.

044 A terminologia de “controle em processo (IPC)” significa monitoramento e ajuste de um processo de fabricação durante a produção.

045 A terminologia de "antissolvente" significa um solvente com o qual a solubilidade de um soluto é reduzida.

046 A terminologia de “acidificação” significa que um sólido ou um líquido no qual os ácidos apropriados são adicionados é ácido e reage devido à acidez.

047 A terminologia de “cristalização” significa que os cristais são derivados de solutos supersaturados em uma solução.

048 A terminologia de “lavagem” significa que um produto derivado de um processo de fabricação é lavado por um solvente específico.

049 A terminologia de “perda na secagem (LOD)” significa a perda de peso de um produto que foi seco até um peso constante.

050 A terminologia de “recristalização” significa que substâncias ou cristais são redissolvidos em um solvente e recristalizados a partir de uma solução.

051 Um método de preparação de tetrahidroclorito de trientina na presente divulgação inclui a preparação de tetrahidroclorito de trientina bruto (TETA‧4HCl bruto) a partir de TETA‧2HCl e preparação adicional de TETA‧4HCl a partir de TETA‧4HCl bruto, conforme necessário.

Preparação de tetrahidroclorito de trientina bruto (TETA‧4HCl)

052 Em uma modalidade da presente divulgação para a preparação de TETA‧4HCl bruto, por exemplo, TETA‧2HCl é misturado e dissolvido em água purificada na qual uma solução ácida é adicionalmente adicionada para acidificação; um antissolvente é adicionado à solução acima e agitado continuamente para cristalização; as suspensões reagidas são filtradas para lavagem, perda de secagem e preparação de TETA‧4HCl bruto.

053 Durante a preparação, o antissolvente pode ser um solvente no qual não se dissolve basicamente TETA‧4HCl. Por exemplo, o antissolvente inclui, sem limitação, etanol ou metanol e preferencialmente metanol; a solução ácida pode ser uma solução comum na acidificação. Por exemplo, a solução ácida é a solução de ácido clorídrico e preferencialmente a solução de ácido clorídrico com concentração superior a 35%.

054 Para uma preparação eficaz de TETA‧4HCl bruto, a proporção em peso de TETA‧2HCl para água purificada varia de 0,5:1 a preferencialmente 1:1; temperatura de acidificação varia de 10℃ a 40℃ e preferencialmente 20±10℃; o valor de pH de um líquido de reação para acidificação é ≤ 2,0; temperatura do antissolvente a ser adicionado varia de 10℃ a 40℃ e preferencialmente 20±10℃; a proporção em peso do antissolvente para TETA‧2HCl varia de 2:1 a 6:1 e preferencialmente 4:1; temperatura de cristalização varia de 15℃ a 35℃ e preferencialmente 25±5℃; a duração da agitação contínua da solução é de pelo menos duas horas; a perda de secagem (LOD) de um produto é inferior a 10% e preferencialmente não superior a 5,0%.

Reparação de cristais de tetrahidroclorito de trientina (TETA‧4HCl):

055 Em uma modalidade da presente divulgação para a preparação de cristais de TETA‧4HCl, por exemplo, TETA‧4HCl bruto é misturado e dissolvido em água purificada na qual um antissolvente é adicionalmente adicionado e agitado continuamente para recristalização; as suspensões reagidas são filtradas para lavagem, perda de secagem e preparação de cristais TETA‧4HCl.

056 Durante a preparação, o antissolvente pode ser um solvente no qual não se dissolve basicamente TETA‧4HCl. Por exemplo, o antissolvente inclui, sem limitação, etanol ou metanol e preferencialmente metanol.

057 Para uma preparação eficaz de cristais de TETA‧4HCl, a proporção em peso de TETA‧4HCl bruto para água purificada varia de 1:1 a 1:2 e preferencialmente 1:1,2; a temperatura do TETA‧4HCl bruto dissolvido em água purificada varia de 15℃ a 35℃ e preferencialmente 25±5 ℃; a proporção em peso de TETA‧4HCl bruto para o antissolvente varia de 1:2 a 1:6 e preferencialmente 1:4; temperatura de alimentação do antissolvente varia de 50℃ a 75℃ e preferencialmente 60±5℃; temperatura de agitação contínua varia de 5℃ a 25℃ e preferencialmente 15±5℃; a duração da agitação contínua é de pelo menos uma hora; a perda de secagem (LOD) de um produto é inferior a 1% e, de preferência, não superior a 0,6%.

058 Uma composição farmacêutica na presente divulgação é baseada em tecnologias bem conhecidas pelos versados na técnica e tendo conhecimento comum para preparação de uma formulação produzida com ingredientes ou compostos eficazes apresentados na presente divulgação, bem como pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, como necessários na composição farmacêutica. A formulação inclui, sem limitação, uma solução, uma emulsão, uma suspensão, pós, um comprimido, uma pílula, um troche, uma cápsula e outra formulação semelhante aplicável a presente invenção.

059 Além disso, a via de administração para a composição farmacêutica na presente divulgação inclui, sem limitação, administração oral, injeção, membrana mucosa, administração transdérmica e outras vias de administração semelhantes aplicáveis à composição farmacêutica na presente divulgação; a via de administração para a composição farmacêutica é preferencialmente a administração oral.

060 Uma formulação aplicável pode ser preparada com TETA‧4HCl na presente divulgação e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável por pessoas versadas na técnica e com conhecimento comum de acordo com as tecnologias existentes. Por exemplo, uma composição farmacêutica como uma formulação oral em uma modalidade é preparada nas seguintes etapas. Etapa 1: Os cristais TETA‧4HCl na presente divulgação são moídos ou granulados conforme necessário; etapa 2: Os cristais de TETA‧4HCl e um veículo farmaceuticamente aceitável são combinados entre si para o desenvolvimento de uma mistura conforme necessário.

061 No caso da formulação oral fabricada na forma de comprimidos, há mais etapas após a etapa 2. Etapa 3: a mistura é fabricada na forma de comprimidos após a compressão; etapa 4: os comprimidos são cobertos com açúcar ou uma película fina, conforme necessário. No caso da formulação oral fabricada como cápsulas ou pós, há mais uma etapa para encapsular a mistura em cápsulas após a etapa 2. Além disso, existem outras etapas básicas disponíveis para fabricantes de produtos farmacêuticos, incluindo, sem limitação, moagem, granulação, açúcar revestimento ou revestimento de película fina.

062 Na presente divulgação, os veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem, sem limitação, agentes de dissolução, diluentes, lubrificantes, agentes aglutinantes, agentes despolimerizantes, misturas efervescentes, corantes, agentes adoçantes, agentes umectantes ou substâncias não tóxicas e farmaceuticamente inativas para mistura farmacêutica. Os agentes de dissolução incluem, sem limitação, ciclodextrina ou ciclodextrina modificada; os diluentes incluem, sem limitação, lactose, dextrose, sacarose, celulose, amido de milho ou amido de batata; os lubrificantes incluem, sem limitação, dióxido de silício, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de cálcio ou polietilenoglicol; os agentes de ligação incluem, sem limitação, amido, goma de tragacanto, gelatina, xarope, goma arábica, sorbitol, metilcelulose, carboximetilcelulose ou polivinilpirrolidona; os agentes despolimerizantes incluem, sem limitação, amido, ácido algínico, alginato ou glicolato de amido sódico; os agentes umectantes incluem, sem limitação, lecitina, polissorbato ou lauril sulfato.

063 Na presente divulgação, a composição farmacêutica compreende no máximo 85% (p/p) de TETA‧4HCl; por exemplo, a composição farmacêutica compreende 50% (p/p) de TETA‧4HCl em uma modalidade. Além disso, a composição farmacêutica é preferencialmente estéril e não pirogênica.

064 Todos os materiais usados na presente divulgação estão disponíveis comercialmente, a menos que especificado de outra forma.

065 A novidade da presente invenção e suas características específicas são divulgadas nas reivindicações a seguir; as características técnicas na presente divulgação são compreendidas como divulgadas no relatório descritivo da patente e explicadas em modalidades e desenhos preferidos com base na filosofia da presente invenção.

066 A presente invenção é explicada nas seguintes modalidades que não devem ser tomadas como exemplos para restringir a presente invenção.

Modalidade 1, síntese de TETA‧4HCl

067 Preparação de tetrahidroclorito de trientina bruto (TETA‧4HCl):

068 Como mostrado no fluxograma na FIGURA 1, 10kg de dicloridrato de trientina (TETA‧2HCl) e 10kg de água purificada (PW) são despejados em um tanque reativo e dissolvidos a 25±5℃. Com a temperatura do tanque reativo ajustada para 15±5℃, ácido clorídrico a 35% (9,45 ~9,9kg; 20±10℃) é adicionado ao tanque reativo para acidificação a 20±10℃ durante o qual o valor de pH da solução reativa é mantido em ≤ 2,0. Então, com a temperatura do tanque reativo ajustada para 15±5℃, 40kg de metanol (MeOH) com temperatura interna de 20±10℃ são adicionados ao tanque reativo para cristalização. O tanque reativo é mantido a 25 ± 5 ℃ e os reagentes no tanque reativo são agitados por pelo menos duas horas. As suspensões filtradas do tanque reativo são lavadas duas vezes com 25 kg de metanol de cada vez. O produto final, TETA‧4HCl bruto, é derivado quando o LOD é inferior a 5% após a secagem.

069 Preparação de TETA‧4HCl (tetrahidroclorito de trientina):

070 Como mostrado no fluxograma na FIGURA 2, TETA‧4HCl bruto derivado do processo anterior e água purificada 1,2 vezes mais pesado que TETA‧4HCl bruto são despejados em um tanque reativo e dissolvidos a 25±5 ℃; metanol em uma quantidade de quatro vezes mais pesada que o TETA‧4HCl bruto é adicionado ao tanque reativo a 60±5℃. Em seguida, o tanque reativo é resfriado e ajustado para 15 ± 5 ℃, no qual os reagentes no tanque reativo são agitados por pelo menos uma hora para recristalização. As suspensões no tanque reativo são filtradas e lavadas duas vezes com metanol em uma quantidade 2,5 vezes mais pesada do que o TETA‧4HCl bruto de cada vez. O produto final, TETA‧4HCl, é derivado quando o LOD é inferior a 0,6% após a secagem.

Modalidade 2, análise de cristais TETA‧4HCl

071 O TETA‧4HCl preparado na Modalidade 1 é analisado com Difração de Raios X em Pó (XRPD). Como mostrado na FIGURA 3 para os resultados do teste, os cristais TETA‧4HCl com os picos XRPD detectados em 21,9, 24,8, 25,2, 28,0 e 35,6±0,1° 2θ são designados como Forma N.

Modalidade 3, teste de estabilidade 1

072 De acordo com um método divulgado pela Farmacopeia dos Estados Unidos (USP), impurezas dentro de TETA‧4HCl sintetizadas na Modalidade 1 e mantidas em temperatura distinta (de 25℃ a 40℃) e umidade relativa (de 60% RH a 75% RH) para um mês são analisados com cromatografia de camada fina (TLC) para pureza cromatográfica. Conforme mostrado na Tabela 1 para os resultados do teste, nenhuma impureza dentro do TETA‧4HCl armazenado em temperatura e umidade relativa distintas por um mês é detectada e a estabilidade do TETA‧4HCl na presente divulgação é boa o suficiente.

*Não detectado: Abaixo do Limite de Quantificação (BQL)

Modalidade 4, teste de estabilidade 2

073 TETA‧4HCl preparado na Modalidade 1 e comprimido é fabricado como comprimidos que são armazenados por três meses em condições de 25℃ e 60% RH ou 40℃ e 75% RH para análises do conteúdo de TETA‧4HCl e qualquer impureza.

074 Conforme mostrado na Tabela 2 para os resultados do teste, nenhuma degradação significativa de TETA‧4HCl é detectada nos comprimidos armazenados por três meses e todas as impurezas são idênticas às impurezas iniciais e inferiores ao limite de quantificação.

*Não detectado: Abaixo do Limite de Quantificação (BQL)

Modalidade 5, teste de absorção de umidade

075 Os comprimidos na Modalidade 4 armazenados por um mês em condições de 25℃ e 75% de UR são testados quanto à absorção de umidade e comparados com outros produtos comercialmente disponíveis, por exemplo, Cuprior® (comprimidos TETA‧4HCl Forma B) e cápsulas TETA‧2HCl. Como mostrado na FIGURA 4 para os resultados do teste, nenhum comprimido significativamente absorvente de umidade e mais pesado fabricado com cristais TETA‧4HCl na presente divulgação é detectado, mas o peso das cápsulas TETA‧2HCl comercialmente disponíveis é 75% mais pesado do que o peso inicial devido à absorção de umidade. Pode ser visto a partir dos resultados do teste que os comprimidos fabricados com cristais TETA‧4HCl na presente divulgação são eficazes na absorção antiumidade.

Modalidade 6, análise de rendimento e comparação de estabilidade

076 A Forma N de TETA‧4HCl preparada na Modalidade 1 é comparada com a Forma B de TETA‧4HCl divulgada na Patente TW202002956A.

077 Como mostrado nas FIGURAS 5 e 6 para resultados de teste da análise XRPD, as FIGURAS 5 e 6 ilustram os resultados do teste de cristais TETA‧4HCl na presente divulgação e TETA‧4HCl Forma B da Patente TW202002956A, respectivamente. Os rendimentos são mostrados na Tabela 3. O rendimento de TETA‧4HCl (Forma N) preparado na presente divulgação é inesperadamente alto e de até 77,1%~86,6%. Além disso, nem a cristalização em baixa temperatura nem a semeadura são necessárias no método de preparação de cristais TETA‧4HCl na presente divulgação.

078 Além disso, as purezas de TETA‧4HCl na presente divulgação e TETA‧4HCl Forma B, ambas armazenadas por um ou três meses em condições de temperatura de 25℃ a 40℃ e umidade relativa de 60% RH a 75 % RH, são verificadas com cromatografia em camada fina (TLC) divulgada pela Farmacopeia dos Estados Unidos (USP). Como mostrado na FIGURA 7 à FIGURA 10 para resultados de testes de estabilidade, a estabilidade de TETA‧4HCl na presente divulgação é semelhante à de TETA‧4HCl Forma B.

079 Em resumo, um método de preparação de TETA‧4HCl na presente divulgação é vantajoso para simplificar um processo de fabricação e promover uma taxa de rendimento. Além disso, a Forma N de TETA‧4HCl preparada pelo método de preparação e uma composição farmacêutica da mesma na presente divulgação são características de boa estabilidade e absorção antiumidade sem uma desvantagem para a estabilidade de TETA‧4HCl conforme divulgado na técnica anterior.

080 Conforme divulgado nas modalidades preferenciais do relatório descritivo da patente, as modalidades são apenas exemplos bem conhecidos pelos versados na técnica e de conhecimento comum. Qualquer alteração ou modificação das características técnicas na especificação da patente feita por pessoas versadas na técnica e de conhecimento comum não devem ser consideradas como diferenças das características da presente divulgação. A presente invenção poderia ser cumprida com base em modalidades no relatório descritivo da patente e até mesmo outras alterações nas modalidades. Conforme definido nas reivindicações do relatório descritivo da patente, o escopo da presente invenção deve abranger o método de preparação e qualquer modificação equivalente.

081 Conforme apresentado em muitas modalidades anteriores, um método de preparação de tetrahidroclorito de trientina no relatório descritivo atende a novidade e não obviedade para patenteabilidade.

082 Consequentemente, deve ser entendido que as modalidades da invenção aqui descritas são meramente ilustrativas da aplicação dos princípios da invenção. A referência aqui aos detalhes das modalidades ilustradas não se destina a limitar o escopo das reivindicações, que relatam as características consideradas essenciais para a invenção.

Claims

TETRAHIDROCLORITO DE TRIENTINA E UM MÉTODO DE PREPARAÇÃO E SUA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA é caracterizado por, um método de preparação de cristais de tetrahidroclorito de trientina, que compreende:
passo 1: adição de um antissolvente a uma temperatura de alimentação a uma solução de tetracloridrato de trientina e agitação para cristalização;
em que a temperatura de alimentação varia de 50℃ a 75℃ e o antissolvente é um solvente alcoólico.
TETRAHIDROCLORITO DE TRIENTINA E UM MÉTODO DE PREPARAÇÃO E SUA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA é caracterizado por, o método de preparação, de acordo com a reivindicação 1, em que a agitação é feita por uma duração de pelo menos uma hora a uma temperatura variando de 5℃ a 25℃.
TETRAHIDROCLORITO DE TRIENTINA E UM MÉTODO DE PREPARAÇÃO E SUA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA é caracterizado por, o método de preparação, de acordo com a reivindicação 1, em que o antissolvente é o metanol.
TETRAHIDROCLORITO DE TRIENTINA E UM MÉTODO DE PREPARAÇÃO E SUA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA é caracterizado por, o método de preparação, de acordo com a reivindicação 3, em que a etapa 1 compreende ainda a secagem de cristais para LOD (perda na secagem) de cristais <1%.
TETRAHIDROCLORITO DE TRIENTINA E UM MÉTODO DE PREPARAÇÃO E SUA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA é caracterizado por, o método de preparação, de acordo com a reivindicação 1, em que a etapa 1 compreende ainda:
pré-etapa 1: preparação de um fluido de reação misturando uma solução de dicloridrato de trientina (TETA‧2HCl) e uma solução ácida para acidificação; e
pré-etapa 2: adição de um antissolvente de álcool ao fluido de reação e agitação do fluido de reação para cristalização do tetrahidroclorito de trientina bruto.
TETRAHIDROCLORITO DE TRIENTINA E UM MÉTODO DE PREPARAÇÃO E SUA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA é caracterizado por, o método de preparação, de acordo com a reivindicação 5, em que o fluido de reação tem um valor de pH ≤ 2.0.
TETRAHIDROCLORITO DE TRIENTINA E UM MÉTODO DE PREPARAÇÃO E SUA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA é caracterizado por, o método de preparação, de acordo com a reivindicação 5, em que o álcool antissolvente na pré-etapa 2 é o metanol.
TETRAHIDROCLORITO DE TRIENTINA E UM MÉTODO DE PREPARAÇÃO E SUA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA é caracterizado por, o método de preparação, de acordo com a reivindicação 5, em que a agitação na pré-etapa 2 é feita por pelo menos duas horas a uma temperatura variando de 15℃ a 35℃.
TETRAHIDROCLORITO DE TRIENTINA E UM MÉTODO DE PREPARAÇÃO E SUA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA é caracterizado por, o método de preparação, de acordo com a reivindicação 5, em que a pré-etapa 2 compreende ainda a secagem do tetrahidroclorito de trientina bruto de modo que LOD (perda na secagem) do tetrahidroclorito de trientina bruto seja <10%.
TETRAHIDROCLORITO DE TRIENTINA E UM MÉTODO DE PREPARAÇÃO E SUA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA é caracterizado por, tetrahidroclorito de trientina em que os cristais de tetrahidroclorito de trientina apresentam picos de XRPD detectados em 21.9, 24.8, 25.2, 28.0 and 35.6±0.1° 2θ.
TETRAHIDROCLORITO DE TRIENTINA E UM MÉTODO DE PREPARAÇÃO E SUA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA é caracterizado por, uma composição farmacêutica, compreendendo: os cristais de tetrahidroclorito de trientina preparados pelo método de preparação, de acordo com a reivindicação 1.
TETRAHIDROCLORITO DE TRIENTINA E UM MÉTODO DE PREPARAÇÃO E SUA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA é caracterizado por, a composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11, em que a composição farmacêutica compreende ainda um veículo farmaceuticamente aceitável.
TETRAHIDROCLORITO DE TRIENTINA E UM MÉTODO DE PREPARAÇÃO E SUA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA é caracterizado por, a composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 12, em que o veículo compreende um agente de dissolução, um diluente, um lubrificante, um agente aglutinante, um agente despolimerizante, uma mistura efervescente, um corante, um agente edulcorante, um agente umectante ou um agente não tóxico e substância farmaceuticamente inativa para mistura farmacêutica.
TETRAHIDROCLORITO DE TRIENTINA E UM MÉTODO DE PREPARAÇÃO E SUA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA é caracterizado por, a composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11, em que uma formulação da composição farmacêutica pode ser uma solução, uma emulsão, uma suspensão, pós, um comprimido, uma pílula, um troche ou uma cápsula.
TETRAHIDROCLORITO DE TRIENTINA E UM MÉTODO DE PREPARAÇÃO E SUA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA é caracterizado por, cristais de tetrahidroclorito de trientina preparados pelo método de preparação, de acordo com a reivindicação 1.
TETRAHIDROCLORITO DE TRIENTINA E UM MÉTODO DE PREPARAÇÃO E SUA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA é caracterizado por, uma composição farmacêutica compreendendo tetrahidroclorito de trientina de acordo com a reivindicação 5.
TETRAHIDROCLORITO DE TRIENTINA E UM MÉTODO DE PREPARAÇÃO E SUA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA é caracterizado por, a composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 16, em que a mesma compreende ainda um veículo farmaceuticamente aceitável.
TETRAHIDROCLORITO DE TRIENTINA E UM MÉTODO DE PREPARAÇÃO E SUA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA é caracterizado por, a composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 17, em que o veículo compreende um agente dissolvente, um diluente, um lubrificante, um agente aglutinante, um agente despolimerizante, uma mistura efervescente, um corante, um agente edulcorante, um agente umectante ou uma substância não tóxica e farmaceuticamente inativa para mistura farmacêutica.
TETRAHIDROCLORITO DE TRIENTINA E UM MÉTODO DE PREPARAÇÃO E SUA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA é caracterizado por, a composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 16, em que uma formulação da composição farmacêutica pode ser uma solução, uma emulsão, uma suspensão, pós, um comprimido, uma pílula, um troche ou uma cápsula.
TETRAHIDROCLORITO DE TRIENTINA E UM MÉTODO DE PREPARAÇÃO E SUA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA é caracterizado por, tetrahidroclorito de trientina, de acordo com a reivindicação 5, para preparação de uma composição farmacêutica com a qual a doença de Wilson é prevenida ou tratada.