CN105801647A - 甲钴胺化合物及含其制剂与制备方法 - Google Patents

甲钴胺化合物及含其制剂与制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种甲钴胺化合物及含其制剂与制备方法，属于医药技术领域。该甲钴胺化合物X‑射线粉末衍射图谱在反射角2θ为5.2±0.2°、6.9±0.2°、7.5±0.2°、8.3±0.2°等处有特征峰；其差热谱图的最大吸热峰为118±2℃。该甲钴胺化合物在温度40℃±2℃、相对湿度为75％±5％条件下放置6个月后，其溶液澄清度没有下降；有关物质也没有明显变化，与0月相比几乎没有增加。此外，该甲钴胺化合物在苛刻试验、长期试验、加速试验中，有关物质、形状、含量也均无明显变化。说明该甲钴胺化合物具有非常好的稳定性，非常适合作为原料药用于药物制剂的生产及长期储存。

Description

甲钴胺化合物及含其制剂与制备方法
技术领域
本发明涉及一种化合物及含其制剂与制备方法，尤其涉及一种甲钴胺化合物及含其制剂与制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
甲钴胺(Methylcobalamin)，化学名：钴-α-[α-5,6-二甲基苯并咪唑基]-钴-β-甲基钴胺酰胺，分子式：C63H91CoN13O14P，分子量：1344.38，是一种深红色结晶或结晶性粉末，无臭、无味。甲钴胺是日本卫材株式会社开发的一种辅酶型维生素B12，在医学上主要用于治疗周围神经疾病及缺乏维生素B12引起的巨红细胞性贫血，与其他辅酶型维生素B12类药物相比，甲钴胺对神经组织具有良好的传导性，可以顺利的进入神经细胞中，促进核酸、蛋白质、脂质代谢，通过刺激轴突和鞘的再生，修复受损的神经，是一种治疗周围神经疾病比较有效的药物。但由于甲钴胺吸湿性强，见光易分解制约了其临床应用。由此可见，研究开发稳定的药物存在形式以提高其可制剂性、发挥其临床优势，是目前制药行业走自主创新的道路之一。
发明内容
本发明之目的是提供一种甲钴胺的固体存在形式，即甲钴胺化合物，该化合物具有很高的稳定性。此外，本发明进一步提供该甲钴胺化合物的制备方法以及含有该甲钴胺的制剂。
本发明所述的目的是通过以下技术方案实现的。
一种甲钴胺化合物，该甲钴胺化合物具有如下结构式：
其中A为2H2O；其使用Cu-Kα辐射得到的X-射线粉末衍射图谱在反射角2θ为5.2±0.2°、6.9±0.2°、7.5±0.2°、8.3±0.2°、10.8±0.2°、11.5±0.2°、13.6±0.2°、15.8±0.2°、16.5±0.2°、17.5±0.2°、19.1±0.2°、19.8±0.2°、20.8±0.2°、21.5±0.2°、23.9±0.2°，24.4±0.2°、25.4±0.2°、29.0±0.2°、29.7±0.2°、31.5±0.2°31.8±0.2°、32.4±0.2°处有特征峰；其差热谱图的最大吸热峰为118±2℃。
一种制备上述甲钴胺化合物的方法，包括如下步骤：
(1)取甲钴胺粗品，加入水中，升温至90℃搅拌溶解至清亮，所述甲钴胺粗品与水的重量g：体积mL比为1:5；
(2)控制5小时降温至30℃，保温养晶5小时，同时进行搅拌，搅拌转速调至20～30转/分；
(3)控制3小时降温至3℃，保温养晶5小时，同时进行搅拌，搅拌转速调至20～30转/分；
(4)过滤，将滤饼于40℃干燥，干燥时间为8小时，得到甲钴胺化合物。
一种注射用甲钴胺冻干粉针制剂，其由上述甲钴胺化合物制备而成。
一种甲钴胺注射液，其由上述甲钴胺化合物制备而成。
一种甲钴胺胶囊剂，其由上述甲钴胺化合物制备而成。
一种甲钴胺片剂，其由上述甲钴胺化合物制备而成。
卡尔费休法是世界公认的测定物质中水分含量的经典方法，也是对水最专一、最准确的化学测定方法，尤其适用于有机化合物中含水量的测定。
用卡尔-费休氏法测定本发明所述的甲钴胺中的水分含量为2.59-2.68％，甲钴胺二水合物中水的理论含量是2.61％，表明本发明所述的甲钴胺化合物含有2个结晶水。
热重分析结果TGA图谱显示，本发明所述的甲钴胺化合物在60-100℃左右失去吸附水，在120-150℃左右失去结晶水，结晶水失重为2.63％，与2个结晶水在甲钴胺分子中占的质量百分比2.61％相一致，表明本发明所述的甲钴胺中含有2个结晶水。
为获得经长期放置仍能保证质量稳定的甲钴胺原料，申请人对本发明所述甲钴胺化合物进行了加速稳定性试验研究。结果表明，本发明所述甲钴胺化合物在温度40℃±2℃、相对湿度为75％±5％条件下放置6个月后，其溶液澄清度没有下降；有关物质也没有明显变化，与0月相比几乎没有增加。此外，本发明所述的甲钴胺化合物在苛刻试验、长期试验、加速试验中，有关物质、形状、含量也均无明显变化。说明本发明所述的甲钴胺化合物具有非常好的稳定性，非常适合作为原料药用于药物制剂的生产及长期储存。
本发明所述甲钴胺粗品，可以按照现有技术中任一制备方法制得。
在本发明所述甲钴胺化合物制备过程中，仅使用了水做溶剂，未引入其他任何有机溶剂，绿色环保，操作简单、有利于降低成本，产品无有机溶剂残留，安全性好，特别适合工业化生产。
本发明所述甲钴胺化合物可以和一种或多种药学上可以接受的载体或赋形剂制备成临床可用的剂型形式，包括供口服用的胶囊、片剂、软胶囊、口服液、颗粒剂、糖浆、滴丸及缓控释制剂等，还包括供注射用的水针注射液、冻干粉针、无菌粉针及大输液等，可用于临床上所有适用甲钴胺的疾病场合。
附图说明
图1本发明所述的甲钴胺化合物的XRPD图。
图2本发明所述的甲钴胺化合物的差热谱图。
图3本发明所述的甲钴胺化合物的TGA图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明作进一步详细说明，但这些具体实施方式不对本发明构成任何限制。
实施例1本发明所述的甲钴胺化合物的制备
取甲钴胺粗品50g，加入250mL水中，升温至90℃搅拌溶解至清亮，将搅拌转速调至25转/分，缓慢降温，控制5小时降温至40℃，保温养晶5小时，继续缓慢降温，控制3小时降温至3℃，保温养晶5小时；过滤，将滤饼于40℃干燥8小时，得到甲钴胺化合物48.5g，收率94.6％。经卡尔费休法测定3次，计算均值，该甲钴胺中水分含量为2.63％(理论值：2.61％)。
采用D/Max-2500,9161型X-射线衍射仪测定该甲钴胺的X射线粉末衍射图，测定条件为：CuKa靶，管电压40kV，管电流150Ma，扫描范围0-60°，该甲钴胺化合物的X射线粉末衍射图中，在反射角2θ为5.234°、6.915°、7.512°、8.324°、10.814°、11.536°、13.617°、15.823°、16.563°、17.571°、19.181°、19.842°、20.809°、21.534°、23.903°，24.401°、25.446°、29.012°、29.762°、31.541°、31.812°、32.463°处有特征峰，XPRD图谱如图1所示。
该甲钴胺化合物的差热谱图的最大吸热峰为118.5℃，如图2所示。
热重分析TGA图谱如附图3所示，该甲钴胺化合物在60-100℃左右失去吸附水，在120-150℃左右失去结晶水，结晶水失重为2.63％，与2个结晶水在甲钴胺分子中占的质量百分比2.61％相一致，表明本发明所述的甲钴胺中含有2个结晶水。
实施例2本发明所述的甲钴胺化合物的制备
取甲钴胺粗品50g，加入250mL水中，升温至90℃搅拌溶解至清亮，将搅拌转速调至25转/分，缓慢降温，控制5小时降温至40℃，保温养晶5小时，继续缓慢降温，控制3小时降温至3℃，保温养晶5小时；过滤，将滤饼于40℃干燥8小时，得到甲钴胺化合物48.3g，收率94.2％。经卡尔费休法测定3次，计算均值，该甲钴胺中水分含量为2.64％(理论值：2.61％)。
该甲钴胺化合物的XPRD图谱如图1所示、差热谱图如图2所示、热重分析TGA图谱如附图3所示。
实施例3本发明所述的甲钴胺化合物的制备
取甲钴胺粗品50g，加入250mL水中，升温至90℃搅拌溶解至清亮，将搅拌转速调至25转/分，缓慢降温，控制5小时降温至40℃，保温养晶5小时，继续缓慢降温，控制3小时降温至3℃，保温养晶5小时；过滤，将滤饼于40℃干燥8小时，得到甲钴胺化合物48.1g，收率93.8％。经卡尔费休法测定3次，计算均值，该甲钴胺中水分含量为2.65％(理论值：2.61％)。
该甲钴胺化合物的XPRD图谱如图1所示、差热谱图如图2所示、热重分析TGA图谱如附图3所示。
试验例1本发明所述的甲钴胺化合物的稳定性试验
(一)加速试验
根据(中国药典2010年版二部附录XIXC)相关规定对本发明所述甲钴胺化合物进行了加速试验。在温度40℃±2℃、相对湿度为75％±5％、条件下放置6个月，分别于第0、1、2、3、6个月末分别取样，考察溶液澄清度、有关物质的变化情况，结果见下表1：
表1实施例1-3稳定性试验结果
(二)长期试验
对本发明实施例1制备的甲钴胺化合物进行稳定性试验，结果见表2。
表2实施例1甲钴胺合物的稳定性结果
综合(一)、(二)结果可知，本发明所述的甲钴胺化合物在温度40℃±2℃、相对湿度为75％±5％条件下放置6个月后，澄清度没有下降，有关物质没有明显变化，基本没有增加。此外，本发明所述的甲钴胺化合物在苛刻试验、长期试验、加速试验中，有关物质、形状、含量也均无明显变化。说明本发明所述的甲钴胺化合物具有非常好的稳定性。

Claims (6)

1.一种甲钴胺化合物，其特征在于，该甲钴胺化合物具有如下结构式：
其中A为2H2O；其使用Cu-Kα辐射得到的X-射线粉末衍射图谱在反射角2θ为5.2±0.2°、6.9±0.2°、7.5±0.2°、8.3±0.2°、10.8±0.2°、11.5±0.2°、13.6±0.2°、15.8±0.2°、16.5±0.2°、17.5±0.2°、19.1±0.2°、19.8±0.2°、20.8±0.2°、21.5±0.2°、23.9±0.2°，24.4±0.2°、25.4±0.2°、29.0±0.2°、29.7±0.2°、31.5±0.2°31.8±0.2°、32.4±0.2°处有特征峰；其差热谱图的最大吸热峰为118±2℃。
2.一种制备如权利要求1所述的甲钴胺化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)取甲钴胺粗品，加入水中，升温至90℃搅拌溶解至清亮，所述甲钴胺粗品与水的重量g：体积mL比为1:5；
(2)控制5小时降温至30℃，保温养晶5小时，同时进行搅拌，搅拌转速调至20～30转/分；
(3)控制3小时降温至3℃，保温养晶5小时，同时进行搅拌，搅拌转速调至20～30转/分；
(4)过滤，将滤饼于40℃干燥，干燥时间为8小时，得到甲钴胺化合物。
3.一种注射用甲钴胺冻干粉针制剂，其由权利要求1所述的甲钴胺化合物制备而成。
4.一种甲钴胺注射液，其由权利要求1所述的甲钴胺化合物制备而成。
5.一种甲钴胺胶囊剂，其由权利要求1所述的甲钴胺化合物制备而成。
6.一种甲钴胺片剂，其由权利要求1所述的甲钴胺化合物制备而成。
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