CN107973739B - 右旋奥拉西坦晶型ii及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种右旋奥拉西坦晶型，在衍射角度2θ为17.76±0.2°、20.16±0.2°、21.20±0.2°、24.17±0.2°、25.88±0.2°有衍射峰；该右旋奥拉西坦晶型能促进磷酰胆碱和邻酰乙醇胺合成，促进脑代谢，通过血脑屏障对特异性中枢神经通路有刺激作用，在镇静，抗癫痫等领域有特殊的生物学活性。本发明右旋奥拉西坦晶型为含水晶型，含有0.5个水分子，在73.5±2℃失去结晶水，在138.0±2℃熔融分解。本发明右旋奥拉西坦晶型在室温和相对湿度为0‑95%条件下均可稳定存在，不会发生转晶，用于保存或者制剂加工，其对加工湿度或保存条件湿度要求较低。

Description

右旋奥拉西坦晶型II及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及右旋奥拉西坦，具体涉及右旋奥拉西坦的晶型、制备方法和用途。
背景技术
奥拉西坦(Oxiracetam)，CAS号为62613-82-5，由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成，1987年上市的新一代脑代谢改善药，可促进磷酰胆碱和邻酰乙醇胺合成，促进脑代谢，通过血脑屏障对特异性中枢神经通路有刺激作用，改善智力和记忆。研究表明，其右旋体(右旋奥拉西坦)在镇静，抗癫痫领域有特殊的生物学活性，并且其毒性低，药物安全范围大，有望成为现有的高毒性抗癫痫类药物的替代品。
Figure BDA0001344679380000011
为有效将右旋奥拉西坦开发成药品，需要一种具有易于制造并且可接受的化学和物理稳定性的固态形式，以促进其加工与流通储存。对于增强化合物的纯度和稳定性而言，结晶固体形态一般优于非晶型形态。目前右旋奥拉西坦的制备方法及晶型研究较少，尚未有右旋奥拉西坦的晶型披露。
发明内容
根据本发明的第一方面，本发明提供了一种右旋奥拉西坦晶型，本发明的完整特性如下文所述，但是为了方便起见，将所提供的右旋奥拉西坦晶型称为“晶型II”。
除特殊说明外，本发明所述份数均为重量份，所述百分比均为质量百分比。
本发明的目的是这样实现的：
一种右旋奥拉西坦晶型II，在衍射角度2θ为17.76±0.2°、20.16±0.2°、21.20±0.2°、24.17±0.2°、25.88±0.2°有衍射峰。
上述右旋奥拉西坦晶型II，在衍射角度2θ为21.20±0.2°处的相对峰强度为100％；在衍射角度2θ为20.16±0.2°的相对峰强度大于70％小于100％；在衍射角度2θ为17.76±0.2°、24.17±0.2°、25.88±0.2°的相对峰强度不小于40％。
根据本发明的一个实施方案，上述右旋奥拉西坦晶型II，在衍射角度2θ为14.14±0.2°、17.76±0.2°、18.72±0.2°、20.16±0.2°、21.20±0.2°、21.52±0.2°、24.17±0.2°、25.88±0.2°有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，上述右旋奥拉西坦晶型II，在衍射角度2θ为10.54±0.2°、13.76±0.2°、14.14±0.2°、16.64±0.2°、17.76±0.2°、18.72±0.2°、20.16±0.2°、21.20±0.2°、21.52±0.2°、23.25±0.2°、24.17±0.2°、25.88±0.2°、27.61±0.2°、28.57±0.2°、29.24±0.2°、31.40±0.2°有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，上述右旋奥拉西坦晶型II为右旋奥拉西坦含水晶型。经差示扫描热分析(DSC)，上述右旋奥拉西坦晶型II在73.5±2℃失去结晶水，在138.0±2℃熔融分解。具体的，上述右旋奥拉西坦晶型II具有如图2所示的差示扫描热分析(DSC)图谱。
根据本发明的第二方面，本发明提供一种右旋奥拉西坦晶型II的制备方法，该方法工艺简单，适合工业化生产。
一种右旋奥拉西坦晶型II的制备方法，采用如下步骤：将右旋奥拉西坦溶于混合溶剂中，过滤，将滤液加盖密封，搅拌；再次过滤，过滤后滤液在干燥器中挥发溶剂形成结晶，收集结晶，干燥既得右旋奥拉西坦晶型II；所述混合溶剂为DMF与二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯中的任意一种混合，或者正丙醇与四氢呋喃、乙醚、正己烷中的任意一种混合。
上述混合溶剂为DMF(N，N-二甲基甲酰胺)与二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯中的任意一种混合，指的是，混合溶剂可以为DMF与二氯甲烷混合，也可以为DMF与丙酮混合，还可以为DMF与乙酸乙酯混合。同理，正丙醇与四氢呋喃、乙醚、正己烷中的任意一种混合，指的是，可以为正丙醇与四氢呋喃混合，也可以为正丙醇与乙醚混合，还可以为正丙醇与正己烷混合。
根据本发明的一个实施方案，上述右旋奥拉西坦与混合溶剂的质量体积比(g/mL)为1:2～1:10。
根据本发明的一个实施方案，上述DMF与二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯中的任意一种的体积比为1:1～1:7；优选1:2～1:5。
根据本发明的一个实施方案，上述将滤液加盖密封后，搅拌时间为3～24h，搅拌速度为100～150r/min。
根据本发明的一个实施方案，上述过滤收集结晶后，在10-40℃，相对湿度为55-85％的条件下干燥4-6h；优选25-40℃，相对湿度为65-85％的条件下干燥5-6h。
根据本发明的一个实施方案，上述右旋奥拉西坦晶型II的制备方法，采用如下步骤：将右旋奥拉西坦溶于混合溶剂中，其中右旋奥拉西坦与混合溶剂的质量体积比(g/mL)为1:2～1:10，过滤，将滤液加盖密封，以100～150r/min的速度搅拌5～24h，再次过滤，过滤后滤液在干燥器中静置挥发溶剂形成结晶，收集结晶，将收集的结晶在25-40℃，相对湿度为75-85％的条件下干燥5-6h，既得右旋奥拉西坦晶型II；所述混合溶剂为DMF与二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯中的任意一种混合，或者正丙醇与四氢呋喃、乙醚、正己烷中的任意一种混合。
本发明原料右旋奥拉西坦可以为市售产品，也可以自制，其余原料或试剂均为市售产品。本发明晶型的制备过程中，过滤为本领域所熟知的常规固液分离方式。
根据本发明第三方面，本发明提供右旋奥拉西坦晶型II(治疗有效量)在制备预防或治疗抗癫痫药物中的应用。本发明右旋奥拉西坦晶型II在制备预防或治疗抗癫痫急性发作药物中的应用，尤其是在制备预防或治疗抗癫痫急性大发作药物中的应用。本发明右旋奥拉西坦晶型II在制备预防或治疗抗癫痫全身性发作药物中的应用。本发明右旋奥拉西坦晶型II在制备预防或治疗抗癫痫部分性发作药物中的应用。本发明右旋奥拉西坦晶型II在制备预防或治疗抗癫痫持续状态药物中的应用。本发明所述右旋奥拉西坦晶型II，在稳定大脑异常放电，镇静，抗癫痫等方面有特殊的药理学活性，且在水中溶解度≥100mg/mL，生物利用度高。
根据本发明的第四方面，本发明提供一种药物组合物，包含上述右旋奥拉西坦晶型II和在药学上可接受的辅料；所述组合物为任何临床上可接受的药物剂型，包括(但不限于)经口、经直肠、经阴道、经鼻、吸入、局部(包括经皮)或不经肠投药方式，包括片剂、散剂、颗粒剂、注射剂、胶囊剂、滴丸剂、缓释控释制剂、冻干粉针剂。
有益效果：
本发明提供一种右旋奥拉西坦晶型II，该晶型II在衍射角度2θ为17.76±0.2°、20.16±0.2°、21.20±0.2°、24.17±0.2°、25.88±0.2°有衍射峰，在衍射角度2θ为21.20±0.2°处的相对峰强度为100％；在衍射角度2θ为20.16±0.2°的相对峰强度大于70％小于100％；在衍射角度2θ为17.76±0.2°、24.17±0.2°、25.88±0.2°的相对峰强度不小于40％。本发明右旋奥拉西坦晶型II能促进磷酰胆碱和邻酰乙醇胺合成，促进脑代谢，通过血脑屏障对特异性中枢神经通路有刺激作用，在镇静，抗癫痫等领域有特殊的生物学活性。本发明右旋奥拉西坦晶型II为含水晶型，在73.5±2℃失去结晶水，在138.0±2℃熔融分解。本发明右旋奥拉西坦晶型II在水中溶解速度快，水中溶解度≥100mg/mL，生物利用度高。将本发明右旋奥拉西坦晶型放于烧杯中，于恒温恒湿箱中，在温度40°±2℃，相对湿度75％±5％的条件下进行晶型稳定性加速试验，实验结果显示，2h-15d间本发明右旋奥拉西坦晶型未发生晶型转变。本发明右旋奥拉西坦晶型在室温和相对湿度为0-95％条件下均可稳定存在，不会发生转晶，且流动性好，制剂工艺适应性高，适合制成多种药物组合物，可制成如片剂、胶囊剂、滴丸剂、缓释控释制剂、冻干粉针剂等药物制剂。本发明所述制备方法采用原料价廉易得、制得的右旋奥拉西坦晶型II纯度高，制备方法条件温和，操作简便，引入杂质少，重现性好，生产过程易于控制，安全性高，适合工业化生产。
附图说明
图1是右旋奥拉西坦晶型II的粉末衍射图；
图2是右旋奥拉西坦晶型II的差示扫描热分析(DSC)图。
定义
当描述本发明的化合物、晶型、应用、组合物和方法时，除非另作说明，否则以下术语具有以下含义。
术语“治疗有效量”意指当投与需要治疗的患者时足以实现治疗的量。如本文中所用的术语“治疗”意指治疗例如哺乳动物(尤其人类)的患者的疾病、病症或医学病况，其包括：
(a)预防疾病、病症或医学病况发生，即对患者的预防性治疗；
(b)改善疾病、病症或医学病况，即消除患者的疾病、病症或医学病况或使其消退，包括抵消其它治疗剂的效果。
(c)抑制疾病、病症或医学病况，即减缓或遏止患者的疾病、病症或医学病况的发展；或
(d)减轻患者的疾病、病症或医学病况的症状。
须注意除非内容另外明确规定，否则如本说明书和随附权利要求书中所用，单数形式“一”和“所述”可包括复数个提及物。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术人员可以根据上述本发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。
右旋奥拉西坦晶型II的制备
实施例1
将1g右旋奥拉西坦(重庆润泽医药有限公司)溶解在6mL的混合溶剂中(DMF 2mL，二氯甲烷4mL)溶液中，50℃加热溶解，过滤，将滤液加盖密封，以100～150r/min的速度搅拌15h左右，再次过滤，过滤后滤液在干燥器中静置挥发溶剂形成结晶，收集结晶，将收集的结晶在30±2℃，相对湿度为80-85％的条件下干燥5-6h，得到右旋奥拉西坦晶体。
实施例2
将实施例1得到的右旋奥拉西坦晶体进行粉末衍射实验：
粉末衍射测定(XRPD)：
测试仪器条件：使用Bruker D2 PHASER粉末衍射仪进行常温测试，测试条件为：以Cu Ka(
Figure BDA0001344679380000051
)为光源，电压30kV，电流10mA，测试步长0.014°，扫描速度0.1s/step，扫描范围5-40°(2θ)。经检测，实施例1制备的右旋奥拉西坦晶体，在衍射角度2θ为10.54±0.2°、13.76±0.2°、14.14±0.2°、16.64±0.2°、17.76±0.2°、18.72±0.2°、20.16±0.2°、21.20±0.2°、21.52±0.2°、23.25±0.2°、24.17±0.2°、25.88±0.2°、27.61±0.2°、28.57±0.2°、29.24±0.2°、31.40±0.2°有衍射峰，为了方便起见，将该晶体称为“右旋奥拉西坦晶型II”；其粉末衍射图见图1。由图1的解析数据可知，本发明右旋奥拉西坦晶型II，在衍射角度2θ为21.20±0.2°处的相对峰强度为100％；在衍射角度2θ为20.16±0.2°的相对峰强度大于70％小于100％；在衍射角度2θ为17.76±0.2°、24.17±0.2°、25.88±0.2°的相对峰强度不小于40％。
用卡尔-费休氏法测得本发明所述右旋奥拉西坦晶型II中的水分为5.56％(理论：5.52％)。
差示扫描热分析(DSC)图测定：
测试仪器及条件：使用差示扫描量热分析仪(STA 409PC，德国Netzsch公司)进行DSC测试，测试方法为准确称取一定量(1～2mg)的样品于DSC坩埚中，坩埚加盖密封后，以空坩埚作为参比，从20℃加热至200℃，使用铝坩埚在氮气气氛中，以10℃/min速率加热，样品室氮气流量为20mL/min。本发明右旋奥拉西坦晶型II的差示扫描热分析(DSC)图如图2所示，其在73.5℃左右失去结晶水，吸热转变温度在138.0℃左右。卡尔-费休氏法水分测定，结合热重分析特征，表明本发明右旋奥拉西坦晶型II为1/2水合物。
参照实施例1，按照实施例3-7制备右旋奥拉西坦晶型II。
实施例3
将1g右旋奥拉西坦溶解在5mL的混合溶剂中(DMF 1mL，乙酸乙酯4mL)溶液中，35℃加热溶解，过滤，将滤液加盖密封，以150r/min左右的速度搅拌12h左右，再次过滤，过滤后滤液在干燥器中静置挥发溶剂形成结晶，收集结晶，将收集的结晶在30±2℃，相对湿度为75-80％的条件下干燥4-5h，得到晶体；用实施例2的方法鉴定，为右旋奥拉西坦晶型II。
实施例4
将1g右旋奥拉西坦溶解在8mL的混合溶剂中(DMF 1mL，丙酮7mL)溶液中，45℃加热溶解，过滤，将滤液加盖密封，以100r/min左右的速度搅拌20h左右，再次过滤，过滤后滤液在干燥器中静置挥发溶剂形成结晶，收集结晶，将收集的结晶在25±2℃，相对湿度为80-85％的条件下干燥6h左右，得到晶体；用实施例2的方法鉴定，为右旋奥拉西坦晶型II。
实施例5
将500mg右旋奥拉西坦溶解在2mL的混合溶剂中(正丙醇1mL，四氢呋喃1mL)溶液中，50℃加热溶解，过滤，将滤液加盖密封，以120r/min左右的速度搅拌8h左右，再次过滤，过滤后滤液在干燥器中静置挥发溶剂形成结晶，收集结晶，将收集的结晶在15±2℃，相对湿度为70-75％的条件下干燥6h左右，得到晶体；用实施例2的方法鉴定，为右旋奥拉西坦晶型II。
实施例6
将1g右旋奥拉西坦溶解在6mL的混合溶剂中(正丙醇1mL，乙醚5mL)溶液中，60℃加热溶解，过滤，将滤液加盖密封，以150r/min左右的速度搅拌5h左右，再次过滤，过滤后滤液在干燥器中静置挥发溶剂形成结晶，收集结晶，将收集的结晶在40±2℃，相对湿度为65-70％的条件下干燥4h左右，得到晶体；用实施例2的方法鉴定，为右旋奥拉西坦晶型II。
实施例7
将1g右旋奥拉西坦溶解在6mL的混合溶剂中(正丙醇1mL，正己烷5mL)溶液中，30℃加热溶解，过滤，将滤液加盖密封，以130r/min左右的速度搅拌5h左右，再次过滤，过滤后滤液在干燥器中静置挥发溶剂形成结晶，收集结晶，将收集的结晶在25±2℃，相对湿度为85-95％的条件下干燥5h左右，得到晶体；用实施例2的方法鉴定，为右旋奥拉西坦晶型II。
右旋奥拉西坦晶型II的性能测定实验
实施例8 动态水分吸附分析(DVS)试验
试验参数如下：称重：Ultra数字化微天平SMS Ultra BalanceTM；流速：N2、200sccm，系统控制软件：DVS-Intrinsic control software ver.1.0.3.1，数据分析软件：Isotherm(ISO)analysis suite。
测试右旋奥拉西坦晶型II样品22.4mg，RH＝0％进行干燥，平衡质量以确保除去表面吸附水分，然后置于金属样品托盘上，在0％RH干燥2h后进行测试，温度恒定在25℃，控制相对湿度(RH％)以10％的梯度由0％-90％-0％RH循环变化，测量样品重量随湿度的变化，结合粉末X-射线衍射表征以观察湿度对样品晶型转变的影响，结果发现仍为右旋奥拉西坦晶型II。
实施例9 加速实验
晶型稳定性加速试验采用2010年药典附录XIXC“原料药与药物制剂稳定性试验指导原则”中有关原料药加速试验的规定，将右旋奥拉西坦晶型II放于烧杯中，于恒温恒湿箱中，在温度40°±2℃，相对湿度75％±5％的条件下进行。
实验结果：2h后，发现本发明右旋奥拉西坦晶型II无变化；10d后本发明右旋奥拉西坦晶型II无变化；15d后本发明右旋奥拉西坦晶型II仍然无变化。
由此可见，本发明右旋奥拉西坦晶型II在室温和相对湿度为0-95％条件下均可稳定存在，不会发生转晶。将本发明右旋奥拉西坦晶型II用于保存或者制剂加工，其对加工湿度或保存条件湿度要求较低。
含右旋奥拉西坦晶型II组合物的制备
实施例10
实施例1所述方法制得的右旋奥拉西坦晶型II按照180mg/粒、微晶纤维素90.8mg/粒、可压性淀粉82mg/粒、滑石粉7.2mg/粒和10％聚乙烯吡咯烷酮适量；以制成1000粒I晶型右旋奥拉西坦胶囊剂为例，具体制备方法是：先将原辅料过80目筛，称取上述量的右旋奥拉西坦晶型II、微晶纤维素、可压性淀粉混合均匀，加10％PVP乙醇溶液制软材，制粒，烘干，整粒，向颗粒中加入上述量的滑石粉，混合均匀，充填胶囊。
实施例11
实施例1所述方法制得的右旋奥拉西坦晶型II按照60g，山梨醇140g，500ml注射用水溶解于稀配罐中，温度控制在50～58℃，搅拌直至完全溶解，将溶解液冷却到25℃，向上述配好的溶解液中加入活性炭脱色，再将其中的活性炭过滤除去，加入磷酸盐缓冲液将该溶解液的pH值调节为6.0，再加入注射用水至5000ml，灌封，在105℃灭菌30分钟，得到注射液。

Claims (11)

1.一种右旋奥拉西坦晶型II，在衍射角度2θ为10.54±0.2°、13.76±0.2°、14.14±0.2°、16.64±0.2°、17.76±0.2°、18.72±0.2°、20.16±0.2°、21.20±0.2°、21.52±0.2°、23.25±0.2°、24.17±0.2°、25.88±0.2°、27.61±0.2°、28.57±0.2°、29.24±0.2°、31.40±0.2°有衍射峰。
2.如权利要求1所述的右旋奥拉西坦晶型II，其特征在于：所述右旋奥拉西坦晶型II在衍射角度2θ为21.20±0.2°处的相对峰强度为100%；在衍射角度2θ为20.16±0.2°的相对峰强度大于70%小于100%；在衍射角度2θ为 17.76±0.2°、24.17±0.2°、25.88±0.2°的相对峰强度不小于40%。
3.如权利要求1所述的右旋奥拉西坦晶型II，其特征在于：所述右旋奥拉西坦晶型II的熔点峰值温度为138±2℃。
4.如权利要求1所述的右旋奥拉西坦晶型II，其特征在于：所述右旋奥拉西坦晶型II具有如图2所示的差示扫描热分析DSC图谱。
5.如权利要求1-4任一项所述右旋奥拉西坦晶型II的制备方法，采用如下步骤：将右旋奥拉西坦溶于混合溶剂中，过滤，将滤液加盖密封，搅拌；再次过滤，过滤后滤液在干燥器中挥发溶剂形成结晶，收集结晶，干燥即得右旋奥拉西坦晶型II；所述混合溶剂为DMF与二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯中的任意一种混合，或者正丙醇与四氢呋喃、乙醚、正己烷中的任意一种混合。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于：所述右旋奥拉西坦与混合溶剂的质量体积比g/mL为1:2～1:10；所述DMF与二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯中的任意一种的体积比为1:1～1:7。
7.如权利要求5或6所述的方法，其特征在于：将滤液加盖密封后，搅拌时间为3～24h，搅拌速度为100～150r/min。
8.如权利要求5或6所述的方法，其特征在于：过滤收集结晶后，在10-40℃，相对湿度为55-55%的条件下干燥4-6h。
9.如权利要求1-4任一项所述右旋奥拉西坦晶型II在制备抗癫痫药物中的应用。
10.一种药物组合物，包含如权利要求1-4任一项所述右旋奥拉西坦晶型II和在药学上可接受的辅料。
11.如权利要求10所述组合物，其特征在于：所述组合物为片剂、散剂、颗粒剂、注射剂、胶囊剂、滴丸剂、缓释控释制剂、冻干粉针剂。
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