CN107973740A - 一种右旋奥拉西坦化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种右旋奥拉西坦化合物，该化合物具有如下结构：；该化合物在水中溶解速度快，水中溶解度≥100mg/mL，生物利用度高，且在高湿度和光照条件下稳定性好，适合制成多种药物组合物，可制成多种制剂如片剂、胶囊剂、滴丸剂、缓释控释制剂、冻干粉针剂等。

Description

一种右旋奥拉西坦化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及右旋奥拉西坦，具体涉及右旋奥拉西坦水合物、制备方法和用途。
背景技术
右旋奥拉西坦，CAS号为68252-28-8，是抗老年痴呆药物奥拉西坦的右旋体，研究表明，其在增强记忆，提高学习能力，改善患者的认知功能障碍以及痴呆等疾病的治疗方面疗效较差，甚至无效。另有实验表明，其在癫痫，尤其是癫痫急性发作方面具有很好的活性，有进一步开发成抗癫痫药物的可能。目前关于右旋奥拉西坦的制剂研究较少，研究开发具有良好制剂特性的右旋奥拉西坦新技术以提高并拓展其应用对于医药领域而言无疑是非常重要的课题。
发明内容
根据本发明的第一方面，本发明的目的在于提供一种具有良好稳定性的右旋奥拉西坦化合物。
除特殊说明外，本发明所述份数均为重量份，所述百分比均为质量百分比。
本发明的目的是这样实现的：
一种右旋奥拉西坦化合物，其具有如下结构式：
本发明所述右旋奥拉西坦化合物分子式为C6H10N2O3·0.5H2O。本发明所述右旋奥拉西坦化合物用卡尔-费休氏法测定，含水量在5.41-5.63％，表明该右旋奥拉西坦化合物为1/2水合物，同时差示扫描热分析也显示该右旋奥拉西坦化合物为1/2水合物，在73.5±2℃左右失去结晶水，熔点峰值温度为138.0±2℃。
本发明所述右旋奥拉西坦1/2水合物由以下方法制备：
右旋奥拉西坦1/2水合物的制备方法，包括以下步骤：
将右旋奥拉西坦以80mg/mL-200mg/mL溶解在水中制成水溶液，过滤，将滤液15-30℃挥发结晶，收集晶体，在温度为20-35℃，相对湿度为55-75％的条件下干燥2-3h，得到右旋奥拉西坦1/2水合物。
本发明所述制备右旋奥拉西坦1/2水合物的方法没有有机溶剂的参与，生产过程不涉及有机溶剂废水处理过程，终产物无有机溶剂残留。
本发明右旋奥拉西坦1/2水合物在制备预防或治疗抗癫痫药物中的用途，尤其是在制备预防或治疗抗癫痫急性发作药物中的用途。本发明右旋奥拉西坦1/2水合物，在稳定大脑异常放电，镇静，抗癫痫等方面有特殊的药理学活性，而其在水中溶解度≥100mg/mL，生物利用度高。
根据本发明的第四方面，本发明提供一种药物组合物，包含上述右旋奥拉西坦1/2水合物和在药学上可接受的辅料；所述组合物为任何临床上可接受的药物剂型，包括(但不限于)经口、经直肠、经阴道、经鼻、吸入、局部(包括经皮)或不经肠投药方式，包括片剂、散剂、颗粒剂、注射剂、胶囊剂、滴丸剂、缓释控释制剂、冻干粉针剂。
有益效果：
本发明所述右旋奥拉西坦化合物，能促进磷酰胆碱和邻酰乙醇胺合成，促进脑代谢，通过血脑屏障对特异性中枢神经通路有刺激作用，改善智力和记忆，对记忆功能障碍效果明显的优点，并且在镇静，抗癫痫等领域有特殊的生物学活性。本发明右旋奥拉西坦化合物含有0.5个水分子，在73.5℃左右失去结晶水，其熔点峰值温度为138.0℃左右，在水中溶解速度快，水中溶解度≥100mg/mL，生物利用度高，且在常温、高湿度和光照条件下稳定性好，适合制成多种药物组合物，可制成多种制剂如片剂、胶囊剂、滴丸剂、缓释控释制剂、冻干粉针剂等。本发明所述制备方法采用原料价廉易得、制得的右旋奥拉西坦1/2水合物纯度高，制备方法条件温和，操作简便，引入杂质少，重现性好，生产过程易于控制，安全性高，适合工业化生产。
附图说明
图1是右旋奥拉西坦1/2水合物的差示扫描热分析(DSC)图。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术人员可以根据上述本发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。
右旋奥拉西坦1/2水合物的制备
实施例1
将右旋奥拉西坦(重庆润泽医药有限公司)以100mg/mL用40℃水搅拌溶解制成水溶液，过滤，将滤液于30℃挥发96h结晶，收集晶体，在温度为30℃，相对湿度为65％的条件下干燥3h，收集结晶。
元素分析，测定结晶分子式为C6H10N2O3·0.5H2O。用卡尔-费休氏法测得本发明所述右旋奥拉西坦化合物中的水分为5.56％(理论：5.52％)。
差示扫描热分析(DSC)图测定：
测试仪器及条件：DSC测试采用NETZSCH DSC200PC型测试仪，测试方法为准确称取一定量(1～2mg)的样品于DSC坩埚中，坩埚加盖密封后，以空坩埚作为参比，从20℃加热至200℃，升温速率为3℃/min，样品室氮气流量为20mL/min。右旋奥拉西坦化合物的差示扫描热分析(DSC)图如图1所示，在73.5℃左右失去结晶水，其吸热转变温度在138℃左右。热重分析结果表明为1/2水合物的特征。
实施例2
将右旋奥拉西坦以200mg/mL用30℃水搅拌溶解制成水溶液，过滤，将滤液于25℃挥发56h结晶，收集晶体，在温度为35℃，相对湿度为75％的条件下干燥2h，收集结晶。
参照实施例1的方法进行元素分析、卡尔-费休氏法测定以及差示扫描热分析(DSC)图测定，实施例2制备的右旋奥拉西坦化合物为右旋奥拉西坦1/2水合物。
实施例3
将右旋奥拉西坦以150mg/mL用50℃水搅拌溶解制成水溶液，过滤，将滤液于30℃挥发72h结晶，收集晶体，在温度为20℃，相对湿度为55％的条件下干燥3h，收集结晶。
参照实施例1的方法进行元素分析、卡尔-费休氏法测定以及差示扫描热分析(DSC)图测定，实施例2制备的右旋奥拉西坦化合物为右旋奥拉西坦1/2水合物。
实施例4
将右旋奥拉西坦以80mg/mL用45℃水搅拌溶解制成水溶液，过滤，将滤液于室温下挥发48h结晶，收集晶体，在温度为30℃，相对湿度为70％的条件下干燥2h，收集结晶。
参照实施例1的方法进行元素分析、卡尔-费休氏法测定以及差示扫描热分析(DSC)图测定，实施例2制备的右旋奥拉西坦化合物为右旋奥拉西坦1/2水合物。
实施例5
右旋奥拉西坦1/2水合物在常温条件下的稳定性试验。取实施例1-4制得的右旋奥拉西坦1/2水合物置扁形称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，分别置密封洁净容器中，在30℃条件下放置5天；分别于第0天和第5天取样，检测，结果如下：
在30℃常温条件放置变化情况
0天：有关物质 5天：有关物质 有关物质变化
实施例1 0.18％ 0.28％ 0.10％
实施例2 0.22％ 0.31％ 0.09％
实施例3 0.19％ 0.30％ 0.11％
实施例4 0.25％ 0.34％ 0.09％
由上表可见，在30℃常温条件放置本发明右旋奥拉西坦1/2水合物的有关物质变化不大，对常温的稳定性很好。
实施例6
右旋奥拉西坦1/2水合物在高湿条件下的稳定性试验。取实施例1-4所得右旋奥拉西坦1/2水合物置扁形称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，置恒湿密闭容器中，于92.5％相对湿度条件下放置5天；分别于第0天和第5天取样，检测，结果如下：
在92.5％相对湿度高湿条件下放置变化情况
0天：有关物质 5天：有关物质 有关物质变化
实施例1 0.18％ 0.35％ 0.17％
实施例2 0.22％ 0.42％ 0.20％
实施例3 0.19％ 0.45％ 0.26％
实施例4 0.25％ 0.44％ 0.19％
由上表可见，在92.5％相对湿度高湿条件下本发明所述右旋奥拉西坦1/2水合物有关物质有升高极小，对高湿稳定。
实施例7
右旋奥拉西坦1/2水合物在强光照射条件下的稳定性试验。取实施例1-4所得本发明所述右旋奥拉西坦1/2水合物置扁形称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，置光照箱，于照度5000Lx条件下放置5天，分别于第0天和第5天取样，检测，结果如下：
在光照5000Lx条件下放置变化情况
0天：有关物质 5天：有关物质 有关物质变化
实施例1 0.18％ 0.26％ 0.08％
实施例2 0.22％ 0.33％ 0.11％
实施例3 0.19％ 0.35％ 0.16％
实施例4 0.25％ 0.36％ 0.11％
由上表可见，在光照5000Lx条件下放置5天后，本发明所述右旋奥拉西坦1/2水合物的有关物质变化不大，对光照的稳定性很好。
含右旋奥拉西坦1/2水合物组合物的制备
实施例8
实施例1所述方法制得的右旋奥拉西坦1/2水合物按照180mg/粒、微晶纤维素90.8mg/粒、可压性淀粉82mg/粒、滑石粉7.2mg/粒和10％聚乙烯吡咯烷酮适量；以制成1000粒右旋奥拉西坦胶囊剂为例，具体制备方法是：先将原辅料过80目筛，称取上述量的右旋奥拉西坦1/2水合物、微晶纤维素、可压性淀粉混合均匀，加10％PVP乙醇溶液制软材，制粒，烘干，整粒，向颗粒中加入上述量的滑石粉，混合均匀，充填胶囊。
实施例9
实施例1所述方法制得的右旋奥拉西坦1/2水合物按照60g，山梨醇140g，500ml注射用水溶解于稀配罐中，温度控制在50～58℃，搅拌直至完全溶解，将溶解液冷却到25℃，向上述配好的溶解液中加入活性炭脱色，再将其中的活性炭过滤除去，加入磷酸盐缓冲液将该溶解液的p H值调节为4.0，再加入注射用水至5000ml，灌封，在105℃灭菌30分钟，得到注射液。

Claims (10)

1.一种右旋奥拉西坦化合物，其具有如下结构式：
。
2.如权利要求1所述的右旋奥拉西坦化合物，其特征在于：所述化合物含水量在5.41-5.63%。
3.如权利要求1所述的右旋奥拉西坦化合物，其特征在于：所述化合物在73.5±2℃失去结晶水，熔点峰值温度为138±2℃熔变。
4.如权利要求1-3任一项所述右旋奥拉西坦化合物的制备方法，包括以下步骤：将右旋奥拉西坦以80mg/mL-200mg/mL溶解在水中制成水溶液，过滤，将滤液15-30℃挥发结晶，收集晶体，在温度为20-35℃，相对湿度为55-75%的条件下干燥2-3h，得到右旋奥拉西坦1/2水合物。
5.如权利要求1-3任一项所述右旋奥拉西坦化合物在制备预防或治疗抗癫痫药物中的用途。
6.如权利要求5所述的用途，其特征在于：所述右旋奥拉西坦化合物在制备预防或治疗抗癫痫急性发作药物中的用途。
7.如权利要求1-3任一项所述右旋奥拉西坦化合物在制备预防或治疗镇静药物中的用途。
8.一种药物组合物，包含如权利要求1-3任一项所述右旋奥拉西坦化合物和在药学上可接受的辅料。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于：所述组合物为任何临床上可接受的药物剂型。
10.如权利要求8或9所述的组合物，其特征在于：所述组合物为片剂、散剂、颗粒剂、注射剂、胶囊剂、滴丸剂、缓释控释制剂、冻干粉针剂。
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