CN102020660A - 一种安妥沙星盐酸盐结晶形式、其制备方法和包含它的药物组合物 - Google Patents
一种安妥沙星盐酸盐结晶形式、其制备方法和包含它的药物组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及(S)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-8-氨基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并哑嗪-6-羧酸盐酸盐的一种结晶形式及其制备方法。本发明也涉及含有安妥沙星该晶型药物组合物和所述的组合物在治疗需要抗菌治疗的病人中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及(S)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-8-氨基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并哑嗪-6-羧酸盐酸盐的一种结晶形式及其制备方法。本发明也涉及含有安妥沙星该晶型药物组合物和所述的组合物在治疗需要抗菌治疗的病人中的应用。
背景技术
安妥沙星盐酸盐为(S)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-8-氨基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并哑嗪-6-羧酸盐酸盐，具有如下的结构：
盐酸安妥沙星通过干扰拓扑异构酶来发挥抗菌作用，临床用于呼吸系统感染、泌尿系统感染、生殖系统感染、皮肤软组织感染和败血症等疾病的治疗。
中国专利CN1181381A已经公开了盐酸安妥沙星的化合物及其制备方法，但该专利中没有涉及到该化合物任何晶型的报道。
固体化学药物的多晶型现象是一种普遍物质存在的自然现象，近年来，收到国内外药学界的广泛关注。晶型的差异造成了药物理化性质的不同，在临床上表现为不同的疗效，直接影响药物的应用和治疗效果。
发明内容
本申请的申请人发现可以制备盐酸安妥沙星的一种结晶形式，并完全可再现的结晶形式方法。
更具体的说，本发明涉及式(I)化合物，其特征在于该晶型可以通过以下X-射线粉末衍射的数据进行表征(见下表)
| 2θ角(o) | 晶面间距d(A) | 相对强度(％) |
| 6.32 | 13.97 | 11 |
| 6.62 | 13.35 | 100 |
| 9.15 | 9.66 | 25 |
| 12.42 | 7.12 | 45 |
| 14.41 | 6.14 | 14 |
| 14.91 | 5.94 | 5 |
| 17.71 | 5.00 | 16 |
| 18.38 | 4.82 | 22 |
| 23.84 | 3.73 | 12 |
| 26.28 | 3.39 | 39 |
| 26.92 | 3.31 | 26 |
| 29.03 | 3.07 | 10 |
| 34.68 | 2.58 | 14 |
| 38.88 | 2.31 | 14 |
本发明还涉及一种制备盐酸安妥沙星晶型的方法，该方法特征在于：
——在回流条件下加热盐酸安妥沙星在水，甲醇，乙醇，异丙醇，DMF，DMSO或乙腈的溶液，然后将溶液冷却至0℃并通过过滤收集所得固体。
优选溶剂为水或甲醇。
——在回流下加热盐酸安妥沙星在不同比例醇-水混合溶剂的溶液，然后将溶液冷却至0℃并通过过滤收集所得固体。
醇指的为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。优选混合溶剂为甲醇-水或乙醇-水溶液。
本发明还涉及药物组合物，其包含该结晶形式的盐酸安妥沙星作为活性成分以及一种或多种合适的赋形剂。在本发明的药物组合物中，可以更具体提及适用于口服或注射的制剂。
有用的剂量可以根据疾病的性质和严重程度、给药途径以及患者的年龄和体重而变化。它在100-1500mg/天内变化，以一次或多次给药。
附图说明
图1为本专利结晶形式的安妥沙星结晶形式的粉末X-射线粉末衍射图谱。
图2为本专利结晶形式的安妥沙星结晶形式的红外图谱。
图3为本专利结晶形式的安妥沙星结晶形式的热重和差示扫描量热联用分析(TG-DSC)图谱。
具体实施方式
以下实施例用于更具体的说明本发明，但本发明并不仅限于这些实施例。
在岛津XRD6000型X-射线衍射仪上，用CuKα辐射，在管电压40kV，管电流30mA，扫描范围2θ＝5°～70°，扫描速度5°/min的条件下测定X-射线粉末衍射图谱。
实施例1
1克安妥沙星盐酸盐加入到30毫升水中，搅拌下加热至溶解，回流1小时后，滤液减压浓给缩至有少量晶体析出，常温下放置析出固体，抽滤出结晶，35℃真空干燥20小时，然后暴露于环境湿度下，得0.9克。
将该结晶作为样品，测定粉末X-射线粉末衍射，获得图1所示的X-射线粉末衍射图谱。
实施例2
1克安妥沙星盐酸盐加入到14毫升乙醇-水混合物(40％水含量)中，搅拌下加热至溶解，回流1小时后，停止加热，搅拌冷却至室温，抽滤出结晶，95％乙醇洗2次，35℃真空干燥20小时，然后暴露于环境湿度下，得0.8克。
将该结晶作为样品，测定粉末X-射线粉末衍射，获得图1所示的X-射线粉末衍射图谱。
实施例3：
0.5克安妥沙星盐酸盐加入到100毫升甲醇-水混合物(4％水含量)中，搅拌下加热至溶解，回流1小时后，停止加热，搅拌冷却16小时至室温，抽滤出结晶，然后暴露于环境湿度下7天。
将该结晶作为样品，测定粉末X-射线粉末衍射，获得图1所示的X-射线粉末衍射图谱。
实施例4：
0.5克安妥沙星盐酸盐加入到21毫升乙腈中，搅拌下加热至溶解，回流1小时后，停止加热，搅拌冷却16小时至室温，抽滤出结晶，35℃真空干燥得到0.2克结晶。
将该结晶作为样品，测定粉末X-射线粉末衍射，获得图1所示的X-射线粉末衍射图谱。
实施例5：
0.5克盐酸安妥沙星盐加入到26毫升DMSO中，搅拌下加热至溶解，回流1小时后，停止加热，搅拌冷却16小时至室温，抽滤出结晶，95％乙醇洗2次，35℃真空干燥得到0.28克结晶。
将该结晶作为样品，测定粉末X-射线粉末衍射，获得图1所示的X-射线粉末衍射图谱。
实施例6
0.5克安妥沙星盐酸盐加入到100毫升DMF中，搅拌下加热至溶解，回流1小时后，停止加热，搅拌冷却16小时至室温，抽滤出结晶，95％乙醇洗2次，35℃真空干燥得到0.28克结晶。
将该结晶作为样品，测定粉末X-射线粉末衍射，获得图1所示的X-射线粉末衍射图谱。
实施例7
0.5克安妥沙星盐酸盐加入到50毫升异丙醇-水混合物(5％水含量)，升温至回流，悬浮液回流3小时后，搅拌冷却10小时至室温，抽滤出结晶，35℃空干燥得到0.47克结晶。
将该结晶作为样品，测定粉末X-射线粉末衍射，获得图1所示的X-射线粉末衍射图谱。
实施例8
制备1000片各含100mg活性成分的片剂的处方：
实施例1的化合物 110g
微晶纤维素 20g
羧甲基纤维素钠 20g
硬脂酸镁 5g
淀粉浆 适量
制备方法：将原辅料干燥后过80目筛，将实施例1化合物、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混匀后加入淀粉浆制粒，烘干后加入硬脂酸镁压片，即得。
实施例9
制备1000瓶各含100mg活性成分的注射剂的处方：
实施例1的化合物 0.1％(w/v)
氯化钠 0.9％(w/v)
注射用水 99％(w/v)
pH值 4.5
制备方法：称取一定量的氯化钠，加注射用水溶解，得到氯化钠溶液，加活性碳搅匀，加热煮沸，趁热过滤脱碳；然后称取一定量的实施例1化合物，加至上述溶液中，搅拌溶解，调节pH值，加注射用水至全量，搅拌、过滤使之混匀。加入适量活性碳，过微孔滤膜(例如0.45μm)于输液瓶中，加塞，轧铝盖，加热灭菌(例如115℃、32分钟)即可。
Claims (8)
1.一种式(I)化合物的结晶形式：
其特征在于X-射线衍射数据(用Cu Kα照射在粉末衍射仪上测定)表征如下表：
2.制备根据权利要求1的盐酸安妥沙星结晶形式的方法，其特征在于在回流下加热盐酸安妥沙星在水，甲醇，乙醇，异丙醇，DMF，DMSO，乙腈的溶液，然后将溶液冷却至0℃并通过过滤收集所得固体。
3.制备根据权利要求1的盐酸安妥沙星结晶形式的方法，其特征在于在回流下加热盐酸安妥沙星在不同比例醇-水混合溶剂的溶液，然后将溶液冷却至0℃并通过过滤收集所得固体。
4.根据权利要求2所述的方法，所选溶剂为水或甲醇。
5.根据权利要求3所述的方法，所述醇选自甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。
6.根据权利要求3所述的方法，所述混合溶剂选自甲醇-水或乙醇-水的混合溶液。
7.一种药物组合体，包含根据权利要求1的结晶形式作为活性成分以及一种或多种可药用载体。
8.根据权利要求7的药物组合物在制造用于治疗细菌感染的药物中的应用。
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| CN 201010140218 CN102020660A (zh) | 2010-04-07 | 2010-04-07 | 一种安妥沙星盐酸盐结晶形式、其制备方法和包含它的药物组合物 |
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
| CN106109407A (zh) * | 2016-08-25 | 2016-11-16 | 安徽环球药业股份有限公司 | 盐酸安妥沙星氯化钠注射液的配制方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1181381A (zh) * | 1997-11-18 | 1998-05-13 | 中国科学院上海药物研究所 | 左旋氧氟沙星类似物的合成及其用途 |
| CN102101865A (zh) * | 2009-12-22 | 2011-06-22 | 江苏九寿堂生物制品有限公司 | 一种喹诺酮类化合物盐酸盐的结晶形式 |
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2010
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