CN103755730A - 马波沙星-钙螯合物及其合成方法和应用 - Google Patents
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Abstract
Description
技术领域
本发明涉及金属螯合物,具体涉及一种以马波沙星为配体的钙螯合物及其合成方法和应用。
背景技术
喹诺酮类药物,即4-喹诺酮的衍生物,是一类重要的有机合成抗菌药物。按照母环结构,喹诺酮类药物可以分为萘啶酸类、吡哌酸类、喹啉酸类及氟嗪酸类。自1962年萘啶酸问世以来,喹诺酮类药物的发展十分迅速,已先后开发出四代药物,目前市场上主要应用的是其第三代药物和少量的第四代药物。喹诺酮类药物具有抗菌谱广、疗效高、不良反应少、生物利用度高、半衰期长等优点;但随着其临床上的广泛应用,其毒性副作用和耐药性问题日益突出,有待于在其基础上开发新型低毒药物。
近年来,通过研究喹诺酮类药物的抗菌作用机理,发现金属离子对该类药物在抗菌活性上有重要影响,而许多金属离子易于与喹诺酮分子结构上的3-羧基和4-羰基配位形成金属螯合物,产生协同效应而使其具有更强的抗菌活性。
马波沙星是一种新型的第三代氟喹诺酮类动物专用抗菌药物(即兽药),其通过口服和注射给药均能吸收良好,属于低毒性药物。大量药理实验研究表明:马波沙星对胸膜肺炎放线杆菌、猪副嗜血杆菌、大肠杆菌、鸡败血支原体、牛支原体等均有较强的抗菌作用,是一类新型的广谱抗菌动物专用药物(李彩云等,动物医学进展,2008;王小红,今日畜牧兽医,2007);同时,马波沙星具有高效价廉、抑菌谱广且低毒性等优点(沈建忠等,畜牧兽医学报,2003)。但截至目前,有关马波沙星的金属配合物或螯合物及其合成和用途的研究尚未见有公开的报道。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种抗菌活性与马波沙星相当,但毒性较马波沙星更低的以马波沙星为配体的钙螯合物及其合成方法和应用。
作为配体的马波沙星(即9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶-[3,2,1-ij](4,1,2)苯并恶二嗪-6-羧酸,英文名-Marbofloxacin),其分子式为C17H19FN4O4,分子量为362.35g/mol,其化学结构式如下:
在该分子结构中,3-羧羟基氧原子与4-羰基氧原子易于与钙离子螯合配位,形成3-羧羟基O与4-羰基O对钙离子的双齿螯合配位方式(以下所述的H-Marbo代表马波沙星,Marbo则代表马波沙星3-羧羟基脱质子后形成的螯合配体)。
本申请所述的马波沙星-钙螯合物中,钙离子Ca(II)的配位数为7,Marbo配体与Ca(II)的物质的量之比为3:1。每个Ca(II)被3个Marbo分别双齿螯合配位,另有一个水分子与Ca(II)单齿配位,从而形成七配位化合物。需要说明的是,三个Marbo配体其中的任意一个的7-哌嗪环上的4’-N,会被质子化为-NH+,从而使该化合物整体呈电中性。本申请所合成的马波沙星-钙螯合物的分子式可表示为:[Ca(Marbo)2(Marbo-H+)(H2O)],其中(Marbo-H+)指Marbo的7-哌嗪环的4’-N质子化为-NH+的内盐产物;所合成的以马波沙星为配体的钙螯合物,其结构式如下式所示:
上述以马波沙星为配体的钙螯合物,可采用下述方法合成:
1)按化学计量比称取马波沙星和硝酸钙(Ca(NO3)2·4H2O),再称取与马波沙星等物质的量的三乙胺,溶于极性溶剂中;所述的极性溶剂为水,或者是水和乙醇或甲醇的组合,其中水占总溶剂量的20%体积以上;
2)所得溶液于20~70℃条件下反应;
3)所得反应液过滤,沉淀物经洗涤、干燥,即得。
以上方法适用于产物主要以沉淀形式存在于反应液中,当产物主要是溶解于反应液中时,则将反应液按以下方法处理:
所得反应液浓缩除去大部分溶剂(优选是除去溶剂加入量的80~95%),加入过量的乙醇,析出沉淀,取出沉淀物经洗涤、干燥,即得。
上述方法中,所述马波沙星与硝酸钙的摩尔比为3:1,所述马波沙星与三乙胺的摩尔比为1:1。
上述方法中,当极性溶剂为水和乙醇或者是水和甲醇的组合时,优选水占总溶剂量的30%体积以上。所述极性溶剂的用量以能够溶解参加反应的原料为宜,通常情况下,以1mmol的硝酸钙为基准计算,全部原料所用溶剂的用量一般为20~200mL。在具体的溶解步骤中,可先将H-Marbo溶于极性溶剂中,然后加入三乙胺反应脱去3-羧酸的质子,再加入硝酸钙(或者是再加入硝酸钙的极性溶剂溶液)反应,生成产物;也可以将H-Marbo和硝酸钙混合后再一起溶解于极性溶剂中,再加入三乙胺进行反应以生成产物。
上述方法中,将各原料溶于极性溶剂中所得的溶液在20~70℃条件下反应的时间通常为1~12h,所得产物的产率即可大于70%;也可根据需要适当延长反应的时间。
上述的方法中,当产物主要以沉淀形式存在于反应液中时,表明产物在反应溶剂中的溶解度较小,可将反应液直接过滤(或者进一步冷却后再过滤,以提高产率),然后将滤饼进行洗涤、干燥,即得到目标产物。当产物主要溶解于反应液中,表明产物在反应溶剂中的溶解性良好,则将反应液过滤后进行蒸发浓缩以除去大部分溶剂,然后加入大量乙醇,使产物以沉淀形式析出,将沉淀再次过滤后进行洗涤、干燥,即得到目标产物。过滤后的滤饼(即沉淀物)依次用少量的水、乙醇进行洗涤;干燥通常在低温(室温~40℃),采用真空干燥或常压鼓风干燥。
为了提高产物的纯度,还可以对干燥所得的产物进行重结晶操作,重结晶产物再次洗涤、干燥,即得到高纯度产物;重结晶时用的溶剂通常为乙醇。
本发明还包括上述以马波沙星为配体的钙螯合物在制备动物专用抗菌药物中的应用。
本发明还包括上述以马波沙星为配体的钙螯合物为有效成份制备的动物专用抗菌药物。
与现有技术相比,本发明将马波沙星与硝酸钙配位合成得到马波沙星-钙螯合物,对其体外抗菌活性和体内急性毒性进行了测试,结果表明,该螯合物对大肠杆菌、肺炎链球菌、铜绿假单胞菌、沙门氏伤寒菌、金黄色葡萄球菌等菌种均有显著的生长抑制作用;在128μg/mL、64μg/mL、32μg/mL的浓度下,其作用效果与马波沙星相当;另一方面,对小鼠的体内急性毒性数据表明,马波沙星-钙螯合物的LD50值为3186mg/Kg,其急性毒性符合欧共体口服急性毒性初级标准和中华人民共和国食品安全性评价3级(低毒)标准,虽然其毒性与马波沙星为同一等级,但其毒性明显低于马波沙星(马波沙星的LD50值为1294mg/kg为3级(低毒)),这表明该马波沙星-钙螯合物在保持马波沙星抗菌活性的基础上显著降低了其口服毒性,而且动物对此钙螯合物的摄入还会同时有助于提高其免疫力和促进生长。
附图说明
图1为本发明实施例1制得的最终产物的红外光谱谱图;
图2为本发明实施例1制得的最终产物的电喷雾质谱谱图;
图3为本发明实施例1制得的最终产物的晶体结构图。
具体实施方式
下面以具体实施例对本发明作进一步说明,但本发明并不局限于这些实施例。
实施例1
取3mmol的H-Marbo溶于15mL水中,呈混悬液;取3mmol的三乙胺逐滴加入到H-Marbo的混悬液中,常温下搅拌反应,溶液逐渐变为澄清。再将1mmol的Ca(NO3)2·4H2O溶于5mL水中,滴加到上述水溶液中,室温下搅拌反应12小时,有大量沉淀生成。过滤,沉淀依次以少量冷水、乙醇洗涤,室温真空干燥4小时,得到白色微晶,经红外光谱、电喷雾质谱和X射线单晶衍射分析进行结构测定,确定为目标螯合物[CaII(Marbo)2(Marbo-H+)(H2O)](产率:75%)。
实施例2
取3mmol的H-Marbo溶于100mL水中,呈混悬液;取3mmol的三乙胺溶于10mL水中,加入到H-Marbo的混悬液中,溶液逐渐变为澄清。再将1mmol的Ca(NO3)2·4H2O溶于20mL水中,滴加到上述水溶液中,50℃下搅拌反应5小时。反应结束后,水溶液澄清,无沉淀物析出。将反应液减压蒸发浓缩至约20mL以除去大部分水溶剂,然后加入100mL乙醇混合使产物析出,充分冷却后析出大量沉淀。过滤,沉淀依次以少量冷水、乙醇洗涤,40℃真空干燥1小时,得到白色微晶,经红外光谱、电喷雾质谱和X射线单晶衍射分析进行结构测定,确定为目标螯合物[CaII(Marbo)2(Marbo-H+)(H2O)](产率:80%)。
实施例3
取3mmol的H-Marbo溶于80mL水/乙醇的混合溶剂中(其中水与乙醇的体积比为1:1),呈混悬液;取3mmol的三乙胺逐滴加入到H-Marbo的混悬液中,溶液逐渐变为澄清。再将1mmol的Ca(NO3)2·4H2O溶于10mL水中,滴加到上述水溶液中,60℃下搅拌反应3小时。反应结束后,水溶液澄清,无沉淀物析出。将反应液减压蒸发浓缩至约20mL以除去大部分溶剂,然后加入100mL乙醇混合使产物析出,充分冷却后析出大量沉淀。过滤,沉淀依次以少量冷水、乙醇洗涤,40℃下常压鼓风干燥3小时,得到白色微晶,经红外光谱、电喷雾质谱和X射线单晶衍射分析进行结构测定,确定为目标螯合物[CaII(Marbo)2(Marbo-H+)(H2O)](产率:85%)。
实施例4
取3mmol的H-Marbo溶于160mL乙醇中,呈混悬液;取3mmol的三乙胺溶于20mL水中,逐滴加入到H-Marbo的混悬液中,溶液逐渐变为澄清。再将1mmol的Ca(NO3)2·4H2O溶于20mL水中,滴加到上述溶液中,70℃下搅拌反应1小时。反应结束后,溶液保持澄清,无沉淀物析出。将反应液减压蒸发浓缩至约20mL以除去大部分溶剂,然后加入200mL乙醇混合使产物析出,充分冷却后析出大量沉淀。过滤,沉淀依次以少量冷水、乙醇洗涤,室温20℃下常压鼓风干燥12小时,得到白色微晶,经红外光谱、电喷雾质谱和X射线单晶衍射进行结构测定,确定为目标螯合物[CaII(Marbo)2(Marbo-H+)(H2O)](产率:75%)。
实施例5
取3mmol的H-Marbo溶于40mL甲醇中,呈混悬液;取3mmol的三乙胺溶于10mL水中,逐滴加入到H-Marbo的混悬液中,溶液逐渐变为澄清。再将1mmol的Ca(NO3)2·4H2O溶于10mL水中,滴加到上述水溶液中,40℃下混合反应10小时。反应结束后,反应液保持澄清,无沉淀物析出。将反应液减压蒸发浓缩至约20mL以除去大部分溶剂,然后加入150mL乙醇混合使产物析出,充分冷却后析出大量沉淀。过滤,沉淀依次以少量冷水、乙醇洗涤,40℃下真空干燥2小时,得到白色微晶,经红外光谱、电喷雾质谱和X射线单晶衍射进行结构测定,确定为目标螯合物[CaII(Marbo)2(Marbo-H+)(H2O)](产率:85%)。
实验例1:马波沙星和本发明实施例1制得的螯合物对5种人畜共患致病性细菌的体外抑菌实验
体外抑菌活性实验(抑菌圈实验)方法:
用纸片法做受试化合物的抑菌活性试验:取适量大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、沙门氏伤寒杆菌、肺炎链球菌分别接种于肉汤培养基,37℃培养18h后用麦氏管比浊法配成3×108/mL的菌液,稀释为3×105/mL的菌液,用灭菌棉签沾取菌液均匀地涂布于分好区的琼脂平皿上,将药敏纸片浸入药液中充分浸透后取出,去除纸片上多余的药液,纸片干燥后,将纸片贴在涂有细菌的培养基上。37℃的恒温箱中培养12~18h取出,用游标卡尺测量抑菌圈的大小,判断药物抑菌活性。表1列出了马波沙星及其钙螯合物的体外抑菌活性筛选结果:
表1:马波沙星及其钙螯合物对临床常见5种人畜共患致病性细菌的体外抑菌活性
注:1、化合物均溶解于水中配制成水溶液,进行抑菌活性测定;
2、表中数字指抑菌圈直径(Φ),以厘米(cm)为单位,同一浓度下,Φ越大,表明药物的抗菌能力越强;
实验例2:马波沙星和本发明实施例1制得的马波沙星-钙螯合物的小鼠口服急毒实验
小鼠口服急性毒性实验方法如下:
选取20只20~22g健康昆明种小鼠,雌雄各半,随机分成2组。药物组按照不同剂量灌胃给药,对照组灌胃给予等量的生理盐水,一次性灌胃,连续观察7天。于第8天对小鼠称重后颈椎脱臼处死,立即取其肝脏、肾脏等内脏器官观察病理变化。再根据改良寇氏法计算半数致死量(LD50)。
毒性测试实验结果如下:
1、马波沙星(H-Marbo):
经预实验,H-Marbo不易溶于水,制成混悬液,测得其毒性剂量范围475~3560mg/Kg,相邻两组剂量比r约为0.75。根据简化寇氏法计算正式实验结果后,求得H-Marbo的LD50为1294mg/Kg,LD50可信限为1034~1621mg/Kg。小鼠死亡发生于给药后8~24小时之内,主要症状为精神沉郁、呕吐、背毛松乱无光泽、眯眼嗜睡。剖检死亡小鼠可见胃膨大、充满浅黄色液体、胃壁薄,达24小时死亡的小鼠肝、肾色淡,其余内脏器官无肉眼可见病理变化,并作病理切片观察脏器病变情况。
结论:按欧共体急性口服毒性的分级标准,H-Marbo符合毒性初级标准;按中华人民共和国食品安全性评价标准,H-Marbo符合3级标准,即为低毒化合物。
2、马波沙星–钙螯合物[CaII(Marbo)2(Marbo-H+)(H2O)]:
经预实验,马波沙星–钙螯合物不易溶于水,制成混悬液,测得其毒性剂量范围1800~5500mg/Kg,相邻两组剂量比r约为0.75。根据简化寇氏法计算正式试验结果后,求得马波沙星–钙螯合物的LD50为3186mg/Kg,LD50可信限为2732~3763mg/Kg。小鼠死亡发生于给药后8~24小时之内,主要症状为精神沉郁、呕吐、背毛松乱无光泽、眯眼嗜睡。剖检死亡小鼠可见胃膨大、充满浅黄色液体、胃壁薄,达24小时死亡的小鼠肝、肾色淡,其余内脏器官无肉眼可见病理变化,并作病理切片观察脏器病变情况。
结论:按欧共体急性口服毒性的分级标准,马波沙星–钙螯合物符合毒性初级标准;按中华人民共和国食品安全性评价标准,马波沙星–钙螯合物符合3级标准,即为低毒化合物;但其LD50约为马波沙星的2.5倍,表明其毒性显著低于马波沙星。
Claims (5)
2.权利要求1所述的以马波沙星为配体的钙螯合物的合成方法,包括以下步骤:
1)按化学计量比称取马波沙星和硝酸钙,再称取与马波沙星等物质的量的三乙胺,溶于极性溶剂中;所述的极性溶剂为水,或者是水和乙醇或甲醇的组合,其中水占总溶剂量的20%体积以上;
2)所得溶液于20~70℃条件下反应;
3)所得反应液过滤,沉淀物经洗涤、干燥,即得。
3.权利要求1所述的以马波沙星为配体的钙螯合物的合成方法,包括以下步骤:
1)按化学计量比称取马波沙星和硝酸钙,再称取与马波沙星等物质的量的三乙胺,溶于极性溶剂中;所述的极性溶剂为水,或者是水和乙醇或甲醇的组合,其中水占总溶剂量的20%体积以上;
2)所得溶液于20~70℃条件下反应;
3)所得反应液浓缩除去大部分溶剂,加入过量的乙醇,析出沉淀,取出沉淀物经洗涤、干燥,即得。
4.权利要求1所述的以马波沙星为配体的钙螯合物在制备动物专用抗菌药物中的应用。
5.以权利要求1所述的以马波沙星为配体的钙螯合物为有效成份制备的动物专用抗菌药物。
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