CN113072611B - 一种甘草次酸修饰的多吡啶钌配合物抗菌剂的制备方法 - Google Patents
一种甘草次酸修饰的多吡啶钌配合物抗菌剂的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于抗菌医药技术领域，具体涉及一种甘草次酸修饰的多吡啶钌配合物及其制备方法和应用。本发明设计合成了一系列甘草次酸修饰的多吡啶钌配合物并进行了抗菌活性研究。实验结果表明，本发明提供的甘草次酸修饰的多吡啶钌配合物对金黄色葡萄球菌具有优异的抑菌活性和抗生物膜活性，且能较好的抑制溶血素的分泌。
Description
技术领域
本发明属于抗菌医药技术领域，具体涉及一种甘草次酸修饰的多吡啶钌配合物抗菌剂的制备方法。
背景技术
正如世界卫生组织在最近的一份报告中所警告的那样，由于细菌微生物对抗生素具有耐药性，细菌感染疾病引起的死亡再次成为人类健康问题中最令人关切的问题之一。金黄色葡萄球菌是一种重要的病原菌，它属于葡萄球菌属是革兰阳性菌的典型代表，可引起许多严重感染，如皮肤软组织的化脓性感染、败血症、坏死性肺炎等。然而，抗生素的广泛使用导致了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的出现。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌具有不均一耐药性、光谱耐药性、生长特殊，这些特性降低了万古霉素、替佳环素等传统治疗金黄色葡萄球菌感染的抗生素的有效性。
天然产物在预防和治疗慢性疾病方面有许多好处，从中提取的抗氧化剂具有潜在的抗菌活性。甘草是一种常见的中草药，具有抗炎、抗菌、抗肿瘤、抗利尿等作用。甘草的主要生物活性成分为三萜皂苷和各类黄酮类化合物，甘草的许多性质都归因与甘草次酸（GA）。然而有些患者在服用甘草制剂后会出现水肿和血压升高等症状，且如今甘草被列入国家重点保护野生药材，因此开发甘草次酸衍生物在抑菌方面尤为重要。从GA的结构来看，具有-COOH和-OH两种官能团，其合成成本低，制备方便，具有可修饰性，已合成了许多衍生物。-COOH是结构修饰和参与各种生物活动的重要位点，可通过与各种醛类缩合提高其生物活性。
已报道出很多关于过渡金属的抗菌研究，其中钌配合物最为典型。钌的性质很适合在生理相关条件下药理氧化态(II-IV)。此外，这些氧化态之间相互转化的能垒相对较低，允许在细胞内随时发生氧化态变化。Ru配合物作为一种具有选择性的抗转移性和低全身毒性的抗菌药物，是目前药物化学领域中备受关注的研究对象。钌与亚胺配体的合成为创新金属药物提供了许多途径，研究发现功能的多吡啶具有广泛的潜在性质，可用作DNA结合剂、抗菌剂、抗癌剂等。一些GA修饰的钌配合物已被用作抗炎和抗氧化剂。不同的GA衍生物也被报道具有抑菌作用作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种抑制金黄色葡萄球菌生长、抑制溶血素分泌以及抑制生物膜形成的甘草次酸修饰的钌配合物及其制备和应用。合成的甘草次酸多吡啶钌配合物能抑制金黄色葡萄球菌生长、抑制溶血素形成以及抑制生物膜形成。
为解决上述问题，本发明提供一种甘草次酸修饰的多吡啶钌配合物，所述配合物具有式Ⅰ所示的结构：
式Ⅰ；
其中选自以下任意结构：
。
优选地，所述配合物的结构具有以下Ru1～Ru3任一结构：
Ru1；
Ru2；
Ru3。
优选的，所述配合物的制备方法包括以下步骤：
（1）将式Ⅰ-a所示对羟基苯甲醛与式Ⅰ-b 所示N-(4-溴丁基)邻苯二甲酰亚胺在催化剂的作用下进行反应，得到式Ⅰ-c所示 4-(4-(1,3-二氧异吲哚-2-基）丁氧基）苯甲醛；
（2）式Ⅰ-c与式Ⅰ-d 所示[1,10]-菲罗啉二酮在碱性条件下进行反应，得到式Ⅰ-e所示2-(4-(4-(1H-咪唑并[4,5-f][1,10]菲咯啉-2-基）苯氧基）丁基）二氢吲哚-1,3-二酮；
（3）式Ⅰ-e脱保护得到式Ⅰ-f；
（4）式Ⅰ-f与式I-g所示甘草次酸在偶联剂作用下进行反应，得到配体式Ⅰ-h，反应完成后，用二氯甲烷/甲醇进行提纯；
（5）将式Ⅰ-h与式I-i～式Ⅰ-k进行反应，得到式Ⅰ所示[Ru(N-N)2L](PF6)2，反应完成后，在体系中加入过量的饱和KPF6溶液，收集析出的固体，然后硅胶柱（乙腈/KNO3水溶液）提纯；
。
优选的，所述步骤（1）中的催化剂为K2CO3，反应的温度为80～85℃，时间为12h。
优选的，所述步骤（2）中的碱是CH3COONH4，反应温度为120℃，时间为3h。
优选的，所述步骤（3）中的反应温度为80～85℃，时间为12h。
优选的，所述步骤（4）中的偶联试剂选为六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷，N,N-二异丙基乙胺，反应温度为40℃，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
优选的，所述步骤（5）中的反应所选溶剂为乙醇/水(3:1)温度为75℃，时间为24h。
优选的，所述甘草次酸修饰多吡啶钌配合物应用于抗菌药物的制备。
优选的，所述甘草次酸修饰多吡啶钌配合物在制备能够抑制金黄色葡萄球菌生长、生物膜形成以及溶血素分泌的抗菌药物中的应用。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明设计合成了一系列甘草次酸修饰的多吡啶钌配合物并进行了抗菌活性研究，所述配合物具有式Ⅰ所示结构。实验结果表明，本发明提供的甘草次酸修饰的多吡啶钌配合物对金黄色葡萄球菌具有优异的抑菌活性和抗生物膜活性，且能较好的抑制溶血素的分泌。由此可见，本发明提供的甘草次酸修饰的多吡啶钌配合物在抑菌方面有一定的潜力。
附图说明
图1为本发明配合物Ru2抑制金黄色葡萄球菌生长动力学效应图；
图2为本发明配合物Ru2抑制金黄色葡萄球菌生物膜形成的效应图；
图3为本发明配合物Ru2抑制金黄色葡萄球菌溶血素分泌的效应图。
具体实施方式
下面结合实例对本发明进行进一步的说明。
实施例1
（1）配体的制备
将对羟基苯甲醛(5mmoL)与N-(4-溴丁基)邻苯二甲酰亚胺(7mmoL)在K2CO3(7mmoL)的作用下进行反应，得式Ⅰ-c。
称取合成的式Ⅰ-c(5mmoL) 与邻菲罗啉(5mmoL)，在碱性条件下进行反应，得式Ⅰ-e。其中，碱是醋酸铵(100mmoL)，反应温度为120℃，时间为3h。
取式Ⅰ-e(5mmoL)、水合肼(5mmoL)、乙醇50mL回流反应12h。反应结束后通过旋蒸除去乙醇，收集沉淀，水洗，干燥，得式Ⅰ-f。
式Ⅰ-f与式I-g甘草次酸、PYBOP(1.8 mmoL),DIPEA(1.5 mmoL)在DMF中，在40 ℃氮气保护下反应12 h，反应结束后，冷却至室温，用二氯甲烷/甲醇进行提纯，得到配体式Ⅰ-h。
（2）制备配合物Ru1
将上述配体式Ⅰ-h(1mmol)与式Ⅰ-i(1 mmoL)反应，以乙醇/水(3:1)作溶剂，在75℃氮气保护下反应12 h，反应结束后，冷却至室温，在体系中加入过量的饱和KPF6溶液,收集析出的固体，并用硅胶柱（乙腈/KNO3水溶液）进行分离，提纯，干燥即得配合物Ru1。
（3）制备配合物Ru2
将上述配体式Ⅰ-h(1mmol)与式Ⅰ-j(1 mmoL)反应，以乙醇/水(3:1)作溶剂，在75℃氮气保护下反应12 h，反应结束后，冷却至室温，在体系中加入过量的饱和KPF6溶液,收集析出的固体，并用硅胶柱（乙腈/KNO3水溶液）进行分离，提纯，干燥即得配合物Ru2。
（4）制备配合物Ru3
将上述配体式Ⅰ-h(1 mmol)与式Ⅰ-k(1 mmoL)反应，以乙醇/水(3:1)作溶剂，在75℃氮气保护下反应12 h，反应结束后，冷却至室温，在体系中加入过量的饱和KPF6溶液，收集析出的固体，并用硅胶柱（乙腈/KNO3水溶液）进行分离，提纯，干燥即得配合物Ru3。
上述反应如以下反应路线所示：
实施例2
体外抗菌活性试验
（1）微量肉汤稀释法
培养金黄色葡萄球菌，培养至对数生长期，然后用LB培养基稀释1000倍。由于配合物不溶于水，已用DMSO溶解。取无菌96孔板，最左边孔除外每孔加入无菌水(50µL)，在最左边的孔加入1.25mg/mL的配合物(100µL)，再往96孔板中加入已稀释好的细菌悬浮液(200µL)。此时每孔的最终药物浓度从左到右依次为：250，125，62.5，31.25，15.6，7.8，3.9，1.95，0.98，0.5，0.2，0.1µg/mL；其余药物操作同上；将96孔板放入37℃恒温培养箱20h后，观察结果。观察孔板的浑浊情况，其中澄清的给药孔所对应的最低药物浓度即为MIC（最低抑菌浓度）。
为了确保抗菌实验的准确性，这个测试是重复了三遍，结果一致。甘草次酸以及甘草次酸修饰的钌配合物Ru1～Ru3的抗菌活性如表1所示。
表1甘草次酸以及甘草次酸修饰的钌配合物Ru1～Ru3的最低抑菌浓度(MIC）
试验结果表明，Ru1、Ru2、Ru3对金黄色葡萄球菌的生长均有抑制作用，其中Ru2活性最为突出，对金黄色葡萄球菌的MIC＝3.9µg/mL，说明Ru2具有较好的抗菌活性，而GA对金黄色葡萄球菌几乎无活性。
（2）细菌培养的生长动力学
具体的，将含有Ru2浓度约为3.9µg/mL和1.95µg/mL的金黄色葡萄球菌液在37℃下孵育。以无样品的培养基为空白对照，每30min测量一次OD600。根据时间绘制测量值，得到细菌样本的生长曲线。利用所获得的结果可以确定Ru2是否抑制了细菌的生长。
从图1看出，加药组生长曲线发生明显变化，细菌不能达到正常的生长高峰进入对数生长期，8h后进入衰亡期。而对照菌却持续生长，完成了正常的生长过程即经过对数期、稳定期、逐步进入衰亡期。由此说明，本发明的钌配合物影响了细胞的分裂和增殖，破坏细胞正常的生长周期。
（3）抑制生物膜的形成
由于配合物不溶于水，样品已在DMSO中溶解。金黄色葡萄球菌纽曼菌株在TSB培养基中培养5小时。然后用TSB培养基1:1000稀释培养物。然后在24孔微量滴定板上填充1.5mL等量的细菌培养液，有钌配合物或没有钌配合物。37℃菌箱孵育48 h后，采用无菌水洗两次，晾干。用0.1%结晶紫溶液滤过微量滴定板15分钟。用无菌水洗涤去除多余污渍。将附着在生物膜上的结晶紫用醋酸溶解，在595nm处测定每孔吸光度以指示生物膜的形成。
从图2看出，暴露在1.95µg/mL或1 µg/mL Ru2下48小时后，生物膜的形成显著减少(分别减少了57.2%和8.8%)。值得注意的是，亚抑菌浓度的Ru2配合物能明显抑制生物膜的形成，并且药效呈现出一定的剂量依赖性。
（4）抑制溶血素分泌
将兔血液用BSA缓冲液(20 mM KH2PO4、150 mM NaCl、1 mM MgCl2、1 mg/mL BSA)洗2次，制备兔血细胞，离心收集(2000×g, 2 min)。取0.5 mL细菌标本离心(12000×g, 4℃，5 min)，取上清液，37℃培养24小时。取BSA缓冲液稀释1 ml，150µL菌上清液与25µL去纤维兔红细胞混合。37℃孵育30 min后，用离心(2000×g，室温，2 min)取出完整血细胞，在543nm处测定上清的光密度。
从图3看出，Ru2浓度在1µg/mL时，兔血红细胞部分破裂，说明培养物上清的溶血活性已经明显下降，而后随着药物浓度的增大，这种抑制作用呈现剂量依赖，在浓度达到1.95µg/mL时，兔血红细胞保持完整，说明几乎完全抑制细菌溶血素的分泌。而对照组（无钌配合物）兔血红细胞完全破裂，并且为了证明红细胞破裂不是由于培养基和BSA缓冲液导致，我们还做了无菌对照。实验结果表示，红细胞保持完整，说明红细胞破裂是由细菌分泌溶血素导致，而钌配合物能有效抑制细菌溶血素的分泌。
试验结果表明，GA和Ru1和Ru3抑菌活性相对较差，而Ru2（3.9µg/mL）表现出明显抑菌活性，且能抑制金黄色葡萄球菌生物膜的形成以及溶血素的分泌。
Claims (7)
1.一种甘草次酸修饰的多吡啶钌配合物在制备能够抑制金黄色葡萄球菌生长、生物膜形成以及溶血素分泌的抗菌药物中的应用，其特征在于：所述配合物具有以下Ru2所示结构：
Ru2。
2.根据权利要求1所述应用，其特征在于：所述配合物的制备方法包括以下步骤：
（1）将式Ⅰ-a对羟基苯甲醛与式Ⅰ-b所示 N-(4-溴丁基)邻苯二甲酰亚胺在催化剂的作用下进行反应，得到式Ⅰ-c 所示4-(4-(1,3-二氧异吲哚-2-基)丁氧基）苯甲醛；
（2）式Ⅰ-c与式Ⅰ-d所示[1,10]-菲罗啉二酮在碱性条件下进行反应，得到式Ⅰ-e所示2-(4-(4-(1H-咪唑并[4,5-f] [1,10]菲咯啉-2-基）苯氧基）丁基）二氢吲哚-1,3-二酮；
（3）式Ⅰ-e脱保护得到式Ⅰ-f；
（4）式Ⅰ-f与式I-g所示甘草次酸在偶联剂作用下进行反应，得到配体式Ⅰ-h，反应完成后，用二氯甲烷/甲醇进行提纯；
（5）将式Ⅰ-h与式Ⅰ-j进行反应，得到式Ru2所示[Ru(N-N)2L](PF6)2，反应完成后，在体系中加入过量的饱和KPF6溶液，收集析出的固体，然后硅胶柱乙腈/KNO3水溶液提纯；
。
3.根据权利要求2所述应用，其特征在于：所述步骤（1）中的催化剂为K2CO3，反应的温度为80～85℃，时间为12h。
4.根据权利要求2所述应用，其特征在于：所述步骤（2）中的碱是CH3COONH4，反应温度为120℃，时间为3h。
5.根据权利要求2所述应用，其特征在于：所述步骤（3）中的反应温度为80～85℃，时间为12h。
6.根据权利要求2所述应用，其特征在于：所述步骤（4）中的偶联试剂选为六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷、N,N-二异丙基乙胺，反应温度为40℃，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
7.根据权利要求2所述应用，其特征在于：所述步骤（5）中的反应所选溶剂为体积比为3:1的乙醇/水溶液，温度为75℃，时间为24h。
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