CN103804393A - 马波沙星稀土螯合物及其合成方法和应用 - Google Patents

马波沙星稀土螯合物及其合成方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类马波沙星稀土螯合物及其合成方法和应用。所述马波沙星稀土螯合物的结构式如下式(Ⅰ)所示：其中，Ln(Ⅲ)表示某种选自元素周期表中的三价稀土金属离子。所述的马波沙星稀土螯合物可采用常压溶液法进行合成。申请人通过考察发现，马波沙星稀土螯合物对多种菌种的抑菌活性与马波沙星相当，而其毒性则明显低于马波沙星，其中大部分稀土螯合物毒性符合欧共体急性口服毒性不分级标准和中华人民共和国食品安全性评价2级标准，其中测得镧螯合物的LD50值为11.123g/kg，镥螯合物为1级（无毒化合物），而马波沙星的LD50值为1.294g/kg为3级(低毒)。

Description

马波沙星稀土螯合物及其合成方法和应用
技术领域
本发明涉及金属螯合物，具体涉及以马波沙星为配体的稀土螯合物及其合成方法和应用。
背景技术
喹诺酮类药物，即4-喹诺酮的衍生物，是一类重要的合成抗菌药物。按照母环结构，喹诺酮类药物可以分为萘啶酸类、吡哌酸类、喹啉酸类及氟嗪酸类。自1962年萘啶酸问世以来，近些年来喹诺酮类药物的发展十分迅速，目前已经发展到第四代药物。喹诺酮类药物具有抗菌谱广、疗效高、不良反应少、生物利用度高、半衰期长等优点；但随着其临床上的广泛应用，耐药性问题已经变得比较突出，如果解决喹诺酮类药物的耐药性问题，是一个亟待解决的问题。
近年来，通过研究喹诺酮类药物的抗菌作用机理，发现金属离子对该类药物在抗菌活性上有重要影响，而许多金属离子易于与喹诺酮分子结构上的3-羧基和4-羰基配位形成金属螯合物，产生协同效应而使其具有更强的抗菌活性。
马波沙星是第三代氟喹诺酮类动物专用抗菌药物，通过抑制细菌的DNA旋转酶而抑制细菌生长，对革兰氏阴性菌/阳性菌和支原体具有抗菌作用。已有的研究报道显示，马波沙星对多杀性巴氏杆菌、溶血性巴氏杆菌、多数肠杆菌、多杀性巴斯德氏菌、绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌、昏睡嗜血杆菌及支原体等均有显著的生长抑制活性。马波沙星通过口服和注射给药均能吸收良好，但其属于低毒性药物，从用药安全上来说，人们更希望能获得抗菌活性显著且毒性比马波沙星更低(即实际无毒或无毒)的马波沙星替代品。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种抗菌活性与马波沙星相当，但毒性较马波沙星更低的以马波沙星为配体的稀土螯合物及其合成方法和应用。
本发明以马波沙星为有机活性配体，与多种稀土金属离子进行合成反应，得到一系列抗菌活性与马波沙星相当，但毒性较马波沙星更低的马波沙星稀土螯合物。
马波沙星(即9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶-[3,2,1-ij](4,1,2)苯并恶二嗪-6-羧酸，英文名-Marbofloxacin)，其分子式为C17H19FN4O4，分子量为362.35g/mol，其化学结构式如下：
Figure BDA0000463599730000021
在该分子结构中，其3-羧基和4-羰基上的氧原子均有较强的螯合配位能力，与稀土金属离子具有配位亲和性。在与稀土金属离子的配位反应中，可形成如下配位方式(以下所述的H-Marbo为马波沙星的简称，Marbo则为马波沙星的3-羧羟基脱质子后作为螯合配体的简称)：
羧羟基O与羰基O双齿螯合方式：以H-Marbo的3-羧羟基脱去质子后的氧原子和4-羰基氧原子与稀土金属离子螯合配位。本申请所涉及的稀土金属螯合物中，稀土金属离子(以Ln(III)表示)的配位数为8，配体Marbo可与Ln(III)形成物质的量之比为4：1类型的螯合物。每个稀土离子被4个Marbo配体分别以3-羧羟基氧原子和4-酮羰基氧原子螯合配位，形成八配位的螯合物。需要说明的是，由于在整个化合物中，存在一个质子(即H+)会质子化其中任意一个Marbo配体的7-哌嗪环上的4’-N，形成质子化的－NH+，从而使该类稀土螯合物整体呈电中性。本申请所合成的马波沙星稀土螯合物的分子式可表示为：[Ln(Marbo)3(Marbo-H+)]，其中(Marbo-H+)指Marbo的7-哌嗪环的4’-N质子化为－NH+的内盐产物；所合成的马波沙星稀土螯合物，其结构式如下式(Ⅰ)所示：
Figure BDA0000463599730000022
其中，Ln(Ⅲ)表示某种选自元素周期表中的三价稀土金属离子。
上述结构式中，Ln(Ⅲ)优选为La(Ⅲ)、Nd(Ⅲ)、Er(Ⅲ)、Tb(Ⅲ)、Eu(Ⅲ)、Gd(Ⅲ)、Y(Ⅲ)、Tm(Ⅲ)、Dy(Ⅲ)、Yb(Ⅲ)、Lu(Ⅲ)或Ho(Ⅲ)。
上述以马波沙星为配体的稀土螯合物，可采用下述方法合成，包括以下步骤：
1)按化学计量比称取马波沙星和稀土金属盐，再称取与马波沙星等物质的量的三乙胺，溶于极性溶剂中；
2)所得溶液于20～70℃条件下反应；
3)所得反应液过滤，沉淀物经洗涤、干燥，即得到相应的稀土螯合物。
以上方法适用于产物主要以沉淀形式存在于反应液中，当产物主要是溶解于反应液中时，则将反应液按以下方法处理：
将反应液浓缩除去大部分溶剂(优选是除去溶剂加入量的80～95%)，加入过量的乙醇或水(根据产物的溶解性决定)，析出沉淀，取出沉淀物经洗涤、干燥，得到相应的稀土螯合物。
上述方法中，所述的稀土金属盐为稀土金属盐酸盐或稀土金属硝酸盐。所述的稀土金属盐酸盐即稀土金属氯化物，具体可以是LaCl3·6H2O、NdCl3·6H2O、EuCl3·6H2O、GdCl3·6H2O、TbCl3·6H2O、DyCl3·6H2O、HoCl3·6H2O、ErCl3·6H2O、TmCl3·6H2O、YbCl3·6H2O、LuCl3·6H2O或YCl3·6H2O；所述的稀土金属硝酸盐具体可以是La(NO3)3·6H2O、Lu(NO3)3·xH2O、Eu(NO3)3·6H2O、Nd(NO3)3·6H2O、Gd(NO3)3·6H2O、Ho(NO3)3·6H2O、Er(NO3)3·5H2O、Y(NO3)3·6H2O、Yb(NO3)3·5H2O、Tm(NO3)3·6H2O、Tb(NO3)3·6H2O或Dy(NO3)3·6H2O。
上述方法中，所述马波沙星与稀土金属盐(以稀土金属离子计)的摩尔比通常为4：1，所述马波沙星与三乙胺的摩尔比为1：1。
上述方法中，所述的极性溶剂为水，或者是水和乙醇或甲醇的组合，其中水占总溶剂量的20%体积以上。当极性溶剂为水和乙醇或者是水和甲醇的组合时，优选水占总溶剂量的30%体积以上。所述极性溶剂的用量以能够溶解参加反应的原料为宜，通常情况下，以1mmol的稀土金属盐计算，全部原料所用溶剂的总用量一般为20～200mL。在具体的溶解步骤中，可先将H-Marbo溶于极性溶剂中，然后加入三乙胺反应生成Marbo的盐，再加入稀土金属盐(或者是再加入稀土金属盐的极性溶剂溶液)进行反应；也可以将H-Marbo和稀土金属盐混合后再一起溶解于极性溶剂中，再加入三乙胺进行反应。
上述方法中，将各原料溶于极性溶剂中所得的溶液在20～70℃条件下反应的时间通常为1～12h，所得产物的产率即可大于70%；也可根据需要延长反应的时间。
上述方法中，洗涤沉淀物所用的溶剂根据产物的溶解性确定，如产物在水中的溶解度较小，则用水、乙醇先后洗涤沉淀物；如产物易溶于水，则用乙醇洗涤沉淀。干燥通常采用低温(室温～40℃)真空干燥。
为了提高产物的纯度，还可以对干燥所得的产物进行重结晶操作，重结晶产物再次洗涤、干燥，得到高纯度产物；重结晶时用的溶剂通常为乙醇。
本发明还包括上述以马波沙星为配体的稀土螯合物在制备动物专用抗菌药物中的应用。
本发明还包括上述以马波沙星为配体的稀土螯合物为有效成份制备的动物专用抗菌药物。
与现有技术相比，本发明将马波沙星与稀土金属离子配位合成一系列新的马波沙星稀土螯合物，申请人通过考察发现其对沙门氏伤寒杆菌、化脓性肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌等菌种表现出良好的抑菌活性，在512μg/mL、256μg/mL、128μg/mL、64μg/mL的浓度下，它们的抑菌活性不低于马波沙星；另一方面，小鼠急毒实验表明，所得的马波沙星稀土金属螯合物的毒性明显低于马波沙星，其中大部分稀土螯合物毒性符合欧共体急性口服毒性不分级标准和中华人民共和国食品安全性评价2级(实际无毒化合物)标准，其中测得镧螯合物的LD50值为11.123g/kg，镥螯合物为1级(无毒化合物)，而马波沙星的LD50值为1.294g/kg为3级(低毒)。
附图说明
附图1为本发明实施例1制得的最终产物的红外光谱谱图；
附图2为本发明实施例1制得的最终产物的电喷雾质谱谱图；
附图3为本发明实施例1制得的最终产物的晶体结构图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不局限于这些实施例。
实施例1：以溶液法合成Marbo–Er(Ⅲ)螯合物：
取4mmol的H-Marbo溶于50mL甲醇中，呈混悬液；取4mmol的三乙胺溶于10mL水中，加入到H-Marbo的混悬液中，溶液逐渐变为澄清，表明Marbo已转变为盐的形式。再将1mmol的Er(NO3)3·5H2O溶于10mL水中，滴加到上述溶液中，60℃下混合反应2小时。反应结束后，为浅黄色溶液，有一定量沉淀生成。将反应液减压蒸发浓缩至约20mL以除去大部分溶剂，然后加入100mL乙醇混合，充分冷却后析出大量浅黄色沉淀。过滤，沉淀依次用冷水、乙醇洗涤，真空干燥，得到淡黄色固体。产物经红外光谱、电喷雾质谱和X射线单晶衍射分析进行结构测定，确定为目标螯合物[ErⅢ(Marbo)3(Marbo-H+)](产率：85%)。产物的红外光谱谱图、电喷雾质谱谱图和晶体结构图分别如图1、图2和图3所示。
实施例2：以溶液法合成Marbo–Nd(Ⅲ)螯合物：
取4mmol的H-Marbo溶于160mL水中，呈混悬液；取4mmol的三乙胺溶于20mL水中，加入到H-Marbo的混悬液中，溶液逐渐变为澄清，表明Marbo已转变为盐的形式。再将1mmol的NdCl3·6H2O溶于20mL水中，滴加到上述水溶液中，室温下混合反应12小时。反应结束后，水溶液澄清。将反应液减压蒸发浓缩至约20mL以除去大部分溶剂，然后加入200mL乙醇混合使产物析出，充分冷却后析出大量浅绿色沉淀。过滤，沉淀依次用冷水、乙醇洗涤，真空干燥，得到淡绿色固体。产物经红外光谱、电喷雾质谱和X射线单晶衍射分析进行结构测定，确定为目标螯合物[NdⅢ(Marbo)3(Marbo-H+)](产率：80%)。
实施例3：以溶液法合成Marbo–La(Ⅲ)螯合物：
取4mmol的H-Marbo溶于50mL水/乙醇的混合溶剂中(其中水与乙醇的体积比为3：1)，呈混悬液；取4mmol的三乙胺，逐滴加入到H-Marbo的混悬液中，溶液逐渐变为澄清，表明Marbo已转变为盐的形式。再将1mmol的LaCl3·6H2O溶于20mL水中，滴加到上述水溶液中，室温下混合反应10小时。反应结束后，有大量白色沉淀生成。过滤，沉淀先后以冷水、乙醇洗涤，真空干燥，得到白色固体。产物经红外光谱、电喷雾质谱和X射线单晶衍射分析进行结构测定，确定为目标螯合物[LaⅢ(Marbo)3(Marbo-H+)](产率：90%)。
实施例4：以溶液法合成Marbo–Eu(Ⅲ)螯合物：
取4mmol的H-Marbo溶于40mL水中，呈混悬液；取4mmol的三乙胺溶于20mL水中，加入到H-Marbo的混悬液中，溶液逐渐变为澄清，表明Marbo已转变为盐的形式。再将1mmol的Eu(NO3)3·6H2O溶于10mL水中，滴加到上述水溶液中，40℃下混合反应7小时。反应结束后，为浅黄色透明溶液。将反应液减压蒸发浓缩至约20mL以除去大部分溶剂，然后加入200mL乙醇混合使产物析出，充分冷却后析出大量浅黄色沉淀。过滤，沉淀依次用冷水、乙醇洗涤，真空干燥，得到淡黄色固体。产物经红外光谱、电喷雾质谱和X射线单晶衍射分析进行结构测定，确定为目标螯合物[EuⅢ(Marbo)3(Marbo-H+)](产率：85%)。
实施例5：以溶液法合成Marbo–Lu(Ⅲ)螯合物：
取4mmol的H-Marbo溶于80mL乙醇中，呈混悬液；取4mmol的三乙胺溶于10mL水中，加入到H-Marbo的混悬液中，溶液逐渐变为澄清，表明Marbo已转变为盐的形式。再将1mmol的Lu(NO3)3·H2O溶于10mL水中，滴加到上述水溶液中，50℃下混合反应5小时。反应结束后，有一定量沉淀析出，反应液为浅黄色。将反应液充分冷却后，析出更多量的浅黄色沉淀。过滤，沉淀依次用冷水、乙醇洗涤，真空干燥，得到浅黄色固体。产物经红外光谱、电喷雾质谱和X射线单晶衍射分析进行结构测定，确定为目标螯合物[LuⅢ(Marbo)3(Marbo-H+)](产率：75%)。
实施例6：以溶液法合成Marbo–Tb(Ⅲ)螯合物：
取4mmol的H-Marbo溶于10mL水中，呈混悬液；取4mmol的三乙胺，逐滴滴加到H-Marbo的混悬液中，溶液逐渐变为澄清，表明Marbo已转变为盐的形式。再将1mmol的Tb(NO3)3·6H2O溶于10mL水中，滴加到上述水溶液中，60℃下混合反应3小时。反应结束后，为浅黄色透明溶液。将反应液减压蒸发浓缩至约20mL以除去大部分溶剂，然后加入150mL乙醇混合使产物析出，充分冷却后析出大量浅黄色沉淀。过滤，沉淀依次用冷水、乙醇洗涤，真空干燥，得到浅黄色固体。产物经红外光谱、电喷雾质谱和X射线单晶衍射分析进行结构测定，确定为目标螯合物[TbⅢ(Marbo)3(Marbo-H+)](产率：80%)。
实施例7：以溶液法合成Marbo–Dy(Ⅲ)螯合物：
取4mmol的H-Marbo溶于100mL水中，呈混悬液；取4mmol的三乙胺溶于10mL水中，加入到H-Marbo的混悬液中，溶液逐渐变为澄清，表明Marbo已转变为盐的形式。再将1mmol的Dy(NO3)3.6H2O溶于10mL水中，滴加到上述水溶液中，30℃下混合反应7小时。反应结束后，为浅黄色透明溶液。将反应液减压蒸发浓缩至约20mL以除去大部分溶剂，然后加入100mL乙醇混合使产物析出，充分冷却后析出大量浅黄色沉淀。过滤，沉淀依次用冷水、乙醇洗涤，真空干燥，得到浅黄色固体。产物经红外光谱、电喷雾质谱和X射线单晶衍射分析进行结构测定，确定为目标螯合物[DyⅢ(Marbo)3(Marbo-H+)](产率：70%)。
实施例8：以溶液法合成Marbo–Yb(Ⅲ)螯合物：
取4mmol的H-Marbo溶于50mL水中，呈混悬液；取4mmol的三乙胺溶于10mL水中，加入到H-Marbo的混悬液中，溶液逐渐变为澄清，表明Marbo已转变为盐的形式。再将1mmol的Yb(NO3)3·6H2O溶于10mL水中，滴加到上述水溶液中，70℃下混合反应1小时。反应结束后，为浅黄色透明溶液。将反应液减压蒸发浓缩至约20mL以除去大部分溶剂，然后加入200mL乙醇混合使产物析出，充分冷却后析出大量浅黄色沉淀。过滤，沉淀依次用冷水、乙醇洗涤，真空干燥，得到浅黄色固体。产物经红外光谱、电喷雾质谱和X射线单晶衍射分析进行结构测定，确定为目标螯合物[YbⅢ(Marbo)3(Marbo-H+)](产率：90%)。
实施例9：以溶液法合成Marbo–Y(Ⅲ)螯合物：
取4mmol的H-Marbo溶于50mL水中，呈混悬液；取4mmol的三乙胺溶于10mL水中，加入到H-Marbo的混悬液中，溶液逐渐变为澄清，表明Marbo已转变为盐的形式。再将1mmol的Y(NO3)3·6H2O溶于10mL水中，滴加到上述水溶液中，60℃下混合反应6小时。反应结束后，为浅黄色透明溶液。将反应液减压蒸发浓缩至约20mL以除去大部分溶剂，然后加入200mL乙醇混合使产物析出，充分冷却后析出大量浅黄色沉淀。过滤，沉淀依次用冷水、乙醇洗涤，真空干燥，得到浅黄色固体。产物经红外光谱、电喷雾质谱和X射线单晶衍射分析进行结构测定，确定为目标螯合物[YⅢ(Marbo)3(Marbo-H+)](产率：78%)。
实施例10：以溶液法合成Marbo–Ho(Ⅲ)螯合物：
取4mmol的H-Marbo溶于80mL甲醇中，呈混悬液；取4mmol的三乙胺溶于10mL水中，加入到H-Marbo的混悬液中，溶液逐渐变为澄清，表明Marbo已转变为盐的形式。再将1mmol的Ho(NO3)3·6H2O溶于10mL水中，滴加到上述水溶液中，70℃下混合反应1小时。反应结束后，为浅黄色透明溶液。将反应液减压蒸发浓缩至约20mL以除去大部分溶剂，然后加入200mL乙醇混合使产物析出，充分冷却后析出大量浅黄色沉淀。过滤，沉淀依次用冷水、乙醇洗涤，真空干燥，得到浅黄色固体。产物经红外光谱、电喷雾质谱和X射线单晶衍射分析进行结构测定，确定为目标螯合物[HoⅢ(Marbo)3(Marbo-H+)](产率：85%)。
实施例11：以溶液法合成Marbo–Gd(Ⅲ)螯合物：
取4mmol的H-Marbo溶于50mL水中，呈混悬液；取4mmol的三乙胺溶于10mL水中，加入到H-Marbo的混悬液中，溶液逐渐变为澄清，表明Marbo已转变为盐的形式。再将1mmol的Gd(NO3)3·6H2O溶于10mL水中，滴加到上述水溶液中，55℃下混合反应6小时。反应结束后，为浅黄色透明溶液。将反应液减压蒸发浓缩至约20mL以除去大部分溶剂，然后加入200mL乙醇混合使产物析出，充分冷却后析出大量浅黄色沉淀。过滤，沉淀依次用冷水、乙醇洗涤，真空干燥，得到浅黄色固体。产物经红外光谱、电喷雾质谱和X射线单晶衍射分析进行结构测定，确定为目标螯合物[GdⅢ(Marbo)3(Marbo-H+)](产率：72%)。
实施例12：以溶液法合成Marbo–Tm(Ⅲ)螯合物：
取4mmol的H-Marbo溶于50mL水中，呈混悬液；取4mmol的三乙胺溶于10mL水中，加入到H-Marbo的混悬液中，溶液逐渐变为澄清，表明Marbo已转变为盐的形式。再将1mmol的Tm(NO3)3·6H2O溶于10mL水中，滴加到上述水溶液中，45℃下混合反应7小时。反应结束后，为浅黄色透明溶液。将反应液减压蒸发浓缩至约20mL以除去大部分溶剂，然后加入200mL乙醇混合使产物析出，充分冷却后析出大量浅黄色沉淀。过滤，沉淀依次用冷水、乙醇洗涤，真空干燥，得到浅黄色固体。产物经红外光谱、电喷雾质谱和X射线单晶衍射分析进行结构测定，确定为目标螯合物[TmⅢ(Marbo)3(Marbo-H+)](产率：85%)。
实验例1：体外抑菌活性实验(抑菌圈实验)
对马波沙星及其6种稀土螯合物对5种人畜共患致病性细菌的的体外抑菌实验，具体实验方法如下：
用纸片法做受试化合物的抑菌活性试验：取适量大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、沙门氏伤寒杆菌、肺炎链球菌分别接种于肉汤培养基，37℃培养18h后用麦氏管比浊法配成3×108/mL的菌液，稀释为3×105/mL的菌液，用灭菌棉签沾取菌液均匀地涂布于分好区的琼脂平皿上，将药敏纸片浸入药液中充分浸透后取出，去除纸片上多余的药液，纸片干燥后，将纸片贴在涂有细菌的培养基上。37℃的恒温箱中培养12～18h取出，用游标卡尺测量抑菌圈的大小，判断药物抑菌活性。表1列出了马波沙星及其6种代表性稀土金属螯合物的体外抑菌活性筛选结果：
表1：马波沙星及其6种稀土金属螯合物对5种人畜共患致病性细菌的体外抑菌试验结果
Figure BDA0000463599730000081
Figure BDA0000463599730000091
注：1、所有化合物均溶解于水进行抑菌活性测定；
2、表中所示的简写符号：H-Marbo指马波沙星配体，La指马波沙星–镧螯合物，Er指马波沙星–铒螯合物，Ho指马波沙星–钬螯合物，Y指马波沙星–钇螯合物，Yb指马波沙星–镱螯合物，Lu指马波沙星–镥螯合物；
3、表中数字指抑菌圈直径（Φ），以厘米（cm）为单位，同一浓度下，Φ越大，表明药物的抗菌活性越高。
实验例2：小鼠口服急毒实验
通过小鼠口服急毒实验，对马波沙星及9种稀土螯合物进行了急性毒性测试，小鼠口服急性毒性实验方法如下：
选取20只20～22g健康昆明种小鼠，雌雄各半，随机分成2组。药物组按照不同剂量灌胃给药，对照组灌胃给予等量的生理盐水，一次性灌胃，连续观察7天。于第8天对小鼠称重后颈椎脱臼处死，立即取其肝脏、肾脏等内脏器官观察病理变化。再根据改良寇氏法计算半数致死量（LD50)。
毒性测试实验结果如下：
1、马波沙星配体（H-Marbo）：
经预实验，H-Marbo不易溶于水，制成混悬液，测得其毒性剂量范围475～3560mg/Kg，相邻两组剂量比r约为0.75。根据简化寇氏法计算正式试验结果后，求得H-Marbo的LD50为1294mg/Kg，LD50可信限为1034～1621mg/Kg。小鼠死亡发生于给药后8-24小时之内，主要症状为精神沉郁、呕吐、背毛松乱无光泽、眯眼嗜睡。剖检死亡小鼠可见胃膨大、充满浅黄色液体、胃壁薄，达24小时死亡的小鼠肝、肾色淡，其余内脏器官无肉眼可见病理变化并作病理切片观察脏器病变情况。
结论：按欧共体急性口服毒性的分级标准，H-Marbo符合不分级标准；按中华人民共和国食品安全性评价的3级标准，H-Marbo符合3级-低毒标准，可以判定H-Marbo为低毒药品。
2、马波沙星–镧螯合物（Marbo-La）：
经预实验，Marbo-La不易溶于水，制成混悬物，测得其毒性剂量范围5690～24000mg/Kg，相邻两组剂量比r约为0.75。根据简化寇氏法计算正式试验结果后，求得Marbo-La的LD50为11123mg/Kg，LD50可信限为9286～13164mg/Kg。小鼠死亡发生于给药后8-24小时之内，主要症状为精神沉郁、呕吐、背毛松乱无光泽、眯眼嗜睡。剖检死亡小鼠可见胃膨大、充满浅灰色液体、胃壁薄，达24小时死亡的小鼠肝、肾色淡，其余内脏器官无肉眼可见病理变化，作病理切片，观察内脏器官病变情况。
结论：Marbo-La的LD50为11123mg/Kg；按欧共体急性口服毒性的分级标准，Marbo-La符合不分级标准；按中华人民共和国食品安全性评价的2级标准，Marbo-La符合2级-实际无毒标准，可以判定Marbo-La为实际无毒。
3、马波沙星–镥螯合物（Marbo-Lu）：
经预实验，Marbo-Lu不易溶于水，能制成混悬液，按18000mg/Kg进行限量试验，实行等容积个体化重复给药方式。根据急性毒性限量试验法规定，经口一次性给予18000mg/Kg，连续观察7天，无死亡，LD50>15000mg/Kg。正式试验时，Marbo-Lu按18000mg/Kg一次性给药后,观察7天后有一小鼠死亡，重复实验两遍，结果为同第一次，故其LD50>15000mg/Kg。小鼠给予Marbo-Lu后持续4小时精神沉郁、无食欲，个别出现腹部抽搐现象，后恢复正常。
结论：按欧共体急性口服毒性的分级标准，Marbo-Lu符合不分级标准；按中华人民共和国食品安全性评价的1级标准，Marbo-Lu符合1级-无毒标准，可以判定Marbo-Lu无毒。
4、马波沙星–铽螯合物（Marbo-Tb）：
经预实验，Marbo-Tb不易溶于水，能制成混悬液，按5000mg/Kg进行限量试验，实行等容积个体化重复给药方式。正式试验时，Marbo-Tb按5000mg/Kg一次性给药后,观察7天后无一小鼠死亡，重复实验，结果同第一次实验，故其LD50>5000mg/Kg。小鼠给予Marbo-Tb后持续4-8小时精神沉郁、无食欲，有20%的耳部充血持续2-3天才消退。
结论：按欧共体急性口服毒性的分级标准，Marbo-Tb符合不分级标准；按中华人民共和国食品安全性评价的2级标准，Marbo-Tb符合2级-实际无毒标准，可以判定Marbo-Tb实际无毒。
5、马波沙星–镝螯合物（Marbo-Dy）：
经预实验，Marbo-Dy不易溶于水，粘性大，能制成混悬液，按5000mg/Kg进行限量试验，实行等容积个体化重复给药方式。正式试验时，Marbo-Dy按5000mg/Kg一次性给药,观察7天后无一小鼠死亡，重复实验，结果同第一次实验，故其LD50>5000mg/Kg。小鼠给予Marbo-Dy后除短暂的精神沉郁外，仅个别有呕吐现象，其余观察不到异常症状表现。
结论：按欧共体急性口服毒性的分级标准，Marbo-Dy符合不分级标准；按中华人民共和国食品安全性评价的2级标准，Marbo-Dy符合2级-实际无毒标准，可以判定Marbo-Dy实际无毒。
6、马波沙星–钇螯合物（Marbo-Y）：
经预实验，Marbo-Y不易溶于水，粘性大，能制成混悬液，按5000mg/Kg进行限量试验，实行等容积个体化重复给药方式。正式试验时，Marbo-Y按5000mg/Kg一次性给药后，观察7天后无一小鼠死亡，重复实验，结果同第一次实验，故其LD50>5000mg/Kg。小鼠给予Marbo-Y后除短暂的精神沉郁外，仅个别有呕吐现象，个别出现腹部抽搐现象，其余观察不到异常症状表现。
结论：按欧共体急性口服毒性的分级标准，Marbo-Y符合不分级标准；按中华人民共和国食品安全性评价的2级标准，Marbo-Y符合2级-实际无毒标准，可以判定Marbo-Y实际无毒。
7、马波沙星–镱螯合物（Marbo-Yb）：
经预实验，Marbo-Yb不易溶于水，粘性大，能制成混悬液，按5000mg/Kg进行限量试验，实行等容积个体化重复给药方式。正式试验时，Marbo-Yb按5000mg/Kg一次给药后，观察7天后无一小鼠死亡，重复实验，结果同第一次实验，故其LD50>5000mg/Kg。小鼠给予Marbo-Yb后有短暂的精神沉郁外，个别出现腹部抽搐现象，小鼠颤抖，眯眼嗜睡。
结论：按欧共体急性口服毒性的分级标准，Marbo-Yb符合不分级标准；按中华人民共和国食品安全性评价的2级标准，Marbo-Yb符合2级-实际无毒标准，可以判定Marbo-Yb实际无毒。
8、马波沙星–铥螯合物（Marbo-Tm）：
经预实验，Marbo-Tm不易溶于水，粘性大，能制成混悬液，按5000mg/Kg进行限量试验，实行等容积个体化重复给药方式。正式试验时，Marbo-Tm按5000mg/Kg一次性给药后，观察7天后无一小鼠死亡，重复实验，结果同第一次实验，故其LD50>5000mg/Kg。小鼠给予Marbo-Tm后，精神沉郁外，个别出现腹部抽搐现象，小鼠颤抖，眯眼嗜睡。
结论：按欧共体急性口服毒性的分级标准，Marbo-Tm符合不分级标准；按中华人民共和国食品安全性评价的2级标准，Marbo-Tm符合2级-实际无毒标准，可以判定Marbo-Tm实际无毒。
9、马波沙星–钬螯合物（Marbo-Ho）：
经预实验，Marbo-Ho不易溶于水，粘性大，能制成混悬液，按5000mg/Kg进行限量试验，实行等容积个体化重复给药方式。正式试验时，Marbo-Ho按5000mg/Kg一次性给药后，观察7天后无一小鼠死亡，重复实验，结果同第一次实验，故其LD50>5000mg/Kg。小鼠给予Marbo-Ho后，精神沉郁外，个别出现腹部抽搐现象，小鼠颤抖，眯眼嗜睡。
结论：按欧共体急性口服毒性的分级标准，Marbo-Ho符合不分级标准；按中华人民共和国食品安全性评价的2级标准，Marbo-Ho符合2级-实际无毒标准，可以判定Marbo-Ho实际无毒。
10、马波沙星–铒螯合物（Marbo-Er）：
经预实验，Marbo-Er不易溶于水，粘性大，能制成混悬液，按5000mg/Kg进行限量试验，实行等容积个体化重复给药方式。正式试验时，Marbo-Er按5000mg/Kg一次性给药后，观察7天后无一小鼠死亡，重复实验，结果同第一次实验，故其LD50>5000mg/Kg。小鼠给予Marbo-Er后，精神沉郁外，个别出现腹部抽搐现象，小鼠颤抖，眯眼嗜睡。
结论：按欧共体急性口服毒性的分级标准，Marbo-Er符合不分级标准；按中华人民共和国食品安全性评价的2级标准，Marbo-Er符合2级-实际无毒标准，可以判定Marbo-Er实际无毒。

Claims (10)

1.以马波沙星为配体的稀土螯合物，其结构式如下式(Ⅰ)所示：
Figure FDA0000463599720000011
其中，Ln(Ⅲ)表示某种选自元素周期表中的三价稀土金属离子。
2.根据权利要求1所述的以马波沙星为配体的稀土螯合物，其特征在于：Ln(Ⅲ)表示La(Ⅲ)、Nd(Ⅲ)、Er(Ⅲ)、Tb(Ⅲ)、Eu(Ⅲ)、Gd(Ⅲ)、Y(Ⅲ)、Tm(Ⅲ)、Dy(Ⅲ)、Yb(Ⅲ)、Lu(Ⅲ)或Ho(Ⅲ)。
3.权利要求1所述的以马波沙星为配体的稀土螯合物的合成方法，包括以下步骤：
1)按化学计量比称取马波沙星和稀土金属盐，再称取与马波沙星等物质的量的三乙胺，溶于极性溶剂中；
2)所得溶液于20～70℃条件下反应；
3)所得反应液过滤，沉淀物经洗涤、干燥，即得到相应的稀土螯合物。
4.权利要求1所述的以马波沙星为配体的稀土螯合物的合成方法，包括以下步骤：
1)按化学计量比称取马波沙星和稀土金属盐，再称取与马波沙星等物质的量的三乙胺，溶于极性溶剂中；
2)所得溶液于20～70℃条件下反应；
3)所得反应液浓缩除去大部分溶剂，加入过量的乙醇或水，析出沉淀，取出沉淀物经洗涤、干燥，得到相应的稀土螯合物。
5.根据权利要求3或4所述的以马波沙星为配体的稀土螯合物的合成方法，其特征在于：所述的稀土金属盐为稀土金属盐酸盐或稀土金属硝酸盐。
6.根据权利要求5所述的以马波沙星为配体的稀土螯合物的合成方法，其特征在于：所述的稀土金属盐酸盐为LaCl3·6H2O、NdCl3·6H2O、EuCl3·6H2O、GdCl3·6H2O、TbCl3·6H2O、DyCl3·6H2O、HoCl3·6H2O、ErCl3·6H2O、TmCl3·6H2O、YbCl3·6H2O、LuCl3·6H2O或YCl3·6H2O。
7.根据权利要求5所述的以马波沙星为配体的稀土螯合物的合成方法，其特征在于：所述的稀土金属硝酸盐为La(NO3)3·6H2O、Lu(NO3)3·xH2O、Eu(NO3)3·6H2O、Nd(NO3)3·6H2O、Gd(NO3)3·6H2O、Ho(NO3)3·6H2O、Er(NO3)3·5H2O、Y(NO3)3·6H2O、Yb(NO3)3·5H2O、Tm(NO3)3·6H2O、Tb(NO3)3·6H2O或Dy(NO3)3·6H2O。
8.根据权利要求3或4所述的以马波沙星为配体的稀土螯合物的合成方法，其特征在于：所述的极性溶剂为水，或者是水和乙醇或甲醇的组合，其中水占总溶剂量的20%体积以上。
9.权利要求1所述的以马波沙星为配体的稀土螯合物在制备动物专用抗菌药物中的应用。
10.以权利要求1所述的以马波沙星为配体的稀土螯合物为有效成份制备的动物专用抗菌药物。
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