CN102746253A - 含藜芦醛的噁二唑衍生物及其制备方法 - Google Patents
含藜芦醛的噁二唑衍生物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102746253A CN102746253A CN2012102597817A CN201210259781A CN102746253A CN 102746253 A CN102746253 A CN 102746253A CN 2012102597817 A CN2012102597817 A CN 2012102597817A CN 201210259781 A CN201210259781 A CN 201210259781A CN 102746253 A CN102746253 A CN 102746253A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- preparation
- veratryl aldehyde
- product
- oxadiazole
- obtains
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 Cc1c(*)cccc1 Chemical compound Cc1c(*)cccc1 0.000 description 2
- AYTGARGOCPEHGL-UHFFFAOYSA-N Cc(cc1)cc2c1OCCO2 Chemical compound Cc(cc1)cc2c1OCCO2 AYTGARGOCPEHGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPDACUSDTOMAMK-UHFFFAOYSA-N Cc(cc1)ccc1Cl Chemical compound Cc(cc1)ccc1Cl NPDACUSDTOMAMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBSQPLPBRSHTTG-UHFFFAOYSA-N Cc(cccc1)c1Cl Chemical compound Cc(cccc1)c1Cl IBSQPLPBRSHTTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMZYCBHLNZVROM-UHFFFAOYSA-N Cc(cccc1)c1F Chemical compound Cc(cccc1)c1F MMZYCBHLNZVROM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJIFKOVZNJTSGO-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(Br)ccc1 Chemical compound Cc1cc(Br)ccc1 WJIFKOVZNJTSGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSOUNOBYRMOXQQ-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(Cl)ccc1 Chemical compound Cc1cc(Cl)ccc1 OSOUNOBYRMOXQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTQZKHUEUDPRST-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(F)ccc1 Chemical compound Cc1cc(F)ccc1 BTQZKHUEUDPRST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(C)cc1 Chemical compound Cc1ccc(C)cc1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N Cc1cccc(C)c1 Chemical compound Cc1cccc(C)c1 IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
本发明涉及一种含藜芦醛的噁二唑衍生物及其制备方法，属于生物制药领域，其特征在于它有如下通式：式中R为：
Description
技术领域
本发明涉及一种含藜芦醛的噁二唑衍生物及其制备方法，属于生物制药领域。
背景技术
在过去的几十年中，多药耐药微生物的问题在全球已经达到令人震惊的程度。因此，寻找高效、低副作用的抗微生物感染的新药物成为一个重要和迫切的任务。
噁二唑具有广泛而优良的生物活性，例如麻醉，驱虫，止痛，消炎，抗癌等等。在这些诸多活性中，尤以杀菌活性最为显著。尤其是氨基取代的噁二唑，因为能与多种化合物发生各种取代加成反应，作为合成结构复杂的噁二唑衍生物的反应中间体而备受重视。近期有人报道藜芦醛也具有一定的抗菌抗炎活性。因此，本发明将藜芦醛引入1，3，4-噁二唑，制备含有藜芦醛的噁二唑衍生物。
此类衍生物对细菌生长有明显的抑制作用，因此，含藜芦醛的1，3，4-噁二唑衍生物作为很有潜力的抗细菌药物的前景十分值得关注。随着1，3，4-噁二唑和藜芦醛类药物研究的不断深入，在对其抗菌作用机制不断了解的基础上进行有效的结构改造与修饰和分子设计，将会有越来越多的高效、低毒的含藜芦醛的1，3，4-噁二唑类抗菌药物用于临床，造福人类。
发明内容
根据现有技术的不足，本发明要解决的技术问题是：提供一种含藜芦醛的噁二唑衍生物及其制备方法，生产的产品高效低毒，具有良好的药用效果。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：提供一种含藜芦醛的噁二唑衍生物，其特征在于它有如下通式：
式中R为：
所述的含藜芦醛的噁二唑衍生物作为抗菌药物使用。
含藜芦醛的噁二唑衍生物的制备方法，其特征在于以下步骤：
（1）将苯甲酸、苯乙酸、烟酸和氯化亚砜置于带有回流装置的圆底烧瓶中，油浴加热至60-120℃，回流反应0.5h-4h后冷却至室温；
（2）往冷却产物后的圆底烧瓶中缓缓加入水，然后抽滤析出的固体；
（3）将步骤2中得到的固体放入醇溶液中，加入催化剂，回流后蒸干，萃取干燥后得产物；
（4）将步骤3中得到的产物溶于有机溶剂中，加入水合肼，回流反应后蒸干，萃取干燥后得产物；
（5）将步骤4中得到的产物和藜芦醛加入有机溶剂反应，减压蒸干得到产物；
（6）将步骤5中得到的产物溶于乙酸酐，反应后，减压蒸干，得到的粗产物，重结晶得到本发明的含藜芦醛的噁二唑衍生物。
步骤（1）中所述的氯化亚砜为反应原料兼溶剂，加入量为在加热条件下能把酸完全溶解。而苯甲酸、苯乙酸和烟酸则是任意比例混合，只要添加即可。
所述的步骤（1）中的苯甲酸为邻间对位为甲基、卤素、硝基或甲氧基取代。
步骤（2）中加入水是起到洗涤剩余氯化亚砜的作用，没有多少的限制，只要把产物洗干净即可。
步骤（2）中所述的采用水把步骤（1）中的冷却后的产物萃取出来，然后再抽滤。
步骤1蒸干后就是固体，只不过残留了少部分的氯化亚砜，所以用水洗涤固体。固体不溶于水，因此边抽滤边洗涤，就可以达到纯化的目的。
步骤（3）中所述的醇溶液为甲醇或乙醇，催化剂为浓硫酸，用量为总质量的1%-20%，加热回流时间：0.5h-8h。其中甲醇或乙醇，做为反应原料兼溶剂，只要能在加热条件下完全溶解反应原料即可。
步骤（4）中所述的有机溶剂为乙醇，水合肼的摩尔数为步骤（3）中得到的产物的10-100倍。
有机溶剂为乙醇，用量只要能在加热条件下完全溶解反应原料即可。
回流时间：3h-8h
步骤（5）中所述的藜芦醛的加入量为藜芦醛和步骤（4）中得到的产物的摩尔比为1:1，有机溶剂为甲醇、乙醇或乙腈，反应0.5h-8h。
用旋转蒸发仪蒸去溶剂，只要能把溶剂除尽，压力无限制。
步骤（6）中所述的反应时间为为3h-12h。
其中乙酸酐作为反应原料及溶剂，加入量没有限制，常温下只要能把固体全部溶解即可。
本发明的有益效果是：本方法得到的新型含藜芦醛的噁二唑衍生物对细菌具有明显的抑制作用，产品高效低毒，因此本发明的含藜芦醛的噁二唑衍生物可以应用于制备抗菌药物。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步描述：
实施例1
1-（5-（4-氯苯基）-2-（3,4-二甲氧基）-1,3,4-噁二唑-3（2H）-基）乙酮(化合物1)的制备。
将0.1mol对氯苯甲酸，3mL氯化亚砜置于带有回流装置的圆底烧瓶中，油浴加热，在75℃下回流反应0.5h，冷却至室温。然后缓缓加入50mL水，抽滤干燥后得固体。将得到的固体(10mmol)溶于30mL甲醇中，然后加入1mL浓硫酸，70℃回流反应8个小时，乙酸乙酯萃取，有机层用无水Na2S04干燥，溶剂减压蒸干得到产物。将产物（5mmol)溶于25mL乙醇中，然后加入2mL水合肼，80℃回流反应4个小时，氯仿萃取，有机层用无水Na2S04干燥，溶剂减压蒸干得到产物。将产物（1mmol)与1mmol藜芦醛溶于甲醇中，常温反应6个小时，减压蒸干后的固体溶于30mL乙酸酐，反应5个小时后加入50mL冰水，将析出的产物无水乙醇重结晶得目标化合物。
实施例2
1-（5-（4-溴苯基）-2-（3,4-二甲氧基）-1,3,4-噁二唑-3（2H）-基）乙酮(化合物2)的制备。
制备方法同实施例1。以对溴苯甲酸代替对氯苯甲酸，得目标化合物。
实施例3
1-（5-（4-硝基苯基）-2-（3,4-二甲氧基）-1,3,4-噁二唑-3（2H）-基）乙酮(化合物3)的制备。
制备方法同实施例1。以对硝基苯甲酸代替对氯苯甲酸，得目标化合物。
实施例4
1-（5-（3-氯苯基）-2-（3,4-二甲氧基）-1,3,4-噁二唑-3（2H）-基）乙酮(化合物4)的制备。
制备方法同实施例1。以间氯苯甲酸代替对氯苯甲酸，得目标化合物。
实施例5
1-（5-（3-溴苯基）-2-（3,4-二甲氧基）-1,3,4-噁二唑-3（2H）-基）乙酮(化合物5)的制备。
制备方法同实施例1。以间溴苯甲酸代替对氯苯甲酸，得目标化合物。
实施例6
1-（5-（3-氟苯基）-2-（3,4-二甲氧基）-1,3,4-噁二唑-3（2H）-基）乙酮(化合物6)的制备。
制备方法同实施例1。以间氟苯甲酸代替对氯苯甲酸，得目标化合物。
实施例7
1-（5-（3-甲基苯基）-2-（3,4-二甲氧基）-1,3,4-噁二唑-3（2H）-基）乙酮(化合物7)的制备。
制备方法同实施例1。以间甲基苯甲酸代替对氯苯甲酸，得目标化合物。
实施例8
1-（5-（2-氯苯基）-2-（3,4-二甲氧基）-1,3,4-噁二唑-3（2H）-基）乙酮(化合物8)的制备。
制备方法同实施例1。以邻氯苯甲酸代替对氯苯甲酸，得目标化合物。
实施例9
1-（5-（2-溴苯基）-2-（3,4-二甲氧基）-1,3,4-噁二唑-3（2H）-基）乙酮(化合物9)的制备。
制备方法同实施例1。以邻溴苯甲酸代替对氯苯甲酸，得目标化合物。
实施例10
1-（5-（2-氟苯基）-2-（3,4-二甲氧基）-1,3,4-噁二唑-3（2H）-基）乙酮(化合物10)的制备。
制备方法同实施例1。以邻氟苯甲酸代替对氯苯甲酸，得目标化合物。
实施例11
1-（5-（2-甲基苯基）-2-（3,4-二甲氧基）-1,3,4-噁二唑-3（2H）-基）乙酮(化合物11)的制备。
制备方法同实施例1。以邻甲基苯甲酸代替对氯苯甲酸，得目标化合物。
实施例12
1-（5-（2,3-二氢苯并[B][1,4]二噁烷-6-基）-2-（3,4-二甲氧基）-1,3,4-噁二唑-3（2H）-基）乙酮(化合物12)的制备。
制备方法同实施例1。以1,4-苯并二噁烷-6-羧酸代替对氯苯甲酸，得目标化合物。
对上述实施例中制得的含藜芦醛的噁二唑衍生物抗菌活性研究
1.实验材料和方法
1.1药品与试剂
Mueller-Hinton培养基(牛肉浸粉5g，酪蛋白水解物17.5g，淀粉1.5g，琼脂12.5g，加入1000mL蒸馏水中)、卡那霉素、青霉素、DMSO、MTT（3-（4,5-二甲基噁唑-2）-2,5-二苯基四氮唑溴盐，商品名为噁唑蓝）、异丙醇、盐酸、均为分析纯试剂、合成的化合物1-22、PBS缓冲液(磷酸盐缓冲液0.01mol/L,pH7.4,Na2HPO4.12H2O2.9g,KH2PO40.2g,NaCl8.0g,KCl0.2g,蒸馏水1000mL)。
1.2菌种
大肠杆菌(E.coli)、金黄色葡萄球菌(S.aureus)、枯草芽孢杆菌(B.subtilis)、铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)
1.3实验方法
1.3.1培养基的配制
取牛肉浸粉5g，酪蛋白水解物17.5g，淀粉1.5g，琼脂12.5g，加入1000mL蒸馏水中， 加热煮沸溶解，分装，121℃高压灭菌15分钟备用。
1.3.2试验菌的培养
在无菌室内，取大肠杆菌，金黄色葡萄球菌，枯草芽孢杆菌和铜绿假单胞菌四种试验菌株，于酒精灯下用接种针分别在四种试验菌株斜面上，刮取少量斜面菌苔，用一定量的无菌水制成菌悬液,然后取一定量加到已融化又冷却至50℃左右的MH培养基中，摇匀,即刻倒入无菌培养皿中,待充分冷凝后用胶塞密封后，于37℃培养18-24小时备用。吸取菌液1mL，用MH培养基按1:1000稀释，使菌液浓度约为105cfu/mL。
1.3.3抗菌实验：
将待测药品溶于DMSO中配制成2mg/mL的溶液，然后用二倍稀释法将药品稀释成一定浓度梯度（50μg/mL,25μg/mL,12.5μg/mL,3.125μg/mL）与DMSO中。于灭菌微量滴定板第一条中分别加入100μL的培养基，第二条为阳性对照，加入100μL菌悬液。其余的孔中加入90μL的菌悬液和10μL的药物溶液。每个药物溶液浓度平行3次。在微量滴定板底部标明细菌名称。将处理完的培养皿于37℃培养24h，观察。
1.3.4MIC的测定
在每个微量滴定板都可以直观的测定其MIC值之后，在板的每个孔中加入50μLPBS缓冲液(磷酸盐缓冲液0.01mol/L,pH7.4,Na2HPO4.2H2O2.9g,KH2PO40.2g，NaCl8.0g，KCl0.2g,蒸馏水1000mL)，其中包含2mg MTT/mL。在室温下继续孵育4-5h。将孔中的物质移出并加入100μL含有5%1mol/L HCl的异丙醇来萃取染料。继续在室温下赋育12h，于酶标仪测定各孔光吸收（OD值），测定波长550nm。根据各孔OD值计算药物对细菌生长的最小抑制浓度。
最小抑制浓度（minimum inhibitory concentration,MIC）：在特定环境下孵育24小时，可抑制某种微生物出现明显增长的最低药物浓度即最小抑制浓度，根据测定的光密度（OD值），制作细菌生长抑制率的标准曲线，在标准曲线上求得其对应的药物浓度。
测得的MIC见表1所示
2.实验结果
表1本发明所列含藜芦醛的噁二唑衍生物对细菌的抑制MIC值(μg/mL)
Kanamycin;Penicillin:阳性对照。
Claims (10)
1.一种含藜芦醛的噁二唑衍生物，其特征在于它有如下通式：
式中R为：
2.根据权利要求1所述的含藜芦醛的噁二唑衍生物，其特征在于所述的含藜芦醛的噁二唑衍生物作为抗菌药物使用。
3.一种根据权利要求1所述的含藜芦醛的噁二唑衍生物的制备方法，其特征在于以下步骤：
（1）将苯甲酸、苯乙酸、烟酸和氯化亚砜置于带有回流装置的圆底烧瓶中，油浴加热至60-120℃，回流反应0.5h-4h后冷却至室温；
（2）往冷却产物后的圆底烧瓶中缓缓加入水，然后抽滤析出的固体；
（3）将步骤2中得到的固体放入醇溶液中，加入催化剂，回流后蒸干，萃取干燥后得产物；
（4）将步骤3中得到的产物溶于有机溶剂中，加入水合肼，回流反应后蒸干，萃取干燥后得产物；
（5）将步骤4中得到的产物和藜芦醛加入有机溶剂反应，减压蒸干得到产物；
（6）将步骤5中得到的产物溶于乙酸酐，反应后，减压蒸干，得到的粗产物，重结晶得到本发明的含藜芦醛的噁二唑衍生物。
4.根据权利要求3所述的含藜芦醛的噁二唑衍生物的制备方法，其特征在于所述的步骤（1）中所述的氯化亚砜为反应原料兼溶剂，加入量为在加热条件下能把酸完全溶解。
5.根据权利要求3所述的含藜芦醛的噁二唑衍生物的制备方法，其特征在于所述的步骤（1）中的苯甲酸为邻间对位为甲基、卤素、硝基或甲氧基取代。
6.根据权利要求3所述的含藜芦醛的噁二唑衍生物的制备方法，其特征在于步骤（2）中所述的采用水将步骤（1）中的冷却后的产物萃取出来，然后再抽滤。
7.根据权利要求3所述的含藜芦醛的噁二唑衍生物的制备方法，其特征在于步骤（3）中所述的醇溶液为甲醇或乙醇，催化剂为浓硫酸，用量为总质量的1%-20%，加热回流时间：0.5h-8h。
8.根据权利要求3所述的含藜芦醛的噁二唑衍生物的制备方法，其特征在于步骤（4）中所述的有机溶剂为乙醇，水合肼的摩尔数为步骤（3）中得到的产物的10-100倍。
9.根据权利要求3所述的含藜芦醛的噁二唑衍生物的制备方法，其特征在于步骤（5）中所述的藜芦醛的加入量为藜芦醛和步骤（4）中得到的产物的摩尔比为1:1，有机溶剂为甲醇、乙醇或乙腈，反应0.5h-8h。
10.根据权利要求3所述的含藜芦醛的噁二唑衍生物的制备方法，其特征在于步骤（6）中所述的反应时间为为3h-12h。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2012102597817A CN102746253A (zh) | 2012-07-25 | 2012-07-25 | 含藜芦醛的噁二唑衍生物及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2012102597817A CN102746253A (zh) | 2012-07-25 | 2012-07-25 | 含藜芦醛的噁二唑衍生物及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102746253A true CN102746253A (zh) | 2012-10-24 |
Family
ID=47026802
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2012102597817A Pending CN102746253A (zh) | 2012-07-25 | 2012-07-25 | 含藜芦醛的噁二唑衍生物及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102746253A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111303092A (zh) * | 2020-04-07 | 2020-06-19 | 山东昌邑灶户盐化有限公司 | 2,4-二硝基-6-氯苯胺衍生物、合成方法及其应用 |
| CN111511723A (zh) * | 2017-08-21 | 2020-08-07 | 米可如比奥提克斯有限公司 | 用作抗菌剂的代谢稳定的n-酰基氨基噁二唑 |
-
2012
- 2012-07-25 CN CN2012102597817A patent/CN102746253A/zh active Pending
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| ROLLAS, SEVIM, ET AL: "Synthesis and antimicrobial activity of some new hydrazones of 4-fluorobenzoic acid hydrazide and 3-acetyl-2,5-disubstituted- 1,3,4-oxadiazolines", 《IL FARMACO》 * |
| THAÍS MOREIRA OSÓRIO,ET AL: "Antibacterial activity of chalcones, hydrazones and oxadiazoles against methicillin-resistant Staphylococcus aureus", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 * |
| 陈文杰、廖道华: "邻氯苯甲酰肼的合成", 《化 学 世 界》 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111511723A (zh) * | 2017-08-21 | 2020-08-07 | 米可如比奥提克斯有限公司 | 用作抗菌剂的代谢稳定的n-酰基氨基噁二唑 |
| CN111303092A (zh) * | 2020-04-07 | 2020-06-19 | 山东昌邑灶户盐化有限公司 | 2,4-二硝基-6-氯苯胺衍生物、合成方法及其应用 |
| CN111303092B (zh) * | 2020-04-07 | 2021-05-25 | 山东昌邑灶户盐化有限公司 | 2,4-二硝基-6-氯苯胺衍生物、合成方法及其应用 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7410974B2 (en) | Halogenated Quinazolinyl nitrofurans as antibacterial agents | |
| CN103554038B (zh) | 多卤代苯腈喹唑啉酮化合物及其制备方法和用途 | |
| US8173673B2 (en) | Biofilm-inhibiting effect and anti-infective activity of N,C-linked aryl isoquinolines and the use thereof | |
| CN102746253A (zh) | 含藜芦醛的噁二唑衍生物及其制备方法 | |
| CN102827146A (zh) | 一种氟喹诺酮醛缩异烟腙及其制备方法和应用 | |
| CN111870601B (zh) | 一种6-二甲氨基喹啉芳香乙烯衍生物在制备抗耐药菌药物中的应用 | |
| JP5030590B2 (ja) | バクテリアエフェクターとしてのオキサザボロリディン類 | |
| CN103360370A (zh) | 硝基咪唑衍生物的合成及其在抗菌药物方面的应用 | |
| Abu Shamma et al. | Synthesis, characterization and biological properties of mixed ligand complexes of cobalt (II/III) valproate with 2, 9‐dimethyl‐1, 10‐phenanthroline and 1, 10‐phenanthroline | |
| CN102757405B (zh) | 含噻二唑的香兰素衍生物、其制备方法及其用途 | |
| CN102675302B (zh) | 含1,4-苯并二噁烷的噻二唑衍生物及其制法与其抗菌活性 | |
| CN103664690A (zh) | 原儿茶酸的酰腙类衍生物及其制法与其抗菌活性 | |
| CN108586434A (zh) | 一种吲哚-2-酮类化合物在抗菌方面的用途 | |
| Liao et al. | Identification of ruthenium (II) complexes with furan‐substituted ligands as possible antibacterial agents against Staphylococcus aureus | |
| US20080188499A1 (en) | Carbo- and Hetero-Cyclic Antibiotics and Use Thereof | |
| Sultana et al. | Synthesis, Characterize and Evaluation of anti-bacterial and anti-fungal activity of thiazines | |
| CN104892446A (zh) | 芳樟醇的酰胺类衍生物及其制法与其在抗菌中的应用 | |
| CN103923059A (zh) | 含1,4-苯并二噁烷的水杨醛酰腙衍生物及其制备方法与用途 | |
| CN103910681A (zh) | 一类甲硝唑查尔酮衍生物及其制备方法与抗菌活性 | |
| CN102757452A (zh) | 含苯并二噁烷的[1,2,4]三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑衍生物、制法及用途 | |
| CN103664867A (zh) | 含1，4-苯并二噁烷的酰腙类衍生物及其制法与其抗菌活性 | |
| CN103102313B (zh) | 取代芳乙烯基咪唑类化合物及其用途 | |
| CN103910680A (zh) | 一类塞克硝唑衍生物及其制备方法与抗菌活性 | |
| CN103664910A (zh) | 含1，4-苯并二噁烷的1，2，4-三氮唑类衍生物及其制法与其抗菌活性 | |
| CN104262313B (zh) | 含苯基哌嗪的染料木素衍生物制法及其抗菌活性 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20121024 |