CN102827146A - 一种氟喹诺酮醛缩异烟腙及其制备方法和应用 - Google Patents
一种氟喹诺酮醛缩异烟腙及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种氟喹诺酮醛缩异烟腙，将氟喹诺酮醛与异烟肼结合形成腙类化合物，其化学结构如下化学结构通式：
Description
技术领域
本发明涉及一种氟喹诺酮衍生化合物，具体涉及一种氟喹诺酮醛缩异烟腙，同时还涉及氟喹诺酮醛缩异烟腙的制备方法，以及在抗结核药物中的应用。
背景技术
结核病是人类健康的一大威胁，目前全世界已超过1000万人感染结核病，约有150万人死于结核感染。目前，结核病是除艾滋病外，死亡率最高的感染性疾病。由于抗结核药物的临床开发过程漫长，发现有活性的新化合物并发展成为临床有希望的抗结核药物难度大，自利福平问世至今的40年还没有一个新型化合物用于抗结核治疗。加之，不合理用药以及治疗的不彻底使耐药结核病，尤其是多药耐药结核病的感染发病率不断上升，因此，研究新的（或作用于新靶点的）抗结核药物迫在眉睫。
氟喹诺酮类药物是一类作用于细菌DNA促旋酶（Gry）和拓扑异构酶IV（TopIV）合成抗菌药，对结核杆菌有着良好的抑制和杀灭作用，同时，由于具有该类药物与现有抗结核药物不交叉耐药，不抑制其他药物的活性，不良反应少，可口服等优点，某些品种（如环丙沙星、加替沙星、氧氟沙星等）已被作为二线抗结核药物，用于治疗多耐药结核病（MDR-TB）以及对不能耐受一线抗结核药物的患者的治疗。但是由于氟喹诺酮类（FQs）药物影响动物的软骨发育，有光毒性，而且对结核病的疗效也不及异烟肼（INH）、利福平（RFP）等经典的一线抗结核药物，因此该类药物对结核病的治疗存在着一定的缺陷。然而异烟肼对结核分支杆菌具有极强的杀伤作用的一种抗结核药物，但是其自身存在着一定肝毒性。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的化合物，即氟喹诺酮醛缩异烟腙，具有抗结核的作用和功效，同时提供氟喹诺酮醛缩异烟腙的制备方法。
为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是：一种氟喹诺酮醛缩异烟腙，采用如下式I化学结构通式：
式I中R1为1～6个碳原子的直链或支链烷基或卤代烷基，或者3～6个碳原子的环烷基或取代环烷基；
式I中R2为氢原子或氨基；
式I中X为氮原子或碳原子；
式I中Y为氢原子、甲基、氟原子或甲氧基；
式I中Z为如下结构的取代基：
所述取代基1中R3为氢原子、甲基、乙基、甲酰基、乙酰基、芳酰基或磺酰基；R4为连接在哌嗪环的碳原子上的取代基，选择为氢原子或甲基。
作为进一步的改进，R1可以选择为乙基、环丙基或氟乙基。
作为进一步的改进，本法的氟喹诺酮醛缩异烟腙具体为以下化学结构的化合物：
本发明的氟喹诺酮醛缩异烟腙的制备方法，以式II所示的氟喹诺酮羧酸为原料制备而成，
具体制备步骤如下：
1）将式II所示的氟喹诺酮羧酸依次经还原、甲酰基化、氧化制成式III所示的氟喹诺酮C-3甲醛；
步骤1）可以参照文献（Kondo H,Sakamoto F,et al.Studies on prodrugs.7.Synthesis and antimicrobial activity of 3-formylquinolone derivatives,J.Med.Chem.1988,31,221-225.前药的研究(7):喹诺酮-3-醛衍生物的合成及抗微生物活性）的方法制备，具体制备过程如下：
2）将式III所示的氟喹诺酮C-3甲醛与异烟肼在无水乙醇中，于酸性条件下回流反应3～6小时，放置反应，过滤，制得式I所示的氟喹诺酮异烟腙；
所述式I、式II和式III中R1为1～6个碳原子的直链或支链烷基或卤代烷基，或者3～6个碳原子的环烷基或取代环烷基；
所述式I、式II和式III中R2为氢原子或氨基；
所述式I、式II和式III中X为氮原子或碳原子；
所述式I、式II和式III中Y为氢原子、甲基、氟原子或甲氧基；
所述式I、式II和式III中Z为如下结构的取代基：
所述取代基1中R3为氢原子、甲基、乙基、甲酰基、乙酰基、芳酰基或磺酰基；R4为连接在哌嗪环的碳原子上的取代基，选择为氢原子或甲基。
作为进一步的改进，式I、式II和式III中R1可以选择为乙基、环丙基或氟乙基。
作为进一步的改进，式III所示的氟喹诺酮C-3甲醛与异烟肼的摩尔比为1：1。
本发明的氟喹诺酮醛缩异烟腙基于孪药设计理论，将氟喹诺酮类（FQs）药物的C-3羧基转换为甲酰基，再与异烟肼缩合得到一类新的氟喹诺酮醛缩异烟腙类衍生物，实现了氟喹诺酮与异烟肼两类抗结核病药物的互补性，降低二者的毒副作用，降低结核杆菌对双效作用抗菌剂的耐药性产生机率，可以作为药物活性物质开发全新结构的抗结核杆菌药物，特别是对结核分支杆菌为H37Ra或H37Rv具有较好的抑制作用。
具体实施方式
实施例1
本实施例的氟喹诺酮醛缩异烟腙为N′-[1-环丙基-6-氟-7-(哌嗪-1-基)-喹啉(1H)-4-酮-3-亚甲基]异烟腙，其化学结构式为：
即式I中R1为环丙烷基，R2为氢原子，X为碳原子，Y为氢原子，Z为取代基1，R3为氢原子，R4为氢原子。
本实施例的氟喹诺酮醛缩异烟腙的制备方法为：取1-环丙基-6-氟-7-(哌嗪-1-基)-3-甲酰基-4(1H)-喹啉酮0.32g(1mmol)，无水乙醇15ml，加热至溶解，再加入异烟肼0.14g(1mmol)，回流5h。放置过夜，滤集生成的固体，无水乙醇洗涤，干燥，得到实施例1的氟喹诺酮异烟腙化合物0.4g，产率93%，m.p.290～292℃。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ:11.98(s，1H，CONH)，8.77(s，1H，C2-H)，8.75(d，J＝8.7Hz，2H，pyridine-H)，8.41(s，1H，N=CH)，7.83(d，J＝3.9Hz，2H，pyridine-H)，7.77(d，J＝13.4Hz，1H，C5-H)，7.45(d，J＝6.5Hz，1H，C8-H)，3.71～3.72(m，1H，1-cyclopropyl-H)，3.43(s，1H，NH)，2.91～3.17(m，8H，piperizine-H)，1.12～1.31(m，4H，2，3-cyclopropyl-H)。
实施例2
本实施例的氟喹诺酮醛缩异烟腙为N′-[1-乙基6-氟-7-哌嗪-1-基-喹啉(1H)-4-酮-3-亚甲基]异烟腙，其化学结构式为：
即式I中R1为乙基，R2为氢原子，X为碳原子，Y为氢原子，Z为取代基1，R3为氢原子，R4为氢原子。
本实施例的氟喹诺酮醛缩异烟腙的制备方法为：取1-乙基-6-氟-7-(哌嗪-1-基)-3-甲酰基-4(1H)-喹啉酮0.31g(1mmol)，无水乙醇15ml，加热至溶解，再加入异烟肼0.14g(1mmol)，回流4h。放置过夜，滤集生成的固体，无水乙醇洗涤，干燥，得到实施例2氟喹诺酮异烟腙化合物0.35g，产率83%，m.p.166～169℃。1HNMR(CD3CO2D，400MHz)δ:8.88～8.90(m，3H，C2-Handpyridine-H)，8.82(s，1H，N=CH)，8.12(d，J＝6.4Hz，2H，pyridine-H)，8.05(d，J＝13.1Hz，1H，C5-H)，7.19(d，J＝7.0Hz，1H，C8-H)，4.52～4.58(m，2H，CH2)，3.59～3.67(m，8H，piperizine-H)，2.09(m，3H，CH3)。
实施例3
本实施例的氟喹诺酮醛缩异烟腙为N′-[1-环丙基-[6-氟-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-喹啉(1H)-4-酮-3-亚甲基]异烟腙，其化学结构式为：
即式I中R1为环丙烷基，R2为氢原子，X为碳原子，Y为氢原子，Z为取代基1，R3为乙基，R4为氢原子。
本实施例的氟喹诺酮醛缩异烟腙的制备方法为：取1-环丙基-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-甲酰基-4(1H)-喹啉酮0.34g(1mmol)，无水乙醇15ml，加热至溶解，再加入异烟肼0.14g(1mmol)，回流4h。放置过夜，滤集生成的固体，无水乙醇洗涤，干燥，得到实施例3氟喹诺酮异烟腙化合物0.38g，产率83%，m.p.281.8～283.6℃。1HNMR(CD3CO2D，400MHz)δ:8.83～8.86(m，3H，C2-Handpyridine-H)，8.75(s，1H，N=CH)，8.06(d，J＝5.9Hz，2H，pyridine-H)，8.05(d，J＝13.0Hz，1H，C5-H)，7.60(d，J＝7.4Hz，1H，C8-H)，4.52～4.58(m，2H)，3.24～3.93(m，11H，piperizine-H，CH2，1-cyclopropyl-H)，1.33～1.49(m，7H，2，3-cyclopropyl-HandCH3)。
实施例4
本实施例的氟喹诺酮醛缩异烟腙为N′-[1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-喹啉(1H)-4-酮-3-亚甲基]异烟腙，其化学结构式为：
即式I中R1为环丙烷基，R2为氢原子，X为碳原子，Y为氢原子，Z为取代基1，R3为甲基，R4为氢原子。
本实施例的氟喹诺酮醛缩异烟腙的制备方法为：取1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-甲酰基-4(1H)-喹啉酮0.33g(1mmol)，无水乙醇15ml，加热至溶解，再加入异烟肼0.14g(1mmol)，回流4h。放置过夜，滤集生成的固体，无水乙醇洗涤，干燥，得到实施例4氟喹诺酮醛缩异烟腙化合物0.39g，产率87%，m.p.234～236℃。1HNMR(CD3CO2D，400MHz)δ:8.83(d，J＝5.6Hz，2H，pyridine-H)，8.79(s，1H，C2-H)，8.71(s，1H，N=CH)，8.03(d，J＝6.2Hz，2H，pyridine-H)，7.88(d，J＝13.4Hz，1H，C5-H)，7.50(d，J＝7.2Hz，1H，C8-H)，3.35～3.91(m，10H，1-cyclopropyl-Handpiperizine-H)，2.25(s，1H，NCH3)，1.32～1.48(m，4H，2，3-cyclopropyl-H)。
实施例5
本实施例的氟喹诺酮醛缩异烟腙为N′-[1-乙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-喹啉(1H)-4-酮-3-亚甲基]异烟腙，其化学结构式为：
即式I中R1为乙基，R2为氢原子，X为碳原子，Y为氢原子，Z为取代基1，R3为甲基，R4为氢原子。
本实施例的氟喹诺酮醛缩异烟腙的制备方法为：取1-乙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-甲酰基-4(1H)-喹啉酮0.44g(1mmol)，无水乙醇15ml，加热至溶解，再加入异烟肼0.14g(1mmol)，回流4h。放置过夜，滤集生成的固体，无水乙醇洗涤，干燥，得到实施例5氟喹诺酮醛缩异烟腙化合物0.39g，产率89%，m.p.273.2～275.6℃。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ:11.95(s，1H，CONH)，8.76～8.77(m，3H，C2-Handpyridine-H)，8.55(s，1H，N=CH)，7.83～7.85(m，3H，pyridine-HandC5-H)，7.07(d，J＝7.3Hz，1H，C8-H)，4.48(q，J＝6.9Hz，2H，CH2)，2.51～3.26(m，8H，piperizine-H)，2.26(s，3H，NCH3)，1.46(t，J＝6.9Hz，3H，CH3)。
实施例6
本实施例的氟喹诺酮醛缩异烟腙为N′-[1-环丙基-6-氟-7-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-喹啉(1H)-4-酮-3-亚甲基]异烟腙，其化学结构式为：
即式I中R1为环丙烷基，R2为氢原子，X为碳原子，Y为氢原子，Z为取代基1，R3为乙酰基，R4为氢原子。
本实施例的氟喹诺酮醛缩异烟腙的制备方法为：取1-环丙基-6-氟-7-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-甲酰基-4(1H)-喹啉酮0.39g(1mmol)，无水乙醇15ml，加热至溶解，再加入异烟肼0.14g(1mmol)，回流4h。放置过夜，滤集生成的固体，无水乙醇洗涤，干燥，得到实施例6氟喹诺酮醛缩异烟腙化合物0.42g，产率88%，m.p.>300℃。1H-NMR(CD3CO2D，400MHz)δ:8.83(d，J＝5.6Hz，2H，pyridine-H)，8.79(s，1H，C2-H)，8.71(s，1H，N=CH)，8.03(d，J＝6.2Hz，2H，pyridine-H)，7.88(d，J＝13.4Hz，1H，C5-H)，7.50(d，J＝7.2Hz，1H，C8-H)，3.35～3.91(m，10H，1-cyclopropyl-Handpiperizine-H)，2.25(s，1H，COCH3)，1.32～1.48(m，4H，2，3-cyclopropyl-H)。
实施例7
本实施例的氟喹诺酮醛缩异烟腙为N′-[1-乙基-6-氟-7-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-喹啉(1H)-4-酮-3-亚甲基]异烟腙，其化学结构式为：
即式I中R1为乙基，R2为氢原子，X为碳原子，Y为氢原子，Z为取代基1，R3为乙酰基，R4为氢原子。
本实施例的氟喹诺酮醛缩异烟腙的制备方法为：取1-乙基-6-氟-7-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-甲酰基-4(1H)-喹啉酮0.35g(1mmol)，无水乙醇15ml，加热至溶解，再加入异烟肼0.14g(1mmol)，回流5h。放置过夜，滤集生成的固体，无水乙醇洗涤，干燥，得到实施例7氟喹诺酮醛缩异烟腙化合物0.42g，产率91%，m.p.287.1～288.9℃。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ:11.95(s，1H，CONH)，8.76～8.78(m，3H，C2-Handpyridine-H)，8.56(s，1H，N=CH)，7.83～7.86(m，3H，pyridine-HandC5-H)，7.10(d，J＝7.2Hz，1H，C8-H)，4.48(q，J＝6.8Hz，2H，CH2)，3.19～3.66(m，8H，piperizine-H)，2.07(s，3H，COCH3)，1.46(t，J=6.9Hz，3H，CH3)。
实施例8
本实施例的氟喹诺酮醛缩异烟腙为N′-[1-乙基-6，8-二氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-喹啉(1H)-4-酮-3-亚甲基]异烟腙，其化学结构式为：
即式I中R1为乙基，R2为氢原子，X为碳原子，Y为氟原子，Z为取代基1，R3为乙酰基，R4为哌嗪环上3位取代甲基。
本实施例的氟喹诺酮醛缩异烟腙的制备方法为：取1-乙基-6，8-二氟-7-(3-甲基-4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-甲酰基-4(1H)-喹啉酮0.38g(1mmol)，无水乙醇15ml，加热至溶解，再加入异烟肼0.14g(1mmol)，回流4h。放置过夜，滤集生成的固体，无水乙醇洗涤，干燥，得到实施例8氟喹诺酮醛缩异烟腙化合物0.41g，产率84%，m.p.165.5～167.7℃。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ:12.01(s，1H，CONH)，8.73～8.78(m，3H，C2-Handpyridine-H)，8.49(s，1H，N=CH)，7.83(d，J＝5.9Hz，2H，pyridine-H)，7.76(d，J＝11.8，1H，andC5H)，4.47～4.48(m，2H，CH2)，2.94～3.47(m，7H，piperizine-H)，2.07(s，3H，COCH3)，1.23～1.44(m，6H，2×CH3)。
实施例9
本实施例的氟喹诺酮醛缩异烟腙为N′-[1-氟乙基-6，8-二氟-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉(1H)-4-酮-3-亚甲基]异烟腙，其化学结构式为：
即式I中R1为氟乙基，R2为氢原子，X为碳原子，Y为氟原子，Z为取代基1，R3为甲基，R4为氢原子。
本实施例的氟喹诺酮醛缩异烟腙的制备方法为：取1-氟乙基-6，8-二氟-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-甲酰基-4(1H)-喹啉酮0.35g(1mmol)，无水乙醇15ml，加热至溶解，再加入异烟肼0.14g(1mmol)，回流4h。放置过夜，滤集生成的固体，无水乙醇洗涤，干燥，得到实施例9氟喹诺酮醛缩异烟腙化合物0.39g，产率83%，m.p.221.3～223.7℃。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ:11.98(s，1H，CONH)，8.74～8.78(m，3H，C2-Handpyridine-H)，8.48(s，1H，N=CH)，7.84(d，J＝5.9Hz，2H，pyridine-H)，7.76(d，J＝12.1，1H，andC5-H)，4.58～4.64(m，2H，F-CH2)，4.47～4.48(m，2H，N-CH2)，2.94～3.47(m，8H，piperizine-H)，2.07(s，3H，NCH3)。
实施例10
本实施例的氟喹诺酮醛缩异烟腙为N′-[1-环丙基-6-氟-7-(3-甲基-哌嗪-1-基)-8-甲氧基-喹啉(1H)-4-酮-3-亚甲基]异烟腙，其化学结构式为：
即式I中R1为环丙烷基，R2为氢原子，X为碳原子，Y为甲氧基，Z为取代基1，R3为氢原子，R4为哌嗪环上3位取代甲基。
本实施例的氟喹诺酮醛缩异烟腙的制备方法为：取1-环丙基-6-氟-7-(3-甲基-哌嗪-1-基)-8-甲氧基-3-甲酰基-4(1H)-喹啉酮0.36g(1mmol)，无水乙醇15ml，加热至溶解，再加入异烟肼0.14g(1mmol)，回流5h。放置过夜，滤集生成的固体，无水乙醇洗涤，干燥，得到实施例10氟喹诺酮醛缩异烟腙化合物0.41g，产率85%，m.p.197.2～198.7℃。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ:12.01(s，1H，CONH)，8.76(s，1H，C2-H)，8.74(d，J＝8.7Hz，2H，pyridine-H)，8.41(s，1H，N=CH)，7.83(d，J＝4.1Hz，2H，pyridine-H)，7.77(d，J＝13.2Hz，1H，C5-H)，3.71～3.72(m，1H，1-cyclopropyl-H)，3.43(s，1H，NH)，3.33(s，3H，OCH3)，2.91～3.17(m，7H，piperizine-H)，1.14～1.41(m，7H，2，3-cyclopropyl-HandCH3)。
实施例11
本实施例的氟喹诺酮醛缩异烟腙为N′-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-萘啶(1H)-4-酮-3-亚甲基]异烟腙，其化学结构式为：
即式I中R1为乙基，R2为氢原子，X为氮原子，Y为氢原子，Z为取代基1，R3为氢原子，R4为氢原子。
本实施例的氟喹诺酮醛缩异烟腙的制备方法为：取1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-3-甲酰基-4(1H)-萘啶酮0.31g(1mmol)，无水乙醇15ml，加热至溶解，再加入异烟肼0.14g(1mmol)，回流5h。放置过夜，滤集生成的固体，无水乙醇洗涤，干燥，得到实施例11化合物0.35g，产率83%，m.p.281～282℃。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ:12.00(s，1H，CONH)，8.90～8.93(m，3H，C2-Handpyridine-H)，8.84(s，1H，N=CH)，8.15(d，J＝6.6Hz，2H，pyridineH)，8.15(d，J＝12.8Hz，1H，C5-H)，4.52～4.58(m，2H，CH2)，3.59～3.67(m，8H，piperizineH)，2.09(m，3H，CH3)。
实施例12
本实施例的氟喹诺酮醛缩异烟腙为N′-[1-环丙基-6-氟-5-甲基-7-(3-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉(1H)-4-酮-3-亚甲基]异烟腙，其化学结构式为：
即式I中R1为环丙烷基，R2为甲基，X为碳原子，Y为氢原子，Z为取代基1，R3为氢原子，R4为哌嗪环上3位取代甲基。
本实施例的氟喹诺酮醛缩异烟腙的制备方法为：取1-环丙基-6-氟-5-甲基-7-(3-甲基-哌嗪-1-基)-3-甲酰基-4(1H)-喹啉酮0.34g(1mmol)，无水乙醇20ml，加热至溶解，再加入异烟肼0.14g(1mmol)，回流6h。放置过夜，滤集生成的固体，无水乙醇洗涤，干燥，得到实施例12氟喹诺酮醛缩异烟腙化合物0.38g，产率83%，m.p.252.1～253.2℃。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ:11.98(s，1H，CONH)，8.77(s，1H，C2-H)，8.75(d，J＝8.7Hz，2H，pyridine-H)，8.41(s，1H，N=CH)，7.83(d，J＝3.9Hz，2H，pyridine-H)，7.45(s，J＝6.5Hz，1H，C8-H)，3.71～3.72(m，1H，1-cyclopropyl-H)，2.91～3.17(m，7H，piperizine-H)，2.52(s，3H，PH-CH3)，1.12～1.31(m，4H，2，3-cyclopropyl-HandCH3)。
实施例13
本实施例的氟喹诺酮醛缩异烟腙为N′-{1-环丙基-6-氟-7-[(1S，6S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基]-8-甲氧基-喹啉(1H)-4-酮-3-亚甲基}异烟腙，结构式为：
即式I中R1为环丙烷基，R2为氢原子，X为碳原子，Y为甲氧基，Z为取代基2。
本实施例的氟喹诺酮醛缩异烟腙的制备方法为：取1-环丙基-6-氟-7-[(1S，6S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基]-8-甲氧基-3-甲酰基-4(1H)-喹啉酮0.39g(1mmol)，无水乙醇17ml，加热至溶解，再加入异烟肼0.14g(1mmol)，回流6h。放置过夜，滤集生成的固体，无水乙醇洗涤，干燥，得到实施例10化合物0.43g，产率85%，m.p.238～241.2℃。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ:11.98(s，1H，CONH)，8.76(s，1H，C2-H)，8.74(d，J＝8.7Hz，2H，pyridine-H)，8.41(s，1H，N=CH)，7.83(d，J＝4.1Hz，2H，pyridine-H)，7.77(d，J＝13.4Hz，1H，C5-H)，3.81～3.84(m，1H，1-cyclopropyl-H)，3.43(s，3H，OCH3)，2.51～2.83(m，6H，C3，C7，andC9’-H)1.74～1.76(m，3H，C4，C6’-H)，1.65～1.89(m，2H，C5’-H)，1.04～1.31(m，4H，2，3-cyclopropyl-HandCH3)。
实验例
一、实施例1-13提供的氟喹诺酮醛缩异烟肼化合物的体外抗结核活性测定
1、试验试剂
异烟肼(isoniazid，INH)、氧氟沙星(ofloxacin，OFX)购自中国药品生物制品检定所；在无菌条件下，用DMSO将实施例1-13提供的13个化合物配成4mg/ml的溶液，充分溶解后以0.22μm滤膜过滤，置-20℃保存（使用时，避免DMSO的影响，DMSO在培养液中的浓度<0.5%）；7H9液体培养液购自美国Difco公司。
2、菌株
结核分支杆菌标准株H37Ra(ATCC25177)，H37Rv(ATCC27294)，3株临床分离的耐药结核分支杆菌H6、H7、H10(河南省疾病预防控制中心提供，其中，H6、H7为对异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、氧氟沙星多重耐药菌株，H10为对异烟肼、利福平耐药菌株)。
3、实验方法
1)细菌悬液的制备：将培养2～3周菌龄的结核杆菌用接种环取出接入灭菌小瓶中，混匀至成乳状，生理盐水稀释，通过与NO.1麦氏标准比浊管比浊，将菌液配置成1mg/ml的菌液，再用生理盐水稀释至1×105CFU备用。
2)在96孔培养板上，加入200μL合适浓度的待测化合物溶液（以无菌的7H9液体培养液稀释待测化合物至100μg/ml），然后根据需要再对待测化合物进行稀释（倍比稀释至50，25，12.5，6.25，3.125，1.56，0.78，0.39，0.195，0.097，0.048，0.024，0.012μg/ml），并设有无药对照孔。将稀释好的菌液加入到所有检测孔中以及无药对照孔中，将这些板至于恒温孵箱中，每板在37℃，5%CO2条件下培养21天。40×的显微镜观察，肉眼未见细菌生长的最低药物浓度即为该药的最低抑菌浓度（MIC）。同时，以异烟肼、氧氟沙星为阳性对照，以DMSO和不添加任何化合物的培养菌液作为阴性对照。实验结果见表1所示。
表1各供试样品的体外抗结核活性（MIC）
表1可以看出，实施例1-13提供的化合物对结核分支杆菌标准株H37Ra、H37Rv体外具有很好的抑制活性。
二、实施例1-13提供的氟喹诺酮醛缩异烟肼化合物的体外细胞毒性测定
1、试验试剂
异烟肼(isoniazid，INH)、氧氟沙星(ofloxacin，OFX)购自中国药品生物制品检定所；在无菌条件下，用DMSO将实施例1-13提供的13个化合物配成4mg/ml的溶液，充分溶解后以0.22μm滤膜过滤，置-20℃保存。RPMI-1640培养液，胰蛋白酶（TRGPSIN）；胎牛血清（杭州四季青生物工程材料有限公司）；四氮唑粉剂（BIOSAIL）；溴化-(4，5)-二甲基-2-噻唑基-2，5-二苯基四氮唑（MTT，AMRESCO分装）；十二烷基硫酸钠（SDS），磷酸氢二钠（天津科密欧化学试剂开发中心）；乙二胺四乙酸二钠（EDTA）；二甲基亚砜（天津市德恩化学试剂有限公司）。
2、细胞株
VEROcells购于中科院上海细胞库。
3、实验方法（MTT法）
将细胞以106cells/ml铺于96孔细胞培养板中，37℃、5%CO2恒温孵箱中培养，24h后，加入不同浓度的药物培养液，药物初始浓度为10mmol/L，并依次稀释至终浓度为10、5、2.5、1.25、0.625μmol/L，每个浓度重复3次；同时，以异烟肼、氧氟沙星为性对照；DMSO组平行加入与药物相同体积的DMSO，48h后每孔加入20μLMTT，37℃继续孵育4h，扣板法取出培养液，每孔加入200μL的DMSO，振荡10min直至蓝色结晶物完全溶解，立即用全自动酶标仪检测OD570值。细胞增殖抑制率按公式计算见式：
然后以各药物浓度对数值对各浓度下的抑制率作线性回归，从所得剂量-效应方程计算出各供试化合物对实验细胞的半数抑制浓度(IC50)。实验结果见表2所示。
表2各供试样品的体外细胞毒性测定(IC50)
| 供试样品 | VERO cells细胞毒性(IC50) | 供试样品 | VERO cells细胞毒性(IC50) |
| 实施例1 | >100 | 实施例7 | >100 |
| 实施例2 | >100 | 实施例8 | >100 |
| 实施例3 | >100 | 实施例9 | >100 |
| 实施例4 | >100 | 实施例10 | >100 |
| 实施例5 | >100 | 实施例11 | >100 |
| 实施例6 | >100 | 实施例12 | >100 |
| 实施例13 | >100 | 异烟肼 | >100 |
| 左氧氟沙星 | 75 |
从表2可以看出，实施例1-13提供的化合物除实施例1外，其它受试化合物体外对VEROcells均表现出较低的抑制活性，没有明显的细胞毒性。
综上所述，实施例1-13提供的化合物体外均表现出良好的抗结核活性，大多数化合物没有明显的细胞毒性，有望开发出一类高效、低毒的抗结核药物。
Claims (9)
1.一种氟喹诺酮醛缩异烟腙，采用如下式I化学结构通式：
式I中R1为1～6个碳原子的直链或支链烷基或卤代烷基，或者3～6个碳原子的环烷基或取代环烷基；
式I中R2为氢原子或氨基；
式I中X为氮原子或碳原子；
式I中Y为氢原子、甲基、氟原子或甲氧基；
式I中Z为如下结构的取代基：
所述取代基1中R3为氢原子、甲基、乙基、甲酰基、乙酰基、芳酰基或磺酰基；R4为氢原子或甲基。
2.根据权利要求1所述的氟喹诺酮醛缩异烟腙，其特征在于：所述R1为乙基、环丙基或氟乙基。
3.根据权利要求1所述的氟喹诺酮醛缩异烟腙，其特征在于：具体为以下化学结构的化合物：
4.一种氟喹诺酮异烟腙的制备方法，其特征在于：以式II所示的氟喹诺酮羧酸为原料制备而成，
具体制备步骤如下：
1）将式II所示的氟喹诺酮羧酸依次经还原、甲酰基化、氧化制成式III所示的氟喹诺酮C-3甲醛；
2）将式III所示的氟喹诺酮C-3甲醛与异烟肼在无水乙醇中，于酸性条件下回流反应3～6小时，放置反应，过滤，制得式I所示的氟喹诺酮醛缩异烟腙；
所述式I、式II和式III中R1为1～6个碳原子的直链或支链烷基或卤代烷基，或者3～6个碳原子的环烷基或取代环烷基；
所述式I、式II和式III中R2为氢原子或氨基；
所述式I、式II和式III中X为氮原子或碳原子；
所述式I、式II和式III中Y为氢原子、甲基、氟原子或甲氧基；
所述式I、式II和式III中Z为如下结构的取代基：
所述取代基1中R3为氢原子、甲基、乙基、甲酰基、乙酰基、芳酰基或磺酰基；R4为氢原子或甲基。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述式I、式II和式III中R1为乙基、环丙基或氟乙基。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述式III所示的氟喹诺酮C-3甲醛与异烟肼的摩尔比为1：1。
7.一种如权利要求1或2或3所述氟喹诺酮醛缩异烟腙在制备抗结核药物中的应用。
8.根据权利要求7所述应用，其特征在于：氟喹诺酮醛缩异烟腙在制备抑制结核分支杆菌药物中的应用。
9.根据权利要求8所述应用，其特征在于：所述结核分支杆菌为H37Ra或H37Rv。
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