KR20240053077A - 병용 요법 - Google Patents
병용 요법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20240053077A KR20240053077A KR1020247012165A KR20247012165A KR20240053077A KR 20240053077 A KR20240053077 A KR 20240053077A KR 1020247012165 A KR1020247012165 A KR 1020247012165A KR 20247012165 A KR20247012165 A KR 20247012165A KR 20240053077 A KR20240053077 A KR 20240053077A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- combination
- tuberculosis
- compound
- drugs
- treatment
- Prior art date
Links
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 title description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 30
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 claims description 26
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 12
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 abstract description 61
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 96
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 61
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 56
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 42
- -1 cipropoxacin Chemical compound 0.000 description 34
- 229960005206 pyrazinamide Drugs 0.000 description 34
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 33
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 28
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 25
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 17
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 17
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 14
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 13
- 229960000508 bedaquiline Drugs 0.000 description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 201000009671 multidrug-resistant tuberculosis Diseases 0.000 description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 11
- QUIJNHUBAXPXFS-XLJNKUFUSA-N bedaquiline Chemical compound C1([C@H](C2=CC3=CC(Br)=CC=C3N=C2OC)[C@@](O)(CCN(C)C)C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=CC=CC=C1 QUIJNHUBAXPXFS-XLJNKUFUSA-N 0.000 description 11
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000304886 Bacilli Species 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 9
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 9
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 9
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 9
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N ethambutol Chemical compound CC[C@@H](CO)NCCN[C@@H](CC)CO AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 7
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 7
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 7
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 7
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 7
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010065048 Latent tuberculosis Diseases 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000036981 active tuberculosis Diseases 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 6
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 6
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 5
- 229910020175 SiOH Inorganic materials 0.000 description 5
- KGTSLTYUUFWZNW-PPJQWWMSSA-N [(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-2,15,17,27,29-pentahydroxy-11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-26-[(E)-(4-methylpiperazin-1-yl)iminomethyl]-6,23-dioxo-8,30-dioxa-24-azatetracyclo[23.3.1.14,7.05,28]triaconta-1(29),2,4,9,19,21,25,27-octaen-13-yl] acetate pyridine-4-carbohydrazide Chemical compound NNC(=O)c1ccncc1.CO[C@H]1\C=C\O[C@@]2(C)Oc3c(C2=O)c2c(O)c(\C=N\N4CCN(C)CC4)c(NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1C)c(O)c2c(O)c3C KGTSLTYUUFWZNW-PPJQWWMSSA-N 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 5
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 5
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 5
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 5
- 230000002407 ATP formation Effects 0.000 description 4
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 4
- 229960000285 ethambutol Drugs 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 4
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 4
- AACCTXYABLUXPH-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-ethylimidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(Cl)=CN2C(C(O)=O)=C(CC)N=C21 AACCTXYABLUXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100025287 Cytochrome b Human genes 0.000 description 3
- 108010075028 Cytochromes b Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000002365 anti-tubercular Effects 0.000 description 3
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002001 ethionamide Drugs 0.000 description 3
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- VCOPTHOUUNAYKQ-WBTCAYNUSA-N (3s)-3,6-diamino-n-[[(2s,5s,8e,11s,15s)-15-amino-11-[(6r)-2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-6-yl]-8-[(carbamoylamino)methylidene]-2-(hydroxymethyl)-3,6,9,12,16-pentaoxo-1,4,7,10,13-pentazacyclohexadec-5-yl]methyl]hexanamide;(3s)-3,6-diamino-n-[[(2s,5s,8 Chemical compound N1C(=O)\C(=C/NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CNC(=O)C[C@@H](N)CCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(N)=NCC1.N1C(=O)\C(=C/NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CNC(=O)C[C@@H](N)CCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(N)=NCC1 VCOPTHOUUNAYKQ-WBTCAYNUSA-N 0.000 description 2
- SEAOBYFQWJFORM-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(trifluoromethoxy)benzene Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=C1 SEAOBYFQWJFORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAYGVMXZJBFEMB-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)phenol Chemical compound OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 BAYGVMXZJBFEMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEKVBBNGWBBYLL-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=C(C#N)C=C1 AEKVBBNGWBBYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XOKDXPVXJWTSRM-UHFFFAOYSA-N 4-iodobenzonitrile Chemical compound IC1=CC=C(C#N)C=C1 XOKDXPVXJWTSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 108010065839 Capreomycin Proteins 0.000 description 2
- DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N D-Cycloserine Chemical compound N[C@@H]1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N D-Cycloserine Natural products NC1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 206010062207 Mycobacterial infection Diseases 0.000 description 2
- 241001646725 Mycobacterium tuberculosis H37Rv Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N Resazurin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(O)=CC=C3[N+]([O-])=C21 PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101100354192 Streptococcus pneumoniae serotype 4 (strain ATCC BAA-334 / TIGR4) exp5 gene Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- WYTGDNHDOZPMIW-RCBQFDQVSA-N alstonine Natural products C1=CC2=C3C=CC=CC3=NC2=C2N1C[C@H]1[C@H](C)OC=C(C(=O)OC)[C@H]1C2 WYTGDNHDOZPMIW-RCBQFDQVSA-N 0.000 description 2
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 2
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 2
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229960004602 capreomycin Drugs 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000013066 combination product Substances 0.000 description 2
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 description 2
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 2
- 229960003077 cycloserine Drugs 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 229940072185 drug for treatment of tuberculosis Drugs 0.000 description 2
- 230000027721 electron transport chain Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000007236 host immunity Effects 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 2
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 2
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 2
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 2
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003702 moxifloxacin Drugs 0.000 description 2
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 description 2
- 208000027531 mycobacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 101150107758 qcrB gene Proteins 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000035806 respiratory chain Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- NRADOPGBTAJXKB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC11CNC1 NRADOPGBTAJXKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMXXHZDEAZUQKZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-hydroxy-2-azaspiro[3.3]heptane-2-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC11CC(O)C1 UMXXHZDEAZUQKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010610 time kill assay Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N (S)-gatifloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCN[C@@H](C)C1 XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000004605 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005871 1,3-benzodioxolyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001140 1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:2])=C([H])C([H])=C1[*:1] 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBIWNQVZKHSHTI-UHFFFAOYSA-N 4-n,4-n-dimethylbenzene-1,4-diamine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CN(C)C1=CC=C(N)C=C1 KBIWNQVZKHSHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001054 5 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004606 5,6,7,8-tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC=2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 125000004608 5,6,7,8-tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC=2CCCCC12)* 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126565 ATP-synthase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 101100058598 Arabidopsis thaliana BPM1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100058599 Arabidopsis thaliana BPM2 gene Proteins 0.000 description 1
- JHMLNOXMSHURLQ-YEFHWUCQSA-N Aurachin D Chemical class C1=CC=C2C(=O)C(C/C=C(C)/CC/C=C(C)/CCC=C(C)C)=C(C)NC2=C1 JHMLNOXMSHURLQ-YEFHWUCQSA-N 0.000 description 1
- JHMLNOXMSHURLQ-UHFFFAOYSA-N Aurachin D Natural products C1=CC=C2C(=O)C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)=C(C)NC2=C1 JHMLNOXMSHURLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011409 Cross infection Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000015782 Electron Transport Complex III Human genes 0.000 description 1
- 108010024882 Electron Transport Complex III Proteins 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 101100349337 Marchantia polymorpha ndhB gene Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 108700035964 Mycobacterium tuberculosis HsaD Proteins 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029803 Nosocomial infection Diseases 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 108010093965 Polymyxin B Proteins 0.000 description 1
- 229930189077 Rifamycin Natural products 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N [(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-2,15,17,32-tetrahydroxy-11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-1'-(2-methylpropyl)-6,23-dioxospiro[8,33-dioxa-24,27,29-triazapentacyclo[23.6.1.14,7.05,31.026,30]tritriaconta-1(32),2,4,9,19,21,24,26,30-nonaene-28,4'-piperidine]-13-yl] acetate Chemical compound CO[C@H]1\C=C\O[C@@]2(C)Oc3c(C2=O)c2c4NC5(CCN(CC(C)C)CC5)N=c4c(=NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1C)c(O)c2c(O)c3C ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 210000001132 alveolar macrophage Anatomy 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001355 anti-mycobacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003926 antimycobacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940121383 antituberculosis agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 229960001137 bedaquiline fumarate Drugs 0.000 description 1
- ZLVSPMRFRHMMOY-WWCCMVHESA-N bedaquiline fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1([C@H](C2=CC3=CC(Br)=CC=C3N=C2OC)[C@@](O)(CCN(C)C)C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=CC=CC=C1 ZLVSPMRFRHMMOY-WWCCMVHESA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004601 benzofurazanyl group Chemical group N1=C2C(=NO1)C(=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 238000002815 broth microdilution Methods 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000012627 chemopreventive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124443 chemopreventive agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 1
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 description 1
- WDQPAMHFFCXSNU-BGABXYSRSA-N clofazimine Chemical compound C12=CC=CC=C2N=C2C=C(NC=3C=CC(Cl)=CC=3)C(=N/C(C)C)/C=C2N1C1=CC=C(Cl)C=C1 WDQPAMHFFCXSNU-BGABXYSRSA-N 0.000 description 1
- 229960004287 clofazimine Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003496 delamanid Drugs 0.000 description 1
- XDAOLTSRNUSPPH-XMMPIXPASA-N delamanid Chemical compound C([C@]1(C)OC2=NC(=CN2C1)[N+]([O-])=O)OC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1OC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 XDAOLTSRNUSPPH-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 208000015355 drug-resistant tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000007824 enzymatic assay Methods 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003237 epithelioid cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002389 essential drug Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 230000003090 exacerbative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000013100 final test Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003923 gatifloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 230000006801 homologous recombination Effects 0.000 description 1
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000002806 hypometabolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005946 imidazo[1,2-a]pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000003384 isochromanyl group Chemical group C1(OCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopentane Chemical compound COC1CCCC1 SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004957 naphthylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940097411 palm acid Drugs 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229920000024 polymyxin B Polymers 0.000 description 1
- 229960005266 polymyxin b Drugs 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000027756 respiratory electron transport chain Effects 0.000 description 1
- 229960000885 rifabutin Drugs 0.000 description 1
- 229960003292 rifamycin Drugs 0.000 description 1
- HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N rifamycin SV Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C(O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N 0.000 description 1
- 229960002599 rifapentine Drugs 0.000 description 1
- WDZCUPBHRAEYDL-GZAUEHORSA-N rifapentine Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N(CC1)CCN1C1CCCC1 WDZCUPBHRAEYDL-GZAUEHORSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- DZZWHBIBMUVIIW-DTORHVGOSA-N sparfloxacin Chemical compound C1[C@@H](C)N[C@@H](C)CN1C1=C(F)C(N)=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F DZZWHBIBMUVIIW-DTORHVGOSA-N 0.000 description 1
- 229960004954 sparfloxacin Drugs 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000031068 symbiosis, encompassing mutualism through parasitism Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003231 thioacetazone Drugs 0.000 description 1
- SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N thioacetazone Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(\C=N\NC(N)=S)C=C1 SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N 0.000 description 1
- 238000003354 tissue distribution assay Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000814 tuberculostatic agent Substances 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O vancomycin(1+) Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C([O-])=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)[NH2+]C)[C@H]1C[C@](C)([NH3+])[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Abstract
본 발명은 결핵 치료에 유용한 신규 복합제에 관한 것이다.
Description
본 발명은 신규 복합제에 관한 것이다. 또한 본 발명은 의약품으로 사용하기 위한, 예를 들어, 병원성 마이코박테리아(pathogenic mycobacteria), 예컨대 마이코박테륨 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)에 의해 야기되는 질환을 비롯한 세균성 질환의 치료에서 사용하기 위한 그러한 복합제에 관한 것이다. 이러한 복합제는 결핵의 치료에 유리할 수 있다.
마이코박테륨 투베르쿨로시스는 전 세계적으로 분포하는 심각하고 잠재적으로 치명적인 감염인 결핵(tuberculosis, TB)의 원인인자이다. 세계 보건 기구의 추정은 8백만명이 넘는 사람이 매년 TB에 걸리고, 연간 2백만명의 사람이 결핵으로 사망한다는 것을 보여준다. 지난 10년간, TB 사례는 가장 빈곤한 지역 사회에서 최고의 부담으로 전 세계에서 20% 증가하였다. 이러한 추세가 계속된다면, TB 발생률은 향후 20년간 41% 증가할 것이다. 효과적인 화학요법이 도입된 이래 50년간, TB는 AIDS에 이어 전 세계 성인 사망의 대표적인 감염성 원인으로 남아있다. 유행성 TB를 악화시키는 것은 다제 내성 균주의 상승 기류와, HIV와의 치명적인 공생이다. HIV 양성이자 TB에 감염된 사람은 HIV 음성인 사람보다 활성 TB 발병 가능성이 30배 가량 높으며, TB는 전 세계적으로 HIV/AIDS를 보유한 3명 중 1명을 사망에 이르게 하는 원인이 된다.
결핵을 치료하기 위한 기존의 접근법은 모두 다중 약제의 병용을 수반한다. 예를 들어, 미국 공중 보건국(U.S. Public Health Service)이 권장하는 요법은 2개월간 이소니아지드, 리팜피신 및 피라진아미드의 병용, 이어서 추가로 4개월간 이소니아지드 및 리팜피신 단독이다. 이들 약물은 HIV에 감염된 환자에서 추가로 7개월간 지속된다. 엠. 튜버큘로시스의 다제 내성 균주에 감염된 환자를 위해서는, 에탐부톨, 스트렙토마이신, 카나마이신, 아미카신, 카프레오마이신, 에티오나미드, 시클로세린, 시프로폭사신 및 오플록사신과 같은 약제가 병용 요법에 추가된다. 결핵의 임상적 치료에 효과적인 단일 약제는 존재하지 않으며, 6개월 미만의 기간의 치료의 가능성을 제공하는 약제들의 조합도 존재하지 않는다.
환자 및 제공자의 순응성을 용이하게 하는 요법을 가능하게 하여 현재의 치료법을 개선하는 신규 약물 또는 신규 약물 복합제에 대하여 의학적 요구가 높다. 더 짧은, 그리고 감독이 덜 필요한 요법이 이를 달성하는 최선의 방법이다. 대부분의 치료 혜택은 최초 2개월 내에, 4가지 약물이 함께 주어지는 집중 치료기(intensive phase) 또는 살균기(bactericidal phase) 동안 나타나며; 세균 부하(bacterial burden)가 크게 감소되고, 환자는 비전염성으로 된다. 4 내지 6개월의 지속기(continuation), 또는 살균기는 잔존하는 바실러스를 제거하고 재발 위험성을 최소화하는 데 필요하다. 잠재적으로 치료를 2개월 이하로 단축하는 신규 약물 또는 복합제가 매우 유익할 것이다. 필요한 약물의 수를 감소시키는 것이 또한 유익할 것이다. 덜 집중적인 감독을 필요로 함으로써 순응성을 촉진하는 것이 또한 유익할 수 있다. 분명히, 총 치료 기간 및 약물 투여 빈도 둘 다를 줄이는 신규 약물 또는 신규 약물 복합제가 최대의 이점을 제공할 것이다.
유행성 TB의 악화는 다제 내성 균주 또는 MDR-TB의 발생율의 증가이다. 전 세계적으로 모든 사례의 최대 4%는 MDR-TB로 간주되는데, 이는 4가지 약물 표준 가운데 가장 효과적인 약물인 이소니아지드 및 리팜핀에 대하여 내성을 나타낸다. MDR-TB는 치료되지 않을 경우 치명적이며, 표준 치료법을 통해서는 적당하게 치료될 수 없으며, 따라서 치료는 최대 2년의 "이차약(second-line drug)"을 필요로 한다. 이들 약물은 보통 독성이 있고, 고가이며 효과가 미미하다. 효과적인 치료법이 없는 경우, 전염성 MDR-TB 환자는 이 질환을 계속하여 전파시켜, 새로운 MDR-TB 균주 감염을 생성한다. 약물 내성 균주, 특히, MDR 균주에 대한 활성을 보여줄 가능성이 있는 새로운 요법제(예를 들어, 복합제)에 대한 의학적 요구가 높다.
이상에서 또는 이하에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약물 내성"은 미생물학 분야에서 당업자가 잘 이해하는 용어이다. 약물 내성 마이코박테륨은 이전에 효과가 있었던 적어도 하나의 약물에 대해 더 이상 감수성을 나타내지 않고; 이전에 효과가 있었던 적어도 하나의 약물에 의한 항생제 공격을 견디는 능력을 발달시킨 마이코박테륨이다. 약물 내성 균주는 이러한 견디는 능력을 그 후대에 전달할 수 있다. 상기 내성은 단일 약물 또는 상이한 약물들에 대한 감수성을 변경시키는 박테리아 세포에서의 무작위 유전자 돌연변이에 기인할 수 있다.
MDR 결핵은 (다른 약물에 대한 내성은 있거나 없지만) 적어도, 현재 가장 강력한 두 가지 항-TB 약물인 이소니아지드와 리팜피신에 대해서는 내성이 있는 박테리아에 기인한 약물 내성 결핵의 특이적 형태이다. 따라서, 이상에서 또는 이하에서 사용되는 경우에는 언제나 "약물 내성"은 다제 내성을 포함한다.
유행성 TB의 제어에 있어서의 또 다른 요인은 잠복성 TB 문제이다. 수십 년의 결핵(TB) 제어 프로그램에도 불구하고, 약 20억명의 사람이 무증상이기는 하지만 엠. 투베르쿨로시스에 의해 감염되어 있다. 이러한 개체 중 약 10%는 수명 중 활동성 TB의 발병 위험이 있다. 전 세계적인 TB 유행은 HIV 환자의 TB 감염 및 다제 내성 TB 균주(MDR-TB)의 증가로 가속된다. 잠복성 TB의 재활성화는 질환 발병에 있어서 고위험 요인이며, HIV 감염 개체에 있어서 32% 사망의 이유가 된다. 유행성 TB를 제어하기 위해서는, 휴면 또는 잠복성 바실러스를 사멸시킬 수 있는 새로운 약물을 개발할 필요가 있다. 휴면 TB는 종양 괴사 인자 α 또는 인터페론-γ에 대한 항체와 같은 면역억제제의 사용에 의한 숙주 면역의 억제와 같은 몇 가지 인자에 의해 질환이 야기되도록 재활성화될 수 있다. HIV 양성 환자의 경우, 잠복성 TB에 이용가능한 유일한 예방적 치료로는 2 내지 3개월의 리팜피신, 피라진아미드의 요법이 있다. 이러한 치료 요법(treatment regime)의 효능은 아직 명확하지 않고, 더욱이 치료 기간은 자원이 제한된 환경에서 중요한 제약이 된다. 따라서, 잠복성 TB 바실러스를 보유한 개체에 있어서 화학예방제로 작용할 수 있는 새로운 약물을 확인하는 것이 절실히 필요하다.
결핵균(tubercle bacilli)은 흡입에 의해 건강한 개체로 유입되며; 이것은 폐의 폐포 대식세포에 의해 포식된다. 이는 강력한 면역 반응 및 T 세포로 둘러싸인 엠. 투베르쿨로시스로 감염된 대식세포로 이루어진 육아종의 형성을 초래한다. 6 내지 8주의 기간 후, 숙주의 면역 반응은 괴사에 의한 감염 세포의 사멸, 및 주연부에서 림프 조직층, 상피양 세포 및 대식세포로 둘러싸인, 특정한 세포외 바실러스를 포함하는 건락 물질의 축적을 야기한다. 건강한 개체의 경우 대부분의 마이코박테리아가 이러한 환경에서 사멸되지만, 소수의 바실러스는 여전히 생존하여 비복제성, 저대사 상태로 존재하는 것으로 생각되며, 이소니아지드 같은 항-TB 약물에 의한 사멸에 대하여 내용성이 있다. 이러한 바실러스는 심지어 개체의 수명 동안 어떠한 임상적 질환 증상도 보이지 않으면서 변경된 생리학적 환경에 남아있을 수 있다. 그러나 이러한 사례의 10%에서, 이러한 잠복성 바실러스는 재활성화되어 질환을 야기할 수 있다. 이러한 지속성 박테리아의 발달에 대한 가설 중 하나로는 인간 병변에서의 병리생리학적 환경, 즉, 감소된 산소 분압, 영양소 제한 및 산성 pH가 있다. 이들 인자는 이러한 박테리아가 주요 항-마이코박테리아 약물에 대해 표현형으로 내용성을 나타내게 한다고 가정되었다.
유행성 TB의 관리에 더하여, 1차 항생제에 대한 내성의 문제가 나타나고 있다. 일부 중요한 예는 페니실린--내성 스트렙토코쿠스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae), 반코마이신-내성 장구균, 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 다중-내성 살모넬라를 포함한다.
항생제 내성의 결과는 심각하다. 내성 미생물에 의해 야기된 감염은 치료에 반응하지 못하여 장기적인 질병 및 더 큰 사망 위험을 초래한다. 치료 실패는 또한, 감염 기간을 늘리고, 이는 지역 사회에서 이동하는 감염자 수를 증가시켜, 일반 집단을 내성 균주 감염에 걸릴 위험에 노출시킨다.
병원은 전 세계적으로 항미생물 내성 문제의 중요한 구성요소이다. 매우 민감한 환자, 집중적인 장기 항미생물제의 사용 및 교차 감염의 조합은 고내성 박테리아 병원체 감염을 가져왔다.
항미생물제의 자가-투약은 내성에 기여하는 또 다른 주요 인자이다. 자가-투약 항미생물제는 불필요할 수 있고, 종종 부적절하게 투약되거나 적당량의 활성 약물을 포함하지 않을 수 있다.
권장된 치료에 대한 환자의 순응도는 또 다른 주요한 문제이다. 환자는 약 복용을 잊거나, 호전된다고 느끼기 시작할 때 치료를 중단하거나, 전 과정을 감당할 여유가 없을 수 있어, 미생물이 사멸되기보다는 적응할 이상적인 환경이 만들어진다.
다중 항생제 내성의 출현으로, 의사들은 효과적인 치료법이 없는 감염에 직면하고 있다. 이러한 감염의 이환율, 사망률 및 재정적 비용으로 인해 전 세계적으로 건강 관리 시스템에 대한 부담이 점점 더 커지고 있다.
따라서, 세균 감염, 특히 마이코박테리아 감염을 치료하기 위한 새로운 치료법이 고도로 필요하다.
상기에 언급된 바와 같이, 결핵 치료용의 몇몇 약물, 예를 들어 피라진아미드(종종 PZA로 약칭됨)가 이미 존재한다. 이 약물은 정균성인 것으로 공지되어 있지만, 활발하게 복제 중인 결핵균에 대하여 살균성이기도 하다. 이것은 결핵 치료를 위하여 단일 약제로 사용되는 것이 아니라 일반적으로 이소니아지드 및 리팜피신과 병용된다.
결핵 치료에 사용되는 몇몇 다른 공지된 약물이 있으며, 이는 상이한 작용 기작들을 통하여 작용할 수 있다. 예를 들어, 학술지 논문[Nature Medicine, 19, 1157-1160 (2013), Pethe et al "Discovery of Q203, a potent clinical candidate for the treatment of tuberculosis"]은 엠. 튜버큘로시스에 대하여 테스트한 특정 화합물을 확인해 준다. 이 화합물 Q203은 하기에 도시되어 있다.
이것은 엠. 튜버큘로시스에서 ATP 신타아제를 간섭함으로써 작용하고 시토크롬 bc1 활성의 저해가 주 작용 양식임이 주장되고 있다. 시토크롬 bc1은 ATP 합성에 필요한 전자 전달계의 필수 구성요소이다.
이 임상 후보물질은 또한, 학술지 논문[J. Medicinal Chemistry, 2014, 57 (12), pp5293-5305]에서 논의된다. 이것은 MDR 결핵에 대하여 활성을 갖고, 대식 세포 내에서 엠. 튜버큘로시스 H37Rv 균주에 대하여 0.28 nM의 MIC50의 활성을 갖는 것으로 명시되어 있다. 양성 대조 데이터 (공지된 항-TB 화합물인 베다퀼린, 이소니아지드 및 목시플록사신을 이용함)가 또한 보고되어 있다. 이 문헌은 또한, 돌연변이체를 이용한 연구를 기반으로 하여, 작용 양식을 제안한다. Q203은 복제 세균 및 비-복제 세균 둘 다에 대하여 고도의 활성을 갖는 것으로 나타났다.
Q203 및 유사체와 관련된 추가의 문서는 국제 공개 제2011/113606호 및 국제 공개 제2015/014993호를 포함한다. 국제 공개 제2012/143796호에는 염증의 치료에 사용하기 위한 다양한 화합물이 개시되어 있다.
시토크롬 bc 1 활성의 저해에 유용할 수 있는 화합물이 개시된 다른 문서는 국제 공개 제2017/001660호 및 국제 공개 제2017/001661호를 포함하는데, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 포함된다.
상기에 언급된 바와 같이, 결핵 치료제(tuberculosis drug)들의 복합제가 또한 공지되어 있으며, 이때 특정한 복합제가 WHO에 의해 사용용으로 권장된다. 병용 요법이 국제 공개 제2015/107482호를 비롯한 몇몇 문서에 기술되어 있는데, 상기 국제 공개에는 구체적으로 대환식 분자(이는 리팜피신 및/또는 에탐부톨; 아목시실린 및/또는 에티온아미드; 및 이소니아지드 및/또는 리팜피신과 조합되어 테스트됨)를 비롯한 결핵 치료제들의 복합제가 개시되어 있다. 또한 이 문서에는 상기 대환이 가능한 결핵 치료제의 목록 중 피라진아미드 또는 Q203을 비롯한 다수의 다른 약물들과 조합될 수 있음이 개시되어 있다. 또한 몇몇 학술지 논문, 예를 들어 문헌[Nature Communications, Lamprecht and co., 2016, 7, 12393]에는 결핵 치료제들의 다양한 복합제가 개시되어 있는데, 이는 특히, 클로파자민 및 베다퀼린과 같은 다른 결핵 치료제와 조합된 Q203을 테스트한다.
다음을 고려하면, 공지된 약물들의 새로운 복합제 및/또는 더 우수한 복합제를 발견할 수 있다는 것이 큰 이익이 된다: - 복합제는 치료 지침(예를 들어 주어진 약물-내성 세균 형태)을 유지할 가능성이 있음; 및 - 최상의 복합제에의 접근은 궁극적으로 환자 결과를 개선시킬 것임.
(이하에서 생물학적 결과에서 설명된 바와 같이) 결핵 치료에 사용함에 있어서 특정 복합제가 특히 효과적임이 발견된 것으로 밝혀졌다. 이러한 복합제는 상승 작용성인 것으로 밝혀졌으며, 따라서 본 발명의 범주 내에 포함된다. 일반적으로, 피라진아미드(PZA)와 시토크롬 bc 1 저해제(예를 들어 상기에 정의된 바와 같은 Q203, 또는 본원에 기술된 바와 같은 또 다른 것)의 조합은 마이코박테륨 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)의 사멸에 있어서의 극도로 강력한 활성을 초래하는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명의 일 양태에서,
-
하기:
(i)
PZA, 또는 이의 제약상 허용가능한 염; 및
(ii)
시토크롬 bc 1 저해제, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 복합제가 제공되며, 이 복합제는 "본 발명의 복합제"로 지칭될 수 있다.
강력 활성 면에서 PZA와 시토크롬 bc 1 저해제의 복합제에서 관찰되는 결과를 고려하면,
-
하기 활성 성분:
(i)
PZA, 또는 이의 제약상 허용가능한 염; 및
(ii)
시토크롬 bc 1 저해제, 또는 이의 제약상 허용가능한 염으로 이루어진(예를 들어 본질적으로 이루어진) 복합제가 또한 제공되며,
이 복합제도 "본 발명의 복합제"로 지칭될 수 있다.
이러한 본 발명의 복합제는 의약으로 유용하다. 예를 들어, 이러한 복합제는 구체적으로, 마이코박테리아 감염(특히 마이코박테륨 투베르쿨로시스, 이는 본원에서 "결핵"으로도 지칭될 수 있음)의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명의 목적상, 결핵은 활성 형태 또는 잠복 형태와 같은 임의의 형태의 결핵을 의미한다. 잠복(또는 휴면) 형태는 이하에 상술된다. 상기 형태는 또한 결핵의 약물 내성 형태(예를 들어, 다제 내성 형태, MDR 형태(이는 광범위 다제 내성 형태를 포함함))를 포함할 수 있다. 본 발명의 복합제는, MDR이 적어도 이소니아지드 및 리팜피신에 대하여 내성이고(다른 약물에 대해서는 내성을 갖거나 갖지 않음), 따라서 피라진아미드(PZA) 및 Q203(시토크롬 bc 1 저해제의 예로서)에 대하여 내성인 세균으로 인한 내성을 지칭함을 고려하면, MDR 결핵에 대하여 효과적일 것으로 예상될 수 있으며, 따라서 본 발명의 복합제는 그에 따라 MDR 결핵의 치료에 여전히 유용할 수 있다.
그러나, 이 복합제의 두 약물은 그 자체가 충분할(예를 들어, 충분히 강력할) 수 있다고 생각되지만, 이러한 본 발명의 복합제는 추가의 항균(예를 들어, 항-결핵) 약물을 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 임의의 1가지 이상의(예를 들어, 1가지 또는 2가지의) 하기 항균제(예를 들어, 항-결핵제)(또는 이의 제약상 허용가능한 염)가 상기 두 필수 약제에 더하여 언급될 수 있다(따라서 예를 들어 삼중 또는 사중 복합제 등을 형성함):
-
예를 들어 ATP 신타아제의 직접적 저해제(예를 들어, 베다퀼린, 예를 들어 베다퀼린 푸마레이트, 또는 선행 기술에 개시되었을 수 있는 임의의 다른 화합물), ndh2의 저해제(예를 들어, 클로파지민)을 포함하는, 마이코박테륨 투베르쿨로시스의 호흡 사슬을 방해하는 것으로 알려진 다른 항균제;
-
전자 전달계를 표적화할 수 있는, 예를 들어 시토크롬 bd 옥시다아제를 표적화하는 다른 항균제(예를 들어 Aurachin D 유사체);
-
다른 마이코박테리아용 약제, 예를 들어 리팜피신(=리팜핀); 이소니아지드; 피라진아미드; 아미카신; 에티온아미드; 에탐부톨; 스트렙토마이신; 파라-아미노살리실산; 시클로세린; 카프레오마이신; 카나마이신; 티오아세타존; PA-824; 델라마니드; 퀴놀론/플루오로퀴놀론계(예를 들어 목시플록사신, 가티플록사신, 오플록사신, 시프로플록사신, 스파르플록사신); 마크롤라이드계(예를 들어 클라리트로마이신, 클라불란산을 포함하는 아목시실린); 리파마이신; 리파부틴; 리파펜틴과; 현재 개발 중인(그러나 아직 시판될 수 없는; 예를 들어, http://www.newtbdrugs.org/pipeline.php 참조) 다른 것들, 예를 들어 델라나미드, 프레토나미드 등.
시토크롬 bc 1 저해제가 본원에서 언급되며, 이는 더 구체적으로, 마이코박테륨 투베르쿨로시스의 ETC에서 시토크롬 bc 1을 저해함으로써 ATP 합성을 방해하여 상기 세균이 복제되는 것을 방지하거나 이를 사멸시키는 화합물로 언급될 수 있다. 일 실시 형태에서, 이러한 화합물의 시토크롬 bc 1 저해는 (마이코박테륨 투베르쿨로시스에 대한) 그의 일차적인 작용 양식이다. 이와 관련하여 "저해하다"는 화합물이 (시토크롬 bc 1을) 저해하는 것으로 표시되거나, 예를 들어 관련 테스트 또는 분석법에서, 예를 들어 이하에 설명된 바와 같이 저해하는 것으로 공지됨을 의미한다. 예를 들어, 화합물은 이하에 기술된 약리학적 테스트 1 내지 4 중 어느 하나에서 항균 활성에 대하여 테스트될 수 있으며, 일 실시 형태에서, 이와 관련하여 항균 활성이 측정되는 경우, 예를 들어, IC50 값이 10 μM 미만인 경우(또는 pIC50 값이 5 초과인 경우) "저해제"의 범주 내에 있는 것으로 이해된다. 화합물이 시토크롬 bc 1 저해제(주로 상기 작용 양식을 통하여 작용함)인지를 명확하게 결정하기 위하여, 화합물에 대하여 내성을 갖는 돌연변이체의 생성 및 그 전체 게놈의 추가의 서열결정이 본원에서 참조된 학술지 논문[Nature Medicine](즉, 내용이 본원에 참고로 포함된 학술지 논문[Nature Medicine, 19, 1157-1160 (2013), Pethe et al], 구체적으로, 화합물을 시토크롬 bc 1 저해제인 것으로 확인하는 것을 바탕으로 상세 사항이 제공됨)에서 수행된 바와 같이 수행될 수 있다. 예를 들어, 마이코박테륨 투베르쿨로시스의 돌연변이 균주에 대하여 MIC50 값이 테스트될 수 있다. 돌연변이체가 테스트되는 화합물에 대하여 MIC50의 증가(예를 들어, 몇 배의 크기의 증가, 예컨대 10배 또는 50배, 또는 일 실시 형태에서 100배 이상의 증가)를 나타내지만 다른 약물 또는 표준 항-결핵 약물에 여전히 민감하다면, 이 화합물은 돌연변이가 시토크롬 b 서브유닛(qcrB, 시토크롬 bc 1 복합체의 Rv2196으로도 공지됨)에 있는 것일 경우 "bc 1 저해제"이다. (예를 들어 qcrB의) 서열 분석에 의하면 Thr313의 알라닌 또는 이소류신 중 어느 하나로의 돌연변이가 테스트된 화합물에 대한 내성과 연관됨이 또한 확인될 수 있으며, 이에 의해 테스트된 화합물이 "bc 1 저해제"임이 또한 확인된다. 또한, 모 마이코박테륨 투베르쿨로시스 H37Rv에서의 상동 재조합에 의한 돌연변이 Ala313의 재도입이, 테스트되는 화합물에 대한 내성을 주는지를 보기 위하여 테스트될 수 있는데, 이는 상기 치환이 내성 기작과 직접적으로, 그리고 특이적으로 관련됨을 추가로 입증할 수 있으며, 이는 또한, 테스트된 화합물이 "bc 1 저해제"임을 추가로 확인해 준다. 호흡 사슬을 표적화하는 임의의 화합물은 ATP의 생성을 잠재적으로 저해할 수 있으며, 따라서 시토크롬 bc 1 저해제도 ATP 합성을 방해하여, 예를 들어 ATP 수준(예를 들어 세포내 ATP)의 감소를 야기할 수 있다. 따라서, (테스트 화합물이 ATP 수준을 감소시키는지를 결정하기 위하여) 세포내 ATP 수준을 측정하는 적합한 테스트를 행할 수 있으며, 그 후, 예를 들어 관련 화합물이 ATP 신타아제를 표적화하는지(예를 들어, 베다퀼린이 ATP 신타아제 저해제인지) 시토크롬 bc 1 저해제를 표적화하는지를 결정하기 위하여 추가 테스트(들)를 행할 수 있다(이는 예를 들어 상기에 명시된 바와 같이 돌연변이 테스트를 행함).
현재, "bc 1 저해제"에 대한 효소적 분석 테스트는 없으며, 이것에 대한 이유는 bcc 복합체(이에 대한 더 많은 정보는 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4205543/에서 찾을 수 있음)가 (전자 전달을 달성하기 위하여) 다른 효소와 직접적으로 상호작용하는 것으로 제안되고, 수퍼복합체로 기능하기 때문이다.
일 실시 형태에서, 언급될 수 있는 특정 bc 1 저해제는 다음을 포함한다:
Q203(예를 들어 비-염 형태);
국제 공개 제2011/113606호 및 국제 공개 제2015/014993호에 개시된 임의의 화합물(상기 국제 공개 둘 다의 내용은 본원에 참고로 포함됨);
국제 공개 제2017/001660호 및 국제 공개 제2017/001661호에 개시된 임의의 화합물(상기 국제 공개 둘 다의 내용은 본원에 참고로 포함됨).
예를 들어, 시토크롬 bc 1 저해제는 하기 화학식 I의 화합물일 수 있다:
[화학식 I]
예를 들어, 여기서,
고리 A는 1개 이상(예를 들어, 1개 또는 2개)의 헤테로원자(들)(예를 들어 질소)를 포함하는 5원 방향족 고리이며;
고리 B는 1개 이상(예를 들어, 1개 또는 2개)의 헤테로원자(들)(예를 들어 질소)를 포함하는 6원 방향족 고리이며;
고리 A 및 고리 B는 함께, 1개 내지 4개(예를 들어 2개 또는 3개)의 헤테로원자(예를 들어 질소 원자)를 포함하는 6,5-융합 방향족 이환을 형성하며;
고리 A 및 고리 B는 Xa로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며;
L1은 선택적 링커 기 -C(Ra)(Rb)-를 나타내며;
Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 C1-3 알킬을 나타내거나, 함께 연결되어 3원 내지 5원 탄소환식 고리를 형성하며;
X1은 Xb로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 방향족 링커 기를 나타내며;
L2는 Xc로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 질소 함유 링커 고리(예를 들어 단환식 고리, 이환식 고리 또는 스피로 고리(예를 들어 본원에 기술된 바와 같음))를 나타내며;
X2는 -S(O)2-Y1, -C(O)-Y2, -Y3 또는 -O-Y4를 나타내며;
Y3 및 Y4는 독립적으로 할로(예를 들어 플루오로; 예를 들어 단지 Y3의 경우), C1-6 알킬(1개 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환됨; 예를 들어 Y3의 경우 비닐 기, 즉 =C(직접적으로 부착되고, 선택적으로 추가로 치환됨)를 형성할 수 있음) 또는 방향족 기(Xd로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨)를 나타내며;
Y1 및 Y2는 독립적으로 C1-6 알킬(1개 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환됨) 또는 방향족 기(Xe로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨)를 나타내며;
Xa, Xb, Xc, Xd 및 Xe는 독립적으로 할로(예를 들어 클로로 또는 플루오로), -CN, C1-6 알킬(플루오로 및 -OC1-3 알킬로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨(여기서, 후자의 알킬 기는 그 자체가 1개 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환됨)) 및 -OC1-6 알킬(1개 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되는 1개 이상의 독립적인 치환체를 나타낸다. 의심의 여지를 없애기 위해, 1개 초과의 Xa 내지 Xe 치환체(예를 들어 X1 모이어티 상에 2개의 Xb 치환체)가 존재한다면, 상기 Xb 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다.
일 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은
X2가 -S(O)2-Y1 또는 -C(O)-Y2를 나타내면, 상기 기가 L2 질소 함유 링커 기(L2 기의 예는 하기에 기술되어 있을 수 있음)의 헤테로원자(예를 들어 질소 원자)에 부착된 화합물일 수 있다.
일 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은
L1이 존재하지 않거나;
L1이 -CH2-를 나타내는 화합물일 수 있다.
일 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은
Ra 및 Rb가 독립적으로 H 또는 C1-3 알킬을 나타내는(그리고, 일 실시 형태에서, H를 나타내는) 화합물을 나타낸다.
일 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은
X1 방향족 링커 기가 페닐, 나프틸 또는 이환식 6,6- 또는 6,5-융합 헤테로아릴 기(1개 내지 3개, 예를 들어, 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함함)를 나타내며;
X1 방향족 링커 기가 탄소환식(예를 들어 페닐렌, 나프틸렌) 또는 복소환식(예를 들어 이환식 6,6- 또는 6,5-융합) 링커 중 어느 하나를 나타내고, 따라서 하기 모이어티(여기서, 첫 번째의 구불구불한 선은 L1 라디칼에의 부착점을 나타냄):
-페닐렌-(특히 1,4-페닐렌), 예를 들어
-나프틸렌, 예를 들어
-퀴놀릴렌(예컨대 2-퀴놀릴렌), 예를 들어
-퀴녹살리닐(예컨대, 2-퀴놀릴렌), 예를 들어
를 나타낼 수 있고/있거나; 일 실시 형태에서, X1 모이어티가 탄소환식 방향족 링커 기(예를 들어 페닐렌 또는 나프틸렌(예를 들어 상기에 도시된 바와 같음))를 나타내고/나타내거나;
일 실시 형태에서, X1 방향족 링커 기가 (가능한 Xb 치환체로) 치환되지 않은 화합물을 나타낸다.
일 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은
L2 질소-함유 링커 기가 3원 내지 8원(예를 들어 4원 내지 6원) 질소-함유 고리(예를 들어 질소 원자는 X1에 직접적으로 연결되고, 그 질소 고리는 추가의 환(예를 들어 추가의 3원 내지 8원 또는 4원 내지 6원 고리)의 일부를 형성하여서 예를 들어 스피로-사이클 또는 융합 사이클을 형성할 수 있음)이고/이거나;-
하기 L2 기:
가 본원에서 특정하게 언급될 수 있고/있거나(여기서, 상부의 구불구불한 선은 X1에의 부착점을 나타내며, 하부의 구불구불한 선은 X2에의 부착점을 나타냄);
L2 질소-함유 링커 기(또는 고리)는 (Xc로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로) 치환되지 않는 화합물일 수 있다.
일 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은
X2가 -Y3 또는 -O-Y4를 나타내며;
Y3 및 Y4가 독립적으로, 페닐, 나프틸 또는 이환식 6,6- 또는 6,5-융합 헤테로아릴 기(1개 내지 3개, 예를 들어 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함함)(이들 전부는 본원에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환됨)인 방향족 기를 나타내며(예를 들어, Y3 및 Y4는 예를 들어 파라-위치가 Xd로 선택적으로 치환된 페닐을 나타낼 수 있음);
Xd가 C1-3 알킬 및 -OC1-3알킬(후자의 알킬 모이어티 둘 다는 그 자체가 1개 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환되어서 예를 들어 -CF3 또는 -OCF3 치환체를 형성함)로부터 선택되는 1개 이상(예를 들어, 1개)의 치환체(들)를 나타내는 화합물을 나타낸다.
일 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은
X2가 -S(O)2-Y1 또는 -C(O)-Y2를 나타내며;
일 양태에서, Y1 및 Y2가 독립적으로, 1개 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환된(그래서 예를 들어 -CF3 기를 형성하는) C1-6(예를 들어 C1-3) 알킬을 나타내거나; 또는
또 다른 양태에서, Y1 및 Y2가 독립적으로, 본원에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된 방향족 기(예를 들어 탄소환식 방향족 기)를 나타내는(예를 들어, Y1 및 Y2는 1개 이상의 Xe 치환체로 선택적으로 치환된 페닐을 나타낼 수 있으며; 여기서, Xe는 C1-3 알킬 또는 -O-C1-3 알킬(상기 알킬 모이어티는 그 자체가 1개 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환되어서 예를 들어 -CF3 기를 형성함)을 나타낼 수 있음) 화합물을 나타낸다.
구체적으로, 화학식 I의 화합물은 고리 A 및 고리 B로 정의되는 하기 이환:
을 포함할 수 있으며, 여기서, "SUB"는 각각이 상기 이환의 어느 하나의 고리의 이용가능한 위치들 중 어느 하나에 위치하는 1개 이상의 치환체(들)(본원에 정의된 바와 같음)를 나타내며;
일 실시 형태에서, 고리 A 및 고리 B는 함께, 도시된 제1 구조를 나타낸다(이미다조피리딘).
구체적으로, 시토크롬 bc 1 저해제는 본원에 정의된 바와 같은 특정 화합물이다.
도 1은 이하에 설명된 바와 같이, 마지막의 처리 후 14개의 연구군에서의 CFU의 측정을 나타낸다(11개의 연구군은 BDQ, Q203, PZA, Cpd X 또는 전술한 것의 다양한 복합제를 포함하는 치료 요법을 포함하며, 3개의 연구군은 대조군이며; 더 상세한 것에 대해서는 이하의 실시예를 참조한다).
본 발명의 복합제의 활성 성분(예를 들어 필수적인 PZA 및 시토크롬 bc 1 저해제, 및/또는 선택적인 추가 항균제)도 제약상 허용가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 제약상 허용가능한 염에는 산 부가염 및 염기 부가염이 포함된다. 이러한 염은 통상적인 수단에 의해, 예를 들어, 유리 산 또는 유리 염기 형태의 관련 활성 성분(예를 들어 PZA, 시토크롬 bc 1 저해제 또는 기타 선택적 항균제)을 선택적으로 용매 내에서, 또는 염이 용해될 수 없는 매질 내에서, 1 이상의 당량의 적절한 산 또는 염기와 반응시키고, 이어서 표준 기술을 이용하여(예를 들어, 진공에서, 동결 건조에 의해 또는 여과에 의해) 상기 용매 또는 상기 용매를 제거함으로써 형성될 수 있다. 또한, 염은 염 형태의 본 발명의 화합물의 반대 이온을, 예를 들어 적합한 이온 교환 수지를 사용하여 또 다른 반대 이온과 교환시킴으로써 제조될 수 있다.
위에 언급된 바와 같은 제약상 허용가능한 산 부가염은 관련 활성 성분(예를 들어 PZA, 시토크롬 bc 1 저해제 또는 기타 선택적 항균제)이 형성할 수 있는 치료적으로 활성이 있는 비-독성 산 부가염 형태를 포함하고자 한 것이다. 이들 제약상 허용가능한 산 부가염은 염기 형태를 그러한 적절한 산으로 처리하여 편리하게 수득될 수 있다. 적절한 산은, 예를 들어 할로겐화수소산, 예를 들어 염화수소산 또는 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기 산; 또는 예를 들어, 아세트산, 프로판산, 히드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산(즉, 에탄디오익산), 말론산, 숙신산(즉, 부탄디오익산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 팜산 등과 같은 유기 산을 포함한다.
본 발명의 목적상, 관련 활성 성분(예를 들어 PZA, 시토크롬 bc 1 저해제 또는 기타 선택적 항균제)의 용매화물, 전구약물, N-산화물 및 입체이성질체도 본 발명의 범주 내에 포함된다.
본 발명의 관련 화합물의 "전구약물"이라는 용어는 경구 또는 비경구 투여 후, 생체 내에서 대사되어 실험적으로 검출가능한 양으로, 그리고 소정의 시간 내에(예컨대, 6시간 내지 24시간의 투여 간격 내에(즉, 1일에 1 내지 4회)) 그 화합물을 형성하는 임의의 화합물을 포함한다. 의심의 여지를 없애기 위해, 용어 "비경구" 투여는 경구 투여 이외의 모든 투여 형태를 포함한다.
(예를 들어 화학식 I의) 본원에 언급된 화합물의 전구약물은 이러한 전구약물이 포유류 대상체에 투여될 때 생체 내에서 변형된 부분이 절단되는 방식으로 화합물 상에 존재하는 작용기를 변형하여 제조할 수 있다. 변형은 전형적으로 전구약물 치환체를 갖는 모 화합물을 합성함으로써 달성된다. 전구약물은 (예를 들어 화학식 I의) 본원에 언급된 화합물을 포함하며, 여기서, 그 화합물 내의 히드록실, 아미노, 술프히드릴, 카르복시 또는 카르보닐 기는 각각 유리 히드록실, 아미노, 술프히드릴, 카르복시 또는 카르보닐 기를 재생성하도록 생체 내에서 절단될 수 있는 임의의 기에 결합된다.
전구약물의 예는 히드록시 작용기의 에스테르 및 카르바메이트, 카르복실 작용기의 에스테르 기, N-아실 유도체 및 N-만니히(Mannich) 염기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 전구약물에 대한 전반적인 정보는, 예를 들어 문헌[Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" p. l-92, Elesevier, New York-Oxford (1985)]에서 찾을 수 있다.
화학식 I의 화합물은 이중 결합을 함유할 수 있으며, 따라서 각각의 개별적인 이중 결합에 대하여 E(엔트게겐(entgegen)) 및 Z(주잠멘(zusammen)) 기하 이성질체로서 존재할 수 있다. 위치 이성질체가 또한 화학식 I의 화합물에 포함될 수 있다. 이러한 모든 이성질체(예를 들어, 본 발명의 화합물이 이중 결합 또는 융합된 고리를 포함하는 경우, 시스- 및 트랜스- 형태가 포함됨) 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함된다(예를 들어, 단일의 위치 이성질체 및 위치 이성질체들의 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함될 수 있다).
화학식 I의 화합물은 또한 호변이성을 나타낼 수 있다. 모든 호변이성질체 형태(또는 호변체) 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함된다. 용어 "호변체" 또는 "호변이성질체 형태"는 저에너지 장벽을 통해 상호변환가능한 상이한 에너지의 구조 이성질체들을 지칭한다. 예를 들어, (양성자성 호변이성질체로도 알려져 있는) 양성자 호변이성질체는 케토-엔올 및 이민-엔아민 이성질화와 같은, 양성자의 이동을 통한 상호 전환을 포함한다. 원자가 호변이성질체에는 결합성 전자들 중 일부의 재편성에 의한 상호 전환이 포함된다.
화학식 I의 화합물은 또한, 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있고, 이에 따라 광학 및/또는 부분입체이성질화를 나타낼 수 있다. 부분입체 이성질체는 통상의 기술, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화를 사용하여 분리될 수 있다. 다양한 입체 이성질체는 통상의 기술, 예를 들어 분별 결정화 또는 HPLC를 사용하여 본 화합물의 라세미 혼합물 또는 다른 혼합물의 분리에 의해 단리될 있다. 대안적으로, 하기에 의해 원하는 광학 이성질체가 제조될 수 있다: 라세미화 또는 에피머화를 일으키지 않을 조건 하에서의 적절한 광학적으로 활성인 출발 물질들의 반응(즉, '키랄 풀(chiral pool)' 방법), 적절한 출발 물질과 '키랄 보조제'(이는 이후에 적절한 단계에서 제거될 수 있음)의 반응, 예를 들어 호모키랄 산에 의한 유도체화(즉, 동적 분할을 포함한 분할) 후, 크로마토그래피와 같은 통상의 수단에 의한 부분입체 이성 유도체의 분리, 또는 당업자에게 공지된 조건 하에서의 모든 적절한 키랄 시약 또는 키랄 촉매와의 반응.
(부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 및 회전장애 이성질체를 포함하지만, 이에 한정되지 않는) 모든 입체 이성질체 및 이의 혼합물(예를 들어, 라세미 혼합물)은 화학식 I의 범주 내에 포함된다.
본원에 나타낸 구조에서, 임의의 특정 키랄 원자의 입체화학이 명시되지 않으면, 모든 입체 이성질체가 화학식 I의 화합물로서 고려되고 포함된다. 입체화학이 특정 배열을 나타내는 쐐기형 실선 또는 파선으로 명시되면, 이러한 입체 이성질체는 그렇게 명시되고 정의된다.
화학식 I의 화합물은 비용매화 형태뿐만 아니라 물, 에탄올 등과 같은 제약상 허용가능한 용매에 의한 용매화 형태로도 존재할 수 있으며, 용매화 형태 및 비용매화 형태 둘 다가 포함되는 것으로 의도된다.
또한 화학식 I의 화합물은 하나 이상의 원자가 자연에서 통상 발견되는 원자 질량 또는 질량수(또는 자연에서 발견되는 가장 풍부한 것)와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된다는 사실을 제외하고는, 본원에서 언급된 것들과 동일한 동위원소-표지 화합물을 포함한다. 본원에 명시된 임의의 특정 원자 또는 원소의 모든 동위원소는 화학식 I의 화합물의 범주 내에 있는 것으로 고려된다. 화학식 I의 화합물 내로 혼입될 수 있는 예시적인 동위원소는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 및 125I를 포함한다. 화학식 I의 특정한 동위원소 표지된 화합물(예컨대, 3H 및 14C로 표지된 화합물)은 화합물에서, 그리고 기질 조직 분포 분석법에 유용하다. 삼중 수소(3H) 및 탄소-14(14C) 동위원소는 그의 제조의 용이함 및 검출 가능성 때문에 유용하다. 추가로, 중수소(즉, 2H)와 같은 더 무거운 동위원소에 의한 치환은 더 큰 대사 안정성으로부터 기인하는 특정한 치료적 장점(예를 들어 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여량 요건)을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 15O, 13N, 11C 및 18F와 같은 양전자 방출 동위원소는 기질 수용체 점유를 검사하기 위한 양전자 방출 단층촬영(PET) 연구에 유용하다. 일반적으로 화학식 I의 동위원소 표지 화합물은, 이하의 설명/실시예에 개시된 것과 유사한 하기 절차에 따라, 동위원소 비표지 시약 대신 동위원소 표지 시약을 사용함으로써 제조될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 정의되는 C1-q 알킬 기(여기서 q는 범위의 상한임)는 직쇄이거나 또는, 충분한 수(즉, 적절하게는 최소 2 또는 3개)의 탄소 원자가 있을 때, 분지쇄, 및/또는 환형(따라서, C3-q-시클로알킬 기를 형성함)일 수 있다. 이러한 시클로알킬 기는 단환식 또는 이환식일 수 있으며, 추가로 가교될 수 있다. 또한, 충분한 수(즉, 최소 4개)의 탄소 원자가 있을 때, 이러한 기는 또한 부분 환형일 수 있다. 또한 이러한 알킬 기는 포화되거나, 충분한 수(즉, 최소 2개)의 탄소 원자가 있을 때, 불포화될 수 있다(예를 들어, C2-q 알케닐 또는 C2-q 알키닐 기를 형성함).
본원에서 사용될 때 용어 "할로"는 바람직하게는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
방향족 기는 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있다. 방향족 기가 탄소환식임이 명시되어 있을 경우, 이러한 기는 "아릴"로도 지칭될 수 있다. 언급될 수 있는 아릴 기는 C6-20, 예컨대 C6-12(예를 들어, C6-10) 아릴 기를 포함한다. 이러한 기는 단환식, 이환식 또는 삼환식일 수 있고, 6개 내지 12개(예컨대, 6개 내지 10개) 고리 탄소 원자를 가질 수 있으며, 여기서, 적어도 하나의 고리는 방향족이다. C6-10 아릴 기는 페닐, 나프틸 등, 예를 들어 1,2,3,4-테트라히드로나프틸을 포함한다. 아릴 기의 부착점은 고리 시스템의 임의의 원자를 통해서일 수 있다. 예를 들어, 아릴 기가 다환식일 때, 부착점은 비방향족 고리의 원자를 포함하는 원자를 통해서일 수 있다. 그러나 아릴 기가 다환식(예컨대, 이환식 또는 삼환식)일 때, 아릴 기는 바람직하게는 방향족 고리를 통해 분자의 나머지에 연결된다. 본원에서 언급될 수 있는 가장 바람직한 아릴 기는 "페닐"이다.
방향족 복소환식 기는 또한 "헤테로아릴" 기로 지칭될 수 있으며, 본원에서 사용될 때 바람직하게는 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자(들)(예를 들어, 1개 내지 4개의 헤테로원자)를 포함하는 방향족 기를 지칭한다. 헤테로아릴 기는 5 내지 20개의 구성원(예를 들어, 5 내지 10개)을 갖는 것을 포함하고, 단환식, 이환식 또는 삼환식일 수 있되, 단, 고리들 중 적어도 하나는 방향족이다(따라서 예를 들어, 단환식, 이환식, 또는 삼환식 헤테로방향족 기를 형성함). 헤테로아릴 기가 다환식일 때, 부착점은 비방향족 고리의 원자를 포함하는 임의의 원자를 통해서일 수 있다. 그러나 헤테로아릴 기가 다환식(예컨대, 이환식 또는 삼환식)일 때, 헤테로아릴 기는 바람직하게는 방향족 고리를 통해 분자의 나머지에 연결된다. 헤테로아릴이 다환식일 때, 개개의 고리 각각은 방향족인 것이 또한 바람직하다. 언급될 수 있는 헤테로아릴 기는 3,4-디히드로-1H-이소퀴놀리닐, 1,3-디히드로이소인돌릴, 1,3-디히드로이소인돌릴(예를 들어, 3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일, 1,3-디히드로이소인돌-2-일, 1,3-디히드로이소인돌-2-일; 즉, 비방향족 고리를 통해 연결된 헤테로아릴 기), 또는, 바람직하게는, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조디옥사닐, 벤조디옥세피닐, 벤조디옥솔릴(1,3-벤조디옥솔릴을 포함), 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤조티아디아졸릴(2,1,3-벤조티아디아졸릴을 포함), 벤조티아졸릴, 벤족사디아졸릴(2,1,3-벤족사디아졸릴을 포함), 벤족사지닐(3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사지닐을 포함), 벤족사졸릴, 벤조모르폴리닐, 벤조셀레나디아졸릴(2,1,3-벤조셀레나디아졸릴을 포함), 벤조티에닐, 카르바졸릴, 크로마닐, 신놀리닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리딜, 인다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이소티오크로마닐, 이속사졸릴, 나프티리디닐(1,6-나프티리디닐 또는, 바람직하게는 1,5-나프티리디닐 및 1,8-나프티리디닐을 포함), 옥사디아졸릴(1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴을 포함), 옥사졸릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐 및 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀리닐을 포함), 테트라히드로퀴놀리닐(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐 및 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀리닐을 포함), 테트라졸릴, 티아디아졸릴(1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴 및 1,3,4-티아디아졸릴을 포함), 티아졸릴, 티오크로마닐, 티오페네틸, 티에닐, 트리아졸릴(1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴 및 1,3,4-트리아졸릴을 포함) 등을 포함한다. 헤테로아릴 기 상의 치환체는 적절한 경우 헤테로원자를 포함하는 고리 시스템 내의 임의의 원자 상에 위치될 수 있다. 헤테로아릴 기의 부착점은 (적절한 경우) (질소 원자와 같은) 헤테로원자를 포함하는 고리 시스템 내의 임의의 원자, 또는 고리 시스템의 일부로서 존재할 수 있는 임의의 융합 탄소환식 고리 상의 원자를 통해서일 수 있다. 헤테로아릴 기는 또한, N- 또는 S-산화된 형태일 수 있다. 본원에 언급된 헤테로아릴 기는 구체적으로 단환식 또는 이환식인 것으로 기재될 수 있다. 헤테로아릴 기가 비방향족 고리가 존재하는 다환식이면, 그러한 비방향족 고리는 하나 이상의 =O 기로 치환될 수 있다. 본원에 언급될 수 있는 가장 바람직한 헤테로아릴 기는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자(예를 들어, 바람직하게는 질소, 산소 및 황으로부터 선택됨)를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 기이다.
헤테로아릴 기는 단환식 또는 이환식임이 구체적으로 기재될 수 있다. 헤테로아릴이 이환식임이 명시되는 경우, 이는 또 다른 5원, 6원 또는 7원 고리(예를 들어, 단환식 아릴 또는 헤테로아릴 고리)와 융합된 5원, 6원 또는 7원 단환식 고리(예를 들어, 단환식 헤테로아릴 고리)로 이루어질 수 있다.
언급될 수 있는 헤테로원자는 인, 규소, 붕소 및, 바람직하게는 산소, 질소 및 황을 포함한다.
"방향족" 기가 본원에 언급될 때, 이들은 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있다. "방향족 링커 기"가 본원에 언급될 때, 이들은 본원에 정의된 바와 같이 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있으며, 단환식(또는, 또 다른 실시 형태에서 다환식)이고, 그 링커 기의 임의의 가능한 원자를 통해 그 분자의 나머지에 부착된다. 그러나 구체적으로 탄소환식 방향족 링커 기가 언급되면, 그러한 방향족 기는 헤테로원자를 포함하지 않을 수 있으며, 즉, 이들은 아릴일 수 있다(그러나 헤테로아릴은 아님).
의심의 여지를 없애기 위해, 본원에서 기가 (예컨대, C1-6 알킬로부터 선택된) 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있음이 기재되는 경우, 그러한 치환체(예컨대, 알킬 기)는 서로 독립적이다. 즉, 이러한 기들은 동일한 치환체(예컨대, 동일한 알킬 치환체) 또는 상이한 (예컨대, 알킬) 치환체로 치환될 수 있다.
본원에 언급된 모든 개별적인 특징(예를 들어, 바람직한 특징)은 본원에 언급된 임의의 다른 특징(바람직한 특징을 포함)과 분리하여 또는 조합하여 취급될 수 있다(따라서 바람직한 특징은 다른 바람직한 특징과 함께, 또는 이들과는 독립적으로 취급될 수 있다).
당업자는 본 발명의 요지인 화학식 I의 화합물이 안정한 것들을 포함함을 알 것이다. 즉, 화학식 I의 화합물은, 예를 들어, 반응 혼합물로부터의 유용한 순도로의 단리를 견디기에 충분히 견고한 것들을 포함한다.
본 발명의 복합제는 활동성 결핵의 치료에 유용할 수 있으며, 잠복성 또는 휴면성 결핵의 치료에도 유용할 수 있다. 본 복합제는 정균 효과를 가짐으로써 효과적일 수 있지만, 살균 효과도 가질 수 있다. 본 복합제(또는 복합제의 필수 성분 중 어느 하나, 예를 들어 bc 1 저해제, 예컨대 Q203)는 ATP 신타아제(이는 또한 잠복성 결핵 바실러스에 영향을 줄 수 있음)를 방해함으로써 작용할 수 있기 때문에, 본 복합제도 잠복성 결핵의 치료에 유용할 수 있음이 나타나 있다. 활동성 결핵에 대하여 효과적이고 잠복성 결핵에 대해서도 효과적인, 예를 들어 잠복성 결핵 바실러스에 영향을 주거나 이를 사멸시킬 수 있는 복합제를 갖는 것이 유리하다. 활동성 결핵이 야기되도록 잠복성 결핵이 재활성화될 수 있기 때문에 유행성 결핵을 제어하기 위해서는 이것이 중요하며, 몇몇 요인, 예를 들어 면역억제제(예컨대 종양 괴사 인자 α 또는 인터페론-γ에 대한 항체)의 사용에 의한 숙주 면역의 억제는 이것이 일어나는 것에 영향을 줄 수 있다. 복합제(및 복합제의 각각의 활성 성분)의 용량은, 이것이 활동성 또는 잠복성 결핵의 치료에 사용 중일 경우, 영향을 받을 수 있다.
각각의 약물의 양은 생물학적 또는 의학적 반응을 일으키기에 효과적인 양이어야 한다. 약물의 일일 용량은 물론 다음과 같은 요인에 따라 달라질 수 있다: - (예를 들어 적절한 규제 기구, 예컨대 EMA 또는 미국 FDA에 의해) 이미 승인된 일일 권장 용량; - 상기 이미 승인된(또는 임상 실험에서 연구 중인) 용량보다 더 낮은 용량의 효능; - 환자의 내용성; - 관련 복합제의 일부를 형성하는 다른 약물(들)의 일일 용량; - 복합제의 성분들 사이의 임의의 상승 효과; - 투여 방식.
일반적으로, 용량과 관련하여, 본 발명의 복합제의 관련 화합물이 1 g 또는 2 g을 초과하지 않는 일일 투여량으로, 예를 들어, 체중 1 kg당 1 내지 50 mg 또는 10 내지 50 mg의 범위로 투여될 때 만족스러운 결과가 얻어질 것이다. 그러나, 용량은 반응률에 따라 조정될 수 있다.
PZA(또는 이의 제약상 허용가능한 염)의 일일 용량은 예를 들어 15 내지 30 mg/kg(최대 2 g)일 수 있거나, 50 내지 75 mg/kg(최대 3 g)(주 2회)의 대안적인 투약 요법일 수 있다. 따라서, 일일 용량은 예를 들어 500 mg 내지 2000 mg(예를 들어 약 1000, 약 1500 또는 약 2000 mg)일 수 있다.
시토크롬 bc 1 저해제(예를 들어 Q203, 또는 이의 제약상 허용가능한 염)의 일일 용량은 예를 들어 1.5 내지 15 mg/kg(최대 1 g)일 수 있다. 따라서 일일 용량은 예를 들어 50 mg 내지 1000 mg일 수 있으며, 일 실시 형태에서 50 mg 내지 250 mg(예를 들어 약 50, 75, 100, 150 또는 200 mg)일 수 있거나 또 다른 실시 형태에서 50 mg 내지 800 mg(예를 들어 100 mg 내지 800 mg, 예를 들어 약 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700 또는 800 mg)일 수 있다.
본 발명의 복합제에 포함될 수 있는 선택적인 추가의 항균 약물은 (예를 들어 다른 항균제와 조합되어 승인된 경우) 규제 기구에 의해 권장되는 일일 용량으로 투여될 수 있으며, 바람직하게는 1 또는 2 g을 초과하지 않는 일일 용량으로, 예를 들어 체중 1 kg당 1 내지 50 mg의 범위(예를 들어, 체중 1 kg당 1 내지 25 mg, 1.5 내지 25 mg, 또는 2 내지 15 mg의 범위)의 일일 용량으로 투여된다.
본 발명의 복합제가 유리한 것으로(예를 들어, 실시예 섹션에 예시된 바와 같이, 상승 작용성인 것으로) 보임을 고려하면, 이러한 복합제는, 일 실시 형태에서, 치료기에서 더 적은 다른 항균(항-결핵) 약물이 요구되거나 상기 약물이 전혀 요구되지 않고/않는다는 가능한 장점, 및/또는 다른 실시 형태에서, 복합제의 두 필수 성분(PZA 또는 시토크롬 bc 1 저해제) 중 어느 하나 및/또는 임의의 추가적인 선택적 항균제(본원에 정의된 바와 같음)의 용량(예를 들어 일일 용량)이 예상된 것보다 더 적을 수 있다(예를 들어, 리팜핀/이소니아지드 및/또는 에탐부톨과 같은 다른 항균제와의 병용용으로 라벨링되는 경우 규제 기구에 의해 권장되는 것보다 더 적은 양이 권장될 수 있거나, 임상 실험에서 테스트한 것보다 더 적을 수 있다)는 가능한 장점을 가질 것으로 생각된다. 따라서, PZA, 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 예상 일일 용량은 7.5 내지 15 mg/kg(최대 1 g)일 수 있다. 따라서, 일일 용량은 예를 들어 250 mg 내지 1000 mg(예를 들어 약 250, 500, 약 750 또는 약 1000 mg)일 수 있다. 그리고 시토크롬 bc 1 저해제(예를 들어 Q203, 또는 이의 제약상 허용가능한 염)의 예상 일일 용량은 0.75 내지 7.5 mg/kg(최대 500 mg)일 수 있다. 따라서 일일 용량은 예를 들어 25 mg 내지 500 mg일 수 있으며, 일 실시 형태에서, 25 mg 내지 125 mg(예를 들어 약 25, 50, 75 또는 100 mg)일 수 있다.
본 발명에서 언급된 모든 양은 유리 형태(즉, 비-염 형태)를 말한다. 하기에 주어진 값은 유리-형태 당량, 즉, 마치 유리 형태가 투여되는 것과 같은 양을 나타낸다. 만일 염이 투여된다면, 그 양은 염과 유리 형태 사이의 분자량 비의 함수로 계산될 필요가 있다.
본원에 기술된 용량(예를 들어 일일 용량)은 명시된 평균 체중에 대해 계산되며 소아과적 적용의 경우, 또는 상당히 벗어나는 체중을 가진 환자에게 사용될 경우, 재계산되어야 한다.
결핵 치료 지속 기간은 1년 초과일 수 있다. 그러나, 치료 지속 기간은 본 발명의 복합제를 사용하여 감소될 수 있다고 생각된다. 예를 들어, 치료 지속 기간은 36주 이하, 예를 들어 24주 이하일 수 있다. 특정 실시 형태에서, 치료 지속 기간은 20주 이하, 예를 들어 16주 이하, 또는 12주 이하일 수 있다.
본 발명의 양태에서, 의약 또는 의약품으로 사용하기 위한, 본원에 기술된 바와 같은 본 발명의 복합제가 제공된다. 이러한 복합제는 마이코박테리알 투베르쿨로시스에 의해 야기되는 질환의 치료에(예를 들어 결핵의 치료에) 유용할 수 있다.
따라서, 제약상 허용가능한 담체, 및 활성 성분으로서, 치료적 유효량의 본 발명의 복합제를 포함하는 제약 조성물(또는 제형)이 또한 제공된다. 이러한 복합제는 이하에 기술된 바와 같이 제약 조성물로 제형화될 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 양태에서, 마이코박테리알 투베르쿨로시스에 의해 야기되는 질환(결핵)을 앓고 있거나 이의 위험이 있는 환자를 치료하는 방법이 제공되며, 본 방법은 치료적 유효량의 본 발명의 복합제 또는 본 발명의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시 형태에서, 환자는 인간이다.
추가 실시 형태에서, 본원에 정의된 바와 같은 치료 지속 기간(예를 들어, 36주 이하, 24주 이하의 치료 지속 기간, 또는 특정 실시 형태에서, 16주 이하 또는 12주 이하의 치료 기간)을 추가로 포함하는, 본원에 정의된 바와 같은 치료 방법이 제공된다. 대안적으로, 본원에 기술된 바와 같은 용도를 위한 복합제가 제공되며, 여기서, 용도는 특정 지속 기간(예를 들어, 36주 이하, 24주 이하의 치료 지속 기간, 또는 특정 실시 형태에서, 16주 이하 또는 12주 이하의 치료 기간)을 위한 것이다.
(복합제의 두 필수 항균 약물 및 추가의 선택적 약물을 포함하는) 본 발명의 복합제의 성분 또는 항균 약물은 (예를 들어 본원에 정의된 바와 같이) 별개로 제형화될 수 있거나, 함께 제형화되어서 예를 들어 고정 용량 제형을 형성할 수 있다. 후자는 순응성 면에서 장점을 가질 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 복합제의 상기 2가지(또는 선택적으로 그 이상)의 항균 약물은 공동 투여될 수 있으며, 다른 실시 형태에서, (복합제의) 항균 약물들은 순차적으로 투여될 수 있는 반면, 또 다른 실시 형태에서, 이들은 사실상 동시에 투여될 수 있다. 후자의 실시 형태 중 일부에서, 투여는 이러한 항균 약물을 서로 30분 이하의 시간 내에, 일부 실시 형태에서 서로 15분 이하의 시간 내에 복약하는 것을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항균 약물은 일일 1회, 매일 대략 동일한 시점에 투여된다. 예를 들어, 항균 약물은 제1일에 원래 투여 시점의 4시간의 시간 범위 내에, 즉, 원래 투여일에 그 시점의 ± 2시간, 또는 ± 1시간, 또는 또 다른 실시 형태에서 ± 30분의 시간 범위 내에 투여된다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 항균 약물은 별개의 경구 캡슐 또는 경구 정제로서 투여된다. 다른 제형은 고체 분산액을 포함할 수 있다.
따라서, 복합제가 본원에서 언급될 때, 이러한 복합제는 본 발명의 복합제의 모든 항균 약물(즉, 본원에서 언급된 2가지 필수적인 것, 및 선택적으로, 1가지 이상의 추가 항균제)을 포함하는 단일 제형일 수 있거나, 또는 본 발명의 복합제의 항균 약물 각각이 별개의 형태들(각각은 항균 약물들 중 하나를 포함함)로서 또는 (본 발명의 복합제 중 항균 약물의 총 개수에 따라) 2가지 이상의 형태로서 함께 패키징될 수 있는 복합 생성물(combination product)(예컨대 부분들의 키트)일 수 있다. 일 실시 형태에서, 본 발명의 복합제의 각각의 항균 약물은 별개로 제형화되고/되거나 또한 별개로 패키징되지만, 본 발명의 복합제의 다른 항균 약물들 중 1가지 이상과의 병용용으로 라벨링될 수 있다. (본원에 기술된 바와 같은) 복합제의 항균 약물들은 공동 투여되거나, 순차적으로 투여되거나, 사실상 동시에 투여될 수 있다. 따라서, 항균 약물들 각각의 개별 투여 형태는 본원에 기술된 바와 같은 별개의 형태로서(예를 들어 별개의 정제 또는 캡슐로서) 투여될 수 있거나, 또는 다른 실시 형태에서, 모든 3가지 활성 물질을 함유하는 단일 형태로서 또는 두 형태(하나는 활성 물질들 중 임의의 2가지를 함유하며 다른 하나는 나머지 활성 물질을 함유함)로서 투여될 수 있다.
본 발명의 복합제의 항균 약물은 투여 목적을 위한 다양한 제약 형태로 제형화될 수 있다. 본원에 언급된 바와 같이, 이러한 제형화는 본 발명의 복합제의 일부를 형성하는 항균 약물들의 조합물 또는 개별 항균 약물에서 행해질 수 있다. 적절한 경우, 조성물은 보통 전신 투여 약물에 이용되는 조성물을 포함할 수 있다. 제약 조성물을 제조하기 위하여, 관련 항균 약물(또는 관련 항균 약물들의 조합물)은 제약상 허용가능한 담체와의 친밀한 혼합물로 조합되는데, 이 담체는 투여에 요구되는 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 이러한 제약 조성물은 특히, 경구 투여 또는 비경구 주사에 의한 투여에 적합한 일원화 투여 형태(unitary dosage form)가 바람직하다. 예를 들어, 조성물을 경구 투여 형태로 제조함에 있어서, 임의의 일반적인 제약 매질, 예를 들어 현탁액, 시럽, 엘릭서, 에멀젼 및 용액과 같은 경구용 액상 제제의 경우 물, 글리콜, 오일, 알코올 등; 또는 산제, 환제, 캡슐 및 정제의 경우, 전분, 당, 카올린, 희석제, 활택제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 담체가 사용될 수 있다. 정제와 캡슐은 투여가 용이하기 때문에 가장 유리한 경구 단위 투여 형태를 대표하며, 이러한 경우, 약학적 고체 담체가 명백히 이용된다. 비경구 조성물의 경우, 담체는 보통 살균수를 적어도 많은 비율로 포함할 것이지만, 예를 들어 용해성을 돕기 위해 다른 성분이 포함될 수 있다. 예를 들어, 담체가 염수, 포도당 용액 또는 염수와 포도당 용액의 혼합물을 포함하는 주사 가능한 용액이 제조될 수 있다. 주사 가능한 현탁액이 또한 제조될 수 있는데, 이 경우에는 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 이용될 수 있다. 사용 직전에 액체 형태 제제로 전환되도록 의도된 고체 형태 제제도 포함된다.
투여 방식에 따라, 제약 조성물은 바람직하게는 0.05 내지 99 중량%, 더 바람직하게는 0.1 내지 70 중량%, 훨씬 더 바람직하게는 0.1 내지 50 중량%의 활성 성분(들) 및 1 내지 99.95 중량%, 더 바람직하게는 30 내지 99.9 중량%, 훨씬 더 바람직하게는 50 내지 99.9 중량%의 제약상 허용가능한 담체를 포함할 것이며, 모든 퍼센트는 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
본원에 언급된 임의의 제약 조성물(예를 들어, 본 발명의 복합제의 항균 약물들의 조합물 또는 하나의 항균 약물을 포함하는 제약 조성물)은 본 기술 분야에 공지된 다른 성분, 예를 들어, 활택제, 안정화제, 완충제, 유화제, 점도 조절제, 계면활성제, 방부제, 착향제 또는 착색제를 추가로 함유할 수 있다.
투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 전술한 제약 조성물을 단위 투여 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에서 사용되는 바와 같이 단위 투여 형태는 일원화된 투여형으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며, 각 단위는 필요한 약학적 담체와 결부된, 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 소정량의 활성 성분을 함유한다. 그러한 단위 투여 형태의 예로는 정제(분할정(scored tablet) 또는 코팅정을 포함함), 캡슐, 환제, 분말 패킷(powder packet), 웨이퍼(wafer), 좌제(suppository), 주사 가능한 용액 또는 현탁액 등, 그리고 이의 분리형 멀티플(segregated multiple)이 있다.
본원에 언급된 바와 같이, 본원에 기술된 바와 같은 항균 약물들의 조합물은 공동 투여되거나, 순차적으로 투여되거나, 사실상 동시에 투여될 수 있다(본원에 기술된 바와 같음). 따라서, 항균 약물들 각각의 개별 투여 형태는 본원에 기술된 바와 같은 별개의 형태로서(예를 들어 별개의 정제 또는 캡슐로서) 투여될 수 있거나, 또는 대안적인 실시 형태에서, 모든 활성제를 함유하는 단일 형태로서 또는 2가지 이상의 형태(예를 들어, 3가지 항균 약물이 있는 경우, 하나는 임의의 둘을 함유하며 다른 하나는 나머지의 것을 함유함)로서 투여될 수 있다.
본 발명의 복합제의 활성 성분들 중 어느 하나(또는 그 이상, 예를 들어, 두 필수 활성 성분, 및 선택적으로, 추가 항균제(본원에 정의된 바와 같음))를 하나(또는 그 이상)의 제약상 허용가능한 부형제 또는 담체와 결부시키는 단계를 포함하는, 본원에 정의된 바와 같은 제약 제형을 제조하는 방법도 제공된다.
다음 단계를 포함하는, 본원에 정의된 바와 같은 복합 생성물을 제조하는 방법도 제공된다:
-
복합 생성물의 성분들 (예를 들어 별개의 제약 제형으로서) 각각을 결부시키고 (예를 들어 부분들의 키트로서) 공동 패키징하거나, 의도된 용도가 (다른 성분과) 병용되는 것임을 나타내는 단계; 및/또는
-
성분들 각각을, 이러한 성분들을 포함하는 제약 제형의 제조에서 결부시키는 단계.
일반적인 제조
일반적으로 본 발명에 따른 화합물은 각각 당업자에게 공지되거나 본원에 기술되어 있을 수 있는 일련의 단계에 의해 제조될 수 있다.
실험 파트
Q203은 이하에 언급된 문서, 예를 들어 국제 공개 제2011/113606호 및/또는 학술지 논문[J. Medicinal Chemistry, 2014, 57 (12), pp5293-5305] 또는 [Nature Medicine, 19, 1157-1160 (2013), Pethe et al "Discovery of Q203, a potent clinical candidate for the treatment of tuberculosis"에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어, 국제 공개 제2011/113606호에서, 제126페이지의 화합물(289)은 Q203에 대한 특성화 데이터를 제공하며, 제조 방법은 문헌[Nature Medicine]의 제17~30페이지에 기술되어 있으며, 상기 화합물의 합성은 첨부된 "Online Methods"와, 학술지 J. Medicinal Chemistry의 실험 섹션에 기술되어 있다.
시토크롬 bc1 활성의 다른 저해제는 국제 공개 제2017/001660호 및 국제 공개 제2017/001661호에 개시된(그리고 개시된 방법을 이용하여 제조된) 것일 수 있으며, 상기 국제 공개 둘 다는 본원에 참고로 포함된다.
화합물 X - 이것은 국제 공개 제2017/001660호에 기술되고, 그 안에 기술된 절차에 따라 제조된 바와 같은 화합물 28이다.
화합물 X의 합성
중간체 A의 제조
DMSO (40 mL) 중 tert-부틸-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 (CAS [896464-16-7], 2.6 g, 11.49 mmol), 4-플루오로벤조니트릴 (CAS [1194-02-1], 2.78 g, 22.98 mmol) 및 탄산칼륨 (7.94 g, 57.44 mmol)의 현탁물을 0 내지 400 W의 범위의 전력 출력을 갖는 단일 모드 마이크로웨이브 (바이오테이지 이니시에이터60(Biotage Initiator60)))를 이용하여 120℃에서 30분 동안 [고정된 홀드 시간] 가열하였다. 상기 혼합물을 EtOAc에서 희석시키고, 물 (3x), 염수 (3x)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 제거하고, 증발시켰다. 조 생성물을 분취용 LC (불규칙 실리카, 15 내지 40 μm, 24 g, 그레이스(Grace), 액체 로딩, 이동상 구배: 헵탄/EtOAc, 90/10으로부터 80/20까지)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 용매를 진공에서 제거하여 2.9 mg의 중간체 A를 백색 고형물로서 제공하였다 (77%).
중간체 B의 제조
CPME 중 3 M HCl (22.1 mL, 88.6 mmol)을 0℃에서 메탄올 (50 mL) 중 중간체 A (2.9 g, 8.86 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 가온되게 하고, 5시간 동안 교반시켰다. 상기 용액을 증발시키고, 잔사를 MeOH (2회)를 이용하여 공비시켜 4.22 g의 조 화합물을 제공하였다. 상기 조 물질을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15 내지 40 μm, 40 g, 그레이스, 건식 로딩 (실리카), 이동상 구배: 100/0/0로부터 90/10/1까지의 DCM/MeOH/수성 NH3). 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 용매를 진공에서 제거하여 1.25 g의 중간체 B를 백색 고형물로서 제공하였다 (62%).
중간체 C의 제조
슈렝크(Schlenck)에서, 1,4-디옥산 (70 mL) 중 중간체 B (1 g, 4.40 mmol), 4-브로모트리플루오로메톡시벤젠 (CAS [407-14-7], 0.981 mL, 6.60 mmol) 및 소듐 t-부톡시드 (1.69 g, 17.6 mmol)의 혼합물을 10분 동안 N2 버블링하여 탈기시킨 후 아세트산팔라듐 (0.099 g, 0.44 mmol) 및 잔트포스 (0.255 g, 0.44 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 하룻밤 교반시키고, 그 후 실온까지 냉각시키고, 셀라이트(Celite)® 패드를 통하여 여과시켰다. 케이크를 EtOAc로 세척하고, 여과액을 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사를 EtOAc에 용해시키고, 염수로 세척하였다 (2x). 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 건조 상태까지 농축시켰다. 조 생성물을 분취용 LC (규칙 SiOH 15 내지 40 μm, 24 g 그레이스, 건식 로딩 (SiOH), 이동상 구배: 헵탄/EtOAc: 95:5로부터 70:30까지)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유한 분획들을 합하고, 용매를 진공에서 제거하여 1.07 g의 중간체 C를 황백색 고형물로서 제공하였다 (63%).
중간체 D의 제조
오토클레이브에서, MeOH 중 7 N 암모니아 (70 mL) 중 중간체 C (3.73 g, 9.63 mmol)의 용액에 라니 니켈 (2.45 g, 41.8 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 bar의 H2 하에 3시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc에 녹이고, 셀라이트® 패드에서 여과시키고, EtOAc로 세척하였다. 여과액을 진공에서 증발시켜 3.68 g의 중간체 D를 황백색 고형물 (87%)로서 제공하고, 다음 단계에 그대로 사용하였다.
화합물 X의 제조
디이소프로필에틸아민 (1.74 mL, 10.2 mmol) 및 HATU (1.94 g, 5.10 mmol)를 DMF (40 mL) 중 6-클로로-2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (CAS [1216142-18-5], 0.8 g, 3.40 mmol)의 용액에 연속적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반시키고, 그 후 DMF (1 mL) 중 중간체 D (1.47 g, 3.74 mmol)의 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반시켰다. EtOAc, 염수, NaHCO3 수용액 및 물을 첨가하고, 수성 층을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물/염수 (1/9의 비; 1회)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조 화합물을 제공하였다. 잔사를 분취용 LC (불규칙 SiOH 15 내지 40 ㎛, 80 g 그레이스, 건식 로딩 (SiOH), 이동상 구배: 헵탄/EtOAc: 70/30으로부터 20/80까지)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유한 분획들을 합하고, 용매를 진공에서 제거하여 1.50 g을 베이지색 고형물로서 제공하였다. 이 고형물을 EtOH (4회)와 함께 공동증발시키고, EtOH에서 미분화하고, 여과 제거하고, EtOH (3회)로 세척하여 1.18 g을 백색 고형물로서 제공하였다. 이것을 고 진공 하에 50℃에서 5시간 동안 건조시켜 1.17 g의 화합물 X를 백색 고형물로서 제공하였다 (58%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.06 (d, J=1.3 Hz, 1 H) 8.39 (t, J=5.8 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=9.5 Hz, 1 H) 7.45 (dd, J=9.5, 2.2 Hz, 1 H) 7.19 (br d, J=8.5 Hz, 2 H) 7.17 (br d, J=8.8 Hz, 2 H) 7.02 (d, J=8 Hz, 2 H) 6.42 (d, J=8.5 Hz, 2 H) 4.41 (d, J=5.8 Hz, 2 H) 3.57 (s, 4H) 3.17 - 3.19 (m, 4 H) 2.96 (q, J=7.5 Hz, 2 H) 1.79 - 1.89 (m, 4 H) 1.25 (t, J=7.5 Hz, 3 H)
융점: 182.77℃ / -65.98 J/g (DSC: 25℃에서 350℃까지/10℃min/40μl Al)
LC-MS: RT: 3.84, UV 면적 %: 98.23, MW: 597.20, BPM1:598.6, BPM2:596.4
화합물 Y
이 화합물 Y를 국제 공개 제2017/001660호에 기술된 절차에 따라 제조하였다 (화합물 72 참조):
화합물 Y의 합성
중간체 E의 제조
N2 유동 하에 0℃에서 톨루엔 (10 mL) 중 DIAD (1.40 g, 6.92 mmol)를 톨루엔 (40 mL) 중 tert-부틸 6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (CAS [1147557-97-8], 1.2 g, 5.63 mmol), 4-(트리플루오로메틸)페놀 (CAS [402-45-9], 1.10 g, 6.75 mmol), 및 트리페닐포스핀 (2.31 g, 8.80 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (석유 에테르/에틸 아세테이트 (1/0으로부터 3/1까지)). 원하는 분획을 수집하고 농축시켜 다음을 제공하였다: 중간체 E, 2 g, 99%.
중간체 F의 제조
포름산 (10 mL) 중 중간체 E (2 g, 5.60 mmol)의 혼합물을 12시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 농축시켜 다음을 제공하였다: 중간체 F, 1.4 g, 97%.
중간체 G의 제조
톨루엔 (50 mL) 중 중간체 F (1.4 g, 5.44 mmol), 4-요오도벤조니트릴 (CAS [3058-39-7], 0.99 g, 5.44 mmol), BINAP (0.203 g, 0.33 mmol), Pd2(dba)3 (0.1 g, 0.11 mmol), 소듐 tert-부톡시드 (1.57 g, 16.33 mmol) 및 트리에틸아민 (0.38 mL)의 용액을 N2 유동 하에 110℃에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2 (100 mL) 및 물 (100 mL)에 용해시켰다. 유기층을 염수 (100 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (에틸 아세테이트 / 석유 에테르 (0으로부터 1/5까지)). 원하는 분획을 수집하고, 농축시켜 다음을 제공하였다: 중간체 G, 1.8 g, 92%.
중간체 H의 제조
메탄올 중 7 N 암모니아 (20 mL) 중 중간체 G (0.2 g, 0.56 mmol)의 혼합물을 촉매로서 라니 니켈 (20 mg)을 이용하여 25℃ (15 Psi)에서 16시간 동안 수소화하였다. H2의 흡수 후, 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 농축시켜 다음을 제공하였다: 중간체 H, 0.2 g, 99%.
화합물 Y의 제조
따라서, 6-클로로-2-에틸이미다조[3,2-a]피리딘-3-카르복실산 CAS [1216142-18-5] 및 중간체 H로부터 출발하여 화합물 Y를 제조하여(상기 커플링 반응은 표준 조건 하에, 예를 들어, 카르복실산, HATU 및 디이소프로필아민의 DMF 용액에서 수행할 수 있으며, 중간체 H를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반시킬 수 있으며, 생성된 생성물은 표준 방법을 이용하여 단리/정제할 수 있음) 0.035 g, 28%를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.52 (s, 1 H) 7.53 (d, J=8.38 Hz, 3 H)7.29 (dd, J=9.48, 1.98 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=8.38 Hz, 2 H) 6.86 (d, J=8.82 Hz, 2 H) 6.46 (d, J=8.38 Hz, 2 H) 5.99 (br. s., 1 H) 4.64 - 4.70 (m, 1 H) 4.58 (d, J=5.29 Hz, 2 H) 3.95 (s, 2H) 3.90 (s, 2 H) 2.94 (q, J=7.50 Hz, 2 H) 2.80 (ddd, J=10.47, 6.95, 2.87 Hz, 2 H) 2.43(ddd, J=10.25, 6.73, 3.31 Hz, 2 H) 1.38 (t, J=7.50 Hz, 3 H)
피라진아미드(PZA)는 기존 약물이며, 따라서 이것도 널리 이용가능하다.
약리학적 실시예
엠. 투베르쿨로시스에 대한 테스트 화합물의 MIC 결정.
테스트 1
실험용 화합물 및 기준 화합물의 적절한 용액을 7H9 배지를 이용하여 96웰 플레이트에서 제조한다. 마이코박테륨 투베르쿨로시스 균주 H37Rv의 샘플을 대수 증식기의 배양물로부터 취한다. 이것을 먼저 600 nm 파장에서 0.3의 광학 밀도를 얻도록 희석시키고, 그 후 1/100으로 희석시켜 웰당 대략 5x10 exp5개의 콜로니 형성 단위의 접종물을 생성한다. 플레이트를 증발을 방지하도록 플라스틱 백에서 37℃에서 인큐베이션한다. 7일 후, 레사주린을 모든 웰에 첨가한다. 2일 후, 543 여기 파장 및 590 nm 방출 파장을 이용하여 제미니(Gemini) EM 마이크로플레이트 판독기(Microplate Reader)에서 형광을 측정하고, MIC50 및/또는 pIC50 값 (또는 이와 유사한 것, 예를 들어 IC50, IC90, pIC90 등)을 계산한다(또는 계산하였다).
테스트 2
둥근 바닥 살균 96웰 플라스틱 마이크로타이터 플레이트를 100 μl의 미들브룩(Middlebrook) (1x) 7H9 브로스 배지로 충전시킨다. 이어서, 추가의 100 μl 배지를 컬럼 2에 첨가한다. 화합물 원액 (최종 테스트 농도의 200배)을 컬럼 2의 일련의 중복 웰에 2 μl 부피로 첨가하여 세균 성장에 대한 영향의 평가를 허용한다. 멀티피펫을 이용하여 컬럼 2부터 11까지 마이크로타이터 플레이트에서 연속 2배 희석물을 직접 제조한다. 매 3회 희석 후 피펫 팁을 교환하여 고도 소수성 화합물에 의한 피펫팅 오차를 최소화한다. 접종물을 포함하는 비처리된 대조 샘플(컬럼 1) 및 이를 포함하지 않는 비처리된 대조 샘플(컬럼 12)을 각 마이크로타이터 플레이트에 포함시킨다. 웰당 대략 10000 CFU의 마이코박테륨 투베르쿨로시스(균주 H37RV)를 미들브룩(1x) 7H9 브로스 배지 중 100 μl의 부피로, 컬럼 12를 제외한 A 내지 H 열에 첨가한다. 접종물을 포함하지 않는 동일 부피의 브로스 배지를 열 A 내지 H에서 컬럼 12에 첨가한다. 배양물을 가습된 분위기 (개방 공기 밸브를 갖추고 통풍이 계속되는 인큐베이터)에서 37℃에서 7일 동안 인큐베이션한다. 제7일에 세균 성장을 육안으로 체크한다.
90% 최소 억제 농도(MIC90)는 육안상 세균 성장이 없는 농도로서 결정된다.
테스트 3: 타임 킬(time kill) 분석
화합물의 살균 또는 정균 활성을 브로스 희석법을 이용하여 타임 킬 분석으로 결정할 수 있다. 마이코박테륨 투베르쿨로시스 (균주 H37RV)에서의 타임 킬 분석에서, 엠. 튜버큘로시스의 출발 접종물은 미들브룩 (1x) 7H9 브로스 중의 106 CFU / ml이다. 항균 화합물을 MIC90의 0.1 내지 10배의 농도로 사용한다. 항균제가 제공되지 않은 튜브는 배양 성장 대조군을 구성한다. 미생물 및 테스트 화합물을 함유하는 튜브를 37℃에서 인큐베이션한다. 0일, 1일, 4일, 7일, 14일 및 21일의 인큐베이션 후, 미들브룩 7H9 배지에서 연속 희석(10-1 내지 10-6)하여 생균 계수치를 결정하기 위해, 그리고 미들브룩 7H11 한천 상에 도말(100 μl)하기 위해 샘플을 꺼낸다. 플레이트를 37℃에서 21일 동안 인큐베이션하고 콜로니 수를 결정한다. 사멸 곡선은 시간에 대한 ml당 log10CFU를 도시하여 작성할 수 있다. 살균 효과는 통상 비처리된 접종물과 비교하여 ml당 CFU 수의 3-log10 감소로서 정의된다. 연속 희석에 의해, 그리고 도말에 사용된 최고 희석치의 콜로니의 계수에 의해 약물의 잠재적인 잔효를 제거한다.
테스트 4 (위의 테스트 1을 또한 참조; 이 테스트에서, 마이코박테륨 투베르쿨로시스 균주의 상이한 균주가 이용됨)
실험용 화합물 및 기준 화합물의 적절한 용액을 7H9 배지를 이용하여 96웰 플레이트에서 제조한다. 마이코박테륨 투베르쿨로시스 균주 EH 4.0(361.269)의 샘플을 성장 정체기의 배양물로부터 취한다. 이것을 먼저 600 nm 파장에서 0.3의 광학 밀도를 얻도록 희석시키고, 그 후 1/100으로 희석시켜 웰당 대략 5x10 exp5개의 콜로니 형성 단위의 접종물을 생성한다. 플레이트를 증발을 방지하도록 플라스틱 백에서 37℃에서 인큐베이션한다. 7일 후, 레사주린을 모든 웰에 첨가한다. 2일 후, 543 nm 여기 파장 및 590 nm 방출 파장을 이용하여 제미니 EM 마이크로플레이트 판독기에서 형광을 측정하고, MIC50 및/또는 pIC50 값 (또는 이와 유사한 것, 예를 들어 IC50, IC90, pIC90 등)을 계산한다(또는 계산하였다). pIC50 값은 하기에서 μg/mL의 단위로 기록되어 있을 수 있다.
결과
화합물을 ("약리학적 실시예" 섹션에서) 상기에 기술된 테스트 1, 2, 3 및/또는 4에서 테스트할 수 있다/테스트한다.
생물학적 실시예 - 복합제
프로토콜
이용한 화합물은 다음과 같았다:
-
베다퀼린 - "BDQ"
-
하기 "bc 1 저해제": - Q203 - Cpd "X" (실험 참조)
-
피라진아미드(PZA)
연구의 설계
14개의 연구군이 있으며 군당 6마리의 마우스가 있었다.
일반적으로, 상기 표에서 알 수 있는 바와 같이, 하기 용량의 관련 화합물 및 제형 농도가 주어져 있었다:
-
베다퀼린(BDQ) - 3 mg/kg의 용량으로 투여함; 제형 농도는 0.3 mg/ml임
-
"bc 1 저해제" Q203 또는 Cpd X - 각각은 3 mg/kg의 용량으로 투여함; 제형 농도는 2 mg/ml임
-
피라진아미드(PZA) - 150 mg/kg의 용량으로 투여함; 제형 농도는 150 mg/ml임
방법
모든 처리를 실험실 균주 H37Rv에서 평가하였다.
모든 제형을 20% HP-B-CD에서 제조하고, 5회의 처리(1주일)에 사용하였다.
매 투약 주에 있어서 새로운 제형을 제조하였다.
모든 제형은 용액이며, 연구 중에 4℃에서 보관하였다.
제형 중 BDQ 및 Q203의 안정성을 사전에 테스트하였으며, PZA 및 Cpd X에 있어서, 안정성을 1주일 후에 테스트하였더니 상기 화합물 둘 다에 있어서 허용가능함이 밝혀졌다.
마우스를 감염시킨 후 시간표
마우스를 마이코박테륨 투베르쿨로시스 균주로 감염시켰다.
마우스 접종을 위하여 MTB의 약물 감수성 H37Rv 균주(스톡 8)를 주위 온도에서 해동시키고 PBS에서 13배 희석시켰다. 이 희석물 0.2 mL를 주사할 경우, 각각의 마우스는 106개의 세균을 받는다.
90마리(6마리는 여분)의 암컷 5주령 이계 교배 Swiss 마우스(찰스 리버(Charles River))의 꼬리 혈관 내에 ± 106 콜로니 형성 단위(CFU)를 함유하는 세균 현탁물 0.2 ml을 정맥내 접종하였다.
주: 마우스는 12일의 감염기 중에 죽지 않기 때문에, 6마리의 나머지 마우스를 "부검(대조군 3)"(제41일)으로 사용하였다.
투약 (비-대조군의 경우)
투약 시작을 제12일에 하였다.
모든 군을 주당 1회 칭량하고, 평균 체중/군을 이용하여 용량 부피를 계산하였다.
처리하지 않은 대조군을 제외하고는 모든 마우스에게 10 ml/kg의 적절한 제형을 경구 투약하였다.
모든 군을 4주의 연속 주 동안 (작업일에) 매일 1회 처리하였다(따라서, 5회/주, 총 20회 투약/처리).
마지막 용량/처리를 제37일에 제공하였다.
부검
감염 후 제1일에, 6마리의 대조 마우스를 희생시키고, 폐 및 비장을 수집하고, -80℃에서 급속 냉동하였다.
감염 후 제12일에, 6마리의 대조 마우스를 희생시키고, 폐 및 비장을 수집하고, -80℃에서 급속 냉동하였다.
제41일에, 모든 대조 동물 및 처리 동물을 희생시키고, 폐 및 비장을 수집하고, -80℃에서 급속 냉동하였다.
모든 비장을 칭량하고, 백업 장기로서 -80°에서 냉동 바이알 내에 보관하였다.
모든 폐를 균질화용 튜브 내에 수집하였다.
감염 및 처리의 평가
감염의 심각성 및 처리의 유효성을 폐에서의 콜로니 형성 단위(CFU)의 수의 계수에 의해 평가하였다.
폐를 해동시키고, 2.5 ml의 PBS (+Ca/Mg)를 각 튜브에 첨가하였다.
폐를 균질화하고, 5개의 10배 연속 희석물을 PBS (+Ca/Mg) (111 μl의 균질물 + 1 ml의 PBS)에서 제조하였다.
각각의 개별 폐로부터의, 200 μl의 비희석 현탁물 및 5개의 연속 10배 희석물을 7H11 한천 플레이트(6웰)(오염을 방지하도록 항생제와 항진균제의 혼합물을 포함함) 상에 도말하였다.
37℃에서 3주 동안 인큐베이션한 후 CFU를 계수하였다.
처리의 살균 효과는 처리 전 값과 비교하여 처리군에서의 CFU의 평균 개수의 유의한 감소로서 정의하였다.
배지의 제조
7H11 한천 + 0.4% 목탄 + 항생제
* 2.0 ml의 글리세롤을 함유하는 360 ml의 Aqua dest. (AnalaR NORMAPUR, 24388.295)에 8.4 g의 미들브룩 7H11 한천 (BD 283810)을 용해시킴
* 0.4% 또는 1.6 g의 활성탄 (시그마(SIGMA) C9157)을 첨가함
* 121℃에서 15분 동안 오토클레이브하고, 55℃까지 냉각시킴
* 40 ml의 미들브룩 OADC 인리치먼트(Enrichment) (BD 211886)를 첨가함
* 55℃에서 유지함
* 항생제를 첨가함
암포테리신 B: 물 중 10 mg/ml의 스톡 4.0 ml을 첨가 (= 최종 100 μg/ml)
폴리믹신 B: 물 중 25 mg/ml의 스톡 0.4 ml을 첨가 (= 최종 25 μg/ml)
카르베네실린: 물 중 50 mg/ml의 스톡 0.4 ml을 첨가 (= 최종 50 μg/ml)
트리메토프림: DMSO 중 20 mg/ml의 스톡 0.4 ml을 첨가 (= 최종 20 μg/ml)
* 6웰당 4 ml의 한천액을 피펫팅함
* 라미나르 에어 플로우(Laminar Air Flow) (커버가 절반이 열려 있음)에서 45분 동안 응고시킴
* 사용 준비가 완료될 때까지 (최대 1개월 동안) 4℃에서 보관함
결과
상기 결과는 도 1을 참조하여 볼 수 있는데, 도 1은 14개의 연구군 각각의 CFU의 각각의 평균 log10 값을 보여준다. 또한 도 1은 1.10의 "컷오프(cut off)" 값을 보여주는데, 이는 본질적으로, CFU (또는 세균 감염)가 너무 낮아서 정확하게 측정될 수 없거나 CFU가 검출가능한 수준보다 더 낮은 값이다.
대조군과 비교하여 다음을 알 수 있다:
-
단일 약제(베다퀼린 단독, bc 1 저해제 단독, 또는 피라진아미드 단독)의 투여는 여전히 상대적으로 높은 평균 log10 CFU로 이어졌으며, 이때 피라진아미드가 최선의 효과를 가짐(3.47의 평균 log10까지의 감소를 야기함)
-
베다퀼린과 bc 1 저해제의 "이중" 복합제는 CFU의 유의하지 않은 평균 log10 감소(4.29 및 4.24까지 감소)로 이어짐
-
피라진아미드와의 "이중" 복합제는 CFU의 놀라운 감소를 제공하였으며(이는 단순 상가 효과보다 더 큼); 피라진아미드와의 "이중" 복합제는 CFU의 평균 log10의 감소에 의해 설명될 수 있는 바와 같이 상승 효과를 나타내며; 구체적으로, 피라진아미드와 "bc 1 저해제" (Q203 또는 Cpd X 중 어느 하나)의 "이중" 복합제는 테스트한 모든 이중 복합제 중 최저인 평균 log10 값을 제공함
-
가장 상승 작용성인 이중 복합제(피라진아미드 + bc 1 저해제)를 추가로 베다퀼린과 조합할 때, 이러한 삼중 복합제는 마우스에서 모든 검출가능한 CFU를 효과적으로 제거하여서 1.10의 컷오프 값을 달성함
Claims (1)
- 하기 활성 성분으로 이루어진 복합제:
(i) PZA, 또는 이의 제약상 허용가능한 염; 및
(ii) 시토크롬 bc 1 저해제, 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP17158607.6 | 2017-03-01 | ||
| EP17158607 | 2017-03-01 | ||
| KR1020197025379A KR20190121315A (ko) | 2017-03-01 | 2018-02-28 | 병용 요법 |
| PCT/EP2018/054860 WO2018158280A1 (en) | 2017-03-01 | 2018-02-28 | Combination therapy |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020197025379A Division KR20190121315A (ko) | 2017-03-01 | 2018-02-28 | 병용 요법 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20240053077A true KR20240053077A (ko) | 2024-04-23 |
Family
ID=58192228
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020197025379A KR20190121315A (ko) | 2017-03-01 | 2018-02-28 | 병용 요법 |
| KR1020247012165A KR20240053077A (ko) | 2017-03-01 | 2018-02-28 | 병용 요법 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020197025379A KR20190121315A (ko) | 2017-03-01 | 2018-02-28 | 병용 요법 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US11224596B2 (ko) |
| EP (1) | EP3589323B1 (ko) |
| JP (2) | JP7307682B2 (ko) |
| KR (2) | KR20190121315A (ko) |
| CN (1) | CN110831630A (ko) |
| BR (1) | BR112019017901A2 (ko) |
| EA (1) | EA201991997A1 (ko) |
| MA (1) | MA47676A (ko) |
| PH (1) | PH12019502002A1 (ko) |
| WO (1) | WO2018158280A1 (ko) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MD3316969T2 (ro) | 2015-07-02 | 2022-07-31 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Co | Compuși antibacterieni |
| CA2998375A1 (en) | 2015-09-17 | 2017-03-23 | Marvin J. Miller | Benzyl amine-containing heterocyclic compounds and compositions useful against mycobacterial infection |
| US11179396B2 (en) | 2016-06-16 | 2021-11-23 | Janssen Sciences Ireland Uc | Heterocyclic compounds as antibacterials |
| EA201991997A1 (ru) | 2017-03-01 | 2020-01-22 | Янссен Сайенсиз Айрлэнд Анлимитед Компани | Комбинированная терапия |
| JP2022536043A (ja) * | 2019-05-28 | 2022-08-12 | 塩野義製薬株式会社 | シトクロムｂｃ１阻害剤とクラリスロマイシン又はアジスロマイシン及びクロファジミンを組み合わせることを特徴とするマイコバクテリア感染症治療用医薬 |
| TW202124379A (zh) | 2019-09-10 | 2021-07-01 | 日商鹽野義製藥股份有限公司 | 對分枝桿菌感染有用之含苄胺的５，６－雜芳族化合物 |
| WO2021122996A1 (en) * | 2019-12-20 | 2021-06-24 | Qurient Co., Ltd. | A pharmaceutical oral dosage form of q203 |
| EP4164645A1 (en) * | 2020-06-15 | 2023-04-19 | The Global Alliance for TB Drug Development, Inc. | Combination antibacterial composition and method for antibacterial therapy |
| CN112089713B (zh) * | 2020-09-18 | 2022-02-22 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | 一种基于吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物的治疗结核分枝杆菌感染的药物组合物 |
| WO2022119899A1 (en) * | 2020-12-02 | 2022-06-09 | Shionogi & Co., Ltd. | A medicament for treating mycobacterial infection characterized by combining a cytochrome bc1 inhibitor with clarithromycin or azithromycin |
| CN115531388B (zh) * | 2022-11-04 | 2024-03-22 | 首都医科大学附属北京胸科医院 | 治疗结核病的药物组合物 |
Family Cites Families (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5952324A (en) | 1994-11-15 | 1999-09-14 | Pharmacia & Upjohn Company | Bicyclic oxazine and thiazine oxazolidinone antibacterials |
| PT828741E (pt) | 1995-05-11 | 2002-02-28 | Upjohn Co | Oxazolidinonas de diazinilo espirociclico e biciclico e de carbazinilo |
| DK2301544T3 (da) | 2002-07-25 | 2013-01-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Quinolinderivater som mellemprodukter til mykobakterielle inhibitorer |
| AR042956A1 (es) | 2003-01-31 | 2005-07-13 | Vertex Pharma | Inhibidores de girasa y usos de los mismos |
| MA27360A1 (fr) | 2004-11-23 | 2005-06-01 | Brahim Bennani | Synthese et application des spiro-isoxazolines comme agents anti-tuberculeux |
| WO2008082490A2 (en) | 2006-12-20 | 2008-07-10 | Schering Corporation | Novel jnk inhibitors |
| CL2008001631A1 (es) | 2007-06-06 | 2009-01-02 | Smithkline Beecham Corp | Compuestos derivados de heterociclos sustituidos, con la presencia de un grupo fenoxi, inhibidores de transcriptasa inversa; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de infecciones virales por vih. |
| TWI498115B (zh) | 2007-12-27 | 2015-09-01 | Daiichi Sankyo Co Ltd | 咪唑羰基化合物 |
| BRPI0909028A2 (pt) | 2008-03-26 | 2015-09-22 | Global Alliance For Tb Drug Dev | nitroimidazóis bicíclicos covalentemente ligados a fenil oxazolidinonas substituídas, composições farmacêuticas e uso dos mesmos |
| AU2009294850B2 (en) | 2008-09-22 | 2015-07-02 | Oregon Health & Science University | Methods for detecting a Mycobacterium tuberculosis infection |
| WO2010078408A1 (en) | 2008-12-30 | 2010-07-08 | Biogen Idec Ma Inc. | Heteroaryl compounds useful as raf kinase inhibitors |
| CN106866667B (zh) | 2009-11-05 | 2019-11-15 | 圣母大学 | 咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物及其合成及使用方法 |
| SG10201502109VA (en) | 2010-03-18 | 2015-05-28 | Pasteur Institut Korea | Anti-infective compounds |
| KR102104125B1 (ko) | 2011-04-21 | 2020-05-29 | 재단법인 한국파스퇴르연구소 | 소염 화합물 |
| EP2751104B1 (en) | 2011-09-01 | 2019-09-25 | Novartis AG | Compounds and compositions as c-kit kinase inhibitors |
| US9199981B2 (en) | 2011-09-01 | 2015-12-01 | Novartis Ag | Compounds and compositions as C-kit kinase inhibitors |
| US20150011508A1 (en) | 2011-09-01 | 2015-01-08 | Irm Llc | Compounds and compositions as c-kit kinase inhibitors |
| CN104520290B (zh) | 2012-03-02 | 2020-10-09 | 基因科技股份有限公司 | 酰氨基螺环酰胺和磺酰胺衍生物 |
| KR101918469B1 (ko) | 2012-06-04 | 2018-11-15 | 한국화학연구원 | 바이사이클릭 니트로이미다졸 유도체 또는 이들의 광학이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물 |
| WO2014015167A2 (en) | 2012-07-18 | 2014-01-23 | University Of Notre Dame Du Lac | 5,5-heteroaromatic anti-infective compounds |
| KR101650716B1 (ko) | 2012-11-22 | 2016-08-24 | 한국화학연구원 | 바이시클릭니트로이미다졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 결핵의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
| EP3027615B1 (en) | 2013-08-02 | 2021-07-21 | Institut Pasteur Korea | Anti-infective compounds |
| KR101564425B1 (ko) | 2013-11-26 | 2015-10-30 | 한국화학연구원 | 신규한 바이사이클릭 니트로이미다졸 카바메이트 화합물, 이를 제조하는 방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 결핵 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 |
| WO2015107482A1 (en) | 2014-01-17 | 2015-07-23 | Piramal Enterprises Limited | Pharmaceutical combination for treatment of tuberculosis |
| CN105524058B (zh) | 2014-10-21 | 2018-03-27 | 广州艾格生物科技有限公司 | 吡唑并[1,5‑a]吡啶类化合物及其应用 |
| US10080749B2 (en) | 2014-11-03 | 2018-09-25 | The Regents Of The University Of California | Multi-drug therapies for tuberculosis treatment |
| MD3316969T2 (ro) * | 2015-07-02 | 2022-07-31 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Co | Compuși antibacterieni |
| US11179396B2 (en) | 2016-06-16 | 2021-11-23 | Janssen Sciences Ireland Uc | Heterocyclic compounds as antibacterials |
| CA3025727A1 (en) | 2016-06-16 | 2017-12-21 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Heterocyclic compounds as antibacterials |
| EA201991997A1 (ru) | 2017-03-01 | 2020-01-22 | Янссен Сайенсиз Айрлэнд Анлимитед Компани | Комбинированная терапия |
-
2018
- 2018-02-28 EA EA201991997A patent/EA201991997A1/ru unknown
- 2018-02-28 US US16/490,677 patent/US11224596B2/en active Active
- 2018-02-28 JP JP2019547409A patent/JP7307682B2/ja active Active
- 2018-02-28 CN CN201880015042.9A patent/CN110831630A/zh active Pending
- 2018-02-28 KR KR1020197025379A patent/KR20190121315A/ko active IP Right Grant
- 2018-02-28 WO PCT/EP2018/054860 patent/WO2018158280A1/en unknown
- 2018-02-28 EP EP18707713.6A patent/EP3589323B1/en active Active
- 2018-02-28 KR KR1020247012165A patent/KR20240053077A/ko active Application Filing
- 2018-02-28 BR BR112019017901-1A patent/BR112019017901A2/pt unknown
- 2018-02-28 MA MA047676A patent/MA47676A/fr unknown
-
2019
- 2019-09-02 PH PH12019502002A patent/PH12019502002A1/en unknown
-
2021
- 2021-12-02 US US17/540,299 patent/US11918575B2/en active Active
-
2023
- 2023-01-27 JP JP2023010821A patent/JP2023061973A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PH12019502002A1 (en) | 2020-06-29 |
| JP2020509040A (ja) | 2020-03-26 |
| CN110831630A (zh) | 2020-02-21 |
| JP7307682B2 (ja) | 2023-07-12 |
| US11918575B2 (en) | 2024-03-05 |
| WO2018158280A1 (en) | 2018-09-07 |
| US11224596B2 (en) | 2022-01-18 |
| EA201991997A1 (ru) | 2020-01-22 |
| EP3589323B1 (en) | 2024-04-03 |
| MA47676A (fr) | 2021-06-02 |
| BR112019017901A2 (pt) | 2020-05-12 |
| JP2023061973A (ja) | 2023-05-02 |
| US20200016154A1 (en) | 2020-01-16 |
| EP3589323A1 (en) | 2020-01-08 |
| KR20190121315A (ko) | 2019-10-25 |
| US20220088012A1 (en) | 2022-03-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7307682B2 (ja) | 併用療法 | |
| US11179396B2 (en) | Heterocyclic compounds as antibacterials | |
| AU2016287478B2 (en) | Antibacterial compounds | |
| AU2017286370B2 (en) | Heterocyclic compounds as antibacte rials | |
| JP2024509998A (ja) | 抗菌化合物 | |
| JP2022551823A (ja) | 抗菌化合物 | |
| JP2022550784A (ja) | ４－キノリノン抗菌化合物 | |
| US20240132470A1 (en) | Antibacterial Compounds | |
| WO2022214520A1 (en) | Antibacterial compounds | |
| OA19479A (en) | Combination therapy. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A107 | Divisional application of patent |