PT828741E - Oxazolidinonas de diazinilo espirociclico e biciclico e de carbazinilo - Google Patents

Description

DESCRICÃO “Oxazolidinonas de díazínllo espírocíclico e bicíclico e de carbazínilo”

Antecedentes do invento O invento em questão apresenta oxazolidinonas novas e úteis que possuem uma porção de diazinilo espirocíclico ou bicíclico ou de carbazínilo. Os compostos são agentes antimicrobianos úteis, eficazes contra muitos dos patogénicos humanos e veterinários, incluindo bactérias aeróbias gram positivas, tais como estafilococos, estreptococos e enterococos de multiplicação resistente, assim como contra organismos anaeróbios tais como as espécies Bacteroides spp. e Clostridia spp., e organismos adaptados ao ácido tais como Mycobacterium tuberculosis e outras espécies micobacterianas.

Divuleação de informação

Os presentes compostos são aparentados pela sua estrutura de anel de feniloxazolidinona aos apresentados nas publicações referidas a seguir, exceptuando o facto dos compostos em causa terem uma porção de diazinilo espirocíclico ou bicíclico ou de carbazínilo. Os compostos do momento têm uma actividade antibacteriana útil.

Em WO-A-95/07271 apresentam-se compostos de oxazolidinona anti-bacterianos possuindo um substituinte morfolina ou tiomorfolina. O pedido WO-A-93/23384 apresenta compostos de oxazolidinona contendo uma porção diazina substituída e a suas utilizações como antimicrobianos. O pedido WO-A-93/09103 apresenta aril- e heteroaril-fenil-oxazolidinonas substituídas úteis como agentes antibacterianos. O pedido WO-A-90/02744 apresenta 5 ’ - indolinil- 5 β - amidometiloxazolidinonas, 3-(substituído no anel fundido)fenil-5P-amidometiloxazolidinonas, e 3-(substituído em N)fenil- 5 β - amidometiloxazolidinonas que são úteis como agentes antibacterianos.

Outras referências que expõem várias oxazolidinonas incluem as patentes U.S. 4801600, 4921869, Gregory W. A., et al., J. Med. Chem.. 32, 1673-81 (1989); Gregory W. A., et al, J. Med. Chem.. 33, 2569-78 (1990); Wang C., et al., Tetrahedroa 45, 1323-26 (1989); e Brittelli, et al., J. Med. Chem. 35,1156 (1992).

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2 A Publicação da Patente Europeia 352781 expõe feniloxazolidinonas substituídas com fenilo e piiidilu. A Publicação da Patente Europeia 316594 expõe estiriloxazolidinonas substituídas em 3. A Publicaç3o da Patente Euiopeia 312000 expõe feniloxazolidinonas substituídas com fenilmetilo e piridinilmetilo.

Sumário do invento

Num aspecto, o invento em questão é um composto de Fórmula estrutural 1:

\— /"«Ή O H

Fórmula!

Num outro aspecto, o invento em questão é composto da Fórmula estrutural Π: R1-(CH2)n

H Fórmula Π

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3 ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis onde:

Rl é (a) NR5, (b) CR6R7; R2 é independentemente H ou CH3; RJ é independentemente H, F, Cl ou metoxi; R'1 é (a) hidrogénio, (b) alquilo Ci-Cs (opcionalmente substituído com um ou mais dos seguintes: F, Cl, hidroxi, alcoxi Ci-C§, aciloxi Ci-Cg), (c) cicloalquilo C3-C6, (d) amino, (e) alquilamino Q-Cs, (0 dialquilamino Ci-Ce, (g) alcoxi Ci-C8, R5 é (a) H, (b) alquilo Ci_6 (opcionalmente substituído com um ou mais dos seguintes: Cl, F, CN, OH, alcoxi C1.4, amino, hidroxilamino, alcoxilamino, aciloxi Cm, alquilsulfenilo C1.4, alquilsulfnilo C1.4, alquilsulfonilo C1.4, aminossulfonilo, alquilaminossulfonilo C1.4, dialquilaminossulfonilo C1.4, 4-morfolinilsulfonilo, fenilo (opcionalmente substituído com um ou mais de F, Cl, CN, OH, alcoxi C1-C4), 5-isoxazolilo, eteniloxi, etmilo, (c) acilo Cj.6 (opcionalmente substituído com um ou mais dos seguintes: Q, F, OH, SH, alcoxi Cm, naftalenoxi e fenoxi (opcionalmente substituído com um ou mais dos seguintes: Cl, F, OH, alcoxi Q -C4, amino, acilamino C1-C4, alquilo C1-C4, amino, acilamino C1-C4, hidroxilamino, alcoxilamino, aciloxi C1-4, fenilo, alquilcarbonilo C1-C4, alquilamino C1-C4, dialquilamino C1-C4, hidroxiadloxi C1-C4, alquilsulfenilo C1-C4, ftalimido, maleimido, succinimido), (d) alquilsulfonilo Cm (opcionalmente substituído com um ou mais dos seguintes: CL, F, OH, alcoxi Cm, amino, hidroxilamino, alcoxilamino, aciloxi Cm, fenilo), (e) arilsulfonilo (opcionalmente substituído com um ou mais dos seguintes: F, Cl, OCH3, OH ou alquilo Cm), (í) alcoxicarbonilo Cm (opcionalmente substituído com um ou mais dos seguintes: Cl, F, OH, alcoxi Cm, aciloxi Cm, fenilo), (g) aminocaibonilo, alquilaminocaibonilo Cm ou dialquilaminocarbonilo Cm (onde os grupos alquilo estão opcionalmente substituídos com um ou mais dos seguintes: Cl, F, OH, alcoxi Cm, fenilo), 87 213 ΕΡ0 828 741/ΡΤ 4

(h) heterociclos de cinco e seis membros, especialmente os derivados 2-oxazolilo, 2-iiazulilu, 3-isoxazolilo, 3-isotiazolilo c di-hidro desses sistemas de anel (todos opcionalmente substituídos com um ou mais dos seguintes: Cl, F, OH, amino, acilamino Cm, alquilsulfonilamino C1.4, alcoxicarbonilamino Cm, alcoxi C1.4, aciloxi Cm, alquilo Cm que pode estar substituído com F, OH ou alcoxi Ci -4), (i) cicloalquilcarbonilo C3-C6 (upciunalniciilc substituído com um ou mais dos seguintes: F, Cl, OH, alcoxi C1-C4, CN), (j) benzoílo (opcionalmente substituído com um ou mais dos seguintes: F, Cl, OH, alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4, amino, acilamino C1-C4), (k) pirrolilcarbonilo (opcionalmente substituído com um ou mais de alquilo C,-C4), (l) aciloxiacetilo C1-C2 (acilo opcionalmente substituído com os seguintes: amino, alquilamino C1-C4, dialquilamino C1-C4, 4-morfolino, 4-aminofenilo, 4-(dialquilamino)fenilo, 4-(glici]amino)fenilo; R6 é (a) H, (b) OH, (c) alcoxi Ci.6, (d) amino, alquilamino Cm, dialquilamino Cm, hidroxilaniino, ou alcoxilamino C1.2 (dos quais todos podem ser opcionalmente substituídos no azoto com: acilo Q-6 opcionalmente substituído com um-dois de Cl ou OH, alquilsulfonilo Cm opcionalmente substituídos com um-dois de Cl ou OH, alcoxicarbonilo Cm), (e) Cl ou F; R7 é (a) H, (b) Alquilo Cm (opcionalmente substituído com um ou mais dos seguintes: Cl, F, CN, OH, alcoxi Cm, aciloxi Cm, amino), (c) CN, (d) fenilo (opcionalmente substituído com um ou mais dos seguintes: Cl, F, OH, alcoxi Cm); ou R6 e R7 tomados em conjunto são: (a) grupo caibonilo ou tiocarbonilo, (b) cetal de etileno (-OCH2CH2O-), cetal de propileno (OCH2CH2CH2O-), tiocetal de etileno (-SCH2CH2S-), tiocetal de propileno (-SCH2CH2CH2S-), cetal de dimetilo, cetal de dietilo, tiocetal de dimetilo e tiocetal de dietilo, (c) oxima (opcionalmente substituída com H, alquilo Cm (opcionalmente substituído com Cl, F, ou alcoxi Cm), acilo Cm (opcionalmente

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5 substituído com um ou mais dos seguintes: Cl, F, OH, alcoxi G -4, aciloxi

Ci-4), (d) bidrazona (opcionalmente substituída com H, alquilo Cm (opcionalmente substituído com um ou mais Cl, F, OH, alcoxi Cm, aciloxi Cm, fenilo, acilo Ci-6 (opcionalmente substituído com um ou mais de CL, F, OH, alcoxi Ci>4, aciloxi Cm, fenilo), alcoxicaibonilo Cm (opcionalmente substituído com uin ou mais dos seguintes: Cl, F, OH, alcoxi Q-4, aciloxi Ci.4, fenilo), alquilsulfonilo Cm, (e) imina (opcionalmente substituída com H ou um alquilo Cm (opcionalmente substituído com Cl, F, OH, alcoxi Cm, aciloxi Cm, fenilo), (f) ligação dupla carbono-carbono (opcionalmente substituída com H, alcoxicarbonilo Cm, alquilo Cm (opcionalmente substituído com Cl, F, OH, alcoxi Ci.4, fenilo); m é 0-2; n é 1-3: 0 é 0-3; e p é 1-3.

Num outro aspecto, o invento em causa está direccionado para a utilização de um composto de fórmula I para o fabrico de um medicamento para tratar infecções microbianas em humanos e noutros animais de sangue quente, administrando a um paciente com essa necessidade uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula 1 ou II como se descreveu acima. O composto pode ser administrado numa composição farmacêutica quer oral, parentérica ou topicamente. Preferencialmente, 0 composto é administrado oral ou parentericamente, numa quantidade desde cerca de 0,1 até cerca de 100 mg/kg de peso corporal/dia, com maior preferência desde cerca de 3,0 até cerca de 50 mg/kg de peso corporal/dia.

Descricão detalhada do invento O presente invento apresenta novas oxazolidinonas de diazinilo espirocíclico e bicíclico fundido e de caibazinilo das Fórmulas 1 e Π estruturais descritas acima. Os compostos são úteis agentes antimicrobianos, eficazes contra muitos patogénicos humanos e veterinários, particularmente bactérias aeróbias gram positivas, incluindo estafilococos, estreptococos e enterococos de multiplicação resistente, assim como organismos anaeróbios tais como bacteróides e espécies clostridia, e bactérias adaptadas a ácido tais como Mycobacterium tuberculosis e outras espécies micobacterianas.

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Os grupos R são como apresentados acima. 0 termo C„.m como aqui é usado é inclusivo, de forma que um compuslu de Q_s inclui compostos dc um a oito carbonos c as suas formas isoméricas. As várias porções de carbono definem-se da seguinte forma: alquilo refere-se a um radical hidrocarboneto alifático e inclui formas ramificadas e não ramificadas tais como metilo, etilo, «-propilo, /-propilo, «-butilo, /-butilo, j-butilo, /-butilo, «-pentilo, /-pentilo, «eo-pentilo, «-hexilo, i-hexilo, «-heptilo, /-hep tilo e «-octilo. Acilo refere-se aos que possuem de um a seis átomos de caibono tais como formilo, acctilo, propionilo, ctc. c suas formas isoméricas.

Os substituintes R3 são ambos de preferência flúor e, com maior preferência, flúor e hidrogénio. O substituinte R4 é de preferência hidrogénio, metilo, difluorometilo, diclorometilo, hidroximetilo ou metoxi. Com maior preferência R4 é metoxi, difluorometilo, diclorometilo ou metilo. Prefere-se mais que R4 seja metilo. O substituinte R5 é de preferência hidroxiacetilo. A configuração absoluta preferida no C-5 do anel oxazolidinona dos compostos reivindicados neste invento é como se representa nas estruturas de Fórmula I e Π. A configuração absoluta é denominada (S) no sistema de nomenclatura de Cahn-Ingold-Prelog. É este enantiómero (S) que é farmacologicamente activo. A mistura racémica é útil da mesma forma e para os mesmos fins que o enantiómero (S) puro; a diferença é que para produzir o mesmo efeito antibacteriano tem de ser utilizado o dobro do material racémico. Será óbvio para um perito na arte que quando existe um centro quiral no fragmento diazinilo ou carbazinilo dos compostos de Formula estrutural I e Π, então são possíveis diastereoisómeros. Esses diastereoisómeros, nas formas racémica e rica em enantiómeros, estão também no âmbito dos compostos de Fórmula I e II do invento.

Podem-se utilizar tanto ácidos orgânicos como inorgânicos para formar sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos dos compostos deste invento, quando aplicáveis. Os ácidos ilustrativos são o ácido sulfurico, nítrico, fosfórico, clorídrico, cítrico, acético, láctico, tartárico, pamóico, etanodissulfónico, sulfâmico, succínico, ciclo-hexilsulfâmico, fumárico, maleico, e benzóico. Estes sais são facilmente preparados pelos métodos conhecidos na arte.

As composições farmacêuticas deste invento podem ser preparadas combinando os compostos de Fórmula I ou H com um transportador sólido ou líquido farmaceuticamente t

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EP Ο 828 741/PT aceitável e, opcionalmente, com adjuvantes e excipientes farmaceuticamente aceitáveis utilizando técnicas padronizadas e convencionais. Tais composições farmacêuticas podem depois ser utilizadas no tratamento de infecções microbianas em humanos ou noutros animais de sangue quente (pacientes) através de várias vias de administração numa quantidade eficaz ou quantidade terapeuticamente eficaz. As quantidades típicas podem ser desde cerca de 0,1 a cerca de 100 mg/kg de peso coiporal/dia, mais preferencialmente, desde cerca de 3,0 a cerca de 50 mg/kg de peso corporai/dia.

As composições da forma sólida incluem pós, comprimidos, grânulos para dispersão, cápsulas, hóstias e supositórios. Um transportador sólido pode ser pelo menos uma substância que pode funcionar também como diluente, agente aromatizante, solubilizante, lubrificante, agente de suspensão, aglutinante, agente desintegrador de comprimidos e agente de encapsulação. Os transportadores sólidos inertes incluem carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, materiais celulósicos, cera de baixo ponto de fusão, manteiga de cacau, e outros do género. As composições de foima líquida incluem soluções, suspensões e emulsões. Por exemplo, podem ser proporcionadas soluções dos compostos deste invento dissolvidos em água e em sistemas de água-propilenoglicol e água-polietilenoglicol, contendo opcionalmente agentes corantes, agentes aromatizantes, agentes estabilizantes e espessantes convencionais.

De preferência, proporciona-se a composição farmacêutica usando técnicas convencionais em formas de dosagem unitária contendo quantidades eficazes ou adequadas do componente activo, ou seja, o compostos de Fórmula I em conformidade com este invento. A quantidade de componente activo, ou seja de composto de Fórmula I ou Π em conformidade com este hvento, numa composição farmacêutica e na sua forma de dosagem unitária pode variar ou ser ajustada dependendo muito da aplicação em particular, da potência do composto em particular, e da concentração desejada. Geralmente, a quantidade de componente activo rondará entre 0,5% e 90% em peso da composição.

Em utilização terapêutica para tratar, ou combater, infecções bacterianas em animais de sangue quente, os compostos ou suas composições farmacêuticas serão administradas oral e/ou parentericamente numa dosagem para obter e manter uma concentração, ou seja, uma quantidade, ou nível sanguíneo de componente activo no animal submetido a tratamento que será eficaz do ponto de vista antibacterológico. Geralmente, essa quantidade eficaz do ponto de vista antibacteriológico de dosagem de componente activo estará na gama de cerca de 0,1 a cerca de 100, com maior preferência cerca de 3,0 a cerca de 50 mg/kg de peso corporal/dia.

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Deve-se compreender que as dosagens podem variar dependendo das necessidades do paciente, da seriedade da infecção bacleriana em tratamento, e do composto a utilizar cm particular. Também, deve-se entender que a dosagem inicial administrada pode ser aumentada acima do nível superior para que se atinja rapidamente o nível sanguíneo desejado ou que a dosagem inicial pode ser inferior à óptima e que a dosagem diária pode ser progressivamente aumentada durante o curso do tratamento dependendo da situação em particular. Se desejado, a dose diária pode também set dividida cm doses múltiplas para administração, por exemplo, de duas a quatro vezes ao dia.

Os compostos de Fórmula I ou Π em confoimidade com este invento são administrados parentericamente, isto é, por injecção, por exemplo, por injecção intravenosa ou por outras vias de administração parentética. As composições farmacêuticas para administração parentética conterão geralmente uma quantidade farmaceuticamente aceitável do composto cm conformidade com a Fórmula I ou Π na forma de um sal solúvel (sal de adição de ácido ou sal básico) dissolvido num transportador liquido farmaceuticamente aceitável tal como, por exemplo, água para injecção e um tampão para proporcionar uma solução isotónica devidamente tamponizada, por exemplo, possuindo um pH de cerca de 3-7. Os agentes de tamponização adequados incluem, por exemplo, ortofosfato trissódico, bicarbonato de sódio, citrato de sódio, N-metilgtucamina, L(+)-lisina e L(+)-arginina para nomear apenas alguns dos agentes tamponizantes representativos. O composto em conformidade com a Fórmula I ou Π será geralmente dissolvido num transportador numa quantidade suficiente para proporcionar uma concentração injectável farmaceuticamente aceitável na gama de cerca de 1 mg/ml a cerca de 400 mg/ml de solução. A composição farmacêutica líquida resultante será administrada da mesma forma que para obter a supramencionada quantidade eficaz do ponto de vista antibacteriológico de dosagem.

Um método de preparação de oxazolidinonas de Fórmula I e Π na forma de enantiómero puro é representado nas Cartas I-VI.

Como se apresenta na Carta I, as diazinas bicíclicas fundidas e as carbazinas de estrutura 1 são conhecidas na literatura. EP 0 350 733 A2. Dave, P.R.; Forohar, F.; Axenrod, T.; Qi, L.; Watnick, C.; Yazdekhasti, H. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 8965. Jacquet, J.-P.; Bouzard, D.; Kiechel, J-R.; Remuzon, P. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 1565. JP 8956673. Chem. Ahstr. 1989, 111, 153779w. Loftus, P.; et al.; J. Heterocycl. Chem. 1983, 20, 321. Gobeaux, B.; Ghosez, L. Heterocycles 1989, 28, 29. Xu, W.; Zhang, X.-M.; Mariano, P. S. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 8863. Em adição, as diazinas espirocíclicas e as carbazinas de estrutura 2 são também substâncias conhecidas. Culbertson, T.P.; Sanchez, J.P.; Gambino,

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ΕΡ Ο 828 741/PT 9 L.; Sesnie, J.A. J. Med. Chem. 1990, 33, 2270. Domagala, J.M.; et al. Patente US 4638067, 1987. Xu, W.; Zhang, X.-M.; Mariano, P.S. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 8863.

As Cartas II-VI delineiam a síntese de agentes antibacterianos de oxazolidinona de Fórmula estrutural I e II a partir de diazinas ou carbazinas 1 e 2.

Conforme o que se mostra na Carta 11, faz-se reagii iliaziua ou caibazina 1 com um nitrobenzeno funcionalizado 3 (X= halogéneo ou trifluorometanossulfonato) na presença de uma combinação de solvente/base adequada, por exemplo fosfato de potássio dibásico em dimetilsulfóxido ou Ν,Ν-diisopropiletilamina em acetonitrilo ou THF, e a uma temperatura adequada, tipicamente da temperatura ambiente a 70°C, para proporcionar o aducto 4. Será óbvio para o perito na arte que o resíduo R1 do composto 1 poderá requerer a presença de um grupo protector adequado. Por exemplo, no caso da diazina, quando P! é azoto, verifica-se que o grupo protector benzilo é eficaz a bloquear esta posição. Em alternativa, no caso das variantes carbazina (R1= carbono funcionalizado) os grupos sensíveis como o grupo hidroxilo podem ser protegidos na forma dos seus éteres de /-butildimetilsililo. No caso em que R1 é um carbonilo, a conversão prévia a um cetal protege este grupo funcional de subsequentes conversões químicas. Será óbvio para os peritos na arte que estes grupos protectores são meramente representativos e que podem ser utilizados grupos protectores alternativos, tais como os descritos em Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. “Protective Groups in Organic Synthesis”, 2nd ed.; John Wiley & Sbns; New York, 1991. O grupo nitro de 4 é então reduzido por hidrogenação catalítica na presença de um catalisador adequado, tal como carbono/paládio a 10% ou níquel Raney W-2, e num solvente adequado, por exemplo THF/H2O. Quando se utiliza este último sistema de solventes, filtra-se primeiro a mistura de reacção para retirar o catalisador e trata-se depois o filtrado contendo a anilina intermediária com, por exemplo, bicarbonato de sódio e cloroformato de metilo ou benzilo para originar os respectivos derivados 5 de uretano de benzilo (R=CH2Ph) ou metilo (R=CH3). Quando R1 é um resíduo benzilamino, perde-se o grupo benzilo nas condições da hidrogenação e este é recolocado, por exemplo, por um grupo Cbz durante a reacção subsequente de formação de uretano. Os uretanos 5 são então desprotonados com uma base adequada tal como w-butíl-lítio (n-BuLi), diisopropilamida de lido (LDA) ou òA(trimetilsilil)amida de lido, num solvente adequado tal como o tetra-hidrofurano (THF) e a uma temperatura adequada tal como a de -78°C a -60°C para originar um intermediário com lido que é depois tratado com hutirato de (-)-(R)-glicidilo comercialmente disponível. O aquecimento até à temperatura ambiente resulta então directamente nas 5-(hidroximetil)oxazolidinonas 6 na forma rica em enantiómeros.

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Como se mostra na Carta ΙΠ, converte-se então o composto 6 no respectivo mesilato (R=metilo) uu arilsulfunalo (R—A1SO2, por exemplo p-toluenossulfonilo) pela acção dc, por exemplo, cloreto de metanossulfonilo/piridina ou cloreto de metanossulfonilo/trietilamina/ diclorometano ou cloreto de p-toluenossulfonilo/piridina. Faz-se depois reagir o derivado sulfonato resultante 7 com uma fonte de azida tal como azida de potássio ou sódio num solvente aprótico tal como Ν,Ν-dimetilfoimamida (DMF) ou l-metil-2-pirrolidinona opcionalmcnte na presença de um catalisador tal como 18-coroa-0 a uma temperatura dc 50-90°C para produzir a azida 8. Reduz-se então a azida por hidrogenação com paládio em carbono ou um catalisador de platina num solvente adequado, tal como acetato de etilo ou metanol, para original a respectiva amina 9. Em alternativa, a azida 8 pode ser reduzida por tratamento com um composto de fósforo trivalente tal como trifenilfosfina num solvente adequado tal como tetra- hidrofurano seguido de adição de água. Pode-se também preparar a amina intermediária 9 por tratamento do derivado de ftalimida 10 (obtido por reacção do sulfonato 7 com ftalimida de potássio num solvente adequado, por exemplo, acetonitrilo à temperatura de refluxo) com metilamina em etanol/tbO à temperatura de refluxo. Em alternativa, a amina 9 pode ser preparada directamente a partir do mesilato 7 por amonólise num sistema de solventes consistindo de IbO/isopropanol/THF num recipiente de reacção fechado imerso num banho de óleo a 70-95°C. A amina 9 é então acilada por reacções conhecidas pelos peritos na arte para originar oxazolidinonas de estrutura 11. Por exemplo, pode-se fazer reagir a amina com um cloreto ou anidrido ácido num solvente básico tal como a piridina a uma temperatura na gama de -30 a 30°C para proporcionar o composto acilado 11 (R4= alquilo opcionalmente substituído). Será óbvio para o perito na arte que se pode anexar facilmente outros grupos carbonilo no âmbito deste invento à amina 9 através de técnicas padrão de acilação, por exemplos, as salientadas em March, J. “Advanced Organic Chemistry”, 3rd ed.; John Wiley & Sons; New York, 1985; p 370-375, para originar exemplos adicionais de 11. As oxazolidinonas 11 são exemplos da Fórmula estrutural 1, que são o objecto deste invento.

Conforme se mostra nas Cartas IV e V, exemplos seleccionados das oxazolidinonas contendo diazina bicíclica fundida e carbazina 11, elas próprias agentes antibacterianos de Fórmula estrutural 1, podem ser ainda elaborados a compostos adicionais de Fórmula I. O composto 12 (ver Carta IV), obtido eíicazmente por hidrogenólise catalítica do respectivo derivado protegido com Cbz 11 (R*=CbzN), pode ser alquilado em N por procedimentos conhecidos do perito na arte, incluindo o tratamento de 12 com halogenetos ou tosilatos de alquilo na presença de uma base adequada, para fornecer os compostos 13. Em alternativa, os grupos alquilo seleccionados podem ser anexados ao azoto de 12 através de um procedimento de alquilação redutiva como a descrita em March, J. “Advanced

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Organic Chemistry”, 4th ed.; John Wiley & Sons; New York, 1992; p 898-900. O composto 12 pode também ser convertido a vários derivados acilados 14 por tratamento de 12 com vários derivados carbonilo, tal como cloretos ácidos, anidridos e outros do género, na presença de bases adequadas, e em solventes adequados conhecidos pelos peritos na arte. De modo semelhante, os derivados sulfonamida 15 são preparados fazendo reagir 12 com cloretos de alquilo e de arilsulfonilo na presença de bases amina adequadas e em solventes adequados conhecidos pelos peritos na arte. Os urctanos 16 são preparados a partir do composto 12 através da acção de cloroformatos e outros do género na presença de bases adequadas e em sistemas de solventes adequados conhecidos pelo perito na arte. Adiscussão acima deve ser considerada meramente representativa em natureza, uma vez que são possíveis outros derivados de 12, por exemplo a reacção de 12 com um isocianato para originar ureia 14 (R= NHY, onde Y é um grupo alquilo ou fenilo opcionalmente substituído). Os compostos 12-16 são exemplos de diazina bicíclica fundida de Fórmula estrutural I, que são o sujeito deste invento. O composto 17 (ver Carta V), facilmente obtido a partir do cetal 11 fRl=C(0CH2CH20)] por hidrólise ácida, por exemplo com ácido p-toluenossulfónico em acetona/água, pode ser ainda elaborado até exemplos adicionais de Fórmula estrutural I. Por exemplo, podem-se preparar vários derivados hidrazona 18 fazendo reagir 17 com hidrazinas, conforme o descrito em Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. ‘Protective Groups in Organic Synlhesis", 2"d ed.; John Wiley & Sons; New York, 1991, p 212-213 e March, J. “Advanced Organic Chemistry”, 4th ed.; John Wiley & Sons; New York, 1992; p 904-905. As oximas 19 são facilmente preparadas fazendo reagir 17 com, por exemplo, cloridrato de hidroxilamina ou cloridrato de metoxilamina na presença de uma base adequada, tal como a piridina, e num solvente apropriado, por exemplo metanol, à temperatura ambiente. As iminas 20 são sintetizadas tratando 17 com aminas primárias, conforme o descrito em March, J. Advanced Organic Chemistry”, 4th ed.; John Wiley & Sons; New York, 1992; p 896-897. Os derivados olefinicos 21 são preparados fazendo reagir 17 com vários reagentes de olefinação, tais como ilidos de fósforo e outros do género, que são conhecidos dos peritos na arte. Exemplos representativos encontram-se descritos em March, J. “Advanced Organic Chemistry”, 4,h ed.; John Wiley & Sons; New York, 1992; p 956-963. A porção cetona de 17 é susceptível a posterior modificação. A reacção de 17 com reagente de Lawesson ou reagente alternativo, conforme o descrito em March, J. “Advanced Organic Chemistry”, 4h ed.; John Wiley & Sons; New York, 1992; p. 893-894, proporciona a respectiva tiocetona 22. Será obvio para o perito na arte que são possíveis transformações posteriores de 17-22. Por exemplo, as condições de hidrogenação catalítica ou métodos de redução baseados em borano reduzem selectivamente as porções cetona, oxima e olefina, respectivamente, de 17, 19 e 21 para originarem os derivados correspondentes hidroxi, aminn e alquilo,

87 213 ΕΡ Ο 828 741 / ΡΤ respectivamente. Ο composto 17 pode também ser convertido nos correspondentes cetais e ditiocctais cíclicos c acíclicos fazendo ícagir 17 com dióis, ditióis, álcoois ou tióis nas condições, por exemplo, descritas em Greene, T. W.; Wuts, P.G.M. 1Protective Groups in Organic Synthesis”, TA ed.; John Wiley & Sons; New York, 1991, p 177-207. Os compostos 17-22 e os derivados descritos acima representam exemplos de agentes antibacterianos de oxazolidinona de caibazina bicíclica fundida, que são objecto deste invento.

Será óbvio para os peritos na arte que os procedimentos de síntese descritos para produzir agentes antibacterianos de oxazolidinona de diarinilo bicíclico fundido e carbazinilo são meramente representativos em natureza e que são conhecidos processos de síntese alternativos, por exemplo alguns dos descritos nas referências citadas. Será também óbvio para os peritos na arte que o processo de síntese delineado, com variações não essenciais, é facilmente adaptável à preparação de agentes antibacterianos de oxazolidinona de diazinilo espirocíclico e carbazinilo de Fórmula estrutural 11, que são também o objecto deste invento (ver Carta VI).

Exempb 1 ('Y)-N-rr3-r4rc/5-3-(carhohenziloxri-3.7-diazabiciclor3.3.01octan-7-iIl-3-fluorofanll- 2-oxo-5-oxazolidinillmetillacetamida

Passo 1: C/.y-3-benzil-7-(2-fluoro-4-nitrofenill3.7-diazabiciclor3.3.01octano A uma solução de cis-3-benzil-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octano (0,35 g; 1,73 mmol) em acetonitrilo (10 ml) adiciona-se 3,4-difluoronitrobenzeno (0,19 ml; 1,73 mmol) e carbonato de potássio (0,60 g; 4,33 mmol) sob uma atmosfera de azoto à temperatura ambiente. Agita-se a reacção 15 horas, concentra-se in vacuo, e dilui-se com acetato de etilo (100 ml). Lava-se a fase orgânica com água (3x20 ml) e salino (20 ml), seca-se sobre sulfato de sódio, concentra-se in vacuo, e submete-se a cromatografia em sílica gel (230-400 mesh, 100 ml), eluindo com clorofórmio/metanol (99/1). Combinam-se as fraeções adequadas (Rf=0,49; TLC; clorofórmio/metanol, 95/5) e concentram-se in vacuo para dar origem ao composto do título, RMN (CDCfe) 7,94; 7,88; 7,29; 6,62; 3,73; 3,64; 3,44; 2,97; 2,75; 2,55.

Passo 2: Ci.y-3-rcarbobenziloxiV7-r4-í(carbohenzilnxriaminol-2-fluomfenill-3.7- diazabiciclof3.3.01octano

Combina-se cis-3-benzil-7-(2-fluoro-4-nitiofenil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octano (9,11 g; 26,71 mmol), THF (100 ml), e metanol (50 ml) com paládio a 10% em carbono

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13 (6,67 g) e formato amónio (16,83 g; 266,90 mmol) sob azoto, aquece-se até ao refluxo durante 2,5 horas, arrefece-se até à temperatura ambiente, agila-sc 15 horas, filtra-sc através de celite e concentra-se in vacuo para dar origem a c/j-3-(4-armno-2-fluorofenil)-3,7-diaza-biciclo[3.3.0]octano bruto. Combina-se cis- 3 - (4-amino-2-fluorofènil)- 3,7-diazabiciclo- [3.3.0]octano, água (100 ml), acetona (100 ml), e carbonato de potássio (7,75 g; 56,07 mmol), arrefece-se até 0°C, e adiciona-se lentamente cloroformato de benzilo. Aquece-se a reacção até à temperatura ambiente, agita-se 15 horas, concentra-se in vucuu, c dilui-sc com acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica com água (2x150 ml) e salino (150 ml), seca-se sobre sulfato de sódio, concentra-se in vacuo, e submete-se a cromatografia em sílica gel (230-400 mesh, 100 ml), eluindo com hexano/acetato de etilo (80/20). Combinam-se as fracçõcs adequadas (Rf=0,41; TLC; hexano/acetato de etilo; 50/50) e concentram-se in vacuo para dar origem ao composto do título, P.f. 121- 122°C.

Passo 3: /R)-í3-r4-rcis-3-(carbohenziloxiV3.7-diazabiciclor3.3.01octan-7-fll-3-fluoro-fenill-2-oxo-5-oxazohdinilfmetanol

Num balão seco à chama arrefecido até —78°C e equipado com uma entrada de azoto introduz-se cú-3-(carbobenziloxi)-7-[4-[(caibobenziloxi)amino]-2-fluorofenil]-3,7-diaza- biciclo[3.3.0]octano (7,25 g; 14,81 mmol), THF (100 ml), e butil-lítio 1,6 M (9,72 ml; 15,55 mmol). Agita-se a reacção a -78°C durante 1 hora antes de se adicionar lentamente butirato de (R)-(-)-glicidilo (2,26 ml; 15,99 mmol) e de se agitar durante 2 horas a -78°C e 15 horas à temperatura ambiente. Adiciona-se cloreto de amónia saturado (50 ml) e extracta-se a fase aquosa com acetato de etilo (2x50 ml). Combinam-se os extractos, lavamrse com salino (50 ml), secam-se sobre sulfato de sódio, concentram-se in vacuo, e submetem-se a cromatografia em sílica gel (230-400 mesh, 100 ml), eluindo com clorofórmio/metanol (99/1). Combinam-se as fracções apropriadas (Rf=0,13; TLC; clorofórmio/metanol, 95/5) e concentram-se in vacuo para darem origem ao composto do título, P.f. 168-171°C.

Passo 4: (iS3-N-rr3-f4-rcí3,-3-ícarbobenziloxri-3.7-diazabiciclor3.3.01octan-7-iIl-3-fluoro-fenin-2-oxo-5-oxazolidinínmetinacetamida

Num balão seco à chama equipado com uma entrada de azoto introduz-se (R)-[3-[4-[ris-3-(carbobenziloxi)-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octan-7-iI]-3-fLuarofènil]-2-oxo-5-oxazolidiniljmctanol (1,75 g; 3,84 mmol), e cloreto de metileno (100 ml) arrefecido a 0°C. Adiciona-se trietilamina (0,80 ml; 5,76 mmol) e cloreto de metanossulfonilo, agitam-se a 0°C durante 2 horas, e aquecem-se até à temperatura ambiente durante 1 hora. Lava-se a reacção com água (30 ml), bicarbonato de sódio saturado (30 ml), e salino (30 ml), seca-se sobre sulfato de sódio, e concentra-se in vacuo para dar origem a (/Ç)-[[3-[4-[cis-3-(carbo-

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14 benziloxi)-3,7-dia2abiciclo[3.3.0]octan-7-il]-3-fkK)rofeml]-2-oxo-5-oxazolidiiiil]metil]-metanossulíonato bruto. Combina-se o (/Í)-[[3-[4-[cú-3-(carbobcnziloxi)-3,7-diaza-biciclo[3.3.0]octan-7-fl]-3-fliK)rofenil]-2-oxo-5-oxazo]idiiiil]metiI]metanossulfonato num tubo que se pode voltar a vedar com THF (5 ml), isopropanol (5 ml), e hidróxido de amónio concentrado (10 ml) e aquece-se até 95°C durante 10 horas. Dilui-se a reacção com cloreto de metileno (50 rri) e lava-se com salino (30 ml), seca-se sobre sulfato de sódio, concentra-se in vacuo para dar origem a (5) - [ [3 - [4- [cís- 3 - (carbubenziloxi) -3,7-diazabiciclo[3.3.0]- octan-7-iT]-3-fluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]amina. Dissolve-se em cloreto de metileno (20 ml) a (5)-[[3-[4-[cA-3-(carbo-benziloxi)-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octan-7-iI]-3-fluorofeniI]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]amina bmta (1,67 g; 3,67 mmol), arrefece-se até 0°C sob azoto, adiciona-se piridina (0,89 ml; 11,02 mmol) e anidrido acético (0,43 ml; 4,59 mmol), e agita-se a reacção 15 horas à temperatura ambiente. Dilui-se a reacção com cloreto de metileno (50 ml), lava-se com HC1 1 N (25 ml), bicarbonato de sódio saturado (25 ml), salino (25 ml), seca-se sobre sulfato de sódio, concentra-se in vacuo, e submete-se a cromatografia em sílica gel (230-400 mesh, 200 ml), eluindo com clorofórmio/metanol (98/2). Combinam-se as fracções apropriadas (Rf=0,15; TLC, clorofórmio/metanol, 95/5) e concentram-se in vacuo para darem origem ao composto do título, P.f. 165-168°C.

Exemplo 2 (53-N-rf3-f3-fluoro-4-rcE-3-(benziloxiacetilV3.7-diazabiciclo[3.3.01octan-7-iI1ígiifl- 2-oxo-5-oxazolidinil1metinacetamida

Combinou-se (5)-N-[[3-[4-[m-3-(carbobenziloxi)-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octan-7-iI]-3-fluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida (150 mg; 0,30 mmol), cloreto de metileno (5 ml), e metanol (10 ml) com 10% de paládio em carbono (30 mg) e colocam-se em atmosfera de hidrogénio (balão) durante 15 horas. Filtra-se a reacção através de celite e concentra-se in vacuo para originar (5)-N-[[3-[4-[cís-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octan-7-iI]-3-fluorofènil]-2-oxo-5-oxazohdinil]metil]acetamida bruta. Aceita-se a amina bruta em cloreto de metileno (15 ml), arrefece-se até 0°C, e adiciona-se tietUamina (0,09 ml; 0,67 mmol) e cloreto de benziloxiacetilo (0,06 ml; 0,40 mmol). Aquece-se a reacção até à temperatura ambiente, agita-se 15 horas, e dilui-se com cloreto de metileno (100 ml). Lava-se a fase orgânica com água (2x50 ml) e salino (150 ml), seca-se sobre sulfato de sódio, concentra-se in vacuo, e submete-se a cromatografia em sílica gel (230-400 mesh, 100 ml), eluindo com clorofórmio/metanol (95/5). Combinam-se as fracções adequadas (Rf=0,41; TLC; clorofórmio/metanol; 90/10) e concentram-se in vacuo para darem origem ao composto do título, P.f. 138-140°C.

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15

Exemplo 3 fiS'l-N-rf3-r3-0uoiO-4-rcij-3-niidroxiacctil~)-3.7-diazabiciclor3.3.01octan-7-iIlfeniri- 2-oxo-5-oxa7olidjnil]metillacetamida

Combinam-se (5}-N-[[3-[3-fluoro-4-[m-3-(benziloxiacetil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0]-octan-7-il]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida (110 mg; 0,22 mmol), metanol (25 ml) e 10% de paládio cm carbono (100 mg) c colocam-sc sob 40 p.s.i. dc hidrogénio e agitam-se durante 5 dias. Filtram-se a reacção aravés de celite e concentram-se in vacuo, e submetem-se a cromatografia em sílica gel (230-400 mesh\ 100 ml), eluindo com clorofórmio/metanol (95/5). Combinam-se as fiacções adequadas (Rf=0,20; TLC; clorofórmio/metanol; 90/10) e concentram-se in vacuo para darem origem ao composto do título, P.f. 167-168°C.

Exemplo 4 (S,)-N-113-[3-fluoro-4-lcri,-3-(5-isoxazolinoO)-3.7-diazabiciclor3.3.Qloctan-7-illfenill- 2-oxo-5-oxazolidininmetillacetamida

Combinou-se (S)-N-[[3-[4-[os-3-(carbobenziloxi)-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octan-7-i[]-3-fluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida (150 mg; 0,30 mmol), cloreto de metileno (5 ml), e metanol (10 ml) com 10% de paládio em carbono (30 mg) e colocam-se em atmosfera de hidrogénio (balão) durante 15 horas. Filtra-se a reacção através de celite e concentra-se in vacuo para originar (5)-N-[[3-[4-[m-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octan-7-il]-3-fluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida bnita. Adiciona-se à (S)-N-[[3-[4-[cí.v-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octan-7-i]]-3-fluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidiniI]inetil]acetamida bruta (115 mg; 0,30 mmol) dissolvida em piridina (5 ml) a 0°C, cloridrato de l-(3-dimetil-aminopropil)-3-etilcarbodiimida (70 mg; 0,35 mmol), 4-dimetilaminopiridina (5 mg 0,05 mmol), e ácido isoxazolo-5-carboxílico (40 mg; 0,35 mmol). Aquece-se a reacção até à temperatura ambiente, agita-se 15 horas, dilui-se com cloreto de metileno (30 ml). Lava-se a fase orgânica com HC1 IN (20 ml) e salino (20 ml), seca-se sobre sulfato de sódio, concentra-se in vacuo, e submete-se a cromatografia em sílica gel (230-400 mesh, 100 ml), eluindo com clorofórmio/metanol (97/3). Combinam-se as fiacções adequadas (Rf=0,16; TLC; clorofórmio/metanol; 95/5) e concentram-se in vacuo para darem origem ao composto do título, P.f. 172-175°C. 87213 ΕΡ Ο 828 741 /ΡΤ 16

Exemplo 5 (SVN-rr3-r3-nimro-4-rcij-3-(2-indomcariy>nilV3.7-Hin7nhiciclor3.3.01octan-7-iIl- fenill-2-oxo-S-oxa2olidinilTmetillacetainida

Seguindo o procedimento geral do Exemplo 4 e fazendo variações não críticas com a excepção da substituição do ácido isoxazolo-5-caiboxílico por ácido indolo-2-caiboxílico (60 mg; 0,35 mmol), obtém-se o composto do título, P.f. 211°C.

Exemplo 6 í53-N-ff3-r3-fluoro-4-rc«-3-(caibometoxiV3.7-diazabicicloí3.3.01octan-7-infenin- 2-oxo-5-oxazolidinillmetillacetamida

Seguindo o procedimento geral do Exemplo 2 e fazendo variações não críticas, com a excepção da substituição do cloreto de benziloxiacetilo por clorofonnato de metilo (80 mg; O, 80 mmol), da substituição de trietilamina por bicarbonato de sódio (240 mg; 2,80 mmol), e da utilização de acetona (5 ml) e água (5 ml) como solvente, obtém-se o composto do título, P. f. 128-132°C.

Exemplo 7 í,SVN-rr3-r3-fluoro-4-rc;.v-3-(formií)-3-7-Hia?ahiciclor3.3.01octan-7-infemri-2-oxo- 5-oxazolidinillmetinacetamida

Seguindo o procedimento geral do Exemplo 4 e fazendo variações não críticas com a excepção da substituição do ácido isoxazolo-5-carboxílico por ácido fórmico (40 mg; 0,60 mmol), obtém-se o composto do título, HRMS calculado para C19H23N4FO4: 390,1703; determinado: 390,1709.

Exemplo 8 (5VN-rr3-r3-fluoro-4-íci.y-3-(acetin-3.7-dia7ahir.iclof3.3.01octan-7-iflíènin-2-oxo- 5-oxazolidmillmetillacetamida

Seguindo o procedimento geral do Exemplo 2 e fazendo variações não críticas com a excepção da substituição do cloreto de benziloxiacetilo por cloreto de acetilo (80 mg; 1,05 mmol), obtém-se o composto do título, P.f. 168- 170°C.

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Exemplo 9 r5^-N-rr3-[4-k»-3-(carix)bcnziloxi'>-3.7-diazabiciclof3.3.01octan-7-iIlfcaill-2-oxo- 5-oxazolidmillmetillacetamicla

Passo 1: Cis-3 -benzil- 7- (4-nitrofenil)- 3.7- diazabicicloí3.3.Oloctano

Seguindo u piucediiiiciilu geral do Exemplo 1, Passo 1, e fazendo variações não criticas com a excepçâo da substituição do 3,4-difluoronitrobenzeno por 4-fluoromto)-benzeno (8,16 g; 57,80 mmol), obtém-se o composto intermediário do título, P.f. 121-123°C.

Passo 2: Cri-3-(carbobenziloxiV7-r4-f(caibobenziloxilaniino1fenill-317-dia7abiciclo-Í3.3 .Oloctano

Seguindo o procedimento geral do Exemplo 1, Passo 2, e fazendo variações não críticas com a excepçâo da substituição do c/.Y-3-benzil-7-(2-fluoro-4-nitrofenil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octano por m-3-benzil-7-(4-nitrofenil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octano (1,00 g; 3,10 mmol), obtém-se o composto intermediário do título, P.f. 145-146°C.

Passo 3: (/?H3-r4-rc/s-3-(cait>obenziloxiV3.7-diazabiciclor3.3.01octap-7-illfenin-2-oxazolidininmetanol

Seguindo o procedimento geral do Exemplo 1, Passo 3, e fazendo variações não críticas com a excepçâo da substituição do cis- 3 - (carbobenziloxi)- 7- [4- [(carbo-benziloxi)amino]-3-fluorofenil]-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octano por ciy-3-(carbobenziloxi)-7-[4- [(carbobenziloxi)amino]fenil]-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octano (575 mg; 1,22 mmol), obtém-se o composto intermediário do título, P.f. 163- 164°C.

Passo 4: (53-N-rr3-r4-rc/5-3-(carbohenziloxil-3.7-diazabiciclof3.3.01octan-7-infeniIl-2-oxo-5-oxazolidinillmetillacetamida

Seguindo o procedimento geral do Exemplo 1, Passo 4, e fazendo variações não críticas com a excepçâo da substituição do (/?)-[[3-[4-[cis-3-(carbobenzilaxi)-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octan-7-i]]-3-fluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metanol por (A)-[3-[4-[cw-3-(carbobenzitoxi)-3,7-diazabiciclof3.3.0]octan-7-iI]feniI]-2-oxo-5-oxazolidinil]metanol (280 mg; 0,65 mmol), obtém-se o composto do título, P.f. 135-140°C. 87213 ΕΡ0828 741/ΡΤ 18

Exemplo 10 <,y>-N-ff3-[3-fluoro-4-fc/.y-2-fcaifaobcnziloxiV2.8-dÍazabiciclof4.3.01nonan-8-iIl- fenill-2-oxo-5-oxazolidinil1metillacetamida

Passo 1:

Dissolveu-se (±)-c/.S'-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonanu (24,6 riunol) em 30 ml de DMSO seco. Tratou-se a solução com K2HPO4 (8,6 g; 49,2 mmol) seguido de 3,4-difluoronitro-benzeno (3,9 g; 24,6 mmol). A mistura tomou-se cor de laranja vivo. Agitou-se a mistura durante 20 horas à temperatura ambiente sob hfc. Após este período, deitou-se a mistura para um funil de separação junto com CHCfe. Lavou-se a solução com H2O e salmoura. Separou-se a fase orgânica e secou-se sobre Na2SC>4 anidro. Filtrou-se a solução e concentrou-se para dar origem a um óleo laranja que foi purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com um gradiente de 1-5% de MeOH/CHCb. Isto originou 4,2 g de produto na forma de um sólido ceroso laranja. P.f. 77-79°C.

Passo 2:

Dissolveu-se o produto nitro aromático obtido no Passo 1 (1,5 g; 5,65 mmol) em 50 ml de THF. Tratou-sc a solução com o catalisador Pd/C a 10% sob uma corrente de H· Desgaseificou-se a mistura evacuando e enchendo com H (3 vezes), seguidos de evacuação e enchimento com H2 (3 vezes). Manteve-se a mistura a 35 psi de li e agitou-se no Parr. Após 4 horas de período de reacção a TLC mostrou que o material reagente se tinha consumido. Diluiu-se esta solução com 50 ml de acetona/H20 a 1:1 e arrefeceu-se a mistura até 0°C. Tratou-se a mistura reaccional com NaHCC>3 sólido (1,4 g; 17,0 mmol) seguida de cloroformato de benzilo (2,0 g; 11,9 mmol). Deixou-se esta mistura a agitar durante a noite com aquecimento até à temperatura ambiente. Após 16 horas, diluiu-se a mistura reaccional com CH2CI2 e filtrou-se através de celite. Deitou-se o filtrado num funil de separação junto com H2O. Agitou-se a mistura e separou-se a fase orgânica, lavou-se com salmoura seguido de secagem sobre Na2SC>4 anidro. Filtrou-se a solução e concentrou-se para originar um sólido que foi purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com hexano/EtOAc a 5:1. Isolou-se 2,0 g de U-141248 na forma de um sólido amarelo. Recristalizou-se este material a partir de EtOAc/hexano a 10% para originar um sólido branco. P.f. 139-140°C.

Passo 3:

Dissolveu-se o produto do Passo 2 (505 mg; 1,00 mmol) em 10 ml de THF seco e arrefeceu-se a solução até -78°C. Tratou-se a solução com n-BuLi (solução 1,6 M em

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19 hexanos; Aldrich; 656 μΐ; 1,05 mmol) via seringa. Após 10 minutos, adicionou-se butirato de (R)-glicidilo (151 mg; 1,05 mmol) c dcixou-sc a mistura a agitar durante a noite com aquecimento até à temperatura ambiente. Após 14 horas, examinou-se a mistura por TLC que mostrou que o material reagente se tinha consumido. Deitou-se a reacção para um funil de separação junto com EtOAc. Lavou-se a mistura com NH4CI aquoso saturado e salmoura. Separou-se a fase orgânica e secou-se sobre Na2S04 anidro. Filtrou-se e concentrou-se para originai um resíduo que foi purificado por cromatografia radial cluindo com um gradiente dc 1-3% de MeOH/CHCh. Isolou-se 294 mg de 5-(hidroxmetil)oxazolidinona intermediária na forma de espuma acastanhada. P.f.: 71-73°C.

Passo 4:

Dissolveu-se o álcool obtido no Passo 3 (880 mg; 1,90 mmol) em 15 ml de QfcCb seco e arrefeceu-se a solução até 0°C. Tratou-se a solução com B3N (336 mg; 3,32 mmol) e agitou-se durante 5 minutos. A seguir, adicionou-se cloreto de 3-mtrobenzenossulfonilo sólido (NosylCl; 561 mg; 2,53 mmol) e guardou-se a mistura num fiigorífico durante a noite. Após 15 horas, a TLC mostrou que o álcool inicial se tinha consumido com a formação de um novo produto de Rf superior. Deitou-se a reacção num funil de separação junto com CH2Ch. Lavou-se a solução com HC1 aquoso 1,0 N e bicarbonato de sódio saturado. Separou-se a fase orgânica e secou-se sobre Na2SC>4 anidro. Filtrou-se e concentrou-se para originar 1,3 g do nosilato na forma de espuma laranja. Usou-se este material sem purificação.

Passo 5:

Dissolveu-se o nosilato bruto (1,9 mmol) em 10 ml de CH3CN e transferiu-se a solução para um tubo que se podia novamente vedar. Diluiu-se a solução com 5 ml de isopropanol e 10 ml de NH4OH aquoso a 28%. Vedou-se o tubo e aqueceu-se até 65°C. Após 15 horas, arrefeceu-se a solução até à temperatura ambiente e a TLC mostrou que o nosilato se tinha consumido. Deitou-se a reacção para um funil de separação junto com ClbCfe. Lavou-se a solução com NaHCCb aquoso saturado e salmoura. Separou-se a fase orgânica e secou-se sobre N32SO4 anidro. Filtrou-se e concentrou-se para originar a amina bruta na forma de espuma. Dissolveu-se este material em 20 ml de CFfcCb seco e arrefeceu-se a solução até 0°C. Tratou-se a reacção com 500 μΐ de piridina seca junto com um excesso de Ac20 (200 μΐ). Deixou-se a mistura a agitar durante a noite com aquecimento até à temperatura ambiente. Após 18 horas, deitou-se a mistura de reacção num funil de separação junto com CH2C^. Lavou-se a solução com HC1 aquoso 1,0 N e NaHCOj aquoso saturado. Separou-se a fase orgânica e secou-se sobre NcçSC^ anidro. Filtrou-se e concentrou-se a

87 213

ΕΡ Ο 828 741/PT 20 solução para originar uma espuma acastanharia que foi purificada em sílica gel por cromatografia radial eluindo com MeOH/CHC^ a 3%. Isto proporcionou 776 mg do composto do título na forma de uma espuma acastanharia (mistura de diasteriómeros). P.f.: 74-76°C. HRMS (EI) calculado para C27H31FN4O5 : 510,2278; determinado: 510^2278.

Exemplo 11 (5VN-rf3-r3-fluoro-4-rcts-2-(caibometoMÍ-2-8-riia7nbiciclor4.3.01nonan-8-irifeniI]- 2-oxo-5-oxa2olidmillmetillacetamida

Passo 1:

Dissolveu-se 0 material reagente, Exemplo 10, (850 mg; 1,7 mmol) em 20 ml de MeOH. Tratou-se a solução com o catalisador Pd/C a 10% (85 mg) sob uma corrente de N2. Evacuou-se a garrafa de Parr e encheu-se com N2 (3 vezes) seguido de evacuação e enchimento com 1¾ (3 vezes). Manteve-se a mistura a 35 psi de pressão de 1¾ e agitou-se no Parr. Após 10 horas de período de reacção, a TLC mostrou que o material reagente foi consumido. Filtrou-se a solução através de celite e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida para originar 585 mg de uma espuma acastanhada. Esta amina bruta foi utilizaria sem purificação.

Passo 2:

Dissolveu-se a amina bruta (380 mg; 1,01 mmol) em acetona/PbO a 2:1 e arrefeceu-se a solução até 0°C. Adicionou-se NaHCC>3 sólido (170 mg; 2,02 mmol) junto com cloroformato de metilo (119 mg; 1,26 mmol). Deixou-se a mistura a agitar durante a noite com aquecimento até à temperatura ambiente. Após 16 horas, deitou-se a mistura de reacção num funil de separação junto com CtfcCb. Lavou-se a mistura com HO e salmoura. Separou-se a fase orgânica e secou-se sobre Na2SC>4 anidro. Filtrou-se a solução e concentrou-se para originar uma espuma branca que foi purificada por cromatografia radial eluindo com CTfcCN/CHCb a 20%. Isto originou 367 mg do composto do título na forma de uma espuma branca (mistura de diastereoisómeros). P.f.: 83-85°C. HRMS (EI) calculado para C21H27FN4O5:434,1965; determinado: 434,1971. 87 213 ΕΡ0828741/ΡΤ

21

Exemplo 12 (^')-N-rr3-r3-fluoro-4-rc/.s-2-íacetoxiacetHy2.8-diazabiuuluf4.3.01iioiiai>8-infcniIl- 2-oxo-5-oxazolidinillmetillacetainida

Dissolveu-se a amina bruta intermediária descrita no Exemplo 11, Passo 1, (500 mg; 1,33 mmol) em 10 ml de CFfeCfe seco. Arrefeceu-se a solução até 0°C e tratou-se com 1,0 ml de piridina seca seguida de cloreto de acetoxiacetilo (218 mg; 1,59 mmol). Deixou-se esta mistura a agitar durante a noite com aquecimento até à temperatura ambiente. Após 18 horas, a TLC mostrou que o material reagente se tinha consumido. Deitou-se a mistura de reacção num funil de separação junto com CH2CI2. Lavou-se a solução com HC1 aquoso 0,5N, NaHCCh aquoso saturado e salmoura. Separou-se a fase orgânica e secou-se sobre Na2SC>4 anidro. Filtrou-se e concentrou-se para originar uma goma que foi purificada por cromatografia radial eluindo com CH3CN a 10%/MeOH a 2%/CHCfe. Isto originou 426 mg do composto do título na forma de um sólido espumoso branco (mistura de diastereoisó-meros). P.f.: 113-116°C. HRMS (EI) calculado para C23H29FN4O6:476,2071; determinado: 476,2065.

Exemplo 13 ('5T)-N-rí3-r3-f1uoro-4-ím-2-('hidroxiacetil)-2.8-diazabicicloí4.3.01nonan-8-infenifl- 2-oxo-5-oxazolidininmetillacetaimda

Dissolveu-se o material reagente, Exemplo 12, (325 mg; 0,68 mmol) em 6 ml de MeOH. Arrefeceu-se a solução até 0°C sob N2. Tratou-se a solução com 3,0 ml de K2CO3 aquoso a 10%. Agitou-se a mistura durante 2 horas. Após este período, a TLC mostrou que o U-141950 se tinha consumido. Extinguiu-se a reacção com HC1 aquoso a 1,0N até pH 6,5 (tomesol). Deitou-se a mistura de reacção num funil de separação junto com CH2CI2. Lavou-se a solução com H2O e salmoura. Separou-se a fase orgânica e secou-se sobre Na2SC>4 anidro. Filtrou-se e concentrou-se para originar 276 mg do composto de título na forma de uma espuma branca (mistura de diastereoisómeros). P. f.: 102-110°C. HRMS (EI) calculado para C21H27FN4O5:434,1965; determinado: 434,1975.

Seguindo os procedimentos delineados nas Cartas e em consideração das técnicas usadas nos Exemplos 1-13, em particular para preparar (S)-N-[[3-[3-ftooro-4-[oy-3-(carbo-benziloxi)-3,7-diazabir,iclo[3.3.0]octan-7-iIlfeniIl-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida (Exemplo 1), (5)-N-[[3-[3-fluoro-4-[c«-3-(benziloxiacetil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octan-7-il]fèniI]-2-oxo-5-oxazolklinil]mdil]acetamida (Exemplo 2), (5)-N-[[3-[3-fluoro-4-[cis-3- (hidroxiacetil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octan-7-iI]feniO-2-oxo-5-oxazohdiml]metil]acetamida (Exemplo 3), e (5)-N-[[3-[3-fluoro-4-[ciy-3-(5-isoxazolinofl)-3,7-dia2abiciclo[3.3.0]octan-7- 22 87 213

ΕΡ Ο 828 741/PT il]feniI]-2-oxo-5-oxazoUdmiI]metil]acetamida (Exemplo 4), podem-se preparar os seguintes compostos adicionais dc Fórmula 1: (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[czs-3-(acetoxiacetU)-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octan-7-il]feniI]- 2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida; (5}-N-[[3-[3-fluoro-4-[cú-3-(formil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octan-7-iI]fenil]- 2 - oxo - 5 - oxa/xil idii iil]mctil]acctaniida, (iS0-N-[[3-[3-fluoro-4-[m-3-(metilsulfond)-3 J-diazabiciclo[33Ό]octan-7-iI]feπiI]-2-oxo-5-oxazoΠdmil]metil]acetamida; (5)-N-[[3-[3-fluoro-4-[c/5-3-(2-fluoroetil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octan-7-iI]feniIl-2 - oxo- 5 - oxazolidinil]metil]acetamida; (5)-N-[[3-[3-fluoro-4-[cw-3-(2-hidroxietil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octan-7-il]feniI]-2-oxo- 5 - oxazolidinil]metil]acetamida; (5)-N-[[3-[3-fluoro-4-[c/s,-3-(2-metoxietil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octan-7-iI]feniIl-2-oxo- 5 - oxazo lidinil]rnetil]acetamida; (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[cz.y-3-(cianometil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octan-7-il]fenil]- 2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida; (5)-N-[[3-[3-fluoro-4-[c/i-3-(carbometoxi)-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octan-7-iI]íènil]- 2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida; (5)-N-[[3-[3-fluoro-4-[('S,S)-2-(caibobenziloxi)-2,8-dia2abiciclo[4.3.0]non-8-iI]- faiil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida; (5)-N-[[3-[3-fluoro-4-[(3',5)-2-(hidroxiacetil)-2,8-diazabiciclo[4.3.0]non-8-i]]feni]]- 2-oxo-5-oxazDlidinil]metil]acetamida; (5)-N-[[3-[3-íluoro-4-[(>S',5/)-2-(acetoxiacetil)-2,8-diazabiciclo[4.3.0]non-8-iI]feniI]- 2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida; (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[(5'.51-2-(foimil)-2,8-diazabiciclo[4.3.0]non-8-il]fenil]- 2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida; (5)-N-[[3-[3-fluoro-4-[(5',51-2-(mdilsulfonil)-2,8-diazabiciclo[4.3.0]non-8-iI]feniI]-2-oxo- 5-oxazolidinil]metil]acetamida; (5)-N-[[3-[3-fluoro-4-[(S,51-2-(2-fluoroetil)-2,8-diazabiciclo[4.3.0]non-8-iI]feniI]- 2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida; (1S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[(lS',5)-2-(2-hid!OXÍetil)-2,8-dia2abiciclo[4.3.0]non-8-iI]feniI]- 2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida; (.S3-N-f[3-f3-fhioro-4-[(iS',1S)-2-(2-metoxietil)-2)8-diazabiciclo[4.3.0]non-8-iI]feniri- 2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida; (S)-N - [[3- [3-fluoro-4- [(S',5)-2-(cianometil)-2,8-diazabiciclo[4.3.0]non-8-iI]feniI|-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida; 23 87 213 ΕΡ Ο 828 741 /ΡΤ (5)-N-[[3-[3-fluoro-4-[(lS,^-2-(carbometoxi)-2,8'diazabiciclo[4.3.0]non-8-il]feniIl-2 - οχο - 5 - oxazoHdmil]mctil]acctamida; (5)-N-[[3-[3-fluoro-4-[{K,i?J-2-(carbobenziloxi)-2,8-diazabiciclo[4.3.0]noii-8-iíj-fenil] - 2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida; (^)-N-[[3-[3-fluoro-4-[(7?,^-2-(hidroxiacetiJ)-2,8-diazabiciclo[4.3.0]non-8-il]feni]]-2 - oxo - 5 - oxazolidinil]metil]acetamida; (ty)-N-[[3-[3-fluoio-4-[(7?,7vy)-2-(acctoxiacctil)-2,8-diazabiciclo[4.3.0]non-8-iI]fcniI]- 2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida; (5)-N-[[3-[3-fluoro-4-[(7?,^-2-(formi])-2,8-diazabiciclo[4.3.0]noi>-8-il]fenir|- 2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida; (5)-N-[f3-[3-fluoro-4-[f7?,/?/)-2-(mdilsulfonil)-2,8-diazabiciclo[4.3.0]non-8-iQfeniIJ-2 - oxo- 5 - oxazolidinil]meti l]acetamida; (iS)-N-[[3-[3-fluoro-4-[(7?,7?/)-2-(2-fluoroetil)-2,8-diazabiciclo[4.3.0]noD-8-il]feniI]- 2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida; (5)-N-[[3-[3-fluoro-4-[^?,7?/>-2-(2-hidiOxietíl)-2,8-diazabiciclo[4.3.0]non-8-iI|feniI]- 2-oxo-5-oxa2olidinil]metil]acetamida; (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[("/?,^-2-(2-metoxietil)-2,8-diazabiciclo[4.3.0]non-8-iI]feiiil]- 2-oxo-5-oxazolidiniI]metil]acetamida; (1S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[(7?,7?/)-2-(cianometiI)-2,8-dia2abiciclo[4.3.0]non-8-iI]feniI]- 2-oxo-5-oxazolidinil]mctil]acetamida; (5)-N-[[3-[3-fluoro-4-[(7?,^j-2-(carbometoxi)-2,8-diazabiciclo[4.3.0]non-8-iI]feniI)- 2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida; (5)-N-[[3-[3-fluon>4-[m-3-(carbobenziloxi)-3,6-dia2abiciclo[3.2.0]heptan-6-iI]- foiil]-2-oxo-5-oxazolidinil]meti]]acctamida; (5)-N-[[3-[3-fluoro-4-[m-3-(hidroxiacetil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-iI]fenil]-2-oxo- 5 - oxazolidinil]metil]acetamicla; (»S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[a5-3-(acetoxiacetil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-il]feniI]- 2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida; (iS)-N-[[3-[3-fluoro-4-[di-3-(foiinil)-3,6-ciiazabiciclo[3.2.0]heptan-6-irifeniI]- 2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida; (5)-N-[[3-[3-fluoro-4-[d5-3-(metilsulfonil)-3)6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-iI]feniI]-2 - oxo-5 - oxazolidinil]meti]]acetamida; (5')-N-[[3-[3-fluoro-4-[m-3-(2-fluoroetil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-iI]feniI]- 2-oxo-5-oxazolidinillmetíllacetamida; (*S)-N-[[3-[3-fluoio-4-[m-3-(2-Mdroxietil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-iI]feniI]- 2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida; (5)-N-[[3-[3-fluon>4-[cw-3-(2-metoxietil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptanr6-iI]feniIj- 2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida; 24

24 C 87213

ΕΡ Ο 828 741/PT (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[ds-3-(cianometU)-3,6-dazabiciclo[3.2.0]heptan-6-fl]feriiI]- 2-oxo-5-oxazoMnil]metd]acelaniida; (5)-N-[[3-[3-fluoro-4-[cij-3-(carbometoxi)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-iI]feniq- 2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida; (5)-N-[[3-[3-fluoro-4-[c/í-6-(caibobenziloxi)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-3-iI|-feniI]-2-oxo-5-oxazolidiniljmetiljacetamida; (S)-N-[[3-[3-fluoro4-[cte-6-(tódruxia(xtH)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]hcptan-3-iI]fcniI]- 2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida; (S>N-[[3-[3-fluoro-4-[ds-6-(acetoxiacetU)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptaa-3-iI|feniI]- 2-oxo-5-oxazolidinil]metíl]acetamida; (S)-N-[[3-[j-fluoro-4-[m-6-(foimil)-3,6-dia2abiciclo[3.2.0]heptan-3-il]fenil]- 2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida; (5)-N- [[3- [3-fluoro-4-[c(s-6-(metilsulfoml)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-3-il]feni]]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida; (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[ds-6-(2-fluoroetil)-3,6-diazabiciclo[3.2.()]heptan-3-iI]fenil]-2 - oxo- 5 - oxa2olidinil]metil]acetamida; (5)-Ν-[[3-[3-Πικ)γο-4- [dí-6-(2-hidroxietil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-3-II]feniI]-2-oxo- 5 - oxazolidinil]metil]acetamida; (5)-N-[[3-[3-fluoro-4-[c;.Y-6-(2-metoxietil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-3-iI]feniI]- 2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida; (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[ds-6-(cianometil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-3-iI]feniI]- 2-oxo-5-oxazoIidinil]metil]acetaniida; (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[ds-6-(carbometoxi)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-3-iI]feniI]- 2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida; (5)-N-[[3-[3-fluoro-4-[dx-3-aza-6-oxobiciclo[3.2.0]heptan-3-iI)feniIj- 2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida; (5)-N-[[3-[3-fluoro-4-[dY-3-aza-6-(hidroxi-imino)biciclo[3.2.0]heptan-3-iI]feniI]- 2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida; (5)-N-[[3-[3-fluoro-4-[dY-3-aza-6-(metoxi-imino)biciclo[3.2.0]heptan-3-iI]feniI]- 2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetarmda;

Etilenocetal de (5)-N-[[3-[3-fluoro-4-[d5-3-aza-6-oxobiciclo[3.2.0]heptan-3-iI| fenfl]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetaniida; (5)-N-[[3-[3-fhioro-4-[/ra/w-3-aza-7-oxobiciclo[4.4.0]decan-3-iI]feniQ- 7-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida; (iS)-N-[[3-[3-fluoro-4-[/ran5-3-aza-7-(metoxi-imino)biciclo[4.4.0]decan-3-iI]fenií]- 2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida; (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[/rans-3-aza-7-(hidroxi-imino)biticlo[4.4.0]decan-3-iI]feniI]- 2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetainida;

HL ' 87 213

ΕΡ Ο 828 741/PT 25

Etilenocetal de (S)-N-[[3-[3-fluoio-4-[/ra/«-3-aza-7-oxobiciclo[4.4.0]decan-3-il]- feriil] - 2- υχυ - 5 - OAazoUdiuilJinctilJacctmriida; (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[c/s-3-[2-(etilsulfeni])eti]]-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octan-7-iI]- fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida; (5)-N-[[3-[3-fluoro4-[c/5-3-[2-[(4-morfolinil)sulfonil)etil]-3,7-diazabiciclo[3.3.0]-octan-7- il] fenil]- 2-oxo- 5 - oxazolidinil]metil]acetamida; (5)-N-[[3-[3-nuuio-4-[(«,57-2-[2-(cti]sulfaiil)ctil]-2,8-diazabiciclo[4.3.0]non-8-iI]- fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetainida; (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[(3,$-2-[2-[(4-morfolM)sulfonil)etil]-2,8-diazabiciclo[4.3.()]- non-8-iflfeniI]-2-oxo-5-oxazobdinfl]rnetil]acetamida; (5)-N- [[3- [3- fluoro-4- [(R,R)- [2-[(4-morfolinil)sulfonil)etil]-2,8-diazabieiclo[4.3.0]-non-8-il]fcnil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida; (£)-N-[[3-[3-fluoro-4-[^/?,/?J-2-[2-(eti]sulfend)etil]-2,8-diazabiciclo[4.3.0]non-8-iI]- fenil]-2-oxo-5-oxazobdind]metfl]acetaniida; (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[eis-3-(2-fluorobenzDÍl)-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octan-7-iIj- fenfl]-2-oxo-5-oxazoUdinfl]metfl]acetamida; (5)-N - [[3- [3 - fluoro-4- [cz's- 3 - [(ciclopiopil)caibonil] -3,7-diazabiciclo[3.3.0]octan-7-iI]fenil]-2-oxo-5-oxazolidind]metd]acetamda; (*S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[f5,^-2-(2-fluorobenzoíl)-2,8-diazabiciclo[4.3.0]non-8-iQ- fenil]-2-oxo-5-oxazolidinfl]metil]acetamida; (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[($$-2-[(ciclopropU)caibond]-2,8-diazabiciclo[4.3.0]iion-8- il]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetainida; (1S’)-N-[[3-[3-fluoro-4-[f7?,7?>2-(2-fluorobenzoíl)-2;8-diazabiciclo[4.3.0]non-8-iI]- fenfl]-2-oxo-5-oxazohdiml]metil]acetamida; (5)-N - [ [3 - [3 - fluoro-4- [(R,R)-2-[(ciclopropil)caibonil] -2,8-diazabiciclo[4.3.0]non-8-i]]fenil]-2-oxo-5-oxazolidmil]metil]acetarmda; (5)-N- [[3- [3- fluoro-4- [c/s- 3-(metoxiacetil)-3,7-diazabiciclo [3.3.0]octan-7-3]feniI]-2-oxo-5-oxa2olidinil]metil]acetamida; (5')-N-[[3-[3-fluoro-4-[c«-3-(metoxiacetil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octan-7-iI|feniI]- 2-oxo-5-oxazolidiml]metil]acetamida; (5)-N-[[3-[3-fluoro-4-[('>S,5}-2-(metoxiacetil)-2,8-diazabiciclo[4.3.0]non-8-iI]feniI]- 2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida; (5)-N-[[3-[3-fluoro-4-[('iS,,iS^-2-(metoxiacetil)-2,8-diazabicido[4.3.0]non-8-iI]feniI]-2-oxo - 5 - oxa2olidinillmetil]acetamida; (5)-N- [[3- [3-fluoro-4- [f7?,/?J-2-(metoxiacetil)-2,8-diazabiciclo[4.3.0]non-8-i]]fenir|-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida; (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[(2?,/^-2-(metoxiacetfl)-2,8-diazabiciclo[4.3.0]non-8-iI]feniI]- 2-oxo-5-oxazoIidinil]metil]acetamida;

Os compostos adicionais de Fórmula II que se seguem podem ser preparados usando técnicas dc Fórmula I c da forma representada na Carta VI: (ó)-N-[[3-[3-fluoro-4-[7-(hidroxiacetil)-2!7-diazaespiro[4.4]nonan-2-iI]fenil]- 2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida; (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[7-(acetoxiacetil)-2,7-diazaespiro[4.4]nonan-2-iI]feniI]-2 - uxu - 5 - OAazolidinil]mctil]acetamida; (ó)-N-[[3-[3-fluoro-4-[7-(formil)-2,7-diazaespiro[4.4]nonai>2-il]feni]]- 2-oxo-5-oxazolidinil]metiJ]acetamida; (5)-N-[[3-[3-fluoro-4-[7-(metilsulfonil)-2,7-diazaespiro[4.4]nonan-2-iI]feniI]- 2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida; (5)-N-[[3-[3-fluoro-4-[7-(2-fhioroetil)-2,7-diazaespiro[4.4]nonan-2-il]feniI]-2 - oxo - 5 - oxazolidinil]metil]acetamida; (ó)-N-[[3-[3-fluoro-4-[7-(cianometil)-2,7-diazaespiro[4.4]nonan-2-iI]feniI|- 2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida; (ó)-N-[[3-[3-fluoro-4-[7-(carbometoxi)-2,7-diazaespiro[4,4]nonaft-2-iI]feniI]- 2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida; (5)-N - [[3- [3-fluoro-4-[ 1 -(hidroxiacetil)-1,7-diazaespiro[4.4]nonan-7-iI]fèniI]-2-oxo- 5 - oxazolidinil]metil]acetamida; (5)-N-[[3-[3-fluoro-4-[l-(acetoxiacetil)-l,7-diazaespiro[4.4]nonan-7-iI|feniI]- 2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetainida; (5,)-N-[[3-[3-fluoro-4-[l-(formil)-l,7-diazaespiro[4.4]nonan-7-iI]íèniI]-2 - oxo- 5 - oxazolidinil]metil]acetamida; (S)-N-[[3- [3- fluoro-4- [ 1 -(metilsulfonil)-1,7-diazaespiro[4.4]nonan-7-iI]feniI]-2 - oxo-5 - oxazolidinil]metil]acetamida; (S)-N - [[3- [3- fluoro-4- [ 1 -(2-fluoroetil)-1,7-diaraespiro[44]nonan-7-iI|feniI|-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acelamida; (1S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[l-(cianometil)-l,7-diazaespiro[4.4]nonan-7-iI]feniI]-2-oxo- 5-oxazolidinil]metil]acetamida; (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[l-(carbometoxi)-1,7-diazaespiro[4.4]nonan-7-iIlfeniI]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida; (5)-N-[[3-[3-fluoro-4-[2-aza-7-oxoespiro[4.5]decan-2-iI]fèmI]-2-oxo- 5-oxazolidinil]metil]acetamida; (5')-N-[[3-[3-fluoro-4-[2-aza-7-(metoxi-imino)espiro[4.5]decan-2-iI]ferriI]-2-oxo- 5-oxazolidinil]metil]acetamida; (S)-N- [[3- [3-fluoro-4- [2-aza- 7-(hidroxi-imino)espiro[4.5]decan-2-iI]feiiiI]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida; e

87 213 ΕΡ Ο 828 741 /ΡΤ 27

Etilenocetal de (iS^-N-[[3-[3-fluoro-4-[2-aza-7-oxoespiro[4.5]decan-2-il]feniI]-2 - υχο - 5 - oxazolidinil]mctil]acctamida;

Actividade antibacteriana

Os agentes antibacterianos de oxazolidinona deste invento possuem actividade útil contra uma variedade de organismos. A actividade in vitro de compostos deste invento pode ser analisada através de procedimentos de teste padrão tais como a determinação da concentração mínima inibitória (MIC) por diluição de ágar conforme o descrito em “Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bactéria That Grow Aerobically" (MFT) publicado em Janeiro de 1983 pela National Committee for Clinicai Laboratory Standards, 771 East Lancaster Avenue, Villanova, Pennsylvania 19084, USA. Apresenta-se no Quadro 1 a actividade de compostos seleccionados deste invento contra Staphylococcus aureus e Streptococcus pneumoniae.

Quadro 1

Concentração mínima inibitória (Ue/mD

Exemplo N.° S. aureus UC® 9213 S. pneumoniae UC® 9912 1 4 2 2 8 1 3 4 <0,5 vancomicina 1 0,5 87 213

ΕΡΟ 828 741/PT 28

CARTA I

ΝΗ 2 29 87 213

ΕΡ Ο 828 741 /PT CARTA Π

1. n-BuLi ου línr2

6 87 213

EPO 828 741 / PT 30 CARTAm

11

87 213 ΕΡΟ 828 741 /PT

16

I 87 213

ΕΡΟ 828 741 /PT

Χ·Ζ 22 33 87 213 ΕΡ Ο 828 741 /ΡΤ

CARTA VI

Fórmula Π

Lisboa,

Por PHARMACIA & UPJOHN COMPANY - O AGENTE OFICIAL - <díuniO

| Rua das | EngA ANTÓNIO JOÃO CUNHA FERREIRA Δα. Of. Pr. Ind.

Flores, 74--4.°

1200-195 LISBOA

Claims (14)

1. 87 213 EPO 828 741 / PT 1/8 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de Fórmula estrutural I:

   Fórmula I ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis onde: R1 é (a) NR5, (b) CR6R7; R2 é independentemente H ou CH3; R3 é independentemente H, F, Cl ou metoxi; (a) hidrogénio, (b) alquilo Ci-Cg opcionalmente substituído com seguintes: F, Cl, hidroxi, alcoxi Ci-Cs, aciloxi Q-Cs, um ou mais dos (c) cicloalquilo C3-C6, (d) amino, (e) alquilamino Q-Cs, (f) dialquilamino Ci -Cs, (g) alcoxi Ci-Cg, (a) H, (b) alquilo Cm opcionalmente substituído com um ou mais dos seguintes: Cl, F, CN, OH, alcoxi Cm, amino, hidroxilamino, alcoxilamino,

   aciloxi Cm, alquilsulfenilo C1.4, alquilsulfinilo C1.4, alquilsulfonilo C1.4, aminossulfonilo, alquilaminossulfonilo Cm, dialquilaminossulfonilo C1.4, 4-morfolinilsiilfonilo, fenilo (opcionalmente substituído com um ou mais de F, Cl, CN, OH, alcoxi C1-C4), 5-isoxazolilo, eteniloxi, etmilo, (c) acilo C]_6 opcionalmente substituído com um ou mais dos seguintes: Cl, F, OH, SH, alcoxi Cm, naflalenoxi e fenoxi (opcionahnente /7 87 213 ΕΡ Ο 828 741/PT 2/8 r-í- Íi> /- (d) (e)(0 (g) (h) (i)(j) 00 0) R6 é (a)(b)(c) (d) substituído com um ou mais dos seguintes: Cl, F, OH, alcoxi G-C4, amino, acilamino C1-C4, alquilo C1-C4), amino, acilamino C1-C4, hidroxilamino, alcoxilamino, aciloxi C1-4, fenilo, alquilcarbonilo C1-C4, alquilamino C1-C4, dialquilamino C1-C4, hidroxiaciloxi C1-C4, alquilsulfenilo Ci -C4, ftalimido, maleimido, succinimido, alquilsulfonilo Cm opcionalmente substituído com um ou mais dos seguintes: Cl, F, OH, alcoxi C1.4, amino, hidroxilamino, alcoxilamino, aciloxi Ci-4, fenilo, aiilsulfonilo opcionalmente substituído com um ou mais dos seguintes: F, Cl, OCH3, OH ou alquilo C1.4, alcoxicarbonilo C1.6 opcionalmente substituído com um ou mais dos seguintes: Cl, F, OH, alcoxi Cm, aciloxi Cm, fenilo, aminocaibonilo, alquilammocarbonilo Ci-6 ou dialquilammocarbonilo C1.6 (onde os grupos alquilo estão opcionalmente substituídos com um ou mais dos seguintes: Cl, F, OH, alcoxi Cm, fenilo), heterociclos de cinco e seis membros opcionalmente substituídos com um ou mais dos seguintes: Cl, F, OH, amino, acilamino Cm, alquilsulfonilaxnino Cm, alcoxicarbomlamino Cm, alcoxi Cm, aciloxi Cm ou alquilo Cm que pode estar substituído com F, OH ou alcoxi Cl-4, cicloalquilcaibonilo C3-C6 opcionalmente substituído com um ou mais dos seguintes: F, Cl, OH, alcoxi C1-C4, CN, benzoílo opcionalmente substituído com um ou mais dos seguintes: F, Cl, OH, alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4, amino, acilamino C1-C4, pirrolilearbonilo opcionalmente substituído com um ou mais de alquilo Ci-C4, aciloxiacetilo C1-C2 onde 0 acilo é opcionalmente substituído com os seguintes: amino, alquilamino C1-C4, dialquilamino C1-C4, 4-morfolino, 4-aminofenilo, 4-(dialquilamino)fenilo, 4-(glicilamino)fenilo; H, OH, alcoxi Cm, amino, alquilamino C1.6, dialquilamino C1.6, hidroxilamino, ou alcoxilamino C1.2 dos quais todos podem ser opcionalmente substituídos no azoto com: acilo Cm (opcionalmente substituído com um ou dois de Cl ou OH), alquilsulfonilo Cm (opcionalmente substituídos com um ou dois de Cl ou OH), ou alcoxicarbonilo Cm, 87 213 ΕΡ Ο 828 741/PT 3/8

   (e) Cl ou F; R7 é (a) H, (b) alquilo Cm opcionalmente substituído com um ou mais dos seguintes: Cl, F, CN, OH, alcoxi C1.4, aciloxi Cm, amino, (c) CN, (d) fenilo opcionalmente substituído com um ou mais dos seguintes: F, OH, alcoxi Cj.4; ou R6 e R7 tomados em conjunto são: (a) grupo carbonilo ou tiocaibonilo, (b) cetal de etileno (-OCH2CH2O-), cetal de propileno (-OCH2CH2CH2O-), tiocetal de etileno (-SCH2CH2S-), tiocetal de propileno (-SCH2CH2CH2S-), cetal de dimetilo, cetal de dietilo, tiocetal de dimetilo ou tiocetal de dietilo, (c) oxima opcionalmente substituída com H, alquilo Cm (opcionalmente substituído com Cl, F, ou alcoxi Cm), acilo Cm (opcionalmente substituído com um ou mais dos seguintes: Cl, F, OH, alcoxi Cm, aciloxi Cm), (d) hidrazona opcionalmente substituída com H, alquilo Cm (opcionalmente substituído com um ou mais Cl, F, OH, alcoxi Cm, aciloxi Cm, fenilo, acilo Cm (opcionalmente substituído com um ou mais de Cl, F, OH, alcoxi Cm, aciloxi Cm, fenilo), alcoxicaibonilo Cm (opcionalmente substituído com um ou mais dos seguintes: Cl, F, OH, alcoxi Ci.4, aciloxi Cm, fenilo), ou alquilsulfonilo Cm, (e) imina opcionalmente substituída com H ou um alquilo Cm (opcionalmente substituído com Cl, F, OH, alcoxi C1.4, aciloxi Cm, fenilo), (f) ligação dupla caibono-carbono opcionalmente substituída com H, alcoxicarbonilo Cm, alquilo Cm (opcionalmente substituído com Cl, F, OH, alcoxi Cm, fenilo); m é 0-2; n é 1-3; 0 é 0-3; e p é 1-3. 87 213 ΕΡ Ο 828 741 /PT

   4/8
2. 5. Composto de acordo com a reivindicação 4, onde R4 é metilo, difluorometilo, diclorametilo ou mctoxi.
3. 6. Composto de acordo com a reivindicação 5, onde R4 é metilo.
4. 7. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde R5 é hidroxiacetilo. Composto de acordo com a reivindicação 1, que é: (a) (^)-N - [ [3 - [3 - fluoro-4- [cis- 3 - (carbobenziloxi) -3,7- diazabiciclo [3.3.0]-octan-7-il]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida (Exemplo 1), (b) (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[ds-3-(benziloxiacetil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0]-octan-7-il]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida (Exemplo 2), ou (c) (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[ds-3-(Mdroxiacetil)-3,7-diazabidclo[3.3.0]-octan-7-il]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida (Exemplo 3), (d) (5)-N-[[3-[3-fluoro-4-[d^-3-(5-isoxazolinoíl)-3,7-diazabiciclo[3.3.0]-octan-7-il]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetaniida (Exemplo 4), (e) (S)-N- [[3- [3-fluoro-4- [cis-3-(2-indolflcaibanil)-3,7-diazabidclo[3.3.0]-octan-7-iI]faiiI]-2-oxo-5-oxazDlidinil]metil]acetamida (Exemplo 5), (f) (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[cis-3-(caibometoxi)-3,7-diazabidclo[3.3.0]-octan-7-il]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida (Exemplo 6), (g) (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[cis-3-(foimil)-3,7-diazabidclo[3.3.0]octan-7-iI]-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida (Exemplo 7), (h) (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[cis-3-(acetil)-3,7-diazabidclo[3.3.0]octan-7-iI|-faiil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida (Exemplo 8), (i) (S)-N-[[3-[4-[cis-3-(carbobenziloxi)-3,7-diazabidclo[3.3.0]octan-7-iI]-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida (Exemplo 9), (j) (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[cis-2-(caibobenziloxi)-2,8-diazabidclo[4.3.0]-nonan-8-il]faiil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida (Exemplo 10), (k) (S)-N-[[3- [3-fluoro-4-[cis-2-(caibometoxi)-2,8-diazabidclo[4.3.0]-nonan- 8-il]fenil]-2-oxo- 5-oxazoUdinil]metil]acetamida (Exemplo 11), (l) (S)-N-[[3-[3-íluoro-4-[cis-2-(acetoxiacetil)-2,8-diazabidclo[4.3.0]-nonan-8*il]faiiIl-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida (Exemplo 12), ou (m) (S)-N-[[3-[3-£luoro-4-[cis-2-(hidroxiacetil)-2,8-diazabiciclo[4.3.0]-nonan-8-iT|feniI]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetaniida (Exemplo 13). SI 87 213 EPO 828 741 / PT 5/8
5. 9. Composto de Fórmula estrutural II:

   ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, onde: R1 é (a) NR5, (b) CR6R7; R2 é independentemente H ou CH3; R3 é independentemente H, F, Cl ou metoxi; R4 é (a) hidrogénio, (b) alquilo Ci-Cs opcionalmente substituído com um ou mais dos seguintes: F, Cl, hidroxi, alcoxi Ci-Cg, aciloxi Ci-Cs, (c) cicloalquilo C3-C6, (d) amino, (e) alquilaminoCi-C8, (0 dialquilamino Ci-Ce, (g) alcoxi Ci-Cg, R5 é (a) H, (b) alquilo Ci-6 opcionalmente substituído com um ou mais dos seguintes: Cl, F, CN, OH, alcoxi Cm, amino, hidroxilamino, alcoxilamino, aciloxi C] .4, alquilsulfenilo C1.4, alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo Ci.4, aminossulfonilo, alquilaminossulfonilo Cm, dialquilaminossulfonilo C1.4, 4-morfolinilsulfonilo, fenilo (opcionalmente substituído com um ou mais de F, Cl, CN, OH, alcoxi C1-C4), 5-isoxazolilo, eteniloxi, etinilo, (c) acilo Ci-6 opcionalmente substituído com um ou mais dos seguintes: Cl, F, OH, SH, alcoxi Cm, naftalenoxi e fenoxi (opcionalmente substituído com um ou mais dos seguintes: Cl, F, OH, alcoxi Q-C4, amino, acilamino C1-C4, alquilo C1-C4), amino, acilamino C1-C4, 87 213 ΕΡ Ο 828 741/PT 6/8

   (d) (β)(0 (g) (h) (i)G) (k)O) R6 é (a) (b)(c) (d) (e) R7 é (a) hidroxilamino, alcoxilamino, aciloxi C1-4, fenilo, alquilcaibonilo C1-C4, alquilamino C1-C4, dialquilamino C1-C4, hidroxiaciloxi Ct-C4, alquilsulfenilo Q -C4, ftalimido, maleimido, succinimido), alquilsulfonilo Cm opcionalmente substituído com um ou mais dos seguintes: Cl, F, OH, alcoxi C1.4, amino, hidroxilamino, alcoxilamino, aciloxi Ci_4, fenilo, arilsulfonilo opcionnlmente substituído com um ou maia dos seguintes: F, Cl, OCH3, OH ou alquilo C1.4, alcoxicaibonilo Cm opcionalmente substituído com um ou mais dos seguintes: Cl, F, OH, alcoxi C1-4, aciloxi C1-4, fenilo, aminocarbonilo, alquilaminocaibonilo C1.6 ou dialquilaminocarbonilo C1-6 (onde os gmpos alquilo estão opcionalmente substituídos com um ou mais dos seguintes: Cl, F, OH, alcoxi Cm, fenilo), heterociclos de cinco e seis membros opcionalmente substituídos com um ou mais dos seguintes: Cl, F, OH, amino, acilamino Cm, alquilsulfonilamino Cm, alcoxicaibonilamino Cm, alcoxi Cm, aciloxi C1.4, alquilo Q -4 que pode estar substituído com F, OH ou alcoxi Cm, cicloalquilcarbonilo C3-C6 opcionalmente substituído com um ou mais dos seguintes: F, Cl, OH, alcoxi C1-C4, CN, benzoílo opcionalmente substituído com um ou mais dos seguintes: F, Cl, OH, alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4, amino, acilamino C1-C4, piiTolilcarbonilo opcionalmente substituído com um ou mais de alquilo C1-C4, aciloxiacetilo C1-C2 onde o acilo é opcionalmente substituído com os seguintes: amino, alquilamino C1-C4, dialquilamino C1-C4, 4-morfolino, 4-aminofenilo, 4- (dialquilamino)fenilo, 4-(glicilamino)fenilo; H, OH, alcoxi Ci-6, amino, alquilamino Cm, dialquilamino Cm, hidroxilamino, ou alcoxilamino C1-2 dos quais todos podem ser opcionalmente substituídos no azoto com: acilo Cm (opcionalmente substituído com um ou dois de Cl ou OH), alquilsulfonilo Cm (opcionalmente substituídos com um ou dois de Cl ou OH), ou alcoxicarbonilo Cm, Cl ou F; H, ξν; 87213 ΕΡΟ828 741 /PT 7/8 (b) alquilo Ci-6 opcionalmente substituído com um ou mais dos seguintes: Cl, F, CN, OH, alcoxi Cm, aciloxi C1.4, amino, (c) CN, (d) fenilo opcionalmente substituído com um ou mais dos seguintes: F, OH, alcoxi Ci-4; ou R6 e R7 tomados em conjunto são: (a) grupo carbonilo ou tiocarbonilo, (b) cetal de etileno (-OCH2CH2O-), cetal de propileno (-OCH2CH2CH2O-), tiocetal de etileno (-SCH2CH2S-), tiocetal de propileno (-SCH2CH2CH2S-), cetal de dimetilo, cetal de dietilo, tiocetal de dimetilo ou tiocetal de dietilo, (c) oxima opcionalmente substituída com H, alquilo C1.6 (opcionalmente substituído com Cl, F, ou alcoxi C1.4), acilo Cm (opcionalmente substituído com um ou mais dos seguintes: Cl, F, OH, alcoxi Ci_4, aciloxi Ci .4), (d) hidrazona opcionalmente substituída com H, alquilo C1-6 (opcionalmente substituído com um ou mais Cl, F, OH, alcoxi C1.4, aciloxi Cj-4, fenilo, acilo Cm (opcionalmente substituído com um ou mais de Cl, F, OH, alcoxi C1-4, aciloxi C|_4, fenilo), alcoxicarbonilo Ci-6 (opcionalmente substituído com um ou mais dos seguintes: Cl, F, OH, alcoxi Cp4, aciloxi C1-4, fenilo), ou alquilsulfonilo Ci-6, (e) imina opcionalmente substituída com H ou um alquilo C1.6 (opcionalmente substituído com Cl, F, OH, alcoxi C1.4, aciloxi C1.4, fenilo), (f) ligação dupla carbono-carbono opcionalmente substituída com H, alcoxicarbonilo Cm, alquilo Cm (opcionalmente substituído com Cl, F, OH, alcoxi Cm, fenilo); m é 0-2; n é 1-3; o é 0-3; e p é 1-3.
6. 10. Composto de acordo com a reivindicação 9, onde R3 é flúor e 0 outro é hidrogénio.
7. 11. Composto de acordo com a reivindicação 9, onde cada R3 é flúor.
8. 12. Composto de acordo com a reivindicação 9, onde R4 é hidrogénio, metilo, difluorometilo, dicloiometilo, hidroximetilo ou metoxi. 87 213 ΕΡ Ο 828 741/PT 8/8
9. 13. Composto de acordo com a reivindicação 12, onde R4 é metilo, difluorometilo, diclorometilo ou iueioxi.
10. 14. Composto de acordo com a reivindicação 13, onde R4 é metilo.
11. 15. Composto de acordo com a reivindicação 9, onde R5 é hidroxiacetilo.
12. 16. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores para o fabrico de um medicamento para tratar infecções microbianas em animais de sangue quente.
13. 17. Utilização de acordo com a reivindicação 16, onde o composto é administrado numa quantidade desde 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal/dia.
14. 18. Utilização de acordo com a reivindicação 17, onde o composto é administrado numa quantidade desde 3,0 a 50 mg/kg de peso corporal/dia. Lisboa, jENTE oficial ° ADJUNTO

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