PT788498E - Compostos antimicrobianos de feniloxazolidinona - Google Patents

Description

ΕΡ Ο 788 498/ΡΤ

Descrição “Compostos antimicrobianos de feniloxazolidinona”

Antecedentes do Invento O presente invento revela novos e úteis compostos de feniloxazolidinona possuindo uma porção pirrolidinilo ou azetidinilo. Os compostos são agentes antimicrobianos úteis, eficazes contra vários patogénios humanos e veterinários, incluindo bactérias gram-positivas aeróbias tal como estafilococos, estreptococos e enterococos multi-resistentes bem como organismos anaeróbios tais como espécies Bacteroides spp. e Clostridia spp., e organismos resistentes ao ácido tais como Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium e Mycobacterium spp..

Divulgação de Informação

Os presentes compostos são relacionados, pela sua estrutura do anel feniloxazolidinona, com os compostos divulgados nas publicações abaixo excepto no facto de os presentes compostos terem uma porção pirrolidinilo ou azetidinilo multi-substituída. Os presentes compostos são únicos e têm uma actividade antibacteriana útil. O pedido PCT/US93/03570 revela oxazolidinonas contendo uma porção diazina substituída e as suas utilizações como agentes antimicrobianos. O pedido PCT/US92/08267 revela aril e heteroaril-feniloxazolidinonas substituídas úteis como agentes antibacterianos. O pedido PCT/US89/03548 revela 5’indolidinil-5p-amidometiloxazolidinonas, 3-fenil(substituído no anel fundido)-5p-amidometiloxazolidinonas e 3-fenil(substituído com azoto)-5p-amidometiloxazolidinonas que são úteis como agentes antibacterianos.

Outras referências revelando várias oxazolidinonas incluem a Patente US 4 801 600, 4 921 869, Gregory W. A., , et al., J. Med. Chem. 32, 1673-81 (1989); Gregory W. A., , et al., J. Med. Chem. 33, 2569-78 (1990); Wang C., et al., Tetrahedron. 45, 1323-26 (1989); e Brittelli, , et al., J, Med. Chem. 35, 1156 (1992). 87 111 ΕΡ Ο 788 498/ΡΤ 2

A publicação da Patente Europeia 352 781 revela feniloxazolidinonas substituídas com fenilo e piridilo. A publicação da Patente Europeia 316 594 revela estiriloxazolidinonas 3-substituídas. A publicação da Patente Europeia 312 000 revela feniloxazolidinonas substituídas com fenilmetilo e piridinilmetilo.

Sumário do Invento

Num aspecto o presente invento é um composto de Fórmula estrutural I:

Q

ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, na qual:

Q é seleccionado de entre as estruturas i, ii, iii, iv e v:

n li) B' \

M R1 (a) H ou F, (b) OR7,

87 111 ΕΡ Ο 788 498/ΡΤ 3 (C) SR7, (d) NR8R9, (e) CN, (f) alcoxicarbonilo CrC4, (g) carboxamida, (h) acilo Q,-C4 opcionalmente substituído com um ou mais dos seguintes: flúor, hidroxi, alcoxi C,-C4, aciloxi CrC4; (i) NHO(alquilo CrC6)ou NHOCH2Ph 0) NS02R onde R é alquilo opcionalmente substituído com um ou mais F, Cl, alcoxi ou fenilo; cada um dos R2 é seleccionado independentemente dos outros de entre (a) H ou F, (b) OH, (c) OR onde R é alquilo CrC6, (d) alquilo (e) Ph; cada um dos R3 é seleccionado independentemente dos outros de entre (a) H, (b) alquilo CrC3 que pode ser opcionalmente substituído com F, Cl, hidróxi, alcoxicarbonilo CrC-j, aciloxi CrC3, alquiloxi CrC3 ou N(alquilo CrC4)2, (c) fenilo, (d) piridilo; R4 são independentemente um do outro H, OCH3, F ou Cl; R5 é (a) hidrogénio, (b) alquilo CrC8 que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais dos seguintes: F, Cl, hidróxi, alcoxi CrC8, aciloxi CrC8, (c) cicloalquilo C3-C6, (d) amino, (e) alquilamino CrC8, (f) dlalquilamino CrC8, (g) alcoxi CrC8; R6 é (a) O, (b) S, (c) NR10, (d) CR11R12,

L 4 ΕΡ Ο 788 498/ΡΤ (e) (OR)2, onde R = alquilo CrC6, (f) 0(CH2)mO, (g) (SR)2, onde R = alquilo CrC6, (h) S(CH2)mS, (i) para preencher a valência OH e Η, H e Η, H e F ou F e F; R7 é (a)H, (b) alquilo C,-Ce opcionalmente substituído com um ou mais dos seguintes: F, Cl, -CN, hidróxi, alcoxi CrC8, aciloxi CrC8, alcoxicarbonilo CrC8, fenilo, (c) acilo CrC8 opcionalmente substituído com um ou mais dos seguintes: hidróxi, alcoxi C.,-C8, aciloxi C^Cg, (d) alcoxicarbonilo C^Cg, (e) carboxamida, opcionalmente substituída com um alquilo CrC4 ou fenilo no azoto da carboxamida, (f) fenilo, opcionalmente substituído com um ou mais dos seguintes: halogéneo, CN, alcoxi CrC3, alcoxicarbonilo CrC3, alquilo C^C,, opcionalmente substituído com um ou mais de F ou alcoxi CrC3; R8 e R9 são seleccionados independentemente um do outro de entre: (a) H, (b) alquilo CrC8 opcionalmente substituído com um ou mais dos seguintes: F, Cl, -CN, hidróxi, alcoxi C^Cg, aciloxi CrC8, alcoxicarbonilo C^Cg, fenilo, (c) acilo CrC8 opcionalmente substituído com um ou mais dos seguintes: hidróxi, alcoxi C^Cg, aciloxi CrC8, amino, acilamino C.,-C4, amino--acilamino C^C^ (d) benzoílo opcionalmente substituído com um ou mais dos seguintes: F, Cl, hidróxi, alcoxi C^Cg, aciloxi C.,-Cg, amino, acilamino CrC4, alcoxicarbonllamino C.,-C4, (e) alcoxicarbonilo CrC8, benziloxicarbonilo, tercbutoxicarbonilo, (f) carboxamida, opcionalmente substituída com um alquilo C^C,, ou fenilo no azoto da carboxamida, (g) trifluoroacetilo, (h) CO(alquilo CrC6); 87 111 ΕΡ Ο 788 498/ΡΤ 5

R10 é (a) Η, (b) OR7, (c) NHR?, (d) alquilo C,-C8 opcionalmente substituído com fenilo; R11 e R12 são seleccionados independentemente um do outro de entre: (a) H. F, (b) alquilo C,-C4 opcionalmente substituído com halogéneo. hidróxi, alcoxi CrC4, alcoxicarbonilo C,-C4, fenilo, (c) acilo C,-C8, (d) alcoxicarbonilo C,-C4, (e) CN; R17 é (a) O, (b) S; R18 e R19 são seleccionados independentemente um do outro de entre: (a) H, (b) alquilo C,-C4 opcionalmente substituído com halogéneo, hidróxi, alcoxi C,-C4, (c) OH, (d) alcoxi C,-C4 opcionalmente substituído com hidróxi ou alcoxi 0,-04, (e) NR8R9, (f) -OC(0)alquilo 0,-04; R20 é (a) H, (b) CH3; n é 0 ou 1 e m é 2 ou 3.

Num aspecto o presente invento é um composto de Fórmula estrutural i: (CH2)n

H 6 87 111 ΕΡ Ο 788 498/ΡΤ

Noutro aspecto ο presente invento é composto pela Fórmula estrutural ii:

Noutro aspecto o presente invento é composto pela Fórmula estrutural iii: -·

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Ainda noutro aspecto ο presente invento é um composto de Fórmula estrutural iv:

Ainda noutro aspecto o presente invento é um composto de Fórmula estrutural v:

Noutro aspecto, o presente invento é dirigido a um método para tratar infecções microbianas em seres humanos ou outros animais de sangue quente por administração a um paciente que dele necessite de uma quantidade eficaz de um 8 ΕΡ Ο 788 498/ΡΤ composto de Fórmula l(i-v) descrito acima. O composto pode ser administrado numa composição farmacêutica quer oral, parenterica quer topicamente. Preferivelmente, o composto é administrado numa quantidade de entre cerca de 0,1 a cerca de 100 mg/kg de peso corporal/dia, mais preferivelmente de cerca de 3,0 a cerca de 50 mg/kg de peso corporal/dia.

Descricão Detalhada do Invento O presente invento revela novas azetidinil- e pirrolidinil- feniloxazolidinonas substituídas de Fórmula estrutural I (e tal como estruturalmente representadas nas Fórmulas i-v) como descrito acima. Os compostos são agentes antimicrobianos úteis, eficazes contra vários patogénios humanos e veterinários, particularmente bactérias gram-positivas aeróbias incluindo estafilococos, enterococos e estreptococos multi-resistentes bem como organismos anaeróbios tais como espécies bacteroides e clostridio, e bactérias resistentes a ácidos tais como Mycobacterium tuberculosis e outras espécies micobacterianas.

Os substituintes R4 são ambos preferivelmente flúor e mais preferivelmente, flúor e hidrogénio. O substituinte R5 é preferivelmente hidrogénio, metilo, diclorometilo, hidroximetilo ou metoxi. Mais preferivelmente R5 é hidrogénio, metoxi ou metilo. É preferível que R5 seja metilo. O substituinte R6 é preferivelmente O, 0CH2CH20, NOH e NOCH3. “Alquilo” significa cadeias de átomos de carbono possuindo o número de átomos de carbono pretendido, que pode ser de cadeia linear ou ramificada. “Alcoxi” significa o número de átomos de carbono pretendido ligado a um oxigénio formando grupos tais como metoxi (-OCH3), etiloxi, butiloxi, etc. e suas formas isoméricas. “Aciloxi” significa o número de átomos de carbono pretendido para formar um ácido orgânico em que o grupo OH foi eliminado, tal como acetilo, CH3CO-; benzoílo, C6H5CO-.

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“Cicloalquilo” significa o número de átomos de carbono pretendido formando ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, etc. e suas formas isoméricas. “Ph” significa fenilo. “Carbonilo” é uma porção -C(=0)-. “Amino” significa um NH2, “alquilamino” é quando uma das posições de hidrogénio está substituída por um alquilo, e “dialquilamino" é quando ambos os hidrogénio estão substituídos por um grupo alquilo. “Sais farmaceuticamente aceitáveis” são sais de adição de ácido que podem ser preparados por qualquer dos meios reconhecidos na arte. Tipicamente, os sais de adição de ácido incluem hidrocloreto, hidrobrometo, hidro-iodeto, sulfato, fosfato, acetato, propionato, lactato, malato, succinato, tartarato, ciclo-hexanossulfamatos, metanossulfonatos, etanossulfonatos, benzenossulfonatos, toluenossulfonatos, fumaratos e outros contra-iões para aminas farmaceuticamente aceitáveis.

Azetidinil-Feniloxazolidinonas: A configuração absoluta preferida em C-5 do anel oxazolidinona dos compostos reivindicados neste invento é a representada nas estruturas de Fórmula i e ii. Esta configuração absoluta é designada por (S) de acordo com o sistema de nomenclatura de Cahn-Ingold-Prelog. É este enantiómero (S) que é farmacologicamente activo como agente antibacteriano. A mistura racémica é útil da mesma forma e para o mesmo fim do enantiómero (S) puro; a diferença é que tem que ser usado o dobro de material de mistura racémica para produzir o mesmo efeito antibacteriano. Será evidente para um perito na arte que quando está presente um centro quiral (R diferente de H) no fragmento azetidina dos compostos de Fórmula estrutural i, ii, e iii, então são possíveis diastereómeros. Estes diastereómeros, nas formas racémicas e enantiomericamente enriquecida, também estão no âmbito dos compostos de Fórmula i, ii, e iii do invento. O método de preparação preferida das oxazolidinonas de Fórmula i, ii, e iii na forma enantiomericamente pura é apresentada nos Esquemas l-VI. Os Esquemas l-VI contêm as representações estruturais genéricas para a preparação dos vários compostos do invento centrados à volta da estrutura cíclica do núcleo em que Q é i, ii ou iii.

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Como se mostra no Esquema I, as 3-hidroxiazetidinas de estrutura I podem ser desprotonadas com uma base adequada, por exemplo hidreto de sódio, num solvente adequado, por exemplo tetra-hidrofurano (THF), e em seguida alquiladas com halogenetos de alquilo, por exemplo iodeto de metilo para dar éteres de azetidina 2 (R13 = alquilo). Se desejado, os éteres de aril azetidina 2 (R13 = fenilo opcionalmente substituído) podem ser preparados a partir de azetidinol 1 empregando procedimentos conhecidos (Taylor, C. R., Jr.; Cale, A. D., Jr.; Stauffer, H. F., Jr., Patente US 4 956 359, 1990) O grupo benzidrilo de 1 e 2 é removido por hidrogenólise na presença de um ácido inorgânico, por exemplo ácido clorídrico, e na presença de um catalisador adequado, por exemplo hidróxido de paládio em carbono, num solvente adequado, tal como metanol, para dar as azetidinas 3 (R13 = H, alquilo, fenilo). Os compostos de estrutura 3 são então feitos reagir com um nitrobenzeno funcionalizado 4 (X = halogéneo ou trifiuorometanossulfonato) na presença de uma combinação de base/solvente adequada, por exemplo fosfato de potássio dibásico em dimetilsulfóxido ou Ν,Ν-diisopropiletilamina em acetonitrilo ou THF, e a uma temperatura adequada, tipicamente da temperatura ambiente a 70°C, para dar o aduto 5. Se for desejável que R1 de um composto de Fórmula estrutural i ou um seu intermediário avançado seja hidróxi, então é apenso um grupo protector adequado, tal como uma porção terc-butildimetilsililo, fazendo reagir 5 (R13 = H) com cloreto de terc-butildimetilsililo na presença de imidazol num solvente adequado tal como Ν,Ν-dimetilformamida (DMF) à temperatura ambiente para dar 5 (R13 = terc-butildimetilsililo). Será evidente para um perito na arte que este grupo protector é meramente representativo e que podem ser empregues grupos protectores alternativos, tal como descritos em Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. "Protective Groups em Organic Synthesis", 2a ed.; John Wiley & Sons; New York, 1991. O grupo nitro de 5 é então reduzido por hidrogenação catalítica na presença de um catalisador adequado, tal como 10% paládio/carbono ou níquel Raney W-2, e num solvente apropriado, por exemplo THF/H20. Quando este último sistema solvente é utilizado, a mistura reaccional é primeiro filtrada para remover o catalisador e o filtrado contendo o intermediário anilina é então tratado com, por exemplo, bicarbonato de sódio ou cloroformato de benzilo ou metilo para dar os correspondentes derivados benzil (R14 = CH2Ph) ou melil (R14 = CH3) urelano 6. Os uretanos 6 são então desprotonados com uma base adequada tal como n-butillítio (n-BuLi), diisopropilamida de lítio (LDA) ou bis(trimetilsilil)amida de lítio, num solvente adequado tal como tetra-hidrofurano (THF) e a uma temperatura adequada tal como -78 a -40°C para dar um intermediário litiado que é então tratado com (-)-(R)-glicidilbutirato. Aquecendo até à temperatura ambiente dá então

87 111 ΕΡ Ο 788 498/ΡΤ 11 directamente as 5-(hidroximetil)oxazolidinonas 7 sob a forma enantiomericamente enriquecida.

Como se mostra no Esquema II, o composto 7 é então convertido no correspondente mesilato 8 (R15 = metilo) ou arilsulfonato 8 (R15 = ArSOz, por exemplo p-toluenossulfonilo) por acção de, por exemplo, cloreto de metanossulfonilo/piridina ou cloreto de metanossulfonilo/trietilamina/diclorometano ou cloreto de p-toluenossulfonilo/piridina. O derivado sulfonato resultante 8 é então feito reagir com uma fonte de azida tal como azida de sódio ou de potássio num solvente aprótico tal como Ν,Ν-dimetilformamida (DMF) ou 1 -metil-2-pirrolidinona opcionalmente na presença de um catalisador tal como 18-coroa-6 a uma temperatura de 50-90°C para dar a azida 9. A azida é então reduzida por hidrogenação com paládio sobre carbono ou um catalisador de platina num solvente apropriado tal como acetato de etilo ou metanol para dar a correspondente amina 10. Alternativamente, a azida 9 pode ser reduzida por tratamento com um composto de fósforo trivalente tal como trifenilfosfina num solvente adequado tal como tetra-hidrofurano seguido de adição de água. A amina intermediária 10 também pode ser preparada por tratamento do derivado ftalimida 11 (obtido fazendo reagir sulfonato 8 com ftalimida de potássio num solvente adequado, por exemplo, acetonitrilo à temperatura de refluxo) com metilamina em etanol/H20 à temperatura de refluxo. Alternativamente, a amina 10 pode ser preparada directamente a partir do mesilato 8 por amonólise com hidróxido de amónia aquoso num sistema solvente consistindo em H20/isopropanol/THF num vaso reaccional selado imerso num banho de óleo a 70-95°C. A amina 10 é então acilada por reacções conhecidas dos peritos na arte para dar oxazolidinonas de estrutura 12. Por exemplo, a amina pode ser feita reagir com um cloreto ou anidrido de ácido num solvente básico tal como piridina a uma temperatura variando entre -30 e 30°C para dar o composto acilado 12 (R5 = alquilo opcionalmente substituído). Será evidente para um perito na arte que podem ser facilmente apensos à amina 10 outros grupos carbonilo no âmbito deste invento por técnicas de acilação Standard, por exemplo as realçadas em March, J. "Advanced Organic Chemistry", 3o ed.; John Wiley & Sons; New York, 1985; pag. 370-375, para dar exemplos adicionais de 12. Se for desejável que R13 seja H, então o grupo protector terc-butildimetilsililo apenso dos exemplos seleccionados de 12 é removido empregando condições apropriadas, tais com as apresentadas em Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. "Protective Groups em Organic Synthesis", 2o ed.; John Wiley & Sons; New York, 1991, especialmente ácido fluorídrico aquoso em acetonitrilo à 87 111 ΕΡ Ο 788 498/ΡΤ 12

temperatura ambiente, para dar o correspondente álcool. Os compostos de estrutura 12 (R13 = H, alquilo, fenilo opcionalmente substituído) representam exemplos de agentes antibacterianos de oxazolidinona substituída com azetidina de Fórmula I, que são objecto deste invento.

As oxazolidinonas contendo azetidina 12, elas próprias exemplos de agentes antibacterianos de Fórmula estrutural i, podem ainda ser processadas em compostos de Fórmula i adicionais e também exemplos de Fórmula estrutural ii como se mostra no Esquema III. Por exemplo, 12 (R13 = H) pode ser oxidado na correspondente azetidinona 13 fazendo-o reagir com perrutenato de tetra-n-propilamónio catalítico na presença de N-óxido de N-metilmorfolina e peneiros moleculares em acetonitrilo/diclorometano. O composto 13 é um exemplo de um agente antibacteriano de Fórmula estrutural ii. A porção cetona de 13 é susceptível de modificação adicional. A reacção de 13 com reagente de Lawesson ou reagentes alternativos, tal como descrito em March, J. "Advanced Organic Chemistry", 4a ed.; John Wiley & Sons; New York, 1992; pag. 893-894, dá a correspondente tiocetona 14 (R6 = S). As oximas 14 (por exemplo, R6 = NOH e NOCH3) são facilmente preparadas fazendo reagir 13 com, por exemplo, hidrocloreto de hidroxilamina ou hidrocloreto de metoxilamina na presença de uma base adequada, tal como piridina, num solvente apropriado, por exemplo metanol, à temperatura ambiente. Vários derivados hidrazona (R6 = NNHR7) podem ser preparados fazendo reagir 13 com hidrazinas, como descrito em Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. "Protective Groups em Organic Synthesis", 2a ed.; John Wiley & Sons; New York, 1991, pag. 212-213 e em March, J. "Advanced Organic Chemistry", 4a ed.; John Wiley & Sons; New York, 1992; pag. 904-905. As iminas 14 (R6 = N-alquilo ou N-arilo) são sintetizadas tratando 13 com aminas primárias, como descrito em March, J. "Advanced Organic Chemistry", 4a ed.; John Wiley & Sons; New York, 1992; pag. 896-897. Os derivados olefínicos (14: R6 = CR11R12) são preparados fazendo reagir 13 com vários reagentes olefinantes , tais como iletos de fósforo e semelhantes, que são conhecidos do perito na arte. Exemplos representativos são descritos em March, J. "Advanced Organic Chemistry", 4a ed.; John Wiley & Sons; New York, 1992; pag. 956-963. Para o caso em que R6 é CF2 isto envolveria tratamento da cetona 13 com (Na02CCF2CI) difluorocloroacetato de sódio e trifenilfosfato, como descrito em Tetrahedron Letters 1964, pag. 1461. A ligação olefínica resultante pode ser reduzida por hidrogenação catalítica ou por outros métodos conhecidos do perito na arte para fornecer exemplos de Fórmula estrutural i. Outros compostos de estrutura 14, por exemplo cetais cíclicos e

87 111 ΕΡ Ο 788 498/ΡΤ 13 acíclicos e ditiocetais, podem ser preparados fazendo reagir o composto 13 com dióis, ditióis, alcoóis ou tióis sob condições, por exemplo, descritas em Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. "Protective Groups em Organic Synthesis”, 2a ed.; John Wiley & Sons; New York, 1991, pag. 177-207. O composto 12 (R13 = H) também pode ser convertido em vários derivados 15 (R16 = alcoxicarbonilo, carboxamida, acilo opcionalmente substituído, etc.) por tratamento de 12 com vários derivados carbonilo, tais como anidridos, cloroformatos de alquilo, isocianatos e semelhantes, na presença de bases apropriadas e em solventes adequados conhecidos do perito na arte. Os compostos 14 e 15 representam exemplos de agentes antibacterianos de oxazolidinona de Fórmula estrutural i e ii.

Os Esquemas IV-VI delineiam procedimentos para preparar exemplos de Fórmula estrutural i em que R1 é um grupo diferente de OR7. Como se mostra no Esquema IV, o mesilato 16, obtido fazendo reagir o material de partida azetidinol 1 com cloreto de metanossulfonilo na presença de trietilamina e diclorometano, é feito reagir com uma variedade de nucleófilos. Por exemplo, o tratamento de 16 com amoníaco, aminas primárias ou aminas secundárias dá 3-aminoazetidinas de estrutura 17. Similarmente, o tratamento de 16 com tiolatos ou cianeto proporciona os adutos 18 e 19, respectivamente. O composto 19 pode ser reduzido com hidreto de alumínio e lítio e semelhantes para dar a correspondente 3-(aminometil)azetidina 20. O composto 19 também pode ser convertido no derivado carboxilato 21. Os peritos na arte poderão transformar adicionalmente a porção carboxilato de 21 na correspondente carboxamida ou vários grupos acilo, os quais, após processamento adicional, compreendem exemplos adicionais de agentes antibacterianos de Fórmula estrutural i. Os compostos 17 e 20 podem ainda ser N-alquilados por procedimentos conhecidos de um perito na arte, incluindo tratamento de 17 e 20 com halogenetos ou tosilatos de alquilo na presença de uma base adequada. Alternativamente, podem ser apensos ao azoto de 17 e 20 grupos alquilo seleccionados por um procedimento de alquilação redutiva tal como descrito em March, J. "Advanced Organic Chemistry", 4a ed.; John Wiley & Sons; New York, 1992; pag. 898-900. No caso dos intermediários amino 17 e 20, quando está presente um NH livre, é necessário proteger estas porções para permitir que algumas reacções subsequentes prossigam sem problemas. O grupo amino pode ser convertido nos correspondentes derivados t-butilcarbamato (BOC), benzilcarbamato (Cbz), trifluoroacetamida, ou ftalimida e semelhantes, como necessário, empregando procedimentos descritos em Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. "Protective Groups in Organic Synthesis", 2a. ed.; John Wiley & Sons; New York, 14 87 111 ΕΡ Ο 788 498/ΡΤ 1991, pag. 309-403. Ο grupo protector benzidrilo de 17-21 é então removido por hidrogenólise na presença de um catalisador adequado, por exemplo hidróxido de paládio sobre carbono e na presença de um ácido inorgânico, por exemplo ácido clorídrico, para dar as azetidinas intermediárias 22 (R1 diferente de OR'). O Esquema V delineia o processamento de azetidinas intermediárias 22 em exemplos de Fórmula estrutural i (R1 diferente de OR7). A química é essencialmente idêntica à descrita no Esquema I. O composto 22 é inicialmente convertido no derivado nitrobenzeno 23. A redução e conversão em carbamatos de estrutura 24 é realizada como descrito anteriormente. Como descrito no Esquema I, o intermediário 24 é processado na 5-(hidroximetil)oxazolidinona opticamente activa 25. A aplicação dos procedimentos delineados no Esquema II permite então a conversão de 25 em compostos de estrutura 26. A remoção de quaisquer grupos protectores apensos, por exemplo grupos BOC em compostos onde R1 é amino, é conseguido por métodos conhecidos do perito na arte por exemplo os descritos em Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. "Protective Groups in Organic Synthesis", 2a. ed.; John Wiley & Sons: New York, 1991. O grupo amino livre resultante pode então ser N-alquilado ou N-acilado, se desejado, para dar compostos adicionais de estrutura 26, que são exemplos de agentes antibacterianos de oxazolidinona de Fórmula estrutural i. O Esquema VI mostra uma variação da química delineada no Esquema IV onde o intermediário hidroxiazetidinilfeniloxazolidinona 12 (R13 = OH) é convertido no correspondente mesilato 27 pela acção de cloreto de metanossulfonilo na presença de uma base adequada, tal como trietilamina, e num solvente apropriado, por exemplo diclorometano. Os mesmos deslocamentos nucleofílicos descritos em Esquema IV para o mesilato 16 podem ser realizados no mesilato mais funcionalizado 27 para dar compostos 28-30. Empregando procedimentos similares aos descritos no Esquema IV, 30 pode ser convertido nos compostos 31 e 32. Os compostos 28-32 são exemplos de agentes antibacterianos de oxazolidinona de Fórmula estrutural i, que são o objecto do invento. Será evidente para um perito na arle que os compostos 28-32 são exemplos meramente representativos e são eles próprios conduzíveis a modificação química posterior para dar exemplos adicionais de Fórmula estrutural i. O Esquema VII delineia procedimentos para preparar compostos de Fórmula estrutural iii. As 2-azetidinonas de estrutura 33 são tratadas com uma base 15 ΕΡ Ο 788 498/ΡΤ apropriada, por exemplo hidreto de sódio, num solvente adequado, por exemplo THF, para dar um intermediário desprotonado que é então feito reagir cx)m um derivado nitrobenzeno funcionalizado 4 (X = halogéneo) para fornecer o aduto 34. Será evidente para um perito na arte que são necessários grupos protectores apropriados, por exemplo os descritos em Greene, T. W., Wuts, P. G. M. "Protective Groups in Organic Synthesis", 2a. ed.; John Wiley & Sons: New York, 1991, para os substituintes seleccionados R18 e R19 do composto 33. O intermediário 34 pode ser convertido por intermédio dos passos delineados nos Esquemas I e II nos compostos de estrutura 35, eles próprios exemplos de Fórmula estrutural iii, que são o objecto do invento. Alternativamente, o intermediário substituído com azetidinilo 36, preparado por intermédio de procedimentos delineados nos Esquemas I e II, é oxidado na correspondente azetidinona 35 (R17 = 0) com, por exemplo, tetróxido de ruténio catalítico na presença de um oxidante adequado, tal como metaperiodato de sódio e num sistema solvente adequado, por exemplo acetato de etilo/água. Para preparar exemplos do composto 35 onde R17 é S, intermediários azetidinona seleccionados são feitos reagir com reagente de Lawesson ou semelhante.

Exemplos de azetidinil-feniloxazolidinonas que podem ser preparadas como parte do invento são os seguintes: 1. (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(3-metoxi-1-azetidinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-acetamida 2. (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(3-hidroxi-1-azetidinil)feniÍ]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-acetamida 3. (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[3-[N-(2-fluoroetil)-N-metilamino]-1-azetidinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida 4. (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(3-oxo-1-azetídinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-acetamida 5. (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[3-(metoxiimino)-1-azetidinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metiljacetamida 6. (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(3-metoxi-3-metil-1-azetidinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]acetamida 16 ΕΡ Ο 788 498/ΡΤ 7. (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(3-hídroxi-3-metil-1-azetidinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metiljacetamida 8. (S)-N-[[3-[3-fIuoro-4-(2-oxo-1-azetidinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-acetamida 9. (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(3-hidroxi-2-oxo-1-azetidinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamida 10. (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(3-metoxi-2-oxo-1-azetidinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-acetamida 11. N-[[3-[3-fluoro-4-(3-metil-2-oxo-1 -azetidinil)fenil]-2-oxo-(5S)-oxazolidinil)-metil]-acetamida 12. (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(3,3-dimetil-2-oxo-1-azetidinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]acetamida 13. (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[3-(hidroxiimino)-1-azetidinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil] acetamida 14. N-[[3-[3-fluoro-4-[(2R)-metil-3-oxo-1-azetidinil]fenil]-2-oxo-(5S)-oxazolidinil]metil] acetamida 15. N-[[3-[3-fluoro-4-[(2S)-metil-3-oxo-1-azetidinil]fenil]-2-oxo-(5S)-oxazolidinil]metil] acetamida 16. N-[[3-[3-fluoro-4-[3-(metoxiimino)-(2R)-metil-1-azetidinil]fenil]-2-oxo-(5S)-oxazolidinil)metil]acetamida 17. N-[[3-[3-fluoro-4-[3-(metoxiimino)-(2S)-metil-1-azetidinil]fenil]-2-oxo-(5S)-oxazolidinil]metilJacetamida 18. (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[3-(difluorometileno)-1-azetidinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]acetamida

87 111 ΕΡ Ο 788 498/ΡΤ 17 19. (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[3-(metoximetileno)-1-azetidinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]acetamida 20. (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[3-(hidroxiacetil)-1-azetidinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil] acetamida 21 .(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[3-(metoxiamino)-1-azetidinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]acetamida 22. N-[[3-[3-fluoro-4-[2,4-dimetil-3-oxo-1-azetidinil]fenil]-2-oxo-(5S)-oxazolidinil]-metiljacetamida 23. N-[[3-[3-fluoro-4-[2,4-dimetil-3-(metoxiimino)-1-azetidinil]fenil]-2-oxo-(5S)-oxazolidinilj metiljacetamida 24. N-[[3-[3-fluoro-4-[2I4-dimetil-3-metoxi-1-azetidinil]fenil]-2-oxo-(5S)-oxazolidinilJ-metil]acetamida 25. (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[(3S)-metoxi-(2R)-metil-1-azetidinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]] metiljacetamida 26. (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[(3R)-metoxi-(2S)-metil-1-azetidinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil] metiljacetamida 27. (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(3S)-hidroxi-(2R)-metil-1-azetidinil]fenÍI]-2-oxo-5-oxazolidiniljmetiljacetamida 28. (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[(3R)-hidroxi-(2S)-metil-1-azetidinilJfenil]-2-oxo-5-oxazolidiniljmetiljacetamida 29. (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(3-fluoro-1-azetidinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metilJ-acetamlda 30. (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[3-fluoro-(2R)-metil-1-azetidinil]fenilJ-2-oxo-5-oxazolidiniljmetiljacetamida 18 87 111 ΕΡ Ο 788 498/ΡΤ 31. (S)-N[[3-[3-fluoro-4-[3-fluoro-(2S)-metil-1-azetidinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]acetamida 32. (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[3-[(hidroxiacetil)amino]-1-azetidinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida 33. (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[3-[(metanossulfonil)amino]-1-azetidinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida 34. (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[3-[(formil)amino]-1-azetidinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolid i n il]metil]acetamida 35. (S)-N-[[3-[3-fluorô-4-[3-[(acetil)amino]-1-azetidinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida 36. (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[3-[(metoxicarbonil)amino]-1-azetidinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida 37. (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[3-[(benziloxicarbonil)amino]-1-azetidinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida

Pirrolidinil-Feniloxazolidinonas: O presente invento revela novas pirrolidinilfeniloxazolidinonas substituídas de acordo com as Fórmulas estruturais iv e v, acima. Os compostos são agentes antimicrobianos úteis, eficazes contra vários patogénios humanos e veterinários, particularmente bactérias Gram-positivas aeróbias incluindo estafilococos e estreptococos multi-resistentes a antibióticos bem como organismos anaeróbios tais como espécies bacteroides e clostridio, e organismos resistentes a ácidos tais como Mycobacteríum tuberculosis e outras espécies de micobacterium.

Os compostos mais preferidos nesta série seriam preparados como enantiómeros opticamente puros possuindo a configuração (S) de acordo com a notação de Cahn-Ingold-Prelog em C5 do anel oxazolidinona. O material opticamente puro poderia ser preparado por uma de várias sínteses assimétricas ou por resolução de uma modificação racémica por cristalização selectiva de um sal, por exemplo, da modificação racémica da amina intermediária 11 (como 07 111 ΕΡ Ο 788 498/ΡΤ descrito no Esquema XII) com um ácido opticamente activo apropriado tal como tartarato de dibenzoílo ou ácido 10-canforsulfónico, seguido por tratamento com base para proporcionar a amina opticamente activa. Embora o enantiómero (S) desta série de compostos seja preferido uma vez que é farmacologicamente activo como agente antibacteriano, a modificação racémica também é útil do mesmo modo que o enantiómero puro (S), sendo a diferença o facto de ser necessário o dobro de material racémico para provocar o mesmo efeito antibacteriano. Além disso, será evidente para um perito na arte que quando está presente um centro quiral na porção pirrolidina dos compostos de Fórmula estrutural iv e v são possíveis diastereoisómeros. Estes diastereómeros, nas formas racémica ou configuracionalmente enriquecidas, também estão no âmbito dos compostos de Fórmulas iv e v deste invento. O método de preparação preferido para as pirrolidinilfeniloxazolidinonas de Fórmula iv e v sob forma enantiomericamente pura é apresentado nos Esquemas XI-XIX. Os Esquemas XI - XIX contêm representações estruturais genéricas para a preparação dos vários compostos do invento centrados em torno da estrutura cíclica do núcleo onde Q é iv ou v.

Como mostrado no Esquema XI, os derivados de estrutura 1, quer disponíveis comercialmente quer preparados por modificação de métodos da literatura, (US 4 753 953) podem ser protegidos com um diol, tal como etilenoglicol, sob condições de catálise ácida com remoção azeotrópica de água para formar o acetal 2. O grupo N-benzilo de 2 é então removido por hidrogenólise na presença de um catalisador de metal nobre, tal como paládio sobre carbono ou hidróxido de paládio sobre carbono, num solvente adequado, para dar o derivado pirrolidina 3. O derivado pirrolidina 3 pode ser tratado com um derivado nitrobenzeno 4 (Y = halogéneo ou trifluorometanossulfonato) numa combinação de base e solvente adequada, por exemplo fosfato de potássio dibásico em DMSO e a uma temperatura adequada, tipicamente da ambiente a 90°C, para proporcionar o aduto 5. O grupo nitro de 5 é então reduzido por hidrogenação catalítica na presença de catalisadores tal como paládio sobre carbono ou níquel Raney W-2 num solvente adequado, tal como acetato de etilo ou tetra-hidrofurano (THF) para dar o derivado anilina 6. Quando THF é usado como solvente para esta redução, não é necessário remover o catalisador por filtração ou isolar o derivado anilina 6 mas meramente purgar o vaso reaccional com um gás inerte tal como solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio adicionada de azoto e tratar a mistura arrefecida resultante 20 87 111 ΕΡ Ο 788 498/ΡΤ com cloroformato de benzilo ou metilo para dar os correspondentes derivados benzil (R14 = CH2Ph) ou metil carbamato (R14 = CH3) 7. Qualquer dos derivados carbamato 7 pode ser desprotonado com uma base de litio tal como n-butil-Ktio, diisopropilamida de litio (LDA), ou bis(trimetilsilil)amida de litio (LHMDS), num solvente adequado, tal como THF, N.N-dimetilformamida (DMF), ou suas misturas, a uma temperatura adequada, tal como -78°C a -40°C para dar um intermediário litiado que é directamente tratado com (R) (-)-glicidilbutirato disponível comercialmente. O aquecimento desta mistura reaccional à temperatura ambiente proporciona então as (hidroximetil)oxazolidinonas 8 sob a forma enantiomericamente altamente enriquecida.

Como mostrado no Esquema XII, o composto 8 pode ser convertido nos correspondentes mesilato (R15 = CH3) ou tosilato (R15 = p-CH3CeH4) por tratamento com cloreto de metanossulfonilo na presença de trietilamina ou piridina ou cloreto de p-toluenossulfonilo na presença de piridina. O derivado sulfonato resultante 9 pode então ser tratado com azida de metal alcalino tal como azida de sódio ou potássio num solvente dipolar aprótico tal como DMF ou N-metilpirrolidinona (NMP) com um catalisador opcional tal como 18-coroa-6 a uma temperatura na gama de 50-90°C para proporcionar a azida 10. A azida 10 pode ser reduzida na correspondente amina 11 por hidrogenação na presença de um catalisador de paládio, platina ou níquel, num solvente apropriado tal como acetato de etilo, THF, ou metanol. Alternativamente, a azida 10 pode ser reduzida por tratamento com trifenilfosfina ou outros compostos de fósforo trivalente num solvente tal como THF, seguida por adição de água. A amina 11 também pode ser preparada por tratamento de sulfonato 9 com ftalimidato de potássio em DMF a 40-90°C ou em acetonitrilo refluxante para proporcionar a ftalimida 12 que é então desprotegida por tratamento com, por exemplo, metilamina aquosa em etanol refluxante proporcionando 11. Uma via mais directa para a amina 11 é o tratamento do sulfonato 9 com solução aquosa de amoníaco num sistema solvente álcool isopropílico-THF num tubo selado aquecido a 75-105°C num banho de óleo. A amina 11 é então acilada por reacções bem conhecidas dos peritos na arte para dar (acilaminometil)oxazolidinonas de estrutura 13. Por exemplo, a amina 11 pode ser tratada com um cloreto ou anidrido de ácido na presença de uma base tal como piridina ou trietilamina a temperaturas variando de -40-40°C para proporcionar o derivado acilo 13 (R5 = alquilo opcionalmente substituído). É perceptível que; sob condições reaccionais semelhantes; se podem preparar facilmente outros derivados acilo, tal como carbamatos. Finalmente, o tratamento de 13 com ácido 87 111 ΕΡ Ο 788 498/ΡΤ 21

aquoso, tal como ácido p-toluenossulfónico em acetona aquosa, hidrolisará a funcionalidade acetal para proporcionar o correspondente derivado carbonilo 14 que representa um exemplo de agentes antibacterianos de pirrolidinona substituída de Fórmula iv. É perceptível para os peritos na arte que outras concretizações de um composto de Fórmula iv podem ser preparadas a partir de 14. A reacção de 14 com reagente de Lawesson ou outros reagentes alternativos tal como sulfeto de hidrogénio proporcionaria o derivado tiocetona 15 (R6 = S). As oximas (Re = NHOH ou NHOCH3) podem ser preparadas a partir de 14 por tratamento com hidrocloreto de hidroxilamina ou hidrocloreto de metoxiamina na presença de uma base tal como piridina ou acetato de sódio num solvente tal como metanol. Os derivados hidrazona (R6 = NNHR12) podem ser preparados por tratamento de 14 com derivados hidrazina . Similarmente, as iminas (R6 = NR12) podem ser preparadas por tratamento de 14 com uma amina primária. Os derivados olefínicos (R6 = CR11R12) podem ser preparados por tratamento de 14 com vários reagentes de olefinação tal como iletos de fósforo (reagentes de Wittig), ésteres fosfonato (Reagentes de Horner-Emmons) ou outros reagentes conhecidos dos peritos na arte . Pode ser facilmente observado que a redução da ligação olefínica por hidrogenação catalítica ou outros métodos proporcionará exemplos de Fórmula estrutural v.

Os Esquemas XIII-XV delineiam a preparação de exemplos de Fórmula estrutural v onde R1 = OR7, R3 = H e n = 0. Como mostrado no Esquema XIII, o intermediário 1, descrito no Esquema XI é reduzido ao álcool 16 por tratamento com qualquer de vários agentes redutores de hidreto Standard tal como boro-hidreto de sódio, hidreto de alumínio e lítio ou semelhante. O grupo protector benzilo de 16 pode então ser subsequentemente removido por hidrogenólise usando um catalisador tal como hidróxido de paládio sobre carbono, ou 10% paládio sobre carbono para dar o amino álcool 17. Deve aqui ser notado que alguns exemplos de 17 podem estar disponíveis comercialmente, mas a possibilidade da síntese de novo de 17 tem que ser considerada, de modo a incluir exemplos mais complexos de elevado interesse antibacteriano. O aminoálcool 17 pode então ser deixado reagir com um derivado nitrobenzeno tal como 4 (Y= halogéneo ou trifluorometanossulfonato). na presença de uma base apropriada tal como fosfato de potássio dibásico num solvente adequado, tal como dimetilsulfóxido a temperaturas na gama de 40-90°C para proporcionar 18. Será evidente para os peritos na arte que transformações subsequentes de 18 necessitarão que o grupo hidroxilo seja protegido. Isto pode ser conseguido, por

07 111 ΕΡ 0 788 498/ΡΤ 22 exemplo, por preparação do éter terc-butildimetilsilílico 19 (R = Si(CH3)2t-Bu) por tratamento de 18 com terc-butildimetilclorosilano na presença de uma base tal como imidazol ou diisopropiletilamina, opcionalmente na presença de 4-dimetilaminopiridina como catalisador, num solvente adequado tal como DMF, THF ou diclorometano. O grupo nitro de 19 pode ser reduzido por hidrogenação na presença de um catalisador tal como 10% paládio sobre carbono ou níquel Raney W-2 num solvente tal como THF ou acetato de etilo para dar o derivado anilina 20. O derivado anilina 20 não é rotineiramente isolado, mas é directamente tratado com bicarbonato de sódio saturado e um derivado cloroformato de alquilo tal como cloroformato de benzilo ou cloroformato de metilo para dar o correspondente derivado benzil (R14 = CH2Ph) ou metil (R14 = CH3) carbamato 21. O derivado carbamato 21 pode então ser desprotonado por uma base tal como n-butil-lítio ou diisopropilamida de lítio (LDA) ou bis(trimetilsilil)amida de lítio (LHMDS) num solvente tal como THF ou DMF ou suas misturas, a uma temperatura na gama de -78°C a -40°C para dar um derivado litiado que é tratado com o (R)-(-)-glicidilbutirato disponíveis comercialmente. A mistura resultante é então aquecida à temperatura ambiente para dar directamente as (hidroximetil)oxazolidinonas 22. É perceptível para os peritos na arte que o intermediário oxazolidinona 22 pode ser usado de várias maneiras para preparar várias concretizações de compostos de Fórmula estrutural iv. Como mostrado no Esquema XIV, a oxazolidinona 22 pode ser convertida na (acilaminometil)oxazolidinona 23 por uma sequência de reacções idêntica à usada para converter o composto 8 no composto 13 no Esquema XII. O grupo protector de 23 (R = Si(CH3)2t-Bu) pode ser removido por métodos Standard conhecidos dos peritos na arte, tal como tratamento com fluoreto de tetrabutilamónio in THF para proporcionar o álcool 24, que é um exemplo de um composto de Fórmula estrutural v. O composto 24 pode ser convertido em vários derivados 23 (R = R7 = alcoxicarbonilo, carboxamida, acilo opcionalmente substituído, etc.) por tratamento com vários derivados carbonilo, tal como anidridos, cloretos de acilo, cloroformatos de alquilo e arilo, isocianatos, e semelhantes, usando bases e catalisadores apropriados em solventes adequados conhecidos de um perito na arte. Assim, os compostos 23 e 24 representam exemplos de agentes antibacterianos de oxazolidinona de Fórmula estrutural v.

Outra utilização do intermediário oxazolidinona 22 é ilustrada no Esquema XV. Como mostrado, 22 (R = Si(CH3)2t-Bu) pode ser protegido, por exemplo, por tratamento com terc-butildifenilclorosilano e uma base apropriada tal como diisopropiletilamina e um catalisador tal como 4-dimetilaminopiridina num solvente adequado, tal como diclorometano, THF ou semelhante para dar o derivado bis-protegido 25 (R = Si(CH3)2tBu, R1 = SiPh2t-Bu). O derivado bis-protegido 25 é desprotegido selectivamente para remover o grupo protector éter terc-butildimetilsilílico por tratamento com ácido acético usando um co-solvente de água e THF numa variedade de proporções a temperaturas na gama 50-100°C para proporcionar o álcool 26. O álcool 26 pode ser alquilado no grupo hidroxilo não protegido por tratamento com uma base adequada, tal como hidreto de sódio, num solvente dipolar aprótico tal como THF, DMF ou semelhante, na presença de um halogeneto de alquilo tal como iodeto de metilo ou seus derivados substituídos para dar éter silílico 25 (R = R7 = alquilo de cadeia linear ou ramificada, R1 = SiPh2t-Bu). O grupo protector silício de 25 pode então ser removido por tratamento com fluoreto de tetrabutilamónio num solvente tal como THF para proporcionar o álcool 27 (R = alquilo de cadeia linear ou ramificada). O álcool 27 pode então ser convertido no derivado (acilaminometil)oxazolidinona 28 (R7 = alquilo de cadeia linear ou ramificada) por uma sequência de reacções idêntica à usada para converter 8 em 13 no Esquema XII. O derivado (acilaminometil)oxazolidinona 27 é um exemplo de um agente antibacteriano oxazolidinona de Fórmula estrutural v.

Os Esquemas XVI-XIX delineiam a preparação de exemplos de Fórmula estrutural v onde R1 é a porção amino substituída. O Esquema XVI delineia o caso em que R1 =NHR e n = 0. Como mostrado, a aminopirrolidina 29, quer disponível comercialmente quer preparada por métodos bem conhecidos na arte opcionalmente protegida quer como derivado trifluoroacetamida (R = COCF3) quer como derivado terc-butoxicarbonilo (R = C02t-Bu) é hidrogenolizada na presença de um catalisador adequado tal como hidróxido de paládio sobre carbono num solvente apropriado tal como metanol para remover o grupo protector benzilo proporcionando a pirrolidina 30. A pirrolidina 30 pode ser feita reagir com um composto nitroaromático tal como 4 na presença de uma base adequada, tal como fosfato de potássio dibásico, num solvente apropriado, tal como dimetilsulfóxido (DMSO) ou DMF para proporcionar o produto de deslocamento 31. O grupo nitro de 31 é reduzido por hidrogenação na presença de 10% paládio sobre carbono ou níquel Raney W-2 num solvente adequado tal como THF ou acetato de etilo para proporcionar o derivado anilina 32. O derivado anilina 32 não é rotineiramente isolado, mas em geral é directamente tratado com solução saturada de bicarbonato de sódio e um derivado cloroformato de alquilo tal como cloroformato de benzilo ou cloroformato de metilo para dar o correspondente derivado benzil (R14 = CH2Ph) ou 24 87 111 ΕΡ Ο 788 498/ΡΤ metil (R14 = CH3) carbamato 33. No caso de 33 ser protegido por um derivado acilo, é necessário remover o grupo protector por meios apropriados bem conhecidos dos peritos na arte para proporcionar o derivado amina primária 34. A amina 34 é então tratada com um derivado dialquilureia, tal como Ν,Ν-dimetilureia ou N,N-dibenzilureia na presença de formaldeído sob condições utilizadas pela primeira vez por Knapp, et al.2 para proporcionar o derivado dimetil (R = CH3) ou dibenzil (R = CH2Ph) triazona 35. A triazona 35 pode então ser desprotonada com uma base tal como n-butíl-lítio, diisopropilamida de lítio (LDA) ou bis(trimetilsilil)amida de lítio num solvente tal como DMF ou misturas de DMF e THF a temperaturas na gama de -78° a -40°C para dar um derivado litiado que é directamente tratado com (R)-(-)-gIicidilbutirato disponível comercialmente. A mistura resultante é então aquecida à temperatura ambiente para proporcionar (hidroximetil)oxazolidinona 36. O Esquema XVII descreve a conversão do derivado triazona 36 em compostos de Fórmula v. Como mostrado, o derivado triazona 36 pode ser convertido na (acilamínometil)oxazolidinona 37 por meios idênticos aos usados para converter o composto 8 no 13 no Esquema XII. O grupo triazona de 37 pode ser removido por hidrólise com ácido clorídrico aquoso ou por tratamento com solução saturada de cloreto de amónio para proporcionar a amina 38. O composto 38 pode ser convertido em vários derivados carbonilo 39 (R = alcóxi, alquilamino, alquilo opcionalmente substituído, etc) por tratamento com diversos derivados carbonilo, tal como cloretos de acilo, anidridos, cloroformatos de alquilo e arilo, isocianatos e semelhantes, usando bases e catalisadores apropriados em solventes adequados conhecidos de um perito na arte. Além disso, o composto 38 pode ser convertido em vários derivados alquilo 40 (R = alquilo de cadeia linear ou ramificada opcionalmente substituído) por tratamento com um aldeído ou cetona apropriado na presença de hidrogénio gasoso e de um catalisador tal como 10% paládio sobre carbono ou um reagente tal como cianoboro-hidreto de sódio num solvente prótico tal como metanol. Alternativamente, 38 poderia ser tratado com um halogeneto de alquilo opcionalmente substituído na presença de uma base tal como carbonato de sódio num solvente adequado tal como THF ou acetonitrilo, opcionalmente na presença de água. Os compostos 39 e 40 assim preparados constituem exemplos de compostos de Fórmula v onde n = 0. O Esquema XVIII descreve a preparação de exemplos de compostos de Fórmula estrutural v onde R3 = H, R1 = NR8R9 e n = 1. Como mostrado, o derivado pirrolidina 41, disponível por métodos conhecidos,13,3 opcionalmente protegido quer 87 111 ΕΡ Ο 788 498/ΡΤ 25

como derivado trifluoroacetamida (R = COCF3) quer como derivado terc-butoxicarbonilo (R = C02t-Bu) é desbenzilado por hidrogenólise na presença de um catalisador tal como hidróxido de paládio sobre carbono ou 10% paládio sobre carbono num solvente adequado tal como metanol para proporcionar 42. A pirrolidina 42 pode ser deixada reagir com um derivado nitrobenzeno tal como 4 na presença de uma base, tal como fosfato de potássio dibásico num solvente tal como dimetilsulfóxido (DMSO) para proporcionar o produto de deslocamento aromático 43. A arilpirrolidina 43 pode ser reduzida por hidrogenação na presença de um catalisador, tal como 10% paládio sobre carbono ou níquel Raney W-2 num solvente tal como THF ou acetato de etilo para proporcionar o derivado anilina 44. O derivado anilina 44 não é rotineiramente isolado, mas em geral é directamente tratado com solução saturada de bicarbonato de sódio e um cloroformato de alquilo tal como cloroformato de benzilo ou de metilo para proporcionar o correspondente derivado benzil (R14 = CH2Ph) ou metil (R14 -CH3) carbamato 45. No caso de 45 ser protegido como um derivado acilo, é necessário remover o grupo protector por meios apropriados bem conhecidos dos peritos na arte para proporcionar o derivado amina primária 46. A amina 46 é então tratada com um derivado dialquilureia, tal como Ν,Ν'-dimetilureia ou Ν,Ν'-dibenzilureia na presença de formaldeído sob condições utilizadas pela primeira vez por Knapp, et al.2 para proporcionar o derivado dimetil (R = CH3) ou dibenzil (R = CH2Ph) triazona 47. A triazona 47 pode ser desprotonada com uma base tal como n-butil-lítio, diisopropilamida de lítio (LDA) ou bis(trimetilsilil)amida de lítio num solvente tal como DMF ou misturas de DMF e THF a temperaturas na gama de -78° a -40°C para dar um derivado litiado que é directamente tratado com (R)-(-)-glicidilbutirato disponível comercialmente. A mistura resultante é então aquecida à temperatura ambiente para proporcionar a (hidroximetil)oxazolidinona 48. O Esquema XIX descreve a conversão do derivado triazona 48 nos compostos de Fórmula estrutural v. Como mostrado, o derivado triazona 48 pode ser convertido na (acilaminometil)oxazolidinona 49 por meios idênticos aos usados para converter o composto 8 no 13 no Esquema XII. O grupo triazona de 49 pode ser removido por hidrólise com solução aquosa de ácido clorídrico ou tratamento com solução saturada quente de cloreto de amónio para proporcionar a amina 50. A amina 50 pode então ser convertida em vários derivados carbonilo 61 (R = alcoxi, alquilamino, alquilo opcionalmente substituído, etc.) por tratamento com vários derivados carbonilo, tal como cloretos de acilo, anidridos, cloroformatos de alquilo e arilo, isocianatos, e semelhantes, usando bases e catalisadores apropriados, em 26 ΕΡ Ο 788 498/ΡΤ solventes adequados conhecidos de um perito na arte. Além disso, a amina 50 pode ser convertida em vários derivados alquilo 52 (R = alquilo de cadeia linear ou ramificada opcionalmente substituído) por tratamento de 50 com um aldeído ou cetona apropriado na presença de hidrogénio gasoso e de um catalisador tal como 10% paládio sobre carbono ou um reagente tal como cianoboro-hidreto de sódio num solvente prático tal como metanol. Alternativamente, 50 poderia ser tratado com um halogeneto de alquilo opcionalmente substituído na presença de uma base tal como carbonato de sódio num solvente adequado tal como THF ou acetonitrilo, opcionalmente na presença de água para proporcionar 52. Os compostos 51 e 52 assim preparados, constituem exemplos de agentes antibacterianos oxazolidinona de Fórmula estrutural v, onde n =1.

Será evidente para os peritos na arte que os procedimentos sintéticos descritos são meramente representativos na natureza e que são conhecidos processos sintéticos alternativos, por exemplo alguns deles são descritos nas referências citadas.

Exemplos de pirrolidinil-feniloxazolidinonas que podem ser preparadas como parte deste invento são os seguintes: 1. (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(3-oxopirrolidinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-acetamida 2. (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(3-oxo-4-metilpirrolidinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metiljacetamida 3. (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(2,4-dimetil-3-oxopirrolidinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metiljacetamida 4. (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(2,2-dimetil-3-oxopirrolidinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]acetamida 5. (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(4,4-dimetil-3-oxopirrolidinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]acetamida 6. (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(2,4-dimetil-3-oxopirrolidinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]acetamida 27 ΕΡ Ο 788 498/ΡΤ 7. (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(3-isonitrosopirrolidinil)fenill-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-acetamída 8. (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(0-metil-3-isonitrosopirrolidinil)fenil]-2-oxo-5-oxazoli-dinil]metil]acetamida 9. (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(3-hidroxipirrolidinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-acetamida 10. (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(cis-3-hidroxi-4-metilpirrolidinil)fenil]-2-oxo-5-oxazoli-dinil]metil]acetamida 11. (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(trans-3-hidroxi-4-metilpirrolidinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida 12. (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(3-metoxipirrolidinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-acetamida 13. (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(cis-3,4-di-hidroxipirrolidinil)fenil]-2-oxo-5-oxazoli-dinil]metil]acetamida 14. (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(trans-3,4-di-hidroxipirrolidinil)fenil]-2-oxo-5-oxazoli-dinil]metil]acetamida 15. (S)-N-[(3-[3-Fluoro-4-(3-(hidroxiacetilamino)pirrolidinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida 16. (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-[3-(fenilmetoxiacetilamino)pirrolidinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida 17. (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(3-(metoxiacetilamino)pirrolidinil)fenil]-2-oxo-5- oxazolidinil)metil]acetamida 18. (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(3-(metoxicarbonilamino)pirrolidinil)fenil]-2-oxo-5-oxa zolidinil]metil]acetamida 28 ΕΡ Ο 788 498/ΡΤ 19. (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(3-(etoxicarbonilamino)pirrolidinil)fenil]-2-oxo-5-oxa-zolidinil]metil]acetamida 20. (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(cis-3-(fenilmetoxiacetilamino)-4-metilpirrolidinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida 21 .(S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(cis-3-(hidroxiacetilamino)-4-metilpirrolidinil)fenÍI]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida 22. (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(cis-3-(metoxiacetilamino)-4-metilpirrolidinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida 23. (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(cis-3-(metoxicarbonilamino)-4-metilpirrolidinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida 24. (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(cis-3-(etoxicarbonilamino)-4-metilpirrolidinil)fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida 25. (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(trans-3-(fenilmetoxiacetilamino)-4-metilpirrolidinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida 26. (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(trans-3-(hidroxiacetilamino)-4-metilpirrolidinil)fenil]-2-oxo-5 oxazolidinil]metil]acetamida 27. (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(trans-3-(metoxiacetilamino)-4-metilpirrolidinil)fenil]-2-oxo-5 oxazolidinil]metil]acetamida 28. (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(trans-3-(metoxicarbonilamino)-4-metilpirrolidinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida 29. (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(trans-3-(etoxicarbonilamino)-4-metilpirrolidinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida 30. (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(3-(fenilmetoxiacetilamino)metilpirrolidinil)fenil]-2-oxo-5-oxazol id inil] metil]acetamid a 29 ΕΡ Ο 788 498/ΡΤ 31. (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(3-hidroxiacetilamino)metilpirrolidinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida 32. (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(3-(metoxiacetilamino)metilpirrolidinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida 33. (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(3-(metoxicarbonilamino)metilpirrolidinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida 34. (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(3-(etoxicarbonilamino)metilpirrolidinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida 35. (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(cis-3-(fenilmetoxiacetilamino)metil-4-metilpirroli-dinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida 36. (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(cis-3-(hidroxiacetilamino)metil-4-metilpirrolidinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida 37. (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(cis-3-(metoxiacetilamino)metil-4-metilpirrolidinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida 38. (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(cis-3-(metoxicarbonilamino)metil-4-metilpirrolidinil)-fenil]-2 oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida 39. (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(cis-3-(etoxicarbonilamino)metil-4-metilpirrolidinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida 40. (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(trans-3-(fenilmetoxiacetilamino)metil-4-metilpirroli-dinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida 41. (S)N-[[3-[3-Fluoro-4-(trans-3-(hidroxiacetilamino)metil-4-metilpirrolidini!)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida 42. (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(trans-3-(metoxiacetilamino)metil-4-metilpirrolidinil)-fenil]-2 oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida 30 87 111 ΕΡ Ο 788 498/ΡΤ 43. (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(trans-3-(metoxicarbonilamino)metil-4-metilpirroli-dinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida 44. (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(trans-3-(etoxicarbonilamino)metil-4-metilpirrolidinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida 4B(S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-[trans-3-(fenilmetoxi)acetilamino-4-hidroxipirrolidinil]-fenil]- 2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida 46. (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(trans-3-(metoxiacetilamino)-4-hidroxipirrolidinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazol id inil] metil]aceta mida 47. (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(trans-3-(metoxicarbonilamino)-4-hidroxipirrolidinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida 48. (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(trans-3-(etoxicarbonilamino)-4-hidroxipirrolidinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida

Actividade Antibacteriana

Os agentes antibacterianos oxazolidinona deste invento têm uma actividade útil contra diversos organismos. A actividade in vitro dos compostos deste invento pode ser avaliada por procedimentos de teste Standard tal como a determinação da concentração mínima inibitória (MIC) por diluição com ágàr como descrito em "Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bactéria That Grow Aerobically" (MFT) publicado em Jan. 1983 pelo National Committee for Clinicai Laboratory Standards, 771 East Lancaster Avenue, Villanova, Pennsylvania 19084, EUA. A actividade dos compostos seleccionados deste invento contra Staphylococcus aureus e Streptococcus pneumoniae é apresentada no Quadro 1. 31 ΕΡ Ο 788 498/ΡΤ

Quadro 1

Concentração Mínima Inibitória (pg/mL)

Exemplo n.° S. aureus UC®9213 S. pneumoniae UC®9912 1 4 2 2 4 2 3 16 8 4 1 0,5 5 4 1 6 8 4 7 8 2 8 32 8 9 8 2 10 2 1 11 4 2 12 8 2 13 16 2 14 4 1 15 16 2 16 8 1 vancomicina 1 0,5

Azetidinil-Feniloxazolidinonas EXEMPLO 1: (SyN-rr3-r3-fluoro-4-(3-metoxi-1-azetidini0fenil1-2-oxo-5- oxazolidinillmetillacetamida

Passo 1: 1-(difenilmetil)-3-metoxiazetidina

Uma lama de hidreto de sódio (0,440 g de uma dispersão a 60% em óleo, 11,0 mmol) em tetra-hidrofurano seco (125 mL) sob azoto foi arrefecida com um banho de gelo a 0°C e tratada com 1-(difenilmetil)-3-azetidinol sólido (2,393 g, 10,0 mmol) durante 5 min. Depois de se agitar 30 min a 0°C, foi adicionado iodometano (1,490 g, 0,654 mL, 10,5 mmol). Quando a adição estava completa, o banho de arrefecimento foi removido e a mistura reaccional foi deixada aquecer até à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reaccional foi vertida em tampão fosfato pH 7 e extractada com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto em bruto foi cromatografado em

87 111 ΕΡ Ο 788 498/ΡΤ 32 sílica gel (300 mL) empacotada com diclorometano, eluíndo com um gradiente de 1-10% de acetato de etilo/diclorometano. A concentração das fracções apropriadas originou 2,081 g (82%) do composto do titulo sob a forma de um xarope amarelo claro com EM(EI) 253 (M+).

Passo 2: 3-fluoro-4-(3-metoxi-1-azetidinil)nitrobenzeno

Uma solução de 1-(difenilmetil)-3-metoxiazetidina (2,000 g, 7,91 mmol) em 25 % tetra-hidrofurano/etanol (100 mL) foi tratada com HCI 5 N (5,0 mL) e hidróxido de paládio sobre carbono (catalisador de Pearlman, 0,500 g). A mistura foi agitada num aparelho de Parr sob 45 psi de H2. Após 16 h algum material de partida ainda permanecia, por análise TLC (sílica gel, 6% acetonitrilo/clorofórmio). Foram adicionados mais 0,500 g de catalisador de Pearlman e a hidrogenólise continuou por mais 16 h, findas as quais a reacção pareceu estar completada. A mistura reaccional foi filtrada em Celite® e o filtrado concentrado sob pressão reduzida até um óleo âmbar. Este material foi dissolvido em dimetilsulfóxido (30 mL) e tratado com hidrogenofosfato de dipotássio (6,88 g, 39,6 mmol) e 3,4-difluoronitrobenzeno (1,05 mL, 9,49 mmol). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h, findas as quais a análise TLC (sílica gel, 6% acetonitrilo/clorofórmio) revelou que a reacção estava completada. A mistura reaccional foi diluída com água (150 mL) e extractada com clorofórmio (3 x 40 mL.). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água (3 x 25 mL) e salmoura, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob vácuo para dar um produto em bruto. A purificação foi conseguida por cromatografia em sílica gel (100 g), eluíndo com um gradiente de 0-1% de acetonitrilo/clorofórmio. A concentração das fracções apropriadas originou então 1,50 g (84%) do composto do título sob a forma de um sólido amarelo brilhante com p.f. 57,5-58°C e EM(EI) 226 (M+).

Passo 3: N-(carbobenziloxi)-f3-fluoro-4-(3-metoxi-1-azetidinil)anilina

Uma solução de 3-fluoro-4-(3-metoxi-1-azetidinÍI)nitrobenzeno (1,50 g, 6,64 mmol) em metanol/tetra-hidrofurano 1:1 (35 mL) foi tratada com 10% paládio sobre carbono e em seguida formato de amónio (1,26 g, 19,9 mmol) à temperatura ambiente. 33 ΕΡ Ο 788 498/ΡΤ

Após 20 min a cor da mistura reaccional mudou de amarelo para incolor. A mistura reaccional foi filtrada em Celite® e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. O óleo recuperado foi imediatamente dissolvido em acetona/água 3:1 (25 mL) e tratado com carbonato de potássio (2,75 g, 19,9 mmol) e cloroformato de benzilo (1,31 mL, 8,30 mmol). Após 30 min, a análise TLC (6% acetonitrilo/clorofórmio) revelou que a reacção estava completada. A mistura reaccional foi extractada com clorofórmio (3 x 20 mL). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob vácuo para dar um óleo púrpura. Este material foi cromatografado em sílica gel (100 g), eluíndo com um gradiente de 1-3% acetonitrilo/clorofórmio, para dar, após concentração das fracções apropriadas, 1,24 g (56%) do composto do título sob a forma de um sólido branco-sujo com p.f. 95-96,5°C e EM(EI) 330 (M+).

Passo 4: (RV[3-f3-fluoro-4-(3-metoxi-1-azetidini0fenill-2-oxo-5-oxazolidinil1-metanol

Uma solução de N-(carbobenziloxi)-3-fluoro-4-(3-metoxi-1-azetidinil)anilina (0,865 g, 2,62 mmol) em tetra-hidrofurano seco (10 mL) foi arrefecida até -78°C sob atmosfera de azoto e tratada com n-butil-lítio (1,65 mL de uma solução 1,6 M em hexanos, 2,65 mmol). Depois de se agitar a -78°C durante 15 min, a mistura reaccional foi tratada com (R)-glicidilbutirato (0,374 mL, 2,65 mmol). O banho de arrefecimento foi então removido e a mistura reaccional foi deixada aquecer até à temperatura ambiente. Após 1 h a reacção foi considerada completa por análise TLC. A mistura reaccional foi parada pela adição de cloreto de amónio aquoso saturado (0,5 mL) e concentrada sob pressão reduzida até se obter um sólido amarelo. A cromatografia em sílica gel (10 g), eluíndo com um gradiente de 1-2% metanol/clorofórmio originou, após concentração das fracções apropriadas, 0,530 g (68%) do composto do título sob a forma de um sólido branco-sujo com p.f. 131-132°C e EM(EI) 296 (M+).

Passo 5: (RHf3-[3-fluoro-4-(3-metoxi-1-azetidiniltfenil]-2-oxo-5-oxazolidinin- metillmetanossultonato

Uma solução de (R)-[3-[3-fluoro-4-(3-metoxi-1-azetidinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidiniljmetanol (0,492 g, 1,66 mmol) em diclorometano seco (25 mL) sob atmosfera de azoto foi arrefecida com um banho de gelo a 0°C e tratada com trietilamina (0,254 mL. 1,83 mmol) e em seguida com cloreto de metanossulfonilo 34 ΕΡ Ο 788 498/ΡΤ (0,141 mL, 1,83 mmol). Após 1 h a 0°C, a análise TLC (10% metanol/clorofórmio) revelou que a reacção estava completada. A mistura reaccional foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo para dar um sólido branco. A cromatografia em sílica gel (100 g), eluíndo com um gradiente de 1-3% metanol/clorofórmio originou, após concentração das fracções apropriadas, 0,601 g (97%) do composto do título sob a forma de um sólido branco com p.f. 122,5-123,5°C e EM(EI) 374 (M+).

Passo 6: (R1-rí3-r3-fluoro-4-(3-metoxi-1-azetidinil)fenil1-2-oxo-5-oxazolidinin- metillazida (R)-[[3-[3-fluoro-4-(3-metoxi-1-azetidinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]metanossulfonato (0,508 g, 1,36 mmol) foi combinado com azida de sódio (0,106 g, 1,63 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida (4 mL). A mistura reaccional foi aquecida a 65°C sob atmosfera de azoto. Após 2 horas, uma pequena quantidade do mesilato de partida ainda permanecia, por análise TLC (5% metanol/clorofórmio). Foram adicionados mais 0,044 g de azida de sódio e a reacção foi aquecida por mais 1,5 h, findas as quais a TLC revelou que a reacção estava completada. A mistura reaccional foi filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi cromatografado sobre sílica gel (25 g), eluíndo com um gradiente de 1-3% metanol/clorofórmio. As fracções apropriadas foram combinadas e concentradas sob vácuo para proporcionar 0,426 g (98%) do composto do título sob a forma de um sólido branco-sujo. Foi preparada uma amostra analítica por recristalização deste material em acetato de etilo/hexano 3:1 para dar um sólido branco com p.f. 111-112,5°C e EM(EI) 321 (M+).

Passo 7: (SVN-íf3-f3-fluoro-4-(3-metoxi-1-azetidini0fenin-2-oxo-5- oxazolidininmetinacetamida

Uma solução de (R)-[[3-[3-fluoro-4-(3-metoxi-1-azetidinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidiniljmetiljazida (0,393 g, 1,22 mmol) em metanol/diclorometano 5:1 (20 mL) foi tratada com 10% paládio sobre carbono (0,030 g) sob corrente de azoto. A atmosfera foi depois substituída por hidrogénio (balão). Depois de se agitar 3 horas sob hidrogénio, a redução foi considerada completa por análise TLC (5% metanol/clorofórmio). A mistura reaccional foi filtrada em Celite® e concentrada sob pressão reduzida. A 5-(aminometil)oxazolidinona em bruto foi dissolvida em diclorometano (15 mL) e tratada com piridina (0,118 mL, 1,46 mmol) e anidrido

87 111 ΕΡ Ο 788 498/ΡΤ acético (0,138 mL, 1,46 mmol) sob atmosfera de azoto à temperatura ambiente. Após 2 h, a reacção foi considerada completa por TLC. A mistura reaccional foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia em sílica gel (50 g), eluíndo com um gradiente de 1-3% metanol/clorofórmio, originou, após concentração das fracções apropriadas, 0,281 g (68%) do agente antibacteriano do título sob a forma de um sólido branco. Uma amostra analítica, preparada por recristalização em acetato de etilo/hexano 2:1, era um sólido branco com p.f. 160-161,5°C e EM(EI) 337 (M+). EXEMPLO 2: (SVN-rí3-f3-fluoro-4-(3-hidroxi-1-azetidini0fenil1-2-oxo-5- oxazolidinillmetill-acetamida

Passo 1: 3-fluoro-4-(3-hidroxi-1-azetidiniPnitrobenzeno

Hidrocloreto de 1-(difenilmetil)-3-azetidinol (2,000 g, 7,29 mmol) foi dissolvido em metanol (75 mL) e tratado com HCI 6N (1,20 mL, 7,29 mmol). Foi então adicionado hidróxido de paládio sobre carbono (0,200 g) sob corrente de azoto. A mistura reaccional foi então agitada num aparelho de Parr sob 40 psi de H2. Após 16 h, a análise TLC (5% metanol/clorofórmio) revelou que o material de partida estava consumido. A mistura reaccional foi filtrada em Celite® e concentrada sob pressão reduzida até um óleo âmbar. Este material foi dissolvido em dimetilsulfóxido (29 mL) e a atmosfera substituída por azoto. Foi adicionado hidrogenofosfato de dipotássio (5,07 g, 29,2 mmol) seguido de 3,4-difluoronitrobenzeno (0,966 mL, 8,75 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente sob azoto. Após 3 h, a análise TLC (5% metanol/clorofórmio) revelou que a reacção estava completada. A mistura reaccional foi diluída com água (250 mL) e extractada com clorofórmio (4 x 50 mL). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água (2 x 50 mL) e salmoura, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob vácuo para dar um sólido amarelo. A cromatografia em sílica gel (100 g), eluíndo com um gradiente de 3-7% acetonitrilo/clorofórmio originou, após concentração das fracções apropriadas, 1,00 g (65%) do composto do título sob a forma de um sólido côr-de-laranja com p.f. 130,5-132°C e EM(EI) 212 (M*).

Passo 2: 4-r3-Kterc-butildimetilsilinoxfl-1-azetidinill-3-fluoronitrobenzeno

Uma solução de 3-fluoro-4-(3-hidroxi-1-azetidinil)nitrobenzeno (5,51 g, 26,0 mmol) em N,N-dimetilformamida (104 mL) sob azoto foi arrefecida até 0°C com um

87 111 ΕΡ Ο 788 498/ΡΤ 36 banho de gelo e tratada com imidazol (1,86 g, 27,3 mmol) e em seguida cloreto de terc-butildimetilsililo (4,12 g, 27,3 mmol). A mistura reaccional foi agitada a 0°C durante 30 min e em seguida à temperatura ambiente durante a noite. A análise TLC (5% metanol/clorofórmio) neste momento revelou que ainda permanecia uma pequena quantidade de material de partida. Foi adicionada uma quantidade adicional de cloreto de terc-butildimetilsililo (0,392 g). Depois de se agitar durante a noite, a análise TLC indicou que a reacção estava completa. A mistura reaccional foi diluída com água (500 mL) e extractada com diclorometano (4 x 70 mL). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida até se obter um sólido amarelo. A cromatografia em sílica gel (200 g), eluíndo com 5% e 10% acetato de etilo/hexano, originou, após concentração das fracções apropriadas, 6,30 g (74%) do composto do título sob a forma de um sólido amarelo com p.f. 98,5-99,5°C e EM(EI) 326 (M+).

Passo 3: N-fcarbobenziloxh-4-(3-ffterc-butildimetilsili0oxn-1-azetidinill-3- fluoroanilina 4-[3-[(terc-Butildimetilsilil)oxi]-1-azetidinil]-3-fluoronitrobenzeno (1,00 g, 3,07 mmol) foi combinado com 10% paládio sobre carbono (0,100 g) em tetra-hidrofurano/água 3:1 (25 mL) sob atmosfera de azoto. A atmosfera foi substituída por hidrogénio (balão) por evacuação e enchimento repetidos. Após 2 h, a cor amarela inicial da solução reaccional desapareceu e a análise TLC (15% acetato de etilo/hexano) revelou que a redução estava completa. A mistura reaccional foi filtrada em Celite® e o filtrado foi imediatamente colocado sob uma atmosfera de azoto e tratado com bicarbonato de sódio (1,41 g, 16,8 mmol) e cloroformato de benzilo (0,528 mL, 3,69 mmol). Após 30 min à temperatura ambiente, a análise TLC (15% acetato de etilo/hexano) indicou que a reacção estava completa. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida até se obter um sólido branco-sujo. A cromatografia em sílica gel (125 g), eluíndo com um gradiente de 5-30% acetato de etilo/hexano, originou, após concentração das fracções apropriadas, 0,565 g (43%) do composto do título sob a forma de um sólido branco com p.f. 91-93°C e EM(EI) 430 (M+) 37 87 111 ΕΡ Ο 788 498/ΡΤ

Passo 4: (R1-r3-r4-í3-r(terc-butildimetilsilinoxi1-1-azetidinil1-3-fluorofenin-2-oxo-5-oxazolidinillmetanol

Uma solução de N-(carbobenziloxi)-4-[3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-1-azetidinil)-3-fluoroanilina (6,30 g, 14,7 mmol) em tetra-hidrofurano seco (100 mL) sob atmosfera de azoto foi arrefecida a -78°C e tratada com n-butil-lítio (9,16 mL de uma solução 1,6 M em hexanos, 14,7 mmol). Quando a adição estava completa, a mistura reaccional foi agitada a -78°C durante 15 min e em seguida tratada com (R)-glicidilbutirato (2,21 mL, 14,7 mmol). Depois de a adição estar completada, o banho de arrefecimento foi removido e a mistura reaccional foi deixada agitar à temperatura ambiente durante 1,5 h. Findo este período, foi adicionado cloreto de amónio aquoso saturado (20 mL). Após 3 min, foi adicionado bicarbonato de sódio aquoso saturado (10 mL) à mistura reaccional e o solvente orgânico foi removido por evaporação rotativa sob pressão reduzida. Foi adicionado diclorometano (100 mL) e a mistura lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. A cromatografia em sílica gel (200 g), eluíndo com um gradiente de 1-3% metanol/clorofórmio, originou, após concentração das fracções apropriadas, 4,39 g (75%) do composto do título sob a forma de um sólido branco-sujo com p.f. 183-186°C e EM(EI) 396 (IVT).

Passo 5: (R)-[f3-r4-í3-f(terc-butildimetilsilil)oxi1-1-azetidinin-3-fluorofenil1-2-oxo-5-oxazolidininmetillmetanossulfonato (R)-[3-[4-[3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-1-azetidinil]-3-fluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidiniljmetanol em bruto (5,38 g, 13,6 mmol) foi dissolvido em diclorometano seco (70 mL), arrefecido a 0°C com um banho de gelo, e tratado com trietilamina (2,08 mL, 14,9 mmol) e em seguida com cloreto de metanossulfonilo (1,15 mL, 14,9 mmol). Após 30 min a 0°C, a reacção estava completa, por análise TLC (5% metanol/clorofórmio). A mistura reaccional foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado, água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida até se obter um sólido branco-sujo. Uma amostra analítica, preparada por trituração do produto em bruto com isopropanol e éter dietílico, seguida de filtração e secagem em vácuo, originou um sólido branco-sujo com p.f. 142-145°C e EM(EI)474 (M+). 38 87 111 ΕΡ Ο 788 498/ΡΤ

Passo 6: (R)-rf3-f4-r3-f(terc-butildimetilsilihoxi1-1-azetidinil1-3-fluorofenin-2-oxo-5-oxazolidinillmetillazida (R)-[[3-[4-[3-[(terc-Butildimetilsilil)oxi]-1-azetidinil]-3-fluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]metanossulfonato em bruto (9,42 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida seca (50 mL) e tratado com azida de sódio (4,42 g, 68,0 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi aquecida a 65°C sob azoto durante 4 h. A análise TLC (5% metanol/clorofórmio) neste momento revelou que a reacção estava completada. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo (100 mL) e lavada com água (3 x 25 mL) e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo para dar um sólido âmbar. A cromatografia em sílica gel (125 g), eluindo com um gradiente de 10-20% acetato de etilo/hexano, originou, após concentração das fracções apropriadas, 2,21 g (56% para 3 passos) da azida do título sob a forma de um sólido branco com p.f. 121-122,5°C e EM(EI) 421 (M+).

Passo 7: (SVN-rf3-í4-r3-f(terc-butildimetilsili0oxi1-1-azetidinil1-3-fluorofenill-2-oxo-5-oxazolidinillmetillacetamida

Uma solução de (R)-[[3-[4-[3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-1-azetidinil]-3-fluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]azida (2,04 g, 4,85 mmol) em acetato de etilo/metanol 1:1 (200 mL) foi tratada com 10% paládio sobre carbono (0,300 g) sob corrente de azoto. A atmosfera foi então substituída por H2 (balão) por evacuação e enchimento repetidos. Após 3 h, a análise TLC (5% metanol/clorofórmio) revelou que a redução estava completa. A mistura reaccional foi filtrada em Celite® e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida até se obter um sólido branco. A 5-(aminometil)oxazolidinona em bruto foi dissolvida em diclorometano (100 mL), arrefecida a 0°C sob uma atmosfera de azoto, e tratada com piridina (0,431 mL, 5,33 mmol) e anidrido acético (0,503 mL, 5,33 mmol). Após 30 min a 0°C, a acetilação estava completa por TLC (5% metanol/clorofórmio). A mistura reaccional foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo para dar o produto em bruto sob a forma de um sólido de cor bronze. A cromatografia em sílica gel (125 g), eluindo com um gradiente de 1-3% metanol/clorofórmio, originou, após concentração das fracções apropriadas, 1,77 g (84%) do composto do título sob a forma de um sólido branco com p.f. 183,5-184°C e EM(EI) 437 (M+).

87 111 ΕΡ Ο 788 498/ΡΤ 39

Passo 8: (S)-N-fí-3-í3-f1uoro-4-(3-hidroxi-1-azetidinihfenil1-2-oxo-5- oxazolidininmetillacetamida

Uma solução em acetonitrilo (55 mL) de (S)-N-[[3-[4-[3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-1-azetidinil]-3-fluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]aceta-mida (1,23 g, 2,81 mmol) numa garrafa de polipropileno foi tratada com de ácido fluorídrico aquoso a 38% (15 mL) à temperatura ambiente. A análise TLC revelou que a desprotecção estava completada após 3 h. A mistura reaccional foi diluída com água (15 mL) e neutralizada com bicarbonato de sódio sólido. Foi adicionada mais água (50 mL) e a mistura foi extractada com clorofórmio. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob vácuo para dar o agente antibacteriano oxazolidinona do título sob a forma de um sólido branco-sujo com p.f. 174-177°C e EM(EI) 323 (M+). EXEMPLO 3: (S)-N-rr3-r3-fluoro-4-r3-ÍN-(2-fluoroetil)-N-metilaminol-1- azetidininfenil1-2-oxo-5-oxazolidininmetil1acetamida

Passo 1:1-(Difenilmetil)-3-fN-(2-fluoroetil)-N-metilaminolazetidina 1-(Difenilmetil)-3-(metilamino)azetidina (5,00 g, 19,8 mmol) foi combinada com carbonato de potássio (16,4 g, 119 mmol) e tosilato de 2-fluoroetilo (6,50 g, 29,8 mmol) em 6% água/acetonitrilo (200 mL). A mistura foi aquecida à temperatura de refluxo sob atmosfera de azoto. Após 3 h em refluxo, a análise TLC (5% metanol/clorofórmio) revelou que permanecia uma pequena quantidade de material de partida. Foi adicionado 1,8 g de tosilato de 2-fluoroetilo adicional e a mistura reaccional foi refluxada mais 2 h. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia em sílica gel (200 g), eluíndo com um gradiente de 1-5% acetonitrilo/clorofórmio, originou, após concentração das fracções apropriadas, 4,07 g (69%) do composto do título sob a forma de um xarope âmbar com IV 1598,1452,1362,1029 cm'1.

Passo 2: 3-fluoro-4-f3-rN-(2-fluoroetil)-N-metilamino1-1-azetidinillnitrobenzeno

Uma garrafa de Parr foi carregada com 1-(difenilmetil)-3-[N-(2-fluoroetil)-N-metilaminojazetidina (3,88 g, 13,0 mmol) e 25% tetra-hidrofurano/etanol (130 mL). Foi então adicionado hidróxido de paládio sobre carbono (1,9 g) sob corrente de 87 111 ΕΡ Ο 788 498/ΡΤ 40

azoto. A mistura foi depois agitada num aparelho de Parr sob 45 psi de H2. Após 20 horas, a análise TLC (5% metanol/clorofórmio) revelou que a hidrogenólise estava completa. A mistura reaccional foi filtrada em Celite® e concentrada sob pressão reduzida até um óleo incolor. Este material foi dissolvido em dimetilsulfóxido (50 mL) e tratado com hidrogenofosfato de dipotássio (13,6 g, 78,0 mmol) seguido de 3,4-difluoronitrobenzeno (1,72 mL, 15,6 mmol). A mistura reaccional foi então agitada à temperatura ambiente e o progresso da reacção monitorizado por análise TLC (5% metanol/clorofórmio). Após 4 horas, a mistura reaccional foi adicionada a H20 (500 mL) e extractada com diclorometano (4 x 75 mL). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob vácuo para dar um xarope amarelo. A cromatografia em sílica gel (200 g), eluíndo com um gradiente 0-2,5% acetonitrilo/diclorometano, originou, após concentração das fracções apropriadas, 2,87 g (81%) do composto do titulo sob a forma de um sólido amarelo com p.f. 46,5-48°C e EM(FAB) 272 (M + H)+.

Passo 3: N-(carbobenziloxi1-3-fluoro-4-í3-rN-(2-fluoroetih-N-metilamino1-1- azetidinillanilina

Uma solução de 3-fluoro-4-[3-[N-(2-fluoroetil)-N-metilamino]-1-azetidinil]nitrobenzeno (2,66 g, 9,82 mmol) em tetra-hidrofurano/água 2:1 (50 mL) e ácido acético (2,0 mL) foi tratada com 10% paládio/carbono sob uma corrente de azoto. A atmosfera foi substituída com H2 (balão) por evacuação e enchimento repetidos e a mistura reaccional foi agitada sob H2 durante a noite. A análise TLC (6% acetonitrilo/clorofórmio) neste momento revelou que a redução estava completa. A mistura reaccional foi filtrada em Celite®. A exposição ao ar foi minimizada uma vez que se desenvolveu rapidamente uma cor púrpura sob estas condições. O filtrado foi arrefecido com um banho de gelo a cerca de 0°C e tratado com carbonato de potássio (6,8 g, 49 mmol) e benzilcloroformato (1,63 mL, 10,3 mmol). A mistura reaccional foi agitada a cerca de 0°C durante 1 h e em seguida aquecida à temperatura ambiente durante 30 min. A análise TLC (6% acetonitrilo/clorofórmio) neste momento revelou que a reacção estava completada. A mistura reaccional foi diluída com água (200 mL) e extractada com clorofórmio (3 x 75 mL). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob vácuo para dar um xarope âmbar escuro. A cromatografia em sílica gel (200 g), eluíndo com um gradiente de 1-3% metanol/clorofórmio, originou, após concentração das fracções

87 111 ΕΡ Ο 788 498/ΡΤ 41 apropriadas, 3,71 g (100%) do composto do título sob a forma de um xarope âmbar. Foi preparada uma amostra analítica por uma purificação cromatográfica adicional para dar um sólido âmbar claro com p.f. 57-59”C e EM(EI) 375 (IVT).

Passo 4: (R)-N-r3-r3-fluoro-4-f3-fN-(2-fluoroeti0-N-metilamino1-1-azetidinil1-fenin-2-oxo-5-oxazolidinillmetanol

Uma solução de N-(carbobenziloxi)-3-fluoro-4-[3-[N-(2-fluoroetil)-N-metilamino]-1-azetidinil]anilina (3,38 g, 9,01 mmol) em tetra-hidrofurano seco (40 mL) sob azoto foi arrefecida até -78°C e tratada com n-butil-lítio (5,69 mL de uma solução 1,6 M em hexano, 9,10 mmol). A mistura reaccional foi aquecida a -40°C e em seguida rearrefecida a -78°C e tratada com (R)-glicidilbutirato (1,29 mL, 9,10 mmol). Quando a adição se completou, a mistura reaccional foi deixada aquecer até à temperatura ambiente. Após 1 h, a reacção pareceu estar completada por análise TLC (5% metanol/clorofórmio). A mistura reaccional foi extinta com cloreto de amónio aquoso saturado (1 mL), diluída com água (100 mL) e extractada com clorofórmio (3 x 50 mL). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida até se obter um xarope âmbar. A cromatografia em sílica gel (200 g), eluíndo com um gradiente de 1-4% de metanol/clorofórmio, originou, após concentração das fracções apropriadas, 1,69 g (55%) do composto do título sob a forma de um sólido branco-sujo com p.f. 124-125°C e EM(EI) 341 (M+).

Passo 5: (R1-[r3-í4-í3-rN-(2-fluoroetilVN-metilamino1-1-azetidinil1-3-fluorofenil1-2-oxo-5-oxazolidinillmetinmetanossulfonato

Uma solução de (R)-N-[3-[3-fluoro-4-[3-[N-(2-fluoroetil)-N-metilamino]-1-azetidinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metanol (1,40 g, 4,11 mmol) em diclorometano seco (16 mL) foi tratada com trietilamina (0,628 mL, 4,52 mmol) e em seguida arrefecida a 0°C sob uma atmosfera de azoto. Foi então adicionado cloreto de metanossulfonilo (0,348 mL, 4,52 mmol) e a mistura foi agitada a 0°C. A análise TLC (5% metanol/clorofórmio) após 2 h revelou que ainda permanecia uma pequena quantidade de material de partida. Foi adicionada uma porção adicional de cloreto de metanossulfonilo (0,100 mL, 1,30 mmol) e a reacção continuou por mais 1 h a 0°C. A mistura reaccional foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo para dar 1,88 g (100%) do composto do título sob a forma de um sólido côr-de-laranja claro. A análise de 1H RMN indicou que este material era de elevada qualidade. Foi preparada uma amostra analítica cromatografando 200 mg do produto em bruto em sílica gel (10 g), eluíndo com um gradiente de 1-4% metanol/clorofórmio, para proporcionar, após concentração das fracções apropriadas, 99 mg do composto do título sob a forma de um sólido branco-sujo com p.f. 96,5-98°C e EM(EI) 419 (M+).

Passo 6: (RÍ-í[3-r4-[3-ÍN-(2-fluoroeti0-N-metilaminol-1-a?fitiriinil1-3-fluorofenin-2-oxo-5-oxazolidininmetinazida

Uma solução de (R)-[[3-[4-[3-[N-(2-fluoroetil)-N-metilamino]-1-azetidinil]-3-fluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]metanossulfonato (1,65 g, 3,94 mmol) em N,N-dimetilformamida seca (15 mL) foi tratada com azida de sódio sólida (0,768 g, 11,8 mmol). A mistura reaccional foi então aquecida a 65°C sob uma atmosfera de azoto. Após 3 h, a análise TLC (5% metanol/clorofórmio) revelou que uma pequena quantidade de mesilato de partida ainda permanecia. Foi adicionada uma porção adicional de azida de sódio (0,256 g, 3,94 mmol) e a mistura reaccional foi aquecida a 65°C durante 1 h. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado sobre sílica gel (100 g), eluíndo com um gradiente de 1-4% de metanol/clorofórmio, para proporcionar, após concentração das fracções apropriadas, 1,24 g (86%) do composto do título sob a forma de um sólido branco-sujo com p.f. 60-63°C e EM(EI) 366 (M+).

Passo 7: (SVN-fr3-f3-fluoro-4-í3-fN-(2-fluoroeti0-N-metilamino1-1-azetidininfenill-2-oxo-5-oxazolidinillmetillacetamida

Uma solução de (R)-[[3-[4-[3-[N-(2-fluoroetil)-N-metilamino]-1-azetidinil]-3-fluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]azida (1,14 g, 3,11 mol) em metanol (20 mL) foi tratada com 10% paládio/carbono (0,114 g) sob uma corrente de azoto. A atmosfera foi substituída com H2 (balão) por evacuação e enchimento repetidos. Após 2,5 h, a análise TLC (5% metanol/clorofórmio) revelou que a redução estava completa. A mistura reaccional foi filtrada em Celite® e o filtrado concentrado sob vácuo para dar um sólido branco-sujo. Este material foi dissolvido em diclorometano (20 mL) e tratado com piridina (0,264 mL, 3,27 mmol) e anidrido acético (0,309 mL, 3,27 mmol) sob azoto. Após 30 min, a análise TLC (5% metanol/clorofórmio) indicou que a acetilação estava completa. A mistura reaccional foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e 43 87 111 ΕΡ Ο 788 498/ΡΤ concentrada sob pressão reduzida para dar um óleo âmbar. A cromatografia em sílica gel (125 g), eluíndo com um gradiente de λ-4% metanol/clorofórmio, originou, após concentração das fracções apropriadas, 0,892 g (75%) do agente antibacteriano oxazolidinona do título sob a forma de um sólido branco-sujo com p.f. 125,5-127°C e EM(EI) 382 (M+). EXEMPLO 4: (S 1-N-íí3-r3-fluoro-4-(3-oxo-1 -azetid i n ihfen ill-2-oxo-5- oxazolidininmetillacetamida

Uma solução de (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(3-hidroxi-1-azetidinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidiniljmetiljacetamida (EXEMPLO 2, 0,440 g, 1,36 mmol) em 10% acetonitrilo/diclorometano (100 mL) foi tratada com peneiras moleculares em pó de 4 angstrom (0,682 g), N-óxido de 4-metilmorfolina (0,319 g, 2,72 mmol) e em seguida perrutenato de tetra-n-propilamónio (0,024 g, 0,068 mmol) à temperatura ambiente. Depois de se agitar 1,5 horas à temperatura ambiente, a análise TLC (10% metanol/clorofórmio) revelou que uma pequena quantidade de álcool de partida ainda permanecia. A adição de mais N-óxido de 4-metilmorfolina não consumiu o material de partida. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida até um sólido púrpura escura que foi então cromatografado em sílica gel (20 g), eluíndo com um gradiente de 1-3,5% metanol/clorofórmio, para proporcionar, após concentração das fracções apropriadas, 0,204 g (47%) do agente antibacteriano oxazolidinona do título sob a forma de um sólido branco com p.f. 192-193°C e EM(EI) 321 (M+). EXEMPLO 5: (S)-N-rr3-r3-fluoro-4-r3-(metoxiimino)-1-azetidinilTfenil1-2-oxo-5-oxazolidinillmetillacetamida

Uma solução de (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(3-oxo-1-azetidinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidiniljmetiljacetamida (EXEMPLO 4, 0,200 g, 0,623 mmol) em 5% metanol/diclorometano (10 mL) foi tratada com piridina (0,201 mL, 2,49 mmol) e em seguida hidrocloreto de metoxilamina (0,052 g, 0,623 mmol) à temperatura ambiente. Após 1,5 horas, a análise TLC (10% metanol/clorofórmio) revelou que a reacção estava completada. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida até se obter um sólido branco. A cromatografia em sílica gel (10 g), eluíndo com um gradiente de 1-3% metanol/clorofórmio, originou, após concentração das fracções apropriadas, 0,204 g (94%) do agente antibacteriano

87 111 ΕΡ Ο 788 498/ΡΤ 44 oxazolidinona do título sob a forma de um sólido branco-sujo. Uma outra passagem sintética proporcionou material com p.f. 189-192°C e EM(EI) 350 (M+). EXEMPLO 6: (S)-N-ff3-í3-fluoro-4-(3-metoxi-3-metil-1-azetidinil)fenill-2-oxo-5-oxazolidinillmetillacetamida

Passo 1: 1-(difenilmetil)-3-metoxi-3-metilazetidina

Uma lama de hidrocloreto de 1-(difenilmetil)-3-metil-3-azetidinol (5,00 g, 17,2 mmol) em tetra-hidrofurano seco (200 mL) foi arrefecida com um banho de gelo a 0°C e tratada com hidreto de sódio (2,10 g de uma dispersão a 60% em óleo, 51,8 mmol) sob azoto. O banho de arrefecimento foi removido e a mistura foi aquecida à temperatura de refluxo durante 15 min. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, foi adicionado iodometano (7,40 g, 3,22 mL, 51,8 mmol). Quando a adição estava completa, a mistura reaccional foi aquecida à temperatura de refluxo durante 15 horas. A análise TLC (hexano/acetato de etilo 9:1) revelou que a metilação estava completada. A mistura reaccional foi extinta com cloreto de amónio aquoso saturado. A mistura foi transferida para um funil separador com acetato de etilo e água e em seguida extractada com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto em bruto foi cromatografado em sílica gel, eluíndo com acetato de etilo/hexano 9:1. A concentração das fracções apropriadas originou 2,30 g (50%) do composto do título sob a forma de um óleo incolor com EM(EI) 267 (M+).

Passo 2: 3-fluoro-4-(3-metoxi-3-metil-1-azetidininnitrobenzeno

Uma solução de 1-(difenilmetil)-3-metoxi-3-metilazetidina (2,20 g, 8,2 mmol) em 25% tetra-hidrofurano/etanol foi tratada com ácido acético glacial (1,60 g, 1,50 mL, 24,7 mmol) e em seguida com hidróxido de paládio sobre carbono (0,220 g) sob uma corrente de azoto. A mistura reaccional foi agitada num aparelho de Parr sob 35 psi de H2. Nesta altura, a análise TLC (hexano/acetato de etilo 9:1) revelou que a reacção estava completada. A mistura foi filtrada em Celite® (lavagem com acetato de etilo) e o filtrado concentrado sob vácuo para dar um óleo. Este material foi dissolvido em dimetilsulfóxido (15 mL) e a solução foi tratada com hidrogenofosfato de dipotássio (8,60 g, 49,2 mmol) e 3,4-difluoronitrobenzeno (1,30 g, 0,886 mL, 8,0 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reaccional amarela foi 45 87 111 ΕΡ Ο 788 498/ΡΤ agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto durante 18 horas. A mistura reaccional foi diluída com água e extractada com diclorometano. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e secos em vácuo para dar um sólido amarelo. A cromatografia em sílica gel, eluíndo com hexano/acetato de etilo 8:1, originou, após concentração das fracções apropriadas, 1,80 g (90%) do composto do título sob a forma de um sólido amarelo com p.f. 110-111°C e EM(EI) 240 (M+).

Passo 3: N-(carbobenziloxi)-3-fluoro-4-(3-metoxi-3-metil-1-azetidinil)anilina

Uma solução de 3-fluoro-4-(3-metoxi-3-metil-1-azetidinil)nitrobenzeno (1,60 g, 6,7 mmol) em 25% tetra-hidrofurano/metanol (35 mL) foi desgaseificada por evacuação e enchimento repetidos com N2 e em seguida tratada com 10% paládio/carbono (0,160 g). Foi então adicionado formato de amónio (2,10 g, 33,3 mmol) e a mistura desgaseificada uma última vez. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos, período durante o qual a mistura reaccional amarela se tornou incolor. A análise TLC (hexano/acetato de etilo 2:1) revelou que a redução estava completa. A mistura reaccional foi filtrada em Celite® (lavagem com diclorometano e metanol) e o filtrado foi concentrado sob vácuo para dar uma goma púrpura que foi imediatamente dissolvida em acetona/água 1:1 (30 mL) sob N2. A mistura foi arrefecida com um banho de gelo a 0°C e tratada com bicarbonato de sódio (1,10 g, 13,4 mmol) e cloroformato de benzilo (1,20 g, 1,00 mL, 7,37 mmol). O banho de arrefecimento foi deixado dissipar-se por um período de 3 h. Depois de se agitar mais 2 h à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi transferida para um funil separador com diclorometano (50 mL). A fase orgânica foi separada, lavada com água, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo para dar um óleo púrpura. A cromatografia em sílica gel, eluíndo com hexano/acetato de etilo 6:1, originou, após concentração das fracções apropriadas, 2,04 g (89%) do composto do título sob a forma de um óleo viscoso que solidificou em repouso num sólido ceroso com p.f. 73-75°C e EM(EI) 344 (M+).

Passo 4: (RH3-r3-fluoro-4-(3-metoxi-3-metil-1-azetidini0feniH-2-oxo-5- oxazolidinillmetanol

Uma solução de N-(carbobenziloxi)-3-fluoro-4-(3-metoxi-3-metil-1-azetidinil)anilina (1,85 g, 5,4 mmol) em tetra-hidrofurano seco (20 mL) foi arrefecida até 78°C com um banho de gelo seco/acetona e tratada com n-butil-lítio (3,50 mL

87 111 ΕΡ Ο 788 498/ΡΤ 46 de uma solução 1,6Μ em hexano, 5,7 mmol) via seringa. Após 5 min a esta temperatura, foi adicionado via seringa (R)-glicidilbutirato (0,823 g, 0,807 mL, 5,7 mmol) e a mistura reaccional foi deixada durante a noite, com dissipação gradual do banho de arrefecimento. A análise TLC (5% metanol/clorofórmio) revelou que o derivado de partida Cbz foi consumido. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida até um sólido ceroso côr-de-laranja. O resíduo foi dissolvido em 20% metanol/diclorometano, lavado sequencialmente com cloreto de amónio saturado, bicarbonato de sódio saturado e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo para dar um produto em bruto. A cromatografia radial em sílica gel, eluíndo com 2%, 3% e em seguida 5% metanol/clorofórmio, originou, após concentração das fracções apropriadas, 0,811 g (48%) do composto do título sob a forma de uma goma incolor que era muito pura por análise 1H RMN. Foi preparada uma amostra analítica por recristalização em diclorometano/éter dietílico para dar um sólido branco com p.f. 113-114°C e EM(EI) 310 (M+).

Passo 5: fR)-ír3-f3-fluoro-4-f3-metoxi-3-metil-1-azetidinil)fenill-2-oxo-5- oxazolidinillmetinmetanossulfonato

Uma solução de (R)-[3-[3-fluoro-4-(3-metoxi-3-metil-1-azetidinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metanol (0,700 g, 2,25 mmol) em diclorometano seco (10 mL) foi arrefecida até 0°C com um banho de gelo. Foram então adicionados trietilamina (0,250 g, 0,345 mL, 2,48 mmol) e em seguida cloreto de metanossulfonilo (0,271 g, 0,183 mL, 2,37 mmol) e a mistura reaccional agitada sob N2 enquanto o banho de arrefecimento se dissipava. Após 3 h, a análise TLC (5% metanol/clorofórmio) revelou que a mesilação estava praticamente completada. A mistura reaccional foi diluída com diclorometano adicional e lavada com ácido clorídrico 0,5 N, bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. A cromatografia radial em sílica gel, eluíndo com 3% metanol/clorofórmio, originou, após concentração das fracções apropriadas, 0,022 g de álcool de partida recuperado e 0,700 g (80%) do composto do título sob a forma de um sólido branco com EM(EI) 388 (M*). 47 «7 111 ΕΡ Ο 788 498/ΡΤ

Passo 6: (S)-N-rr3-[3-fluoro-4-(3-metoxi-3-metil-1-azetidinil)fenin-2-oxo-5- oxezolidinillmetillacetamida

Uma mistura de (R)-[[3-[3-fluoro-4-(3-metoxi-3-metil-1-azetidinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]metanossulfonato (0,680 g, 1,75 mmol) em hidróxido de amónio/isopropanol 2:1 (30 ml_) foi aquecida em refluxo (condensador de gelo seco). A análise TLC (5% metanol/clorofórmio) após 7 horas revelou principalmente material de partida. A reacção foi continuada por mais 46 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, TLC indicou que o mesilato de partida estava praticamente consumido. A mistura reaccional foi transferida para um funil separador, juntamente com diclorometano (100 mL), e foram lavados com água. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. A 5-(aminometil)oxazolidinona em bruto foi dissolvida em diclorometano seco (10 mL), arrefecida a 0°C com um banho de gelo, e tratada com piridina (0,698 g, 0,708 mL, 8,75 mmol) e anidrido acético (0,357 g, 0,330 mL, 3,50 mmol). O banho de arrefecimento foi então removido e a mistura reaccional agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reaccional foi diluída com diclorometano adicional (60 mL) e lavada com ácido clorídrico aquoso a 5%, carbonato de sódio aquoso saturado, água e salmoura. A camada orgânica foi então seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sob vácuo para dar uma goma em bruto. A cromatografia radial em sílica gel, eluíndo com 1%, 2% e 4% metanol/clorofórmio originou, após concentração das fracções apropriadas, 0,481 g (78%) do agente antibacteriano oxazolidinona do título sob a forma de um sólido branco espumoso. Uma amostra liofilizada tinha um p.f. 132-134°C e EM(EI) 351 (M+). EXEMPLO 7: (SVN-fr3-r3-fluoro-4-(3-hidroxi-3-metil-1-azetidinil)fenin-2-oxo-5-oxazolidinillmetillacetamida

Passo 1: 3-fluoro-4-(3-hidroxi-3-metil-1-azetidinil)nitrobenzeno

Uma solução de hidrocloreto de 1-(difenilmetil)-3-metil-3-azetidinol (3,00 g, 10,4 mmol) em metanol/tetra-hidrofurano 2:1 (60 mL) foi tratada com trietilamina (1,00 g, 1,40 mL, 10,4 mmol) e em seguida hidróxido de paládio/carbono (0,300 g) sob uma corrente de N2. A mistura foi agitada num aparelho de Parr sob 40 psi de H2 . A análise TLC (hexano/acetato de etilo 2:1) após 2,5 h revelou que a hidrogenólise estava completa. A mistura reaccional foi filtrada em Celite® (lavagem com diclorometano) e o filtrado concentrado sob pressão reduzida para dar um

87 111 ΕΡ Ο 788 498/ΡΤ 48 óleo que foi imediatamente tomado em dimetilsulfóxido seco (15 mL) e tratado com hidrogenofosfato de dipotássio (3,40 g, 19,8 mmol) e 3,4-difluoronitrobenzeno (1,60 g, 1,10 mL, 9,9 mmol) à temperatura ambiente sob N2. Depois de se agitar 16 horas a esta temperatura, a análise TLC (hexano/acetato de etilo 2:1) revelou que a reacção estava essencialmente completada. A mistura reaccional foi transferida para um funil separador juntamente com diclorometano (100 mL) e água (150 mL). Após agitação, a fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi re-extractada com diclorometano e os extractos orgânicos combinados lavados com água, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob vácuo para dar um óleo. A cromatografia em sílica gel, eluíndo com hexano/acetato de etilo 3:1, originou, após concentração das fracções apropriadas, 2,15 g (98%) do composto do título sob a forma de um sólido côr-de-laranja com p.f. 109-110°C e EM(EI) 226 (M+).

Passo 2: 4-f3-í(terc-butildimetilsilil)oxn-3-metil-1-azetidinil1-3-fluoronitrobenzeno

Uma solução de 3-fluoro-4-(3-hidroxi-3-metil-1-azetidinil)nitrobenzeno (1,80 g, 8,0 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida seca (15 mL) foi arrefecida até 0°C com um banho de gelo e em seguida tratada com imidazol (0,572 g, 8,4 mmol) e cloreto de terc-butildimetilsililo (1,30 g, 8,4 mmol) sob N2. A mistura reaccional foi agitada durante a noite com dissipação gradual do banho de arrefecimento. A mistura reaccional foi então transferida para um funil separador, juntamente com água e hexano/éter dietílico 1:1. Após agitação, as camadas foram separadas e a fase aquosa re-extractada com hexano/éter dietílico 1:1 adicional. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob vácuo para dar um óleo. A cromatografia em sílica gel, eluíndo com 3% éter dietílico/hexano e em seguida hexano/acetato de etilo 1:1, originou, após concentração das fracções apropriadas, 0,536 g do álcool de partida e 1,90 g (70%) do composto do título sob a forma de um sólido amarelo brilhante com p.f. 98-99,5°C e EM(EI) 340 (M+).

Passo 3: N-(carbobenziloxh-4-r3-r(terc-butildimetilsilil)oxi1-3-metil-1- azetidinin-3-fluoroanilina

Uma solução de 4-[3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-3-metil-1-azetidinil]-3-fluoronitrobenzeno (1,70 g, 5,0 mmol) em metanol/tetra-hidrofurano 2:1 (30 mL) foi desgaseificada por evacuação e enchimento repetidos com N2 e em seguida tratada com 10% paládio/carbono (0,170 g) sob N2. Foi adicionado formato de 49 87 111 ΕΡ Ο 788 498/ΡΤ amónio sólido, a mistura reaccional foi desgaseificada uma última vez, e a mistura foi arrefecida com um banho de gelo devido à observação de uma exotermia. A cor da mistura reaccional mudou de amarelo para incolor. A análise TLC (hexano/acetato de etilo 2:1) revelou que a redução estava completa. A mistura reaccional foi filtrada em Celite® e o filtrado foi concentrado sob vácuo para dar o intermediário anilina sob a forma de um sólido que foi imediatamente dissolvido em acetona/água 1:1, arrefecido a 0°C com um banho de gelo, e tratado com bicarbonato de sódio (0,840 g, 10,0 mmol) e em seguida cloroformato de benzilo (0,938 g, 0,785 mL, 5,5 mmol). A mistura reaccional foi deixada agitar durante a noite sob N2 com dissipação gradual do banho de arrefecimento. Após um total de 16 h, a mistura reaccional foi transferida para um funil separador juntamente com diclorometano (100 mL). Após agitação, a fase orgânica foi separada, lavada com água, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um óleo em bruto. A cromatografia em sílica gel, eluíndo com hexano/acetato de etilo 9:1, originou, após concentração das fracções apropriadas, 1,68 g (76%) do composto do título sob a forma de uma goma com EM(EI) 444 (M+).

Passo 4: (RHr3-r4-í3-IYterc-butildimetilsililk>xi1-3-metil-1-azetidinil1-3-fluorofenill-2-oxo-5-oxazolidinillmetanol

Uma solução de N-(carbobenziloxi)-4-[3-((terc-butildimetilsilil)oxi]-3-metil-1-azetidinil]-3-fluoroanilina (1,60 g, 3,8 mmol) em tetra-hidrofurano seco (20 mL) sob N2 foi arrefecida até -78°C com um banho de gelo seco/acetona e tratada com n-butil-lítio (2,40 mL de uma solução 1,55 M em hexano, 3,8 mmol) via seringa. Após 5 min a esta temperatura, foi adicionado (R)-glicidilbutirato (0,548 g, 0,538 mL, 3,8 mmol). Quando a adição estava completa, o banho de arrefecimento foi removido e a mistura reaccional foi deixada aquecer até à temperatura ambiente sob N2. Após 2 h a esta temperatura, a análise TLC (hexano/acetato de etilo 2:1) revelou que o derivado de partida Cbz tinha sido consumido. A mistura reaccional foi concentrada sob vácuo e o resíduo dissolvido em acetato de etilo, lavado com água e salmoura, seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado sob vácuo para dar um produto em bruto. A cromatografia em sílica gel, eluíndo com 30% acetato de etilo/diclorometano, originou, após concentração das fracções apropriadas, 1,10 g (71%) da 5-(hidroximetil)oxazolidinona do título sob a forma de um sólido branco com p.f. 143,5-144,5°C e EM(EI)410 (M+).

87 111 ΕΡ Ο 788 498/ΡΤ

Passo 5: (RH344-r3-f(terc-butildimetilsilil)oxil-3-metil-1-azetidiniri-3-fluoro-fenil1-2-oxo-5-oxazolidinil1metil1metanossulfonato

Uma solução de (R)-[3-[4-[3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-3-metil-1-azetidinil]-3-fluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metanol (1,00 g, 2,43 mmol) em diclorometano seco (15 mL) foi arrefecida até 0°C com um banho de gelo e tratada com trietilamina (0,295 g. 0,406 mL. 2,92 mmol) e em seguida com cloreto de metanossulfonilo (0,321 g, 0,217 mL, 2,80 mmol) sob N2. Após 2 h a 0°C, a análise TLC (5% metanol/clorofórmio) revelou que a reacção estava completada. A mistura reaccional foi transferida para um funil separador juntamente com mais diclorometano (75 mL). A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico 0,5 N, bicarbonato de sódio aquoso saturado, água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo para dar 1,03 g (94%) do composto do título sob a forma de um sólido branco com p.f. 113-115°C e EM(EI) 488 (M*).

Passo 6: (R)-fí3-r4-f3-r(terc-butildimetilsilil)oxi1-3-metil-1-azetidinin-3-fluoro-fenil1-2-oxo-5-oxazolidinillmetillazida

Uma solução de (R)-[[3-[4-[3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-3-metil-1-azetidinil]-3-fluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]metanossulfonato (0,960 g, 2,10 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida seca (20 mL) sob N2 foi tratada com azida de sódio (0,273 g, 4,2 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi aquecida a 70°C durante 3 h e em seguida arrefecida à temperatura ambiente. A análise TLC (5% metanol/clorofórmio) neste momento revelou que a reacção estava completada. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo tomado em diclorometano (100 mL) e água. A fase orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo para dar 0,820 g (90%) do composto do título sob a forma de um sólido branco com p.f. 127-128°C e EM(EI) 435 (M+).

Passo 7: (S)-N-íí3-f4-f3-í(terc-butildimetilsilinoxi1-3-metil-1-azetidinil1-3-fluoro-fenin-2-oxo-5-oxazolidinil1metil1acetamida

Uma solução de (R)-[[3-[4-[3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-3-metil-1-azetidinil] 3-fluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinillmetil]azida (0,750 g, 1,72 mmol) em acetato de etilo (20 mL) foi desgaseificada por evacuação e enchimento repetidos com N2. A solução foi então tratada com 10% paládio/carbono (0,075 g) sob uma corrente de N2. A atmosfera foi substituído por H2 (balão) por evacuação e enchimento 51 ΕΡ Ο 788 498/ΡΤ repetidos e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente. A análise TLC (5% metanol/clorofórmio) após 6 h revelou que a redução estava completa. A mistura reaccional foi filtrada em Celite® e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano seco (10 mL), arrefecido a 0°C com um banho de gelo, e tratado com piridina (0,680 g, 0,696 mL, 8,60 mmol) e anidrido acético (0,263 g, 0,243 mL, 2,58 mmol). O banho de arrefecimento foi removido e a mistura reaccional agitada à temperatura ambiente sob N2. Após 3 h, a mistura reaccional foi transferida para um funil separador juntamente com diclorometano (100 mL). A mistura foi lavada com ácido clorídrico a 10%, bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. A cromatografia radial em sílica gel, eluíndo com 3% e em seguida 5% metanol/clorofórmio, originou, após concentração das fracções apropriadas, 0,643 g (83%) do composto do título sob a forma de um sólido branco com p.f. 137-138°C e EM(EI) 451 (M+).

Passo 8: (S)-N-íí3-í3-fluoro-4-(3-hidroxi-3-metil-1-azetidiniljfenin-2-oxo-5- oxazolidiniNmetinacetamida

Uma solução de (S)-N-[[3-[4-[3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-3-metil-1-azetidinil]-3-fluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida (0,550 g, 1,22 mmol) em acetonitrilo (20 mL) numa garrafa de polipropileno foi tratada com ácido fluorídrico aquoso a 40% (5 mL) à temperatura ambiente. Após 16 h. a análise TLC (5% metanol/clorofórmio) revelou que a desprotecção estava essencialmente completa. A mistura reaccional foi transferida para um balão Erlenmeyer juntamente com algum diclorometano (150 mL). A mistura agitada foi cuidadosamente tratada com carbonato de sódio saturado aquoso (300 mL, libertação de gás). Após a libertação de gás ter cessado, a mistura foi transferida para um funil separador e as fases foram separadas. A fase aquosa foi neutralizada para pH 7 pela adição de ácido clorídrico 6 N e extractada com diclorometano. Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob vácuo. A cromatografia radial em sílica gel, eluíndo com 5% metanol/clorofórmio, originou, após concentração das fracções apropriadas, 0,374 g (91%) do agente antibacteriano oxazolidinona do título sob a forma de um sólido branco com p.f. 152-153°C e EM(EI) 337 (M+). 52 87 111 ΕΡ Ο 788 498/ΡΤ

Exemplos de Pirrolidinil-Feniloxazolidinonas EXEMPLO 8: (SVN-ll3-l4-n-Aza-5.5-dimetil-4.6-dioxabiciclor3.3.0loctan-1-il)-3-fluorofenin-2-oxo-5-oxazolidininmetil1acetamida: 3-Fluoro-1-nitro-4-(2.5-di-hidropirril)benzeno:

Uma solução de 2,30g (14,47mmol) de 2,4-dinitrofluorobenzene e 5,04g (28,93mmol) de fosfato de potássio dibásico em 30mL de DMSO foi tratada com 1,0g (14,47mmol) de 3-pirrolina, seguida de aquecimento a 60°C durante 24h. A solução foi arrefecida e diluída com 100 mL de clorofórmio seguida de extracção com água (5x75mL). A secagem (Na2S04) e concentração em vácuo originou um sólido amarelo que foi recristalizado em acetato de etilo-hexano quente para proporcionar 2,58g (86%) do composto do título sob a forma de prismas amarelos, p.f. 132-134°C. 3-Fluoro-1 -nitro-4- (cis-3.4-di-hidroxipirrolidinih-benzeno:

Uma solução de 1,25g (6,02mmol) do composto anterior e 881 mg (7,52mmol) de N-óxido de N-metilmorfolina em 60mL de acetona e 13mL de água foi tratada com 4mL de uma solução a 2,5% de tetróxido de ósmio em álcool terc-butílico seguida de agitação à temperatura ambiente durante 24h. A solução com 500mg de bissulfito de sódio, 2g de-magnesol, e 10mL de água seguida de agitação durante 20min. A mistura foi filtrada em celite, lavando o bolo de filtrado com acetona. O filtrado foi concentrado sob vácuo e diluído com 100mL de acetato de etilo e 150mL de água. A camada aquosa foi extractada com acetato de etilo (3x100mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) e concentradas sob vácuo para dar um sólido amarelo. Este material foi recristalizado em acetona-hexano quente para proporcionar 1,33g (91%) do composto do título sob a forma de um sólido amarelo, p.f. 151-153°C. 1-M-aza-5.5-dimetil-4.6-dioxabicicloí3.3.01octan-1-ilV2-fluoro-4-nitrobenzeno (3):

Uma solução de 1,27g (5,24mmol) do diol anterior em 10mL de dimetilformamida foi tratada com 1,09g (1,3mL, 10,49mmol) de 2,2-dimetoxipropano e alguns cristais de ácido p-toluenossulfónico, seguida de agitação à temperatura ambiente durante 24h. A solução foi diluída com 50mL de

87 111 ΕΡ Ο 788 498/ΡΤ 53 clorofórmio e extractada com água (5x30mL). A secagem (Na2S04) e concentração em vácuo originou 1,45g (98%) do composto do título sob a forma de um sólido amarelo, suficientemente puro para utilização posterior. Uma amostra analítica foi obtida por recristalização em acetona-hexano quente, p.f. 113-114°C. 1-f 1 -aza-5.5-dimetil-4.6-dioxabiciclof3.3.01octan-1 -i0-2-fluoro-4-(fenilmetoxicarbonihaminobenzeno:

Uma solução de 1,45g (5,14mmol) do composto anterior em 50mL de tetra-hidrofurano foi tratada com 260mg de 10% paládio sobre carbono seguida de hidrogenação a uma atmosfera durante 3h. O vaso de reacção foi purgado com azoto e tratado com 20mL de solução saturada de bicarbonato de sódio seguida de arrefecimento a 0°C e adição de 1,75g (1,47mL, 10,27mmol) de cloroformato de benzilo. A solução foi agitada a 0°C durante 30min seguida de aquecimento até à temperatura ambiente durante 18h. A mistura foi diluída com 50mL de acetato de etilo e 50mL de água e filtrada em celite lavando o bolo de filtrado com acetato de etilo. As camadas de filtrado foram separadas e a fase orgânica foi extractada com 50ml_ de água e 50ml_ de solução saturada de cloreto de sódio. A secagem (Na2S04) e concentração em vácuo originou um sólido púrpura clara que foi recristalizado em acetato de etilo-hexano quente para proporcionar 1,56g (79%) do composto do título sob a forma de cristais brancos finos . 1H RMN (CDCI3): δ 7,39, 7,25, 6,93, 6,67, 5,19, 4,80, 3,73, 2,97, 1,53, 1,37. (RH3-í4-( 1 -Aza-5.5-dimetil-4.6-dioxabiciclof3.3.0loctan-1 -i0-3-fluorofenil1-2-oxo-5-oxazolidininmetanol (5):

Uma solução de 1,36g (3,52mmol) do derivado Cbz do composto anterior em 48mL de tetra-hidrofurano a -78°C foi tratada gota a gota com 2,41 mL (1,6M, 3,87mmol) de n-butil-lítio em hexano, seguida por agitação a -78°C durante 30min. A solução foi então tratada com 558mg (0,55mL, 3,87mmol) de (R)-(+)-glicidilbutirato puro, seguida de aquecimento a 0°C durante 30min e em seguida até à temperatura ambiente durante 18h. A solução foi então arrefecida a 0°C e tratada com 4mL de solução aquosa saturada de cloreto de amónio, seguida de diluição com 200mL de diclorometano e extracção com água (2 x 50mL) e solução saturada de cloreto de amónio (50ml_). A secagem (Na2S04) e concentração em vácuo originou a sólido castanho que foi cromatografado em 80g de sílica gel de 230-400 mesh, eluíndo com 2% (v/v) de metanol em diclorometano.

87 111 ΕΡ Ο 788 498/ΡΤ 54

Estes procedimentos originaram 840mg do composto do título sob a forma de um sólido branco-sujo. Ή RMN (CDCI3): δ 7,34, 7,06, 6,71, 4,80, 4,75, 4,01, 3,73, 3,67, 3,56, 2,95, 1,50, 1,36. (SH3-f4-(1-Aza-5.5-dimetil-4,6-dioxabicicloí3.3.01octan-1-il)-3-fluorofenin-2-oxo-5- oxazolidininmetillmetanossulfonato:

Uma solução de 791 mg (2,25mmol) do álcool anterior e 283mg (0,39mL, 2,81 mmol) de trietilamina em 11mL de diclorometano a 0°C foi tratada com 296mg (0,20mL, 2,58mmol) de cloreto de metanossulfonilo, seguida de agitação a 0°C durante 30min. A mistura foi aquecida à temperatura ambiente e diluída com 75ml de diclorometano seguida de extracção com água (2 x 30mL) e com solução saturada de bicarbonato de sódio (30mL). A secagem (Na2S04) e concentração em vácuo originou 810mg (84%) de mesilato do título sob a forma de um sólido branco-sujo suficientemente puro para utilização posterior. 1H RMN (CDCI3): δ 7,36, 7,07, 6,73, 4,90, 4,82, 4,48, 4,41,4,10, 3,89, 3,77, 3,10, 3,02,1,51,1,37. (S1-N-rr3-í4-(1-Aza-5.5-dimetil-4.6-dioxabiciclof3.3.01octan-1-i0-3-fluorofenil1-2-oxo- 5-oxazolidinillmetillacetamida:

Uma solução de 810mg (1,88mmol) do mesilato anterior em 8mL de tetra-hidrofurano-álcool isopropílico 1:1 num tubo de parede espessa re-selável foi tratada com 8mL de hidróxido de amónio. O tubo foi selado e aquecido a 100°C durante 22h. O tubo foi arrefecido e a mistura reaccional foi repartida entre clorofórmio e água. A camada orgânica foi seca (Na2S04) e concentrada sob vácuo para dar 520mg de um sólido de cor bronze, que foi usado dissolvido em 2mL de piridina e tratado com 357mg (0,33mL, 3,50mmol) de anidrido acético seguida de agitação à temperatura ambiente durante 18h. A solução foi diluída com clorofórmio (20mL) e extractada com água (4 x 20mL). A camada orgânica foi seca (Na2S04) e concentrada sob vácuo e o sólido obtido recristalizado em clorofórmio-hexano para proporcionar 350mg (59%) da acetamida do título sob a forma de agulhas branco-sujo, p.f. 195-7°C. 55 87 111 ΕΡ Ο 788 498/ΡΤ EXEMPLO 9: (S)-N-ff3-r4-(3.4-cis-di-hidroxipirrolidinin-3-fluorofenil1-2-oxo-5- oxazolidinillmetillacetamida (9).

Uma solução de 249mg (0,63mmol) do composto preparado no Exemplo 8 em 2mL de tetra-hidrofurano foi tratada com 2mL de solução 2N de ácido clorídrico, seguida de agitação à temperatura ambiente durante 18h. A mistura foi concentrada sob vácuo e o resíduo tratado com 30mL de solução saturada de bicarbonato de sódio. A mistura foi extractada com acetato de etilo (2 x 50mL), seca (Na2S04) e concentrada sob vácuo para dar 110mg de um sólido branco-sujo.

Este material foi submetido a cromatografia radial num prato chromatotron de 2mm eluíndo com 7%(v/v) de metanol em diclorometano. Estes procedimentos originaram 60mg (28%) do diol do título sob a forma de um sólido branco, p.f. 183-189°C (decomposição). EXEMPLO 10: (S1-N-rr3-r4-(3-hidroxipirrolidinil)-3-fluorofenil1-2-oxo-5- oxazolidininmetillacetamida: 3-Fluoro-4-(3-hidroxiPirrolidininnitrobenzeno: A uma solução de 3-pirrolidinol (1,82 g) e 3,4-difluoronitrobenzeno (3,0 g) em dimetilformamida (30 ml) foi adicionado carbonato de potássio (3,94 g). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e em seguida filtrada seguida de lavagem com diclorometano. O filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi cromatografado numa coluna de sílica gel eluíndo com acetato de etilo/hexano com um teor crescente em acetato de etilo (50% a 60%). As fracções apropriadas foram reunidas e concentradas sob pressão reduzida para dar o composto do título (4,83 g); 1H RMN (CD3OD, 270 MHz), δ 0,85 (2H, m), 2,25-2,57 (4H, m), 3,26 (1H, m), 5,47 (1H, t, J=8,6 Hz), 6,62 (1H, dd, J=2,4, 14,0 Hz), 6,69 (1H, dd, J=2,4, 8,6 Hz). 3-Fluoro-4-f3-terc-butildimetilsililoxQpirrolidininnitrobenzeno:

Uma mistura do composto anterior (4,83 g), trietilamina (9,5 ml) e dimetilaminopiridina (2,79 g) em tetra-hidrofurano (100 ml) foi tratada com cloreto de terc-butildimetilsililo (5,15 g) a 0°C. e agitada à temp. ambiente durante 2 dias. A

87 111 ΕΡ Ο 788 498/ΡΤ 56 mistura foi filtrada e o material insolúvel foi lavado com diclorometano. O filtrado combinado foi lavado com salmoura, seco sobre sulfato de sódio e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi cromatogratado numa coluna de sílica gel eluíndo com acetato de etilo/hexano (70/30). As fracções apropriadas foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para dar o composto do título (11) (6,45 g); Ή RMN (CDCI3), δ 0,09 (6H, s), 0,88 (9H, s), 2,02 (2H, m), 3,42-3,78 (4H, m). 4,52 (1H. m). 6,53 (1H. t, J=8,9 Hz). 7.87 (1H. dd. J=2.4. 14.0 Hz). 7.94 (1H, dd, J=2,4, 8,9 Hz). 3-Fluoro-4-í3-terc-butildimetilsililoxi)Dirrolidinil1anilina:

Foi adicionado paládio sobre carbono (10%, 500 mg) a uma mistura do composto anterior (5,0 g) num solvente misto de diclorometano (20 ml) e metanol (100 ml). A mistura foi agitada sob 1 atmosfera de hidrogénio durante 6 h, em seguida filtrada e o paládio sobre carbono foi lavado com metanol e diclorometano. Os filtrados combinados foram concentrados sob pressão reduzida para dar o composto do título (4,52 g); 1H RMN (CDCI3), δ 0,08 (6H, s), 0,88 (9H, s), 1,87 (1H, m), 2,11 (1H, m), 3,05 (1H, m), 3,29 (2H, m), 3,56 (1H, m), 4,48 (1H, m), 6,38 (1H, dd, J=2,4, 8,9 Hz), 6,44 (1H, dd, J=2,4, 14,0 Hz), 6,61 (1H, t, J=8,9 Hz). 1-Benziloxicarbonilamino-4-r3-(terc-butildimetilsililoxnpirrolidinil1-3-fluorobenzeno:

Foi adicionado cloroformato de benzilo (3,0 ml) a uma mistura do composto anterior (4,52 g) e bicarbonato de sódio (1,76 g) em tetra-hidrofurano (50 ml) a 0°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e em seguida filtrada seguida de lavagem com tetra-hidrofurano. Os filtrados combinados foram secos sobre sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi submetido a uma coluna de sílica gel eluíndo com hexano/acetato de etilo (90/10). As fracções apropriadas foi unificadas e concentradas sob pressão reduzida para dar o composto do título (4,40 g); Ή RMN (CDCI3), δ 0,08 (6H, s), 0,88 (9H, s), 1,87 (1H, m), 2,11 (1H, m), 3,05 (1H, m), 3,29 (2H, m), 3,56 (1H, m), 4,48 (1H, m), 5,18 (2H, s), 6,59 (1H, t, J=8,9 Hz), 6,88 (1H, dd, J=2,4, 8,9 Hz), 7,10 (1H, dd, J=2,4, 14,0 Hz), 7,36 (5H, m). 87 111 ΕΡ Ο 788 498/ΡΤ 57

(SVíf3-í4-[3-(terc-butildimetilsililoxi)pirrolidÍnil1-3-fluorofenil1-2-oxo-5- oxazolidinillmetanol:

Uma solução do composto anterior (4,40 g) em tetra-hidrofurano seco (50 ml) foi arrefecida até -78°C sob azoto e tratada com 7,3 ml (1,6 M em hexano) de n-BuLi com agitação durante 5 min. A mistura foi tratada com 1,65 ml de (R)-(+)glicidilbutirato e foi deixada aquecer lentamente até à temperatura ambiente durante a noite. A reacção foi extinta por adição de solução saturada de sulfato de amónio (10 ml) e a mistura foi extractada com diclorometano (3 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi cromatografado numa coluna de sílica gel eluíndo com hexano/acetato de etilo com teor crescente em acetato de etilo (50% a 70%). As fracções apropriadas foram reunidas e concentradas sob pressão reduzida para dar o composto do título (1,44 g); 1H RMN (CDCI3), δ0,08 (6H, s), 0,88 (9H, s), 1,91-2,10 (2H, m), 3,18 (1H, m), 3,39-3,48 (2H, m), 3,63 (1H, m), 3,78 (1H, m), 3,87-4,01 (3H, m), 4,48 (1H, m), 4,66 (1H, m), 6,63 (1H, t, J=9,5 Hz), 7,04 (1H, dd, J=2,4, 9,5 Hz), 7,32 (1H. dd, J=2,4, 14,6 Hz). (S1-r[3-í4-[3-fterc-butildimetilsililoxQpirrolidinin-3-fluorofenil1-2-oxo-5- oxazolidinillmetillmetanossulfonato:

A uma solução do composto anterior (1,44 g) em piridina (10 ml) foi adicionado cloreto de p-toluenossulfonilo (0,88 g) a 0°C com agitação. A mistura foi agitada à temp. ambiente durante a noite. Foi adicionada água (40 ml) lentamente à mistura com agitação e a mistura foi ainda agitada durante 1 h para dar cristais. Os cristais foram recolhidos por filtração, lavados com água e secos a 40°C sob pressão reduzida durante a noite para dar o composto do título (1,96 g); 1H RMN (CDCI3), δ 0,09 (6H, s), 0,88 (9H, s), 1,90-2,08 (2H, m), 2,46 (3H, s), 3,21 (1H, m), 3,40-3,49 (2H, m), 3,65 (1H, m), 3,81 (1H, dd, J=5,9, 8,9 Hz), 4,03 (1H, t, J=8,9 Hz), 4,24 (2H, m), 4,49 (1H, m), 4,80 (1H, m), 6,63 (1H, t, J=9,5 Hz), 6,96 (1H, dd, J=2,4, 9,5 Hz), 7,23 (1H, dd, J=2,4, 14,6 Hz), 7,36 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,79 (2H, d, J=7,8 Hz). 58 58

87 111 ΕΡ Ο 788 498/ΡΤ (S)-N-rf3-r4-r3-(terc-butildimetilsililoxibirrolidinin-3-fluorofenil1-2-oxo-5- oxazolidininmetillacetainida:

Uma mistura do composto anterior (1,96 g) em dimetilformamida (20 ml) foi tratada com azida de sódio (455 mg) e aquecida a 60°C durante a noite. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e o precipitado foi lavado com diclorometano. Os filtrados combinados foram concentrados sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi cromatografado numa coluna de sílica gel eluíndo com hexano/acetona (80/20). As fracções apropriadas foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para dar um composto (1,40 g). Uma solução deste composto em tetra-hidrofurano seco (20 ml) foi tratada com trifenilfosfina (868 mg) e agitada à temp. ambiente durante 2 h. A mistura foi tratada com água (0,5 ml) e agitada a 40°C durante 4 h, e em seguida à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e seca por evaporação azeotrópica com tolueno. O resíduo obtido foi suspenso em diclorometano (20 ml) e tratado com piridina (0,5 ml) e anidrido acético (0,6 ml) a 0°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a uma coluna de sílica gel eluíndo com metanol/diclorometano com teor crescente em metanol (1% to 3%). As fracções apropriadas foram reunidas e concentradas sob pressão reduzida para dar o composto do título (1,502 g); 1H RMN (CDCI3), δ 0,08 (6H, s), 0,88 (9H, s), 1,89-2,09 (2H, m), 2,02 (3H, s), 3,18 (1H, m), 3,36-3,67 (6H, m), 3,71 (1H, dd, J=6,8, 8,9 Hz), 3,99 (1H, t, J=8,9 Hz), 4,48 (1H, m), 4,76 (1H, m), 6,20 (1H, largo, NH), 6,61 (1H, t, J=9,2 Hz), 6,98 (1H, dd, J=2,4, 9,2 Hz), 7,30 (1H, dd, J=2,4, 15,1 Hz). (S1-N-rí3-f4-(3-hidroxipirrolidinilV3-fluorofenil1-2-oxo-5-oxazolidininmetil1acetamida:

Uma mistura do composto anterior (1,50 g) em tetra-hidrofurano seco (8 ml) foi tratada com fluoreto de tetrabutilamónio (6,7 ml; 1,0 M em tetra-hidrofurano) a 0°C e foi deixada aquecer à temp. ambiente, com agitação durante 4 h. A mistura foi tratada com água (50 ml) e extractada com diclorometano (30 ml x 4). A camada orgânica unificada foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a uma coluna de sílica gel eluíndo com acetona/hexano (80/20). As fracções apropriadas foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para dar o composto do título (0,77 g); 1H RMN (DMSO-d6), δ 1,78-2,00 (2H, m), 1,80 (3H, s), 3,12 (1H, m), 3,26-

87 111 ΕΡ Ο 788 498/ΡΤ 59 3,54 (5Η, m), 3,67 (1Η, dd, J=6,8, 8,9 Hz), 4,04 (1H, t, J=8,9 Hz), 4,34 (1H, m), 4,68 (1H, m), 4,91 (1H, d, J=4,1 Hz, OH), 6,72 (1H, t, J=9,7 Hz), 7,07 (1H, dd, J=2,4, 9,7 Hz), 7,38 (1H, dd, J=2,4, 16,2 Hz), 8,23 (1H, t, J=5,7 Hz, NH). EXEMPLO 11: (SVN-(fó-(3-fluoro-4-(3-oxoDirrolidinil)fenil>2-oxo-5- oxazolidinihmetihacetamida. 7-Benzil-7-aza-1.4-dioxaspiro(4.5)nonano: A uma suspensão de 1-N-benzil-3-pirrolidinona (1,92 g) e etilenoglicol (6,81 g) em benzeno (70 ml) foi adicionado mono-hidrato de ácido p-toluenossulfónico (1,93 g). A mistura foi refluxada com remoção azeotrópica de água por meio de uma ratoeira de Dean Stark durante 6 h. Após arrefecimento à temp. ambiente, a mistura foi lavada com bicarbonato de sódio aq. sat. (50 mlx3). A camada aquosa foi então extractada com diclorometano (30 mlx3). As camadas orgânicas foram unificadas, lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para dar o composto do título (1,57 g); 1H RMN (CDCI3), δ 2,06 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,64 (2H, s), 2,66 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,61 (2H, s), 3,89 (4H, m), 7,28 (5H, m). 7-Aza-1.4-dioxaspiro(4.5)nonano.

Foi adicionado hidróxido de paládio sobre carbono (20%, 200 mg) a uma solução do composto anterior (1,57 g) num solvente misto de diclorometano (10 ml) e metanol (20 ml). A mistura foi agitada sob 3kgf/cm2 de hidrogénio durante 2 dias, em seguida filtrada e o hidróxido de paládio sobre carbono foi lavado com metanol e diclorometano. O filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o composto do título (1,38 g); Ή RMN (CDCI3), δ 2,17 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,35 (2H, s), 3,52 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,99 (4H, s). 4-(7-Aza-1.4-dioxaspiro(4.5)nonan-7-in-3-fluoronitrobenzeno:

Seguindo o procedimento geral do Exemplo 9 e fazendo variações não críticas, mas partindo do composto anterior (1,38 g), foi obtido o composto do título (1,50 g), Ή RMN (CDCI3), δ 2,18 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,67 (2H, s), 3,72 (2H, t, J=7,3 Hz), 4,02 (4H, s), 6,53 (1H, t, J=7,3 Hz), 7,88 (1H, dd, J=2,4, 14,0 Hz), 7,94 (1H, dd, J=2,4, 8,9 Hz).

87 111 ΕΡ Ο 788 498/ΡΤ 60 4-f7-aza-1.4-dioxaspiro(4.5)nonan-7-in-3-fluoro-1-(fenilmetoxicarbonilamino)- benzeno:

Seguindo ο procedimento geral do Exemplo 9 e fazendo variações não críticas, mas partindo do composto anterior (1,49 g), foi obtido o composto do título (2,44 g), 1H RMN (CDCI3), δ 2,16 (2H. t. J=6.8 Hz). 3.41 (2H. t. J=6.8 Hz). 3.46 (2H, s), 3,98 (4H, s), 5,18 (2H, s), 6,60 (1H, t, J=9,2 Hz), 6,91 (1H, dd, J=2,4, 9,2 Hz), 7,22 (1H, dd, J=2,4, 14,0 Hz), 7,37 (5H, m). (R)-(3-(3-fluoro-4-(7-aza-1.4-dioxasniro(4.5)nonan-7-il)fenil)-2-oxo-5- oxazolidiniPmetanol:

Uma solução do composto anterior (2,44 g) em dimetilformamida seca (25 ml) foi arrefecida a -78°C sob azoto e tratada com 6,6 ml (1,0 M em tetra-hidrofurano) de bis(trimetilsilil)amida de lítio com agitação durante 5 min. A mistura foi tratada com 0,93 ml de (R)-(-)-glicidilbutirato e foi deixada aquecer lentamente à temp. ambiente, durante a noite. Um pequeno excesso de bis(trimetilsilil)amida de lítio foi extinto por adição de água (5 ml). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e seca por evaporação azeotrópica com tolueno. O resíduo foi suspenso em diclorometano (100 ml) e o material insolúvel foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi então submetido a uma coluna de sílica gel eluíndo com hexano/acetona (50/50). As fracções apropriadas foram reunidas e concentradas sob pressão reduzida para dar o composto do título (1,79 g); 1H RMN (DMSO-d6), δ 2,07 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,35 (4H, sobreposto com sinais devidos ao solvente), 3,50-3,69 (2H, m), 3,78 (1H, dd, J=7,3, 9.2 Hz), 3,92 (4H, s), 4,02 (1H, t, J=9,2 Hz), 4,67 (1H, m), 5,20 (1H, t, J=5,9 Hz, OH), 6,77 (1H, t, J=10,3 Hz), 7,13 (1H, dd, J=2,4, 10,3Hz), 7,46 (1H, dd, J=2,4,16,2 Hz). (R)-N-((3-(3-fluoro-4-(7-aza-1.4-dioxaspiro(4.5)nonan-7-il)fenil)-2-oxo-5- oxazolidinihmetinazida:

Seguindo o procedimento geral do Exemplo 9 e fazendo variações não críticas, mas partindo do composto anterior (1,78 g), foi obtido o composto do título (1,76 g), 1H RMN (CDCI3), δ 2,14 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,44 (3H, s), 3,45 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,49 (2H, s), 3,73-4,13 (2H, m), 3,98 (4H, s), 4,24 (2H, m), 4,80 (1H, m), 6,60

87 111 ΕΡ Ο 788 498/ΡΤ 61 (1 Η, t, J=9,5 Hz), 6,96 (1Η, dd, J=2,4, 9,5 Hz), 7,23 (1H, dd, 2,4, 14,6Hz), 7,36 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,78 (2H, d, J=7,8 Hz). (R)-N-((3-(3-fluoro-4-(7-aza-1.4-dioxasDiro(4.5)nonan-7-il)fenil)-2-oxo-5- oxazolidinil)metil)acetamida:

Seguindo o procedimento geral do Exemplo 9 e fazendo variações não críticas, catalisador de Lindlar (150 mg) foi então adicionado a uma mistura do composto anterior (17) (1,45 g) num solvente misto de diclorometano (10 ml) e metanol (40 ml). A mistura foi agitada sob uma press. atmosférica de hidrogénio durante 2 dias, em seguida filtrada e o catalisador foi lavado com metanol e diclorometano. O filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi suspenso em diclorometano (20 ml) e tratado com piridina (0,3 ml) e anidrido acético (0,7 ml) a 0°C. A mistura foi agitada à temp. ambiente durante a noite e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a uma coluna de sílica gel eluíndo com metanol/diclorometano com teor crescente em metanol (2% a 5%). As fracções apropriadas foram reunidas e concentradas sob pressão reduzida para dar o composto do título (0,72 g); 1H RMN (CDCI3), δ 2,01 (3H, s), 2,16 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,43 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,47 (2H, s), 3,53-3,67 (2H, m), 3,71 (1H, dd, J=6,8, 9,2 Hz), 3,98 (5H, m), 4,75 (1H, m), 6,27 (1H, largo), 6,61 (1H, t, J=9,2 Hz), 6,99 (1H, dd, J=2,4, 9,2 Hz), 7,33 (1H, dd, J=2,4, 15,1 Hz). (S)-N-((3-(3-fluoro-4-(3-oxopirrolidinihfenin-2-oxo-5-oxazolidinil)metil)acetamida:

Uma mistura do composto anterior (610 mg) em acetona (12 ml) e água (3,7 ml) foi tratada com mono-hidrato de ácido p-toluenossulfónico (609 mg) e refluxada durante 3 horas. Após arrefecimento à temp. ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com 5 ml de trietilamina e extractado com diclorometano (30 mlx5). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi submetido a uma coluna de sílica gel eluíndo com hexano/acetona (50/50). As fracções apropriadas foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para dar o composto do título (390 mg); 1H RMN (CDCy, δ 2,03 (3H, s), 2,65 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,47-3,78 (7H, m), 4,02 (1H, t, J=8,9 Hz), 4,76 (1H, m), 6,18 (1H, t, J=5,9 Hz, NH), 6,77 (1H, t, J=9,2 Hz), 7,09 (1H, dd, J=2,4, 9,2 Hz), 7,43 (1H, dd, J=2,4,15,1 Hz). 62 87 111 ΕΡ Ο 788 498/ΡΤ EXEMPLO 12: (S)-N-((3-(3-Fluoro-4-(3-(fenilmetoxiacetilamino)-oinOlidinil)fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil)metil)acetamlda

Passo 1:3-Fluoro-1-nitro-4-(3-trifluoroacetilamino)pirrolidinilbenzeno

Uma solução de 4,49g (20,54mmol) de hidrocloreto de 3- (trifluoroacetilamino)pirrolidina e 2,97g (18,68mmol) de 3,4-difluoronitrobenzeno e 7,16g (41,10mmol) de fosfato de potássio dibásico em 87mL de DMSO foi aquecida a 90°C durante 18h. A mistura foi arrefecida e diluída com 300mL.de acetato de etilo. A solução foi extractada com água (5 x 100mL) e seca (Na2S04). A concentração em vácuo originou um sólido amarelo que foi recristalizado em acetato de etilo-hexano quente para proporcionar 5,0g (84%) do produto do título sob a forma de um sólido cristalino amarelo, p.f. 165-167°C.

Passo 2: 3-Fluoro-1-(fenilmetoxicarbonil)amino-4-(3-trifluoroacetilamino)- pirrolidinilbenzeno

Uma solução de 4,10g (12,76mmol) do composto nitro em 100mL de acetato de etilo foi tratada com 500mg de 10% paládio sobre carbono, seguida de hidrogenação à pressão atmosférica durante 4horas. A mistura foi filtrada em celite lavando o bolo de filtrado com acetato de etilo. O filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em 50mL de acetona e tratado com 75mL de solução saturada de NaHC03 seguida de arrefecimento a 0°C e tratamento com 4,36g (3,64mL, 25,53mmol) de cloroformato de benzilo. A solução foi então aquecida à temperatura ambiente durante 18h. A mistura foi diluída com 200ml acetato de etilo e foi extractada com água (2 x 50mL) seguida de secagem (Na2S04). A concentração em vácuo originou um sólido bege que foi recristalizado em acetato de etilo-hexano quente para proporcionar 4,41g (81%) do derivado Cbz do título sob a forma de agulhas bege claro, p.f. 143-145°C.

Passo 3: 3-Fluoro-1-(fenilmetoxicarbonil)amino-4-(3-(1.3-dimetil-hexa-hidro-2-oxo-1.35-triazin-5-il)pirrolidinil)benzeno

Uma solução de 1,86g (4,37mmol) do derivado Cbz em 36mL de THF foi tratada com 50mL de solução 2N de NaOH seguida de aquecimento em refluxo durante 36h. A solução foi arrefecida e diluída com 50mL de água seguida de extracção com acetato de etilo (4 x 75mL). As camada orgânicas combinadas 87 111 ΕΡ Ο 788 498/ΡΤ 63

foram extractadas com solução saturada de NaCI seguida de secagem (Na2S04) e concentração em vácuo. O óleo âmbar obtido foi dissolvido em 20mL de dioxano e 40mL de tolueno e solução resultante foi tratada com 385mg (4,37mmol) de N,N'-dimetilureia e 5mL de solução aquosa de formaldeído a 37%. A mistura foi aquecida em refluxo até ca. de 5ml de água ter sido recolhida numa ratoeira de Dean-Stark. A solução foi arrefecida e concentrada sob vácuo. O resíduo foi cromatografado sobre 180g de sílica gel de 230-400 mesh, eluíndo com 2%(v/v) de metanol em diclorometano. Estes procedimentos originaram 1,40g (73%) do produto do título sob a forma de cristais brancos finos , p.f. 192-194°C.

Passo 4: (R)-(3-(3-Fluoro-4-(3-( 1.3-dimetil-hexa-hidro-2-oxo-1.3.5-triazin-5- i0pirrolidini0feni0-2-oxo-5-oxazolidini0metanol

Uma solução .de .737mg (1,67mmol) da triazona em 10mL de DMF a -50°C foi tratada com 1,84mL (1,84mmol) de hexametildisilazida de lítio em THF. A solução foi agitada a -50°C durante 5min, seguida de adição de 265mg (0,26mL, 1,84mmol) de (R)-(+)-glicidilbutirato. A solução foi então aquecida à temperatura ambiente durante 18h. A mistura foi concentrada sob vácuo (ca. 0,3mmHg) e o resíduo foi cromatografado sobre 36g sílica gel de 230-400mesh, eluíndo com 3% (v/v) metanol em diclorometano. Estes procedimentos originaram 400mg (59%) do produto do título sob a forma de um sólido branco. 1H RMN (CDCI3): δ 7,36, 7,05, 6,65, 4,72, 4,27, 4,18, 3,95, 3,77, 3,46, 2,88, 2,17, 1,94.

Passo 5: (R)-(3-(3-Fluoro-4-í3-(1.3-dimetil-hexa-hidro-2-oxo-1.3.5-triazin-5- i0pirrolidini0fenil)-2-oxo-5-oxazolidini0metanossulfonato

Uma solução de 395mg (0,97mmol) da oxazolidinona, e 146mg (0,20mL, 1,45mmol) de trietilamina em 5mL de diclorometano a 0°C foi tratada com 471 mg (0,32mL) de cloreto de metanossulfonilo. A solução foi agitada a 0°C durante 30 minutos, seguida de aquecimento à temperatura ambiente. A solução foi tratada com água e a camada aquosa foi extractada com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) e concentradas sob vácuo para dar 460mg (98%) do produto do título sob a forma de um sólido branco-sujo adequado para utilização no próximo passo. Ή RMN (CDCI3): δ 7,33, 7,03, 6,63, 4,89, 4,45,

64 87 111 ΕΡ Ο 788 498/ΡΤ

Passo 6: (S)-N-((3-(3-Fluoro-4-(3-(fenilmetoxiacetilamino)pirrolidininfenil)-2-oxo-5-oxazolidiniQmetil)acetamida

Uma solução de 460mg (0,97mmol) do mesilato em 15mL de álcool isopropílico e 15mL de hidróxido de amónio num tubo selado foi aquecida a 100°C durante 18horas. A mistura foi arrefecida e diluída com água seguida de extracção com clorofórmio. A camada orgânica foi seca (Na2S04) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em 4mL de piridina e tratado com 0,5ml de anidrido acético seguida de agitação à temperatura ambiente durante 18horas. A mistura foi concentrada sob vácuo para dar um óleo que foi dissolvido em clorofórmio e extractado com água. A camada orgânica foi seca (Na2S04) e concentrada sob vácuo para dar 472mg do derivado acetamida, que foi directamente dissolvido em 4mL de solução 1N de HCL seguida de agitação à temperatura ambiente durante 18horas. A mistura foi concentrada sob vácuo e dissolvida em 4mL de acetona e tratada com 2mL de solução saturada de NaHC03 seguida de tratamento com 2l7mg (0. 14mL, 1,18mmol) de cloreto de benziloxiacetilo, seguida de agitação à temperatura ambiente durante 1h. A mistura foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi cromatografado sobre 25g de sílica gel de 230-400 mesh, eluíndo com 2% (v/v) de metanol em diclorometano e em seguida com 3% (v/v) de metanol em diclorometano. Estes procedimentos originaram 189mg (40%) produto derivado benziloxiacetamida sob a forma de um sólido branco. 1H RMN (CDCI3): δ 7,33, 7,02, 6,81,6,68, 6,08, 4,75, 4,60, 4,01,3,71,3,61, 3,34, 2,32, 2,02, 1,91. EXEMPLO 13: (Sí-N-((3-(3-Fluoro-4-(3-(hidroxiacetilaminoÍpirrolidiniUfenilV2-oxo-5-oxazolidiniDacetamida

Continuando a partir do procedimento do Exemplo 12, Passo 6, uma solução de 189mg (0,39mmol) da benziloxiacetamida em 5mL de metanol e 5mL de THF foi tratada com 200mg de 10% paládio sobre carbono seguida de hidrogenação à pressão atmosférica durante 1h. A solução foi diluída com metanol e filtrada em celite, lavando o bolo de filtrado com metanol. O filtrado foi concentrado sob vácuo para dar um óleo, que foi cromatografado em 10g de sílica gel de 230-400 mesh, eluíndo com 7% (v/v) de metanol em diclorometano. Estes procedimentos originaram 95mg (62%) do produto derivado hidroxiacetamida sob a forma de um sólido cor-de-rosa. 1H RMN (CDCI3): 57,41, 7,10, 6,78, 4,77, 4,53, 4,10, 4,00, 3,77, 3,57, 3,32, 2,30,1,99, 1,98. 65 87 111 ΕΡ Ο 788 498/ΡΤ EXEMPLO 14: (S)-N-fr3-Fluoro-4-(cis-3-(metoxicarbonilamino)-4-metilpirroli- dininfenil1-2-oxo-5-oxazolidinil1metinacetamida:

Passo 1: cis-3- (1.1-dimetiletoxicarbonilamino)-4-metilpirrolidina

Uma solução de 1,5g (5,2mmol) de cis-1-fenilmetil-3-(1,1- dimetiletoxicarbonilamino)-4-metilpirrolidina (cf. US 4,753,953) em 50mL de metanol foi tratada com 200mg de Pd(OH)2/C seguida de hidrogenação sob 1 atmosfera de H2 durante 3,5h. A mistura foi filtrada em celite, lavando o bolo de filtrado com metanol. O filtrado foi concentrado sob vácuo para dar um óleo incolor, que foi usado directamente no passo seguinte. 1H RMN (CD3OD) δ 4,85, 4,03,- 3,14, 3,05, 2,66, 2,45, 2,23, 1,46, 0,95.

Passo 2: 3-Fluoro-1 -nitro-4-rcis-3-( 1,1 -dimetiletoxicarbonilamino)-4-metilpirroli-dinillbenzeno

Uma solução do composto anteriormente obtido e 1,8g (10,3mmol) de fosfato de potássio dibásico em 40mL de DMSO foi aquecida a 90°C durante 18h. A mistura foi arrefecida e diluída com 125mL de acetato de etilo, seguida de extracção com água (4 x 75mL). A camada orgânica foi seca (Na2S04) e concentrada sob vácuo para dar 1,75g de um sólido amarelo, suficientemente puro para utilização posterior. EM (EI) m/z 339 (M+), 339, 282, 266, 223, 222, 208, 207, 154, 70, 57.

Passo 3: 3-Fluoro-1 -nitro-ícis-3-f 1.3-dimetil-hexa-hidro-2-oxo-1.3.5-triazin-5-il)-4-metilpirrolidininbenzeno

Uma solução de 1,75g (5,17mmol) do composto anterior em 50mL de ácido trifluoroacético foi agitada à temperatura ambiente durante 18h. A solução foi concentrada sob vácuo e o óleo castanho avermelhado obtido foi dissolvido em acetato de etilo e extractado cautelosamente com solução saturada de NaHC03 (4 x). As camadas aquosas combinadas foram extractadas com acetato de etilo e as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) e concentradas sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em 90mL de tolueno e 45mL de dioxano e tratado com 1,12g (12,7mmol) de Ν,Ν'-dimetilureia e 35mL de formaldeído aquoso, seguida de aquecimento em refluxo durante 2,5h. A mistura foi arrefecida e concentrada sob vácuo. O resíduo foi cromatografado sobre 200g de sílica gel de 230-400 mesh, 66 ΕΡ Ο 788 498/ΡΤ eluíndo com 1-2%(ν/ν) de metanol em clorofórmio. Estes procedimentos originaram 3,65g (86%) do produto desejado sob a forma de um sólido oleoso amarelo. EM (EI) m/z 351 (M1), 223,222,221,208,207, 182, 169, 154, 130, 113.

Passo 4: 3-Fluoro-1 -(fenilmetoxicarbonihamino-ícis-3-( 1.3-dimetil-hexa-hidro-2-oxo-1.3.5-triazin-5-in-4-metilDirrolidininbenzeno

Uma solução de 1,82g (5,17mmol) de em 200mL de THF foi tratada com 750mg de 10% paládio sobre carbono, seguida de hidrogenação sob 45psi de pressão de hidrogénio durante 3h. A mistura foi arrefecida até -20°C seguida de adição de 30mL de solução saturada de NaHC03. A mistura foi então tratada com 1,10g (0,92mL, 6,46mmol) de cloroformato de benzilo, seguida de aquecimento à temperatura ambiente durante 18h. A mistura foi filtrada em celite, lavando o bolo de filtrado com metanol e diclorometano. O filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em diclorometano e extractado com água (3 x 30mL). A secagem (Na2S04) e concentração em vácuo originou uma espuma púrpura que foi cromatografada em 125g de sílica gel de 230-300 mesh, eluíndo com 1-5% de metanol em diclorometano. Estes procedimentos originaram 1,74g (74%) do composto do título sob a forma de uma espuma rígida. 1HRMN (CDCI3) δ 7,34, 6,92, 6,53, 5,18, 4,19, 4,13, 3,69, 3,58, 3,52, 3,41, 3,15, 2,86, 2,37, 1,05.

Passo 5: (RH3-(3-Fluoro-4-(cis-3-( 1.3-dimetil-hexa-hidro-2-oxo-1.3.5-triazin-5-il)-4-metilpirrolidiniHfeniO-2-oxo-5-oxazolidininmetanol

Uma solução de 860mg (1,89mmol) do composto anterior em 25mL de THF a -78°C foi tratada com 1,3ml_ (2,08mmol) de n-butil-lítio em hexano, seguida de aquecimento até -50°C. Depois de se agitar a -50°C durante 20 minutos, foi adicionado 286mg (0,28mL, 1,98mmol) de (R)-(-)-glicidilbutirato A mistura foi aquecida a 0°C durante 30 minutos e em seguida à temperatura ambiente durante 18h. A mistura foi tratada com solução saturada de NH„CI e foi diluída com acetato de etilo e em seguida extractada com água (3 x). A fase aquosa foi extractada com acetato de etilo e as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) e concentradas sob vácuo para dar um óleo castanho. Este material foi cromatografado em 40g de sílica gel de 230-400 mesh, eluíndo com metanol em diclorometano. Estes procedimentos originaram 512mg (64%) do composto do título sob a forma de uma espuma rígida. Ή RMN (CDCI3) δ 7,35, 7,03, 6,60, 4,72, 4,22, 4,14, 3,94, 3,75, 3,70, 3,60, 3,54, 3,43, 3,18, 2,87, 2,39, 1,05. 67 ΕΡ Ο 788 498/ΡΤ

Passo 6: (R)-(3-(3-Fluoro-4-(cis-3-(1.3-dimetil-hexa-hidro-2-oxo-1.3.5-triazin-5-il)-4-metilpirrolidininfenil)-2-oxo-5-oxazolidinil)metanossulfoniloximetano

Uma solução de 1g (2,37mmol) do composto anterior e 480mg (0,66mL, 4,74mmol) de trietilamina em 15mL de diclorometano a 0°C foi tratada com 407mg (0,28mL, 3,56mmol) de cloreto de metanossulfonilo. A solução foi agitada a 0°C durante 1,5h, seguida de aquecimento, diluição com diclorometano e extracção com água (3 x). A camada orgânica foi seca (Na2S04) e concentrada sob vácuo para dar o composto do título. 1H RMN (CDCI3) δ 7,45, 7,02, 6,92, 4,92, 4,50 (1 H), 4,43, 4,23,4,17, 3,91,3,83, 3,65, 3,50, 3,29, 3,11, 2,89, 2,48, 1,12.

Passo 7: (SWN1-((3-Fluoro-4-(cis-3-(1.3-dimetil-hexa-hidro-2-oxo-1.3.5-triazin-5-ih-4-metilpirrolidiniPfeni0-2-oxo-5-oxazolidinil)metiPacetamida

Uma solução do mesilato anterior em 6mL de THF e 6mL de álcool isopropílico foi tratada com 6mL de hidróxido de amónio concentrado. A mistura foi aquecida a 100°C num tubo selado durante 48h. A mistura foi arrefecida e diluída com acetato de etilo e água. A mistura foi extractada com acetato de etilo (2 x). A mistura foi tratada com solução saturada de NaCI e em seguida extractada com clorofórmio (3 x). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) e concentradas sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em 15mL de piridina e arrefecido a 0°C. A solução foi tratada com 0,5mL de anidrido acético, seguida de aquecimento até à temperatura ambiente durante 20h. A mistura foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi cromatografado sobre 75g de sílica gel de 230-400 mesh eluíndo com metanol em diclorometano. Estes procedimentos originaram 934mg (85%) do composto do título sob a forma de uma espuma branca rígida. EM (FAB) m/z 463 (M+H), 464, 463, 462, 461,364, 363, 361,333, 101,44.

Passo 8: (SHN)-((3-Fluoro-4-(cis-3-amino-4-metilpirrolidinihfenin-2-oxo-5- oxazolidiniDmetinacetamida

Uma solução de 875mg (1,89mmol) do composto anterior em 5mL de solução 2N de HCI foi agitada à temperatura ambiente durante 20h. A solução foi concentrada sob vácuo, e o resíduo foi seco por azeotropia com tolueno. Estes procedimentos originaram 662mg (ca. 100%) do composto do título sob a forma de uma espuma âmbar rígida. EM (FAB) m/z 351 (M+H), 427, 352, 351, 350, 349, 255, 68 ΕΡ Ο 788 498/ΡΤ 123, 101, 89, 44. HRMS (FAB) calc. Para C^I-yFN^Oj+H, 351,1832, encontrado 351,1840.

Passo 9: (S)-N-íí3-Fluoro-4-(cis-3-(metoxicarbonilamino)-4-metilDÍrrolidinil)-fenil1-2-oxo-5-oxazolidinillmetillacetamida

Uma solução de 150mg (0,43mmol) do composto anterior em 6mL de acetona e 3mL de água foi tratada com 108mg (1,29mmol) de NaHC03 e arrefecida a 0°C. A solução foi então tratada com 89mg (73μΙ_, 0,95mmol) de cloroformato de metilo. A solução foi então diluída com acetato de etilo e extractada com água (3 x). A secagem (Na2S04) e concentração em vácuo originou um sólido branco, que foi submetido a cromatografia radial num prato chromatotron de 2mm, eluíndo com metanol em diclorometano. Estes procedimentos originaram 155mg (53%) do composto do título sob a forma de um sólido branco. EM (EI) m/z 408 (M+), 409, 408, 364, 334, 333, 318, 289, 276, 215, 56. EXEMPLO 15: (SVN-íí3-Fluoro-4-ícis-3-(hidroxiacetilaminoM-metilpirrolidini0fenil1-2-oxo-5-oxazolidininmetinacetamida.

Passo 1: (S1-N-ff3-Fluoro-4-(cis-3-(fenilrnetoxiacetilarnino)-4-metilpirrolidinil)fenil1-2-oxo-5-oxazolid i nvll metillacetamida

Uma solução de 300mg (0,90mml) da amina (Exemplo 14, Passo 8) em 14mL de acetona e 7mL de água foi tratada com 302mg (3,60mmol) de NaHC03 e arrefecida a 0°C. A solução foi então tratada com 414mg (0,35mL, 2,25mmol) de cloreto de benziloxiacetilo, seguida de aquecimento até à temperatura ambiente durante 72h. A mistura foi diluída com acetato de etilo e água e a camada orgânica foi extractada com água (3 x). A camada orgânica foi seca (Na2S04) e concentrada sob vácuo para dar um óleo castanho. Este material foi cromatografado em 30g de sílica gel de 230-400 mesh, eluíndo com metanol em diclorometano. Estes procedimentos originaram 132mg (30%) do composto do título sob a forma de um sólido branco. 1H RMN (CDCI3) δ 7,57, 7,36, 7,03, 5,98, 4,77, 4,67, 4,63, 4,04, 3,74, 3,70, 3,63, 3,55, 3,45, 3,38, 2,71,2,03, 1,07.

87 111 ΕΡ Ο 788 498/ΡΤ 69

Passo 2: (SVN-ff3-Fluoro-4-(cis-3-(hidroxiacetilamino)-4-metilpirrolidininfenill-2-oxo-5-oxazolidininmetillacetamida

Uma solução de 107mg (0,21 mmol) do composto anterior em 25mL de metanol foi tratada com 100mg de 10% paládio sobre carbono seguida de hidrogenação a uma atmosfera durante 72h. A mistura foi filtrada em celite, e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia radial num prato chromatotron de 2mm, eluíndo com metanol em diclorometano. Estes procedimentos originaram 24mg (8%) do composto do título sob a forma de um sólido bege claro. EM (EI) m/z 408 (M+), 408, 334, 333, 318, 289, 215, 70, 57, 56, 55. EXEMPLO 16: (S)-N-rf3-Fluoro-4-( cis-3-t metanossulfonilaminoV4- metilpirrolidini0fenin-2-oxo-5-oxazolidinil1metinacetamida

Uma lama de 200mg (0,57mmol) da amina (Exemplo 14, Passo 8) em 10mL de diclorometano foi tratada com 144mg (0,20mL, 1,43mmol) de trietilamina, seguida de arrefecimento da solução resultante a 0°C. A mistura foi tratada com 83mg (56pL, 0,73mmol) de cloreto de metanossulfonilo, seguida de aquecimento à temperatura ambiente durante 18h. A mistura foi diluída com 50mL de acetato de etilo, seguida de extracção com água (3 x 30mL). A camada orgânica foi seca (Na2S04) e concentrada sob vácuo para dar um sólido branco-sujo, que foi submetido a cromatografia radial num prato chromatotron de 2mm, eluíndo com metanol em diclorometano. Estes procedimentos originaram 11 mg (45%) do composto do título sob a forma de um sólido branco. EM (EI) m/z 428 (M+), 429, 428, 384, 300, 280, 238, 236, 177, 70, 56.

R3 R4

OR14 6

R4 0

N

A o

H

OH 7 71 R7 111 ΕΡ Ο 788 498/ΡΤ

ESQUEMA II

12 72 87 111 ΕΡ Ο 788 498/ΡΤ

ESQUEMA III

ΗΙ 87 111 ΕΡ Ο 788 498/ΡΤ 73

ESQUEMA IV

Ο R3

R3 21 (R=H, alquilo C,-C2) 17-21 R3

NH · HCI R3 22

75 87 111 ΕΡ Ο 788 498/ΡΤ

ESQUEMA VI

76 87 111 ΕΡ Ο 788 498/ΡΤ

ESQUEMA VII

87 111 ΕΡ Ο 788 498/ΡΤ 77

ESQUEMA XI

Rv 0 Νk R2 ó yR^kA^R3 R2 o

Ph

Nk R3 /-.O-R3^m^R3 C~(“y™ O-"'

Ph A»

78 87 111 ΕΡ Ο 788 498/ΡΤ

ESQUEMA XII

22 87 111 ΕΡ Ο 788 498/ΡΤ 80

ESQUEMA XIV

ESQUEMA XV

27 2>

82 87 111 ΕΡ Ο 788 498/ΡΤ

ESQUEMA XVII

83 87 111 ΕΡ Ο 788 498/ΡΤ

ESQUEMA XVIII

87 111 EP 0 788 498/PT J 84

Lisboa, .14

Por PHARMACIA & UPJOHN COMPANY - O AGENTE OFICIAL -

tni" ANTÓNIO JOÃO DA CUNHA FERREIRA

Ag. Of. Pr. lnd.

Rua das Flores, 74-4-. i Ό00-195 LISBOA [

Claims (10)

1. 87 111 ΕΡ Ο 788 498/ΡΤ 1/5 Reivindicações 1. Composto de Fórmula estrutural I:

   ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, na qual: Q é seleccionado de entre as estruturas i, ii, iii, iv e v: (a) H ou F, (b) OR7, (c) SR7, (d) NR8R9, (e) CN,

   (f) alcoxicarbonilo 0Γ04, (g) carboxamida,

   87 111 ΕΡ Ο 788 498/ΡΤ 2/5 (h) acilo CrC4opcionalmente substituído com um ou mais dos seguintes: flúor, hidroxi, alcoxi CrC4, aciloxi C1-C4; (i) NHO(alquilo C.-Cg) ou NHOCH2Ph (j) NS02R onde R é alquilo C^ opcionalmente substituído com um ou mais F, Cl, alcoxi ou fenilo; cada um dos R2 é seleccionado independentemente dos outros de entre (a) H ou F, (b) OH, (c) OR onde R é alquilo C^Cg, (d) alquilo CrC4, (e) Ph; cada um dos R3 é seleccionado independentemente dos outros de entre (a) H, (b) alquilo CrC3 que pode ser opcionalmente substituído com F, Cl, hidróxi, alcoxicarbonilo CrC3, aciloxi CrC3, alquiloxi CrC3 ou N(alquilo CrC4)2, (c) fenilo, (d) piridilo; R4 são independentemente um do outro H, OCH3, F ou Cl; R5 é (a) hidrogénio, (b) alquilo C.,-C8 opcionalmente substituído com um ou mais dos seguintes: F, Cl, hidróxi, alcoxi C^Cg, aciloxi C^Cg, (c) cicloalquilo C3-C6, (d) amino, (e) alquilamino C.,-C8, (f) dialquilamino CrC8, (g) alcoxi CrC8; R6 é (a) O, (b) S, (c) NR10, (d) CR11R12, (e) (OR)2, onde R = alquilo CrC6, (f) 0(CH2)mO, (g) (SR)2, onde R = alquilo CrC6, (h) S(CH2)mS, 87 111 ΕΡ Ο 788 498/ΡΤ 3/5 (i) para preencher a valência OH e Η, H e Η, H e F ou F e F; R7 é (a)H, (b) alquilo C^Cg opcionalmente substituído com um ou mais dos seguintes: F, Cl, -CN, hidróxi, alcoxi C^Cg, aciloxi CrCe, alcoxicarbonilo CrCg, fenilo, (c) acilo Ο,-Co opcionalmente substituído com um ou mais dos seguintes: hidróxi, alcoxi C^Cg, aciloxi ^-Cg, (d) alcoxicarbonilo CrC8,

   (e) carboxamida, opcionalmente substituída com um alquilo C.,-C4 ou fenilo no azoto da carboxamida, (f) fenilo, opcionalmente substituído com um ou mais dos seguintes: halogéneo, CN, alcoxi C^Cg, alcoxicarbonilo C^Cg, alquilo ΰΓΰ4 opcionalmente substituído com um ou mais de F ou alcoxi C^Cg·, R8 e R9 são seleccionados independentemente um do outro de entre: (a) H, (b) alquilo CrC8 opcionalmente substituído com um ou mais dos seguintes: F, Cl, -CN, hidróxi, alcoxi C.,-C8, aciloxi CrC8, alcoxicarbonilo C^Cg, fenilo, (c) acilo C^Cg opcionalmente substituído com um ou mais dos seguintes: hidróxi, alcoxi C^Cg, aciloxi C^Cg, amino, acilamino CrC4, amino--acilamino CrC4, (d) benzoílo opcionalmente substituído com um ou mais dos seguintes: F, Cl, hidróxi, alcoxi CrC8, aciloxi C,-Cg, amino, acilamino C1-C4, alcoxicarbonilamino CrC4, (e) alcoxicarbonilo CrCg, benziloxicarbonilo, tercbutoxicarbonilo, (f) carboxamida, opcionalmente substituída com um alquilo CrC4 ou fenilo no azoto da carboxamida, (g) trifluoroacetilo, (h) CO(alquilo CrC6); R10 é (a) H, (b) OR7, (c) NHR7, (d) alquilo C^Cg opcionalmente substituído com fenilo;

   ’4t outro é 87 111 ΕΡ Ο 788 498/ΡΤ 4/5 R11 e R12 são seleccionados independentemente um do outro de entre: (a) H, F, (b) alquilo CrC4 opcionalmente substituído com halogéneo, hidróxi, alcoxi CVC,,, alcoxicarbonilo CrC4, fenilo, (c) acilo C^Cg, (d) alcoxicarbonilo C.,-C4, (e) CN; R17 é (a) O, (b)S; R18 e R19 são seleccionados independentemente um do outro de entre: (a) H, (b) alquilo CrC4 opcionalmente substituído com halogéneo, hidróxi, alcoxi C^C^ (c) OH, (d) alcoxi opcionalmente substituído com hidróxi ou alcoxi C,-' (e) NR8R1, (f) -OC(0)alquilo C^C^ R20 é (a) H, (b) CH3; n é 0 ou 1 e m é 2 ou 3.
2. 2. Composto da reivindicação 1 no qual Q é a estrutura (i).
3. 3. Composto da reivindicação 1 no qual Q é a estrutura (ii).
4. 4. Composto da reivindicação 1 no qual Q é a estrutura (iii).
5. 5. Composto da reivindicação 1 no qual Q é a estrutura (iv).
6. 6. Composto da reivindicação 1 no qual Q é a estrutura (v).
7. 7. Composto da reivindicação 1 no qual cada R4 é flúor.
8. 8. Composto da reivindicação 1 no qual um de R4 é flúor e hidrogénio. 1 Composto da reivindicação 1 no qual R5 é hidrogénio, metóxi ou metilo J 87 111 ΕΡ Ο 788 498/ΡΤ 5/5
9. 10. Composto da reivindicação 1 no qual R6 is oxigénio, 0CH2CH20, HOH ou NOCH3.
10. 11. Utilização de um composto de Fórmula estrutural I da reivindicação 1 para a preparação de um medicamento útil no tratamento de infecções microbianas em animais de sangue quente, incluindo seres humanos, por administração a um paciente de uma quantidade farmaceuticamente eficaz do composto.

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