CZ291847B6 - Antimikrobiální fenyloxazolidinony - Google Patents

Antimikrobiální fenyloxazolidinony Download PDF

Info

Publication number
CZ291847B6
CZ291847B6 CZ19971217A CZ121797A CZ291847B6 CZ 291847 B6 CZ291847 B6 CZ 291847B6 CZ 19971217 A CZ19971217 A CZ 19971217A CZ 121797 A CZ121797 A CZ 121797A CZ 291847 B6 CZ291847 B6 CZ 291847B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
phenyl
oxo
fluoro
mmol
Prior art date
Application number
CZ19971217A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ121797A3 (en
Inventor
Douglas K. Hutchinson
Michael R. Barbachyn
Mikio Taniguchi
Kiyotaka Munesada
Hiroyoshi Yamada
Steven J. Brickner
Original Assignee
Pharmacia Upjohn Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia Upjohn Company filed Critical Pharmacia Upjohn Company
Publication of CZ121797A3 publication Critical patent/CZ121797A3/cs
Publication of CZ291847B6 publication Critical patent/CZ291847B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

L tka vzorce I nebo jej farmaceuticky p°ijateln soli, kde Q je vybr n ze struktur i, ii, iii, iv a v jsou u ite n antimikrobi ln inidla, · inn proti °ad lidsk²ch a veterin rn ch patogen , zejm na gram- pozitivn ch aerobn ch bakteri , v etn mnohon sobn rezistentn ch stafylokok , streptokok a enterokok , jako i proti anaerobn m organism m, jako jsou druhy bakteri a clostridi a kyselin m odoln²m organism m, jako jsou Mycobakterium tuberculosis a jin druhy mycobakteri .\

Description

Oblast techniky
Vynález se tyká nových a užitečných fenyloxazolidinonových sloučenin, obsahujících pyrrolidinylové nebo azetidinylové skupiny. Sloučeniny jsou užitečná antimikrobiální činidla, účinná proti řadě lidských a veterinárních patogenů, včetně gram-pozitivních aerobních bakterií, jako jsou mnohonásobně rezistentní stafylokoky, streptokoky a enterokoky, jakož i proti anaerobním organismům, jako jsou druhy Bakterioides spp. a Clostridia spp., a kyselinám odolným organismům, jako jsou Mycobakterium tuberculosis, Mycobakterium avium a Mycobakterium spp.
Dosavadní stav techniky
Tyto sloučeniny jsou strukturou svého fenyloxazolidinonového kruhu příbuzné sloučeninám popsaným v níže uvedených publikacích stou výjimkou, že předmětné sloučeniny mají mnohonásobně substituované pyrrolidinylové nebo azetidinylové skupiny. Dané sloučeniny jsou jedinečné a mají užitečnou antimikrobiální aktivitu.
WO 93/23384 přihláška popisuje oxazolidinony obsahující substituovanou diazinovou skupinu a jejich použití jako antimikrobiální činidla.
WO 93/09103 přihláška popisuje substituované aryl nebo heteroarylfenyloxazolidinony, které jsou užitečné jako antibakteriální činidla.
WO 90/02744 popisuje 5'-inodolinyl-5beta-amidomethyloxazolidinony, 3-(substituovaný kruh připojený k fenylu)- 5beta-amido-methyloxazolidinony, 3-(substituovaný dusík)-fenyl-5betaamidomethyloxazolidinony, které jsou užitečné jako antimikrobiální činidla.
Jiné odkazy popisující oxazolidinony zahrnují US patenty 4 801 600, 4 921 869, gregory W. A. aj., J. Med. Chem., 32, 1673-81 (1989), gregory W. A. aj., J. Med. Chem., 33, 2569-78 (1990), Wang C. aj., Tetrahedron, 45,1323-26 (1989) a Brittelli aj., J. Med. Chem., 35,1156 (1992).
Evropská patentová publikace EP 352 781 popisuje fenyl a pyridyl substituované fenyloxazolidinony.
Evropská patentová publikace EP 316 594 popisuje 3-substituované styryl oxazolidinony.
Evropská patentová publikace EP 312 000 popisuje fenylmethyl a pyridylmethyl substituované fenyloxazolidinony.
Podstata vynálezu
V jednom aspektu je předmětem tohoto vynálezu sloučenina vzorce I
-1 CZ 291847 B6
(D nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde
Q je vybrán ze struktur i, ii, iii, iv a v:
R' t
1»
R1
M
R1 je a) atom vodíku nebo fluoru,
b)OR
c)SR
d) NR*R9,
e)CN,
f) C1-C4 alkoxykarbonyl,
g) karboxamid
h) C1-C4 acyl případně substituovaný jedním či více fluory, hydroxy, C1-C4 alkoxy, C1-C4 acyloxy;
i) NHOCU-Cs alkyl) nebo NHOCH2Ph, kde Ph je fenyl
j) NSO2R, kde R je Ci-C6 alkyl případně substituovaný jedním či více atomy fluoru, chloru, Ci-Cg alkoxy nebo fenyl, každý R2 je nezávisle vybrán z
a) atomu vodíku nebo fluoru;
b) OH,
c) OR, kde R je Ci-C6 alkyl,
d) C1-C4 alkylu,
e) Ph, kde Ph je fenyl každý R3 je nezávisle vybrán z
-2CZ 291847 B6
a) atomu vodíku
b) C1-C3 alkylu, který může být případně substituovaný atomem fluoru, chloru C1-C3 alkoxykarbonyl, C1-C3 acyloxy, Ci-C3 alkyloxy, nebo N(Ci-C4 alkyl)2,
c) fenyl,
d) pyridyl,
R4 je nezávisle atom vodíku OCH3, atom fluoru nebo chloru,
R5 je
a) vodík,
b) Ci-C8 alkyl případně substituovaný jedním či více z následujících zbytku atomu fluoru, a chloru, hydroxy, Ci-C8 alkoxy, Ci-C8 acyloxy,
c) (C3-C6) cykloalkyl,
d) amino,
e) Ci-C8 alkylamino,
f) Ci-C8 dialkylamino,
g) Ci-C8 alkoxy,
R6 je
a) atom kyslíku
b) atom síry
c) NR10,
d) CRnR12,
e) (OR)2 kde R je Ci-C6 alkyl,
f) O(CH2)mO,
g) (SR)2 kde R je Ci_C6 alkyl,
h) S(CH2)mS,
i) zaplnění valence OH a Η, H a Η, H a F nebo F a F,
R7 je
a) atom vodíku
b) Cj-C8 alkyl případně substituovaný jedním či více z následujících zbytků: atom fluoru, chloru, -CH, hydroxy, C]-C8 alkoxykarbonyl, fenyl,
c) Ci-C8 acyl případně substituovaný jedním či více z následujících zbytku s: hydroxy, Ci-C8 alkoxy, Ci-C8 acyloxy,
d) Ci-C8 alkoxykarbonyl,
e) karboxamid případně substituovaný C1-C4 alkylem či fenylem na dusíku karboxamidu,
f) fenyl, který může být případně substituovaný jedním či více z následujících zbytků: halogen, CN, C1-C3 alkoxy, C1-C3 alkoxykarbonyl, C1-C4 alkyl, případně substituovaný jedním či více fluory nebo C1-C3 alkoxy,
R8 a R9 j sou nezávisle vybrány z
a) atomu vodíku
b) Cj-C8 alkylu případně substituovaného jedním či více z následujících zbytků atomu fluoru, chloru, -CN, hydroxy, Ci-C8 alkoxy, Ci-C8 acyloxy, Ci-C8 alkoxykarbonyl, fenyl,
c) Ci-C8 acylu případně substituovaného jedním či více z následujících zbytků: hydroxy, C[-C8 alkoxy, Ci-C8 acyloxy, amino, C1-C4 acyloamino, amio- C1-C4 acylamino,
d) benzoylu, který může být případně substituovaný jedním či více z následujících zbytků: atom fluoru, chloru, hydroxy, Ci-C8 alkoxy, Ci-C8 acyloxy, amino, C1-C4 acylamino, C1-C4 alkoxykarbonylamino,
-3CZ 291847 B6
e) Ci-C8 alkoxykarbonylu, benzyloxykarbonylu terc.butoxykarbonylu,
f) karboxamidu případně substituovaného C1-C4 alkylem či fenylem na dusíku karboxamidu,
g) trifluoracetylu
h) CO(C!-C6 alkyl),
R10 je
a) atom vodíku,
b) OR7,
c) NHR7,
d) Ci-Cg alkyl případně substituovaný fenylem,
R11 a R12 jsou je nezávisle vybrány z
a) atom fluoru, vodíku,
b) Ci-C4 alkylu případně substituovaného halogenem, hydroxy, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkoxykarbonylem, fenylem,
c) Ci-Cg acylu,
d) C1-C4 alkoxykarbonylu,
e) CN,
R17 je
a) atom kyslíku,
b) atom síry,
R18 a R19 jsou je nezávisle vybrány z
a) atom vodíku,
b) Ci-C4 alkylu případně substituovaného halogenem, hydroxy, C1-C4 alkoxy,
c) OH,
d) C1-C4 alkoxy případně substituovaného hydroxy, C1-C4 alkoxy,
e) NR8R9,
f) -OC(O) C1-C4 alkylu,
R20 je
a) atom vodíku,
b) CH3, n je 0 nebo 1 amje2nebo3.
Jedním aspektem předmětu tohoto vynálezu je sloučenina strukturního vzorce i
-4CZ 291847 B6
V jiném aspektu je předmětem tohoto vynálezu sloučenina strukturního vzorce ii
(ii)
V jiném aspektu je předmětem tohoto vynálezu sloučenina strukturního vzorce iii
(iii)
V dalším aspektu je předmětem tohoto vynálezu sloučenina strukturního vzorce iv
V ještě dalším aspektu je předmětem tohoto vynálezu sloučenina strukturního vzorce v
(v)
-5CZ 291847 B6
Jiný aspekt tohoto vynálezu je zaměřen na způsob léčení mikrobiálních infekcí u lidí nebo jiných teplokrevných živočichů podáváním pacientovi, který to potřebuje, účinného množství sloučeniny vzorce I(i-v) popsané shora. Sloučenina se může podávat ve farmaceutické kompozici buď orálně, parenterálně nebo povrchově. S výhodou je sloučenina podávána v množství od asi 0,1 do asi 100 mg/kg tělesné hmotnosti/den, výhodněji od asi 3,0 do asi 50 mg/kg tělesné hmotnosti/den.
Tento vynález popisuje nové substituované azetidinyl a pyrrolidinyl fenyloxazolidinony vzorce I (jak jsou strukturně představeny vzorci i-v), jak jsou popsané shora. Sloučeniny jsou užitečná antimikrobiální činidla, účinná proti řadě lidských a veterinárních patogenů, zejména gram- pozitivním aerobním bakteriím, včetně mnohonásobně rezistentních stafylokoků, streptokoků a enterokoků, jakož i proti anaerobním organismům, jako jsou bakteroidy a druhy clostridia a kyselinám odolným organismům, jako jsou Mycobakterium tuberculosis a jiné mykobakteriální druhy.
R4 substituenty jsou s výhodou oba fluory a výhodněji fluor a vodík.
R5 substituent je výhodně vodík, methyl, dichloímethyl, hydroxymethyl nebo methoxy. Výhodněji R5 je vodík, methoxy nebo methyl. Nejvýhodněji R5 je methyl.
R6 substituent je výhodně O, O(CH2)2O, NOH a NOCH3.
„Alkyl“ znamená řetězec uhlíkových atomů mající označený počet uhlíkových atomů, který může být buď přímý nebo rozvětvený.
„Alkoxy“ znamená označený počet uhlíkových atomů připojený na kyslík tvořící takové skupiny jako methoxy (-OCH3), ethyloxy butyloxy atd. a jejich izomemí formy.
„Acyloxy“ znamená, že označený počet uhlíkových atomů tvoří organickou kyselinu, kde OH skupina byla odstraněna, jako acetyl, CH3CO-, benzoyl, CřHsCO-.
„Cykloalkyl“ znamená, že označený počet uhlíkových atomů tvoří cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl atd. a jejich izomemí formy.
,JPh“ znamená fenyl. „Karbonyl“ je skupina -C(=O)-. „Amino“ znamená NH2. „Alkylamino“ je jedna vodíková poloha nahrazena alkylem, „diakylamino“ jsou oba vodíky nahrazeny alkylovou skupinou.
„Farmaceuticky přijatelné soli“ jsou kyselé adiční soli, které lze připravit jakýmikoliv způsoby známými v oboru. Typické kyselé adiční soli zahrnují hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, síran, fosforečnan, octan, propionát, laktát, malát, jantaran, vínan, cyklohexansulfamáty, methansulfonáty, ethansulfonáty, benzensulfonáty, toluensulfonáty, fumaráty a jiné farmaceuticky přijatelné protiionty aminů.
Azetidinyl-fenyloxazolidinony:
Preferovaná absolutní konfigurace na C-5 oxazolidinonového kruhu podle vynálezu je představována strukturami i a ii. Tato absolutní konfigurace se nazývá (S) podle Cahn-Ingold-Prelogovy nomenklatury. Je to tento (S)-enantiomer, který je farmaceuticky antibakteriálně aktivní. Racemická směs je užitečná stejným způsobem a pro stejné účely jako čistý (S)-enantiomer s tím rozdílem, že racemické směsi se musí použít dvakrát tolik, aby se dosáhl stejný antibakteriální účinek. Odobmíkovi bude zřejmé, že když je přítomné chirální centruj (R, nikoliv H) v azetidinylovém fragmentu sloučenin vzorců i, ii a iii, pak jsou možné diastereomery. Tyto diastereomery v racemické a enantiomemě obohacené formě také patří do rozsahu tohoto vynálezu.
-6CZ 291847 B6
S výhodou způsob přípravy sloučenin i, ii a iii, v enantiomemě čisté formě je představen ve schématech I-VI. Schémata I-VI obsahují generické strukturní představení pro přípravu různých sloučenin podle tohoto vynálezu soustředěných okolo ústřední cyklické struktury, kde Q je i, ii nebo iii.
Jak je ukázáno ve schématu I, 3-hydroxyazetidinová struktura 1 se může deprotonovat vhodnou bází, například hydridem sodným, ve vhodném rozpouštědle, například tetrahydrofuranu (THF) a pak se alkyluje alkylhalogenidy, například methyljodidem, což dá ethery azetidinu 2 (R13 = alkyl). Pokud je to žádoucí, arylethery azetidinu 2 (R13 = případně substiuovaný fenyl) lze připravit z azetidinolu 1 použití známých postupů (Taylor C. R., Cale A. D. Jr., Stauffer H. F. Jr., US patent 4 956 359, 1990). Benzhydrylová skupina 1 a 2 se odstraní hydrogenolýzou v přítomnosti minerální kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, a v přítomnosti vhodného katalyzátoru, například hydroxidu palladnatého na uhlíku, ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol, což dá azetidiny 3 (R13 = H, alkyl, fenyl). Sloučeniny struktury 3 pak reagují s funkcionalizovaným nitrobenzenem 4 (X = halogen nebo trifluormethansulfonát) v přítomnosti vhodné kombinace báze/rozpouštědlo, například hydrogenfosforečnan draselný v dimethylsulfoxidu nebo Ν,Ν-diizopropylethylamin v acetonitrilu nebo THF a při vhodné teplotě, typicky od teploty okolí do 70 °C, což dá adukt 5. Pokud se požaduje, aby R1 sloučeniny strukturního vzorce i nebo pokročilého meziproduktu byly hydroxy, pak se zavede vhodná ochranná skupina, jako je íerc-butyldimethylsilylová skupina, reakcí 5 (R1 - H) s terc-butyldimethylsilylchloridem v přítomnosti imidazolu ve vhodném rozpouštědle, jako je Ν,Ν-dimethylformamid (DMF) při teplotě okolí, což dá 5 (R13 = terc-butyldimethylsilyl). Odborníkovi bude zřejmé, že tato ochranná skupina je pouze reprezentativní a že lze použít alternativní ochranné skupiny, jak jsou popsány v greene, T. W., Wuts, P. g. M. „Protective groups in Organic Synthesis, druhé vydání, John Wiley and Sons, New York, 1991. Nitroskupina v 5 se pak redukuje katalytickou hydrogenací v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je 10% palladium na uhlíku nebo W-2 Raneyův nikl a ve vhodném rozpouštědle, například THF/H2O. Když se použije tato soustava rozpouštědel, reakční směs se nejprve zfiltruje, aby se odstranil katalyzátor, a filtrát obsahující meziprodukt anilin pak reaguje například s hydrogenuhličitanem sodným a benzyl nebo methylchlorformiátem, což dá odpovídající benzylové (R14 = CH2Ph) nebo methylové (R,4 = CH3) uretanové deriváty 6. Uretany 6 se deprotonují vhodnou bází, jako ne n-butyllithium (n-BuLi), lithiumdiizopropylamid (LDA) nebo lithium bis(trimethylsilylamid), ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran (THF) a při vhodné teplotě, jako je -78 až -40 °C, což dá lithiovaný meziprodukt, který reaguje s komerčně dostupným (-)-(R)-glycidylbutyrátem. Ohřátí na teplotu okolí dá přímo 5-(hydroxymethyl)oxazolidinony 7 v enantiomemě obohacené formě.
Jak je ukázáno ve schématu Π, sloučenina 7 se pak konvertuje na mesylát 8 (R15 = methyl) nebo arylsulfonát 8 (R15 = ArSO2, například p-toluensulfonyl) účinkem například methansulfonylchloridu/pyridinu nebo methansulfonylchloridu /triethylaminu/dichlormethanu nebo p- toluensulfonylchloridu/pyridinu. Vzniklý sulfonátový derivát 8 reaguje se zdrojem azidu, jako je azid sodný či draselný vaprotickém rozpouštědle, jako je Ν,Ν-dimethylformamid (DMF) nebo l-methyl-2-pyrrolidinon, případně v přítomnosti katalyzátoru, jako je 18-crown-6 při teplotě 50 až 90 °C, což dá azid 9. Azid se pak redukuje hydrogenací palladiem na uhlíku nebo platinovým katalyzátorem ve vhodném rozpouštědle, jako je ethylacetát nebo methanol, což dá odpovídající amin 10. Nebo se azid 9 může redukovat reakcí se sloučeninou trojmocného fosforu, jako je trifenylfosfín ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran s následujícím přidáním vody. Meziprodukt amin 10 se může také připravit reakcí ftalimidového derivátu 11 (získaného reakcí sulfonátu 8 s ftalimidem draselným ve vhodném rozpouštědle, například acetonitrilu, při teplotě refluxu) s methylaminem vethanol/H2O při teplotě refluxu. Nebo se amin 10 může připravit přímo z mesylátu 8 amonolýzou s vodným hydroxidem amonným v rozpouštědlové soustavě sestávající z H2O/izopropanolu/THF v uzavřené reakční nádobě ponořené do olejové lázně při 70 až 95 °C. Amin 10 se pak acyluje reakcemi známými odborníkům v oboru, což dá oxazolidinony struktury 12. Například amin může reagovat s chloridem či anhydridem kyseliny v základním rozpouštědle, jako je pyridin při teplotě v rozmezí od -30 do 30 °C, což dá C
-7CZ 291847 B6 acylovanou sloučeninu 12 (R5 = případně substituovaný alkyl). Odborníkovi bude zřejmé, že k aminu 10 se mohou snadno připojit jiné skupiny v rozsahu tohoto vynálezu standardními acylačními technikami, například jak jsou osvětleny v March, J. „Advanced Organic Chemistry, třetí vydání, John Wiley and Sons, New York, 1985, s. 370-375, aby se daly další příklady 12. Pokud se požaduje, aby R13 byl H, pak se připojená ochranná fárc-butyldimethylsilová skupina z vybraných příkladů 12 odstraní za vhodných podmínek, jak jsou popsány v greene, T. W., Wuts, P. g. M. „Protective groups in Organic Synthesis, druhé vydání, John Wiley and Sons, New York, 1991, zejména vodnou kyselinou fluorovodíkovou v acetonitrilu při teplotě okolí, což dá odpovídající alkohol. Sloučeniny struktury 12 (R13 = H, alkyl, případně substituovaný fenyl) představují příklady azetidinem substituovaný oxazolidinonových antimikrobiálních činidel vzorce I, které jsou předmětem tohoto vynálezu.
Azetidin obsahující oxazolidinony strukturního vzorce i, které samy jsou antimikrobiálními činidly strukturního vzorce i, se mohou dále upravit na další sloučeniny strukturního vzorce ii, jak je ukázáno ve schématu ΙΠ. Například 12 (R13 = H) se může oxidovat na odpovídající azetidinon 13 reakcí s katalytickým tetra-n-propylamonium perruthenátem v přítomnosti N-methylmorfolin N-oxidu a molekulárních sít v acetonitrilu/dichlormethanu. Sloučenina 13 je příkladem antimikrobiálního činidla vzorce ii. Ketonová skupina v 13 je schopná další modifikace. Reakce 13 s Lawessonovým činidlem nebo alternativními reagenty, jak jsou popsány v March, J. „Advanced Organic Chemistry, čtvrté vydání, John Wiley and Sons, New York, 1992, s. 893-894, dá odpovídající thioketon 14 (R6 = S). Oximy 14 (například (R6 = NOH aNOCH3) se snadno připraví reakcí 13 například s hydroxylamin hydrochloridem nebo s methoxylamin hydrochloridem v přítomnosti vhodné báze, jako je pyridin, a ve vhodném rozpouštědle, například methanolu při teplotě okolí. Různé hydrazonové deriváty se mohou připravit reakcí 13 s hydrazinem, jak jsou popsány v greene, T. W., Wuts, P. g. M. „Protective groups in Organic Synthesis“, druhé vydání, John Wiley and Sons, New York, 1991, s. 212-213 a March, J. „Advanced Organic Chemistry, čtvrté vydání, John Wiley and Sons, New York, 1992, s. 904-905. Iminy 14 (R6 = N-alkyl nebo N-aryl) se syntetizují, jak je popsáno v March, J. „Advanced Organic Chemistry, čtvrté vydání, J.ohn Wiley and Sons, New York, 1992, s. 896-897. Olefinické deriváty 14 (R6 = CRnR12) se připraví reakcí 13 s různými olefinizujícími činidly, jako jsou ylidy fosforu a podobně, které jsou odborníkovi známé. Reprezentativní příklady jsou popsány v March, J.,,Advanced Organic Chemistry, čtvrté vydání, John Wiley and Sons, New York, 1992, s. 956-963. V případě, kde R6 je CF2, to bude vyžadovat reakci ketonu 13 s (NaO2CCF2Cl) difluorchloracetátem sodným a trifenylfosfátem, jak je popsáno v Tetrahedron Letters 1964, s. 1461. Výsledná olefinická vazba se může redukovat katalytickou hydrogenací nebo jinými způsoby, které jsou odborníkovi známé, aby se získaly příklady strukturního vzorce i. Jiné sloučeniny struktury 14, například cyklické a acyklické ketaly a dithioketaly se mohou připravit reakcí sloučeniny 13 s dioly, dithioly, alkoholy a thioly za podmínek popsaných například v greene, T. W., Wuts, P. g. M. „Protective groups in Organic Synthesis“, druhé vydání, John Wiley and Sons, New York, 1991, s. 177-207. Sloučenina 12 (R13 = H) se také může převést na různé deriváty 15 (R16 = případně substituovaný acyl, alkoxykarbonyl, karboxamid atd.) reakcí 12 s různými karbonylovými deriváty, jako jsou anhydridy, alkyl chlorformiáty, izokyanáty a podobně v přítomnosti vhodných bází a ve vhodných rozpouštědlech, které jsou odborníkovi známé. Sloučeniny 14 a 15 představují příklady oxazolidinonových antimikrobiálních činidel vzorce i a ii.
Schémata IV-VI naznačují způsoby přípravy sloučenin strukturního vzorce i, kde R1 je jiná než OR7. Jak je ukázáno ve schématu IV, mesylát 16, získaný reakcí výchozího azetidinolového materiálu 1 s methansulfonylchloridem v přítomnosti triethylaminu a dichlormethanu, reaguje s různými nukleofily. Například reakce 16 s amoniakem, primárními aminy nebo sekundárními aminy dá 3-aminoazetidiny struktury 17. Podobně reakce 16 sthioláty nebo kyanidy dá adukty 18 a 19. Sloučenina 19 se může redukovat lithiumaluminiumhydridem a podobně na odpovídající
3-(aminomethyl)azetidin 20. Sloučenina 19 se také může převést na karboxylóvý derivát 21. Odborníci mohou také převést karboxylovou skupinu v 21 na odpovídající karboxamid nebo různé acylové skupiny, které po dalším zpracování zahrnují další příklady antimikrobiálních
-8CZ 291847 B6 činidel strukturního vzorce i. Sloučeniny 17 a 20 se také mohou dále N-alkylovat postupy, které jsou odborníkovi známé, včetně reakce 17 a 20 s alkylhalogenidy či tosyláty v přítomnosti vhodné báze. Nebo se vybrané alkylové skupiny mohou připojit na dusík v 17 a 20 způsobem redukční alkylace popsaným v March, J. „Advanced Organic Chemistry“, čtvrté vydání, John Wiley and Sons, New York, 1992, s. 898-900. V případě aminových produktů 17 a 20, kde je přítomná volná NH, je nutné chránit tyto skupiny, aby se umožnil hladký průběh následných reakcí. Aminoskupinu lze konvertovat na odpovídající terc-butylkarbamátové (BOC), benzylkarbamátové (Cbz), trifluoracetamidové nebo fitalimidové deriváty a podobně podle potřeby, jak se popisuje v greene, T. W., Wuts, P. g. M. „Protective groups in Organic Synthesis, druhé vydání, John Wiley and Sons, New York, 1991, s. 309-403. Benzhydrylové ochranné skupiny v 17 a 20 se pak odstraní hydrogenolýzou v přítomnosti vhodného katalyzátoru, například hydroxidu palladnatého na uhlíku a v přítomnosti minerální kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, což dá azetidinový meziprodukt 22 (R1 není OR7).
Schéma V ukazuje zpracování azetidinového meziproduktu 22 na příkladech strukturního vzorce i (R1 není OR7). Chemie je podstatně identická s popsanou ve schématu I. Sloučenina 22 se nejprve konvertuje na nitrobenzenový derivát 23. Redukce a konverze na karbamáty struktury 24 se dosáhne, jak bylo popsáno dříve. Jak je popsáno ve schématu I, meziprodukt 24 se zpracuje na opticky aktivní 5-(hydroxymethyl) oxazolidinon 25. Použití postupů ukázaných ve schématu Π pak dovolí konverzi 25 na sloučeniny struktury 26. Odstranění jakýchkoliv připojených ochranných skupin, například BOC skupin na sloučeninách, kde R1 je amino, se dosáhne způsoby známými odborníkovi, jak jsou třeba popsány v greene, T. W., Wuts, P. g. M. „Protective groups in Organic Synthesis, druhé vydání, John Wiley and Sons, New York, 1991. Vzniklá volná aminoskupina se pak může N-alkylovat nebo N-acylovat, pokud je to žádoucí, což dá další sloučeniny struktuiy 26, které jsou příklady oxazolidinonových antimikrobiálních činidel vzorce
i.
Schéma VI ukazuje variaci chemie popsané ve schématu IV, kde hydroxyazetidinyloxazolidinonový meziprodukt 12 (R13 = OH) se konvertuje na mesylát 27 reakcí methansulfonylchloridu v přítomnostivhodné báze, jako je triethylamin, a ve vhodném rozpouštědle, například dichlormethanu. Stejné nukleofilní náhrady popsané ve schématu IV pro mesylát 16 lze provést s více funkcionalizovaným mesylátem 27, což dá sloučeniny 28-30. Použitím postupů ukázaných ve schématu IV pak 30 se může konvertovat na sloučeniny 31a 32. Sloučeniny 28-32 jsou příklady oxazolidinonových antimikobiálních činidel strukturního vzorce i, které jsou předmětem tohoto vynálezu. Odborníkovi bude zřejmé, že sloučeniny 28-32 jsou pouze reprezentativní příklady a že samy jsou přístupné dalším chemickým modifikacím, což dá další příklady strukturního vzorce i.
Schéma VII ukazuje způsoby přípravy sloučenin strukturního vzorce iii. 2-azetidinony struktury 33 reagují s vhodnou bází, například hydridem sodným, ve vhodném rozpouštědle, například THF, což dá deprotonovaný meziprodukt, který pak reaguje s funkcionalizovaným derivátem nitrobenzenu 4 (X = halogen) na adukt 34. Odborníkovi bude zřejmé, že pro vybrané R18 a R19 substituenty sloučeniny 33 jsou potřebné vhodné ochranné skupiny, jak jsou třeba popsány v greene, T. W., Wuts, P. g. M. „Protective groups in Organic Synthesis, druhé vydání, John Wiley and Sons, New York, 1991. Meziprodukt 34 lze konvertovat kroky ukázanými ve schématech I a Π na sloučeniny struktury 35, které jsou příklady strukturního vzorce iii, které jsou předmětem tohoto vynálezu. Nebo se azetidinyl-substituovaný meziprodukt 36, získaný způsoby ukázanými ve schématech I a Π, oxiduje na odpovídající azetidininon 35 (R17 = O) například katalytickým oxidem rutheničelým v přítomnosti vhodného oxidantů, jako je metaperiodát sodný a ve vhodné rozpouštědlové soustavě, například ethylacetát/voda. Aby se připravily příklady sloučeniny 35, kde R17 je S, vybrané azetidininové meziprodukty reagují s Lawessonovým činidlem nebo podobně.
Příklady azetidinylfenyloxazolidinonů, které se mohou připravit jako část tohoto vynálezu jsou následující:
-9CZ 291847 B6
L (S)-N-((3-((3-fluor-4-(3-methoxy)-l-azetidinyl)fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl)acetamid,
2. (S)-N-((3-((3-fluor-4-(3-hydroxy)-l-azetidmyl)fenyl)-2-oxo-5-oxazolidmyl)methyl)acetamid,
3. (S)-N-((3-((3-fluor-4-(N-(2-fluorethyl)-N—methylamino)-l-azetidinyl)fenyl)-2-oxo5-oxazolidinyl)methyl)-acetamid,
4. (S)-N-((3-((3-fluor-^-{3-oxo-l-azetidinyl)fenyi)-2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl)-acetamid,
5. (S)-N-((3-((3-fluor-4-(3-methoxyimino)-l-azetidmyl)fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl)-acetamid,
6. (S)-N-((3-((3-fluor-4-(3-methoxy-3-methyl-l-azetidmyl)fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl)-acetamid,
7. (S)-N-((3-((3-fluor—4-(3-hydroxy-3-methyl-l-azetidinyl)enyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl)-acetamid,
8. (S)-N-((3-((3-fluor-4-(2-oxo-l-azetidinyl)fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl)-acetamid,
9. (S)-N-((3-((3-fluor-4~(3-hydroxy-2-oxo-l-azetidinyl)fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl)-acetamid,
10. (S)-N-((3-((3-fluor-4-(3-methoxy-2-oxo-l-azetidmyl)fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl)-acetamid,
11. N-((3-((3-fluor-4-(3-methyl-2-oxo-l-azetidinyl)fenyl)-2-oxo-{5 S)-oxazolidinyl)methyl)-acetamid,
12. (S)-N-((3-((3-fluor—4-(3,3-methyl-2-oxo-)-l-azetidinyl)fenyl)-2-oxo-5-oxazolidmyl)methyl)-acetamid,
13. (S)-N-((3-((3-fluor-4-(3-hydroxyimino)-l-azetidinyl)fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl)-acetamid,
14. N-((3-((3-fluor-4-((2R)-methyl)-l-azetidinyl)fenyl)-2-oxo-(5S)-oxazolidinyl)methyl)acetamid,
15. N-((3-((3-fluoiM-((2S)-methyl)-3-oxo-l-azetidinyl)fenyl)-2-oxo-(5S)-oxazolidinyl)methyl)-acetamid,
16. N-((3-((3-fluor-4-(3-(methoxyimmo)-(2R)-methyl-l-azetidinyl)fenyl)-2-oxo-(5 S)-oxazolidinyl)methyl)-acetamid,
17. N-((3-((3-fluor-4-(3-(methoxyimino)-(2S)-methyl-l-azetidmyl)fenyl>-2-oxo-(5S)-oxazolidinyl)methyl)-acetamid,
18. (S)-N-((3-((3-fluor-4-(3-difluormethylen)-l-azetidinyl)fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl)-acetamid,
19. (S)-N-((3-((3-fluor-4-(3-methoxyniethylen)-l-azetidinyl)fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)
-10CZ 291847 B6 methyl)-acetamid,
20. (S)-N-((3-((3-fluor-4-(3-hydroxyacetyl)-l-azetidinyl)fenyl)-2-oxo-5-oxazolidmyl)methyl)-acetamid,
21. (S)-N-((3-((3-fluor-4--(3-methoxyamino)-l-azetidmyl)fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl)-acetaniid,
22. N-((3-((3-fluor-4-(2,4-dimethyl-3-oxo-l-azetidinyl)fenyl)-2-oxo-(5S)-oxazolidinyl)methylj-acetamid,
23. N-((3-((3-fluor-4-(2,4—dimethyl-3-{methoxyimino)-l-azetidinyl)fenyl)-2-oxo-(5S)oxazolidinyl)methyl)-acetamid,
24. N-((3-((3-fluor-4-(2,4-dimethyl-3-(methoxy)-l-azetidmyl)fenyl)-2-oxo-(5S)-oxazolidinyl)methyl)-acetaniid,
25. (S)-N-((3-((3-fluor—4-{(3S)-methoxy-(2R)-methyl-l-azetidinyl)fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl)-acetaniid,
26. (S)-N-((3-((3-fluor-4-((3R)-methoxy-(2S)-methyl-l-azetidinyl)fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl)-acetamid,
27. (S)-N-((3-((3-fluor-4-((3S)-hydroxy-(2R)-methyl-l-azetidmyl)fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl)-acetamid,
28. (S}-N-((3-({3-fluor-4-(3R)-hydroxy-(2S)-methyl-l-azetidmyl)fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl)-acetatnid,
29. (S)-N-((3-((3-fluor-4-(3-fluor-l-azetidinyl)fenyl)-2-oxo-5-oxazoIidinyl)methyl)-acetamid,
30. (S)-N-((3-((3-fluor-4-(3-fluor-(2R)-methyl-l-azetidmyl)fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl)-acetaniid,
31. (S)-N-((3-((3-fluor-4-(3-fluor-(2S)-methyl-l-azetidinyl)fenyl)-2-oxo-5-oxazolidniyl)methyl)-acetamid,
32. (S)-N-((3-((3-fluor-4-((3-hydroxyacetyl)amino)-l-azetidmyl)fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl)-acetamid,
33. (S)-N-((3-((3-fluor-4-(3-methansulfonyl)amino)-l-azetidinyl)fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl)-acetamid,
34. (S)-N-((3-((3-fluor-4-(3-((formy!)amino)-l-azetidiiiyl)feiiyl)-2-oxo-5-oxazolidmyl)methyl)-acetaniid,
5. (S)-N-((3-((3-fluor—4-(3-((acetyl)amino)-l-azetidinyl)fenyl)-2-oxo-5-oxazolidiiiyl)methyl)-acetamid,
36. (S)-N-((3-((3-fluor-4-(3-((methoxykarbonyl)amino)-l-azetidinyl)fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl)-acetamid,
36. (S)-N-((3-((3-fluor—4—(3-((benzyloxykarbonyl)amino)-l-azetidinyl)fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl)-acetamid.
-11 CZ 291847 B6
Pyrrolidinyl-oxazolidinony:
Tento vynález popisuje nové substituované pyrrolidinylfenyloxazolidinony strukturních vzorců iv-v shora. Sloučeniny jsou užitečná antimikrobiální činidla, účinná proti řadě lidských a veterinárních patogenů, zejména gram- pozitivních aerobních bakterií, včetně stafylokoků, streptokoků a enterokoků mnohonásobně rezistentních vůči antibiotikům, jakož i proti anaerobním organismům, jako jsou druhy bakterioides a clostridia, a kyselinám odolným organismům, jako jsou Mycobakterium tuberculosis a jiné druhy mycobakterium.
Nejvýhodnější sloučeniny této série by se připravily jako opticky čisté enantiomery mající (S) konfigurace na C-5 oxazolidinonového kruhu podle Cahn-Ingold-Prelogovy nomenldatury. Opticky čistý materiál by se mohl připravit jednou z řady asymetrických syntéz nebo rezolucí z racemické modifikace selektivní krystalizací soli například racemické modifikace aminového meziproduktu 11 (popsaného ve schématu ΧΠ) s vhodnou opticky aktivní kyselinou, jako je dibenzoylvínan nebo kyselina 10-kamforsulfonová, s následující reakcí s bází, což dá opticky aktivní amin. Ačkoliv se dává přednost (S)-enantiomeru této série, racemická modifikace je také užitečná stejným způsobem jako čistý (S)-enantiomer s tím rozdílem, že racemického materiálu musí být dvakrát tolik, aby se dosáhl stejný antibakteriální účinek. Mimoto odborníkovi bude zřejmé, že když je přítomné chirální centrum v pyrrolidinové skupině sloučenin strukturních vzorců iv a v, pak jsou možné diastereomery. Tyto diastereomery v racemické a konfiguračně obohacené formě také patří do rozsahu sloučenin vzorců iv a v tohoto vynálezu.
Výhodný způsob přípravy pyrrolidinyl fenyloxazolidinonů vzorců iv a v je představen ve schématech XI-XIX. Schémata XI-XIX obsahují generické strukturní představení pro přípravu sloučenin podle tohoto vynálezu soustředěných okolo ústřední cyklické struktury, kde Q je iv nebo v.
Jak je ukázáno ve schématu XI, deriváty struktury 1, buď komerčně dostupné nebo připravené upravenými způsoby z literatury (US 4 754 953) lze chránit diolem, jako je ethylenglykol, za podmínek kyselé katalýzy s azeotropním odstraňováním vody, za vzniku acetalu 2. N-benzylová skupina v 2 se pak odstraní hydrogenolýzou v přítomnosti katalyzátoru ušlechtilého kovu, jako je hydroxid palladnatý na uhlíku, ve vhodném rozpouštědle, což dá pyrrolidinylový derivát 3. Pyrolidinylový derivát 3 pak může reagovat s nitrobenzenovým derivátem 4 (Y = halogen nebo trifluormethansulfonát) ve vhodné kombinaci báze a rozpouštědla, například hydrogenfosforečnanu draselného v imethylsulfoxidu a při vhodné teplotě, typicky od teploty okolí do 90 °C, což dá adukt 5. Nitroskupina v 5 se pak redukuje katalytickou hydrogenací v přítomnosti katalyzátoru, jako je 10% palladium na uhlíku nebo W—2 Raneyův nikl a ve vhodném rozpouštědle, jako je ethylacetát nebo tetrahydrofuran, což dá anilinový derivát 6. Když se použije THF jako rozpouštědlo pro tuto redukci, nemusí se odstraňovat katalyzátor filtrací nebo izolovat anilinový derivát 6, ale reakční nádoba se jen propláchne inertním plynem, jako je dusík a přidá se nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a vzniklá ochlazená směs reaguje buď s benzyl nebo methylchlorformiátem, což dá odpovídající benzyl (R14 = CH2Ph, Ph je fenyl) nebo methyl (R14 = CH3) karbamátové deriváty 7. Kterýkoliv z karbamátových derivátů 7 může být deprotonován liťhnou bází, jako je n-butyllithium, lithiumdiizopropylamid (LDA) nebo lithium(trimethylsilyl)amid (LHMDS), ve vhodném rozpouštědle, jako je IHF, N,N-dimethylformamid (DMF), nebo jejich směsi, a při vhodné teplotě, jako je -78 až -40 °C, což dá lithiovaný meziprodukt, který přímo reaguje s komerčně dostupným (-)-(R)-glycidylbutyrátem. Ohřátí této reakční směsi na teplotu okolí pak dá (hydroxymethyl)oxazolidinony 8 ve vysoce enantiomemě obohacené formě.
Jak je ukázáno ve schématu ΧΠ, sloučenina 8 se může konvertovat na odpovídající mesylát (R15 = methyl) nebo tosylát (R15 = p-CH3C6H5) reakcí s methansulfonylchloridem v přítomnosti triethylaminu nebo pyridinu nebo p- toluensulfonylchloridem v přítomnosti pyridinu. Vzniklý sulfonátový derivát 9 pak může reagovat s azidem alkalického kovu, jako je azid sodný či draselný v aprotickém dipolámím rozpouštědle, jako je DMF nebo N-methylpyrrolidinon (NMP)
-12CZ 291847 B6 případně s katalyzátorem, jako je 18-crown-6 při redukuje na odpovídající amin 11 hydrogenací v přítomnosti palladia, platiny nebo niklového katalyzátoru ve vhodném rozpouštědle, jako je ethylacetát, THF nebo methanol. Nebo se azid 10 může redukovat reakcí s trifenylfosfinem nebo jinými sloučeninami trojmocného fosforu ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran s následujícím přidáním vody. Amin 11 se může také připravit reakcí sulfonátu 9 s ftalimidem draselným v DMF při 40-90 °C nebo refluxujícím acetonitrilu, což dá ftalimid 12, který se pak zbaví ochrany reakcí například svodným methylaminem vrefluxujícím ethanolu, což dá 11. Přímější cesta kaminu 11 je reakce sulfonátu 9 svodným roztokem hydroxidu amonného v rozpouštědlové soustavě z izopropanolu/THF v uzavřené trubici zahřívané olejovou lázní na 75-105 °C. Amin 11 se pak acyluje reakcemi známými odborníkům v oboru, což dá acetylaminomethyloxazolidinony struktury 13. Například amin 11 může reagovat s chloridem či anhydridem kyseliny v přítomnosti báze, jako je pyridin nebo triethylamin, při teplotě v rozmezí od —40 do 40 °C, což dá acylový derivát 13 (R5 = případně substituovaný alkyl). Je zřejmé, že při podobných reakčních podmínkách lze snadno připravit jiné acylové deriváty, jako jsou karbamáty. Nakonec reakce 13 s vodnou kyselinou, jako je p-toluensulfonová kyselina ve vodném acetonu, bude hydrolyzovat acetal, což dá odpovídající karbonylový derivát 14, který představuje příklad pyrrolidinonem substituovaných antimikrobiálních činidel vzorce iv. Odborníkům bude zřejmé, že lze připravit jiná provedení sloučenin vzorce iv z 14. Reakce 14 s Lawessonovým činidlem nebo jinými alternativními reagenty, jako je sirovodík, by daly thioketonový derivát 15 (R6 = S). Oximy 14 (R6 = NOH nebo NOCH3) se snadno připraví reakcí 14 buď s hydroxylamin hydrochloridem nebo s methoxylamin hydrochloridem v přítomnosti báze, jako jsou pyridin nebo acetát sodný v rozpouštědle, jako je methanol. Hydrazonové deriváty (R6 = NNHR12) se mohou připravit reakcí 14 s hydrazinovými deriváty. Podobně iminy (R6 = NR12) se mohou připravit reakcí 14 s primárním aminem. Olefinické deriváty (R6 = CRnR12) se mohou připravit reakcí 14 s různými olefinizujícími činidly, jako jsou ylidy fosforu (Wittigova činidla), estery fosfonátu (Homer-Emmonsova činidla) nebo s jinými činidly, která jsou odborníkovi známa. Je zcela zřejmé, že redukce olefinické vazby katalytickou hydrogenací nebo jinými způsoby dá příklady strukturního vzorce v.
Schémata ΧΠ-XV naznačují přípravu příkladů strukturního vzorce v, kde R1 = OR7, R3 = H a n = 0. Jak je ukázáno ve schématu ΧΙΠ, meziprodukt 1, popsaný ve schématu XI, se redukuje na alkohol 16 reakcí některým z řady standardních hydridových redukčních činidel, jako jsou borohydrid sodný, lithiumaluminiumhydrid a podobně. Benzylová ochranná skupina z 16 se pak může odstranit hydrogenací pomocí katalyzátoru, jako je hydroxid palladnatý nebo 10% palladium na uhlíku, což dá aminoalkohol 17. Zde se musí poznamenat, že některé příklady 17 mohou být komerčně dostupné, avšak musí se uvažovat o možnosti nové syntézy 17, aby se zahrnuly složitější příklady s vysokým antimikrobiálním účinkem. Aminoalkohol 17 se pak může nechat reagovat s nitrobenzenovým derivátem, jako je 4 (Y = halogen nebo trifuormethansulfonát) v přítomnosti vhodné báze, jako je hydrogenfosforečnan draselný ve vhodném rozpouštědle, jako je dimethylsulfoxid při teplotách v rozmezí 40-90 °C, což dá 18. Odborníkovi bude zřejmé, že následující transformace 18 budou vyžadovat, aby se hydroxylová skupina chránila. To lze dosáhnout například přípravou terc-butyldimethylsilyletheru 19 (R= Si(CH2)3t-Bu) reakcí 18 s terc-butyldimethylsilanem v přítomnosti báze, jako je imidazol nebo diizopropylethylamin, případně v přítomnosti 4-dimethylaminopyridinu jako katalyzátoru ve vhodném rozpouštědle, jako je DMF, THF nebo dichlormethan. Nitroskupina v 20 se pak může redukovat hydrogenací v přítomnosti katalyzátoru, jako je 10% palladium na uhlíku nebo W-2 Raneyův nikl v rozpouštědle, jako je THF nebo ethylacetát na anilinový derivát 20. Anilinový derivát 20 se běžně neizoluje, ale přímo reaguje s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a alkylchlorformiátovým derivátem, jako je benzylchlorformiát nebo methylchlorformiát, což dá odpovídající benzyl (R14 - CH2Ph) nebo methyl (R14 = CH3) karbamátový derivát 21. Karbamátové deriváty 21 se pak mohou deprotonovat bází, jako je n-butyllithium, lithiumdiizopropylamid (LDA) nebo lithium(trimethylsilyl)amid (LHMDS), v rozpouštědle, jako je THF nebo DMF, nebo jejich směsi, a při teplotě v rozmezí -78 až -40 °C, což dá lithiovaný derivát, který reaguje s komerčně dostupným (R)-(-)-glycidylbutyrátem. Vzniklá směs se pak ohřeje na teplotu okolí, což dá (hydroxymethyl)oxazolidinony 22.
-13CZ 291847 B6
Odborníkům je známé, že meziprodukty oxazolidinony 22 se mohou použít v řadě způsobů k přípravě různých provedení sloučenin strukturního vzorce iv. Jak ukazuje schéma XIV, oxazolidinony 22 se mohou konvertovat na (acylaminomethyl) oxazolidinony 23 řadou reakcí identických s použitými ke konverzi sloučeniny 8 na sloučeninu 13 ve schématu ΧΠ. Ochranná skupina z 23 (R = Si(CH3)3t-Bu) se může odstranit standardními způsoby, které jsou odborníkovi známé, jako je reakce s tetrabutylamoniumfluoridem vTHF, což dá alkohol 24, který je příkladem sloučenin strukturního vzorce v. Sloučenina 24 se může konvertovat na řadu derivátů 23 (R = R7 = případně substituovaný acyl, alkoxykarbonyl, karboxamid) reakcí s různými karbonylovými deriváty, jako jsou anhydridy, acylchloridy, alkyl a arylchlorformiáty, izokyanáty a podobně při použití vhodných bází a katalyzátorů ve vhodných rozpouštědlech, které jsou odborníkovi známé. Tedy sloučeniny 23 a 24 představují příklady oxazolidinonových antimikrobiálních činidel vzorce v.
Jiné použití oxazolidinonového meziproduktu 22 je popsané ve schématu XV. Jak se ukazuje, 22 (R = Si(CH2)3t-Bu) se může chránit například reakcí s terc-butyldifenylchlorsilanem a s vhodnou bází, jako je diizopropylethylamin, a 4-dimethylaminopyridinem jako katalyzátorem ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan, THF nebo podobně, což dá bis-chráněný derivát 25 (R1 = Si(CH2)3t-Bu, R2 = SiPh2t-Bu). Bis-chráněný derivát 25 se selektivně zbaví ochrany odstraněním terc-butyldimethylsilyl-etherové ochranné skupiny reakcí s kyselinou octovou při použití kosolventu vody a THF v různých poměrech a teplotách v rozmezí 50-100 °C, což dá alkohol 26. Alkohol 26 se může alkylovat na nechráněné hydroxylové skupině reakcí s vhodnou bází, například hydridem sodným, v aprotickém dipolámím rozpouštědle, jako je THF nebo DMF a podobně v přítomnosti alkylhalogenidu, jako je methyljodid nebo jeho substituované deriváty, což dá silyl-ether 25 (R = R7 = přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, R1 = SiPht-Bu). Silylová ochranná skupina v 25 se může odstranit reakcí s tetrabutylamoniumfluoridem v rozpouštědle, jako je THF, což dá alkohol 27 (R = přímý nebo rozvětvený alkyl). Alkohol 27 se pak může konvertovat na (acylaminomethyl) oxazolidinonový derivát 28 (R7 = přímý nebo rozvětvený alkyl) řadou reakcí identických s použitými ke konverzi sloučeniny 8 na sloučeninu 13 ve schématu ΧΠ. (Acylaminomethyl) oxazolidinonový derivát 27 je příkladem oxazolidinonových antimikrobiálních činidel strukturního vzorce v.
Schémata XVI-XIX ukazují přípravu příkladů strukturního vzorce v, kde R1 je substituovaná amino skupina. Schéma XVI ukazuje příklad kde R1 = NHR a n = 0. Jak je ukázáno, aminopyrrolidin 29 buď komerčně dostupný nebo připravený dobře známými způsoby se, buď jako trifluoracetamidový (R = COCF3) nebo terč—butylkarbonylový (R = CO2t-Bu) derivát, hydrogenolyzuje v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je hydroxid palladnatý na uhlíku ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol, aby se odstranila benzylová ochranná skupina, což dá pyrrolidin 30. Pyrrolidin 30 může reagovat s nitroaromatickou sloučeninou, jako je 4 v přítomnosti vhodné báze, jako je hydrogenfosforečnan draselný ve vhodném rozpouštědle, jako je hydrogenfosforečnan draselný ve vhodném rozpouštědle, jako je dimethylsulfoxid (DMSO) nebo DMF, což dá substituční produkt 31. Nitroskupina v 31 se pak redukuje hydrogenací v přítomnosti 10% palladia na uhlíku nebo W-2 Raneyova niklu ve vhodném rozpouštědle, jako je ethylacetát nebo tetrahydrofuran, což dá anilinový derivát 32. Anilinový derivát 32 se běžně neizoluje, ale přímo reaguje s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a derivátem alkylchlorformiátu, jako je benzyl nebo methylchlorformiát, což dá odpovídající benzyl (R14 = CH3) karbamátový derivát 33. Pokud je 33 chráněn acylovým derivátem, je potřeba odstranit ochrannou skupinu vhodnými prostředky známými odborníkům, což dá derivát primárního aminu 34. Amin 34 pak reaguje s derivátem dialkylmočoviny, jako je N,N- dimethylmočovina nebo n,N-dibenzylmočovina v přítomnosti formaldehydu za podmínek ukázaných Knappem aj., což dá buď dimethyl (R = CH3) nebo dibenzyl (R = CH2Ph) triazonový derivát 35. Triazon 35 se pak může deprotonovat bází, jako je n-butyllithium, lithiumdiizopropylamid (LDA) nebo lithium (trimethylsilyl) amid, v rozpouštědle, jako je DMF, nebo směsi THF a DMF, při teplotě v rozmezí -78 až -40 °C, což dá lithiovaný derivát, který přímo reaguje s komerčně dostupným (R)-(-)-glycidylbutyrátem. Vzniklá směs se pak ohřeje na teplotu okolí, což dá (hydroxymethyl)oxazolidinon 36.
-14CZ 291847 B6
Schéma XVH popisuje konverzi triazonového derivátu 36 na sloučeniny vzorce v. Jak se ukazuje, triazonový derivát 36 se může konvertovat na (acylaminomethyl)oxazolidinon 37 stejnými způsoby, jako se použily ke konverzi sloučeniny 8 na sloučeninu 13 ve schématu ΧΠ. Triazonová skupina z 37 se může odstranit hydrolýzou vodnou kyselinou chlorovodíkovou nebo reakcí s nasyceným roztokem chloridu amonného, což dá amin 38. Sloučenina 38 se může konvertovat na řadu karbonylových derivátů 39 (R = případně substituovaný alkyl, alkoxy, alkylamino, atd.) reakcí s různými karbonylovými deriváty, jako jsou anhydridy, acylchloridy, alkyl a arylchlorformiáty, izokyanáty a podobně při použití vhodných bází a katalyzátorů ve vhodných rozpouštědlech, které jsou odborníkovi známé. Mimo to se sloučenina 38 může konvertovat na řadu alkylových derivátů 40 (R = případně substituovaný přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec) reakcí s vhodným aldehydem nebo ketonem v přítomnosti plynného vodíku a katalyzátoru, jako je 10% palladium na uhlíku nebo reagent, jako je kyanoborohydrid sodný v protickém rozpouštědle, jako je methanol. Případně 38 může reagovat s případně substituovaným alkylhalogenidem v přítomnosti báze, jako je uhličitan sodný, ve vhodném rozpouštědle, jako je THF nebo acetonitril, případně v přítomnosti vody. Takto připravené sloučeniny 39 a 40 představují příklady sloučenin vzorce v, kde n = 0.
Schéma XVm popisuje přípravu příkladů sloučenin strukturního vzorce v, kde R3 = H, R1 = NR8R9 a n = 1. Jak je ukázáno, pyrrolidinový derivát 41, dostupný dobře známými způsoby, případně chráněný buď jako trifluoracetamidový (R COCF3) nebo terc.butylkarbonylový (R = CO2t-Bu) derivát, se debenzyluje hydrogenolýzou v přítomnosti katalyzátoru, jako je hydroxid palladnatý na uhlíku, ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol, což dá 42. Pyrrolidin 42 se může nechat reagovat s nitrobenzenovým derivátem 4 v přítomnosti báze, jako je hydrogenfosforečnan draselný, ve vhodném rozpouštědle, jako je dimethylsulfoxid (DMSO), což dá produkt aromatické substituce 43. Arylpyrrolidin 43 se pak redukuje hydrogenaci v přítomnosti katalyzátoru, jako je 10% palladium na uhlíku nebo W-2 Raneyův nikl, v rozpouštědle, jako je ethylacetát nebo tetrahydrofuran, což dá anilinový derivát 44. Anilinový derivát 44 se běžně neizoluje, ale obyčejně přímo reaguje s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a alkylchlorformiatem, jako je benzyl nebo methylchlorformiát, což dá odpovídající benzyl (R14 = CH2Ph) nebo methyl (R14 = CH3) karbamátový derivát 45. Pokud je 45 chráněn jako acylový derivát, je potřeba odstranit ochrannou skupinu vhodnými prostředky známými odborníkům, což dá derivát primárního aminu 46. Amin 46 pak reaguje s derivátem dialkylmočoviny, jako je Ν,Ν'-dimethylmočovina nebo Ν,Ν'-dibenzylmočovina v přítomnosti formaldehydu za podmínek ukázaných Knappem aj., což dá buď dimethyl (R = CH3) nebo dibenzyl (R = CH2Ph) triazonový derivát 47. Triazon 47 se může deprotonovat bází, jako je n-butyllithium, lithiumdiizopropylamid (LDA) nebo lithium (trimethylsilyl) amid, v rozpouštědle, jako je DMF, nebo směsi THF a DMF, při teplotě v rozmezí -78 až —40 °C, což dá lithiovaný derivát, který přímo reaguje s komerčně dostupným (R)-(-)-glycidylbutyrátem. Vzniklá směs se pak ohřeje na teplotu okolí, což dá (hydroxymethyl)oxazolidinon 48.
Schéma XIX popisuje konverzi triazonového derivátu 48 na sloučeniny vzorce v. Jak se ukazuje, triazonový derivát 48 se může konvertovat na (acylaminomethyl)oxazolidinon 49 stejnými způsoby, jako se použily ke konverzi sloučeniny 8 na sloučeninu 13 ve schématu ΧΠ. Triazonová skupina z 49 se může odstranit hydrolýzou vodnou kyselinou chlorovodíkovou nebo reakci s nasyceným roztokem chloridu amonného, což dá amin 50. Amin 50 se může konvertovat na řadu karbonylových derivátů 51 (R = případně substituovaný alkyl, alkoxy, alkylamino, atd.) reakcí s různými karbonylovými deriváty, jako jsou anhydridy, acylchloridy, alkyl aarylchlorformiáty, izokyanáty a podobně, při použití vhodných bází a katalyzátorů, ve vhodných rozpouštědlech, které jsou odborníkovi známé. Mimo to se amin 50 může konvertovat na řadu alkylových derivátů 52 (R = případně substituovaný přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec) reakcí 50 s vhodným aldehydem nebo ketonem v přítomnosti plynného vodíku a katalyzátoru, jako je 10% palladium na uhlíku nebo reagent, jako je kyanoborohydrid sodný, v protickém rozpouštědle, jako je methanol. Případně 50 může reagovat s případně substituovaným alkylhalogenidem v přítomnosti báze, jako je uhličitan sodný, ve vhodném rozpouštědle, jako je THF nebo acetonitril, případně v přítomnosti vody, což dá 52. Takto připravené sloučeniny 51 a 52
I
-15CZ 291847 B6 představují příklady oxazolidinonových antimikrobiálních činidel strukturního vzorce v, kde n=l.
Odborníkovi bude zřejmé, že popsané syntetické způsoby jsou svou povahou jen reprezentativní a že jsou známé alternativní syntetické způsoby, například popsané v citovaných odkazech.
Příklady pyrrolidinylfenyloxazolidinonů, které se mohou připravit jako část tohoto vynálezu jsou následující:
1. (S)-N-[[3-3-fluor-4-(3-oxopynOlidinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid,
2. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(3-oxo-4-methylpyrrolidinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidmyl]methylj-acetamid,
3. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(2,4-dimethyl-3-oxopyrrolidinylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl]methylj-acetamid,
4. (S)-N-[[3“[3-fluor-4-(2,2-dimethyl-3-oxopynOlidmylfenyl]-2-oxo-5-oxazolidmyl]methylj-acetamid,
5. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4,4-dimethyl-3-oxopyrrolidinylfenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methylj-acetamid,
6. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(2,4-dimethyl-3-oxopyrrolidinylfenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methylj-acetamid,
7. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(3-izonitrozopyrrolidmyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidmyl]methyl]acetamid,
8. (S)-N-[[3-[3-fluor—4-{0-methyl-3-izonitrózopyrrolidinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methylj-acetamid,
9. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(3-hydroxypyrrolidinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid,
10. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(cis-3-hydroxy-4-methylpyrrolidinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid,
11. N-[[3-[3-fluor-4-(trans-3-hydroxy-4-methylpynOlidinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methylj-acetamid,
12. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(3-methoxypyrrolidinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid,
13. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(cis-3,4-dihydroxypyrrolidinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinylJmethylj-acetamid,
14. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(trans-3,4-dihydroxypynOlidinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methylj-acetamid,
15. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[3-(hydroxyacetylamino)pynOlidinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyljmethylj-acetamid,
16. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[3-(fenylmethoxyacetylamino)pynOlidinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyljmethylj-acetamid,
-16CZ 291847 B6
17. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(3-(methoxyacetylamino)pyrrolidinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyljmethylj-acetamid,
18. (S)-N-[[3-[3-fluor-^l-(3-(methoxykarbonylamino)pyrrolidinyl)fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid,
19. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(3-{ethoxykarbonylamino)pyrrolidinyl)fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyljmethylý-acetamid,
20. (S)-N-[ [3-[3-fluor-4-(cis-3-(fenylmethoxyacetylamino)pyrrolidinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid,
21. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(cis-3-(hydrOxyacetylamino)pyrrolidinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid,
22. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(cis-3-(methoxyacetylamino)-4-methylpyrrolidinyl)fenyl]-2-oxo5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid,
23. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(cis-3-(methoxykarbonylamino)pyrrolidinyl)-4-methylfenyl]-2oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid,
24. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(cis-3-(ethoxykarbonylaniino)-4—methylpyrrolidinyl)fenyl]-2-oxo5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid,
25. (S)-N-[ [3-[3-fluor-4-(trans-3-(fenylmethoxyacetylamino)-4-methylpyrrolidinyl)fenyl]2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl]-acetamid,
26. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(trans-3-(hydroxyacetylamino)-4-methylpyiTolidinyl)fenyl)-2“ oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid,
27. (S)-N-[[3-[3-fhior-4-(trans-3--(methoxyacetylamino)-4-methylpyrrolidinyl)fenyl]-2oxo-5-oxazolidinyl] methylj-acetamid,
28. (S)-N-[ [3-[3-fluor-4-(trans-3-(methoxykarbonylamino)- 4-methylpyrrolidinyl)fenyl]-2oxo-5-oxazolidinyl] methylj-acetamid,
29. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(trans-3-(ethoxykarbonylammo)—4-methylpyrrolidmyl)fenyl]-2oxo-5-oxazolidinyl] methyl] - acetamid,
30. (S)-N-[[3-[3-fluor—4—(3-(fenylmethoxyacetyl-ammo)methylpyrrolidinyl)fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]methyl]-acetamid,
31. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(3-(hydroxyacetylammo)methylpyrrolidinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid,
32. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(3-(methoxyacetylamino)methylpyiTolidmyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid,
33. (S)-N- [ [3- [3-fluor-4-(3-(methoxykarbonyland.no)methylpyrrolidinyl)fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]methyl]-acetamid,
34. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(3-(ethoxykarbonylamino)methylpynOlidinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid,
-17CZ 291847 B6
5. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(cis-3-(fenylmethoxyacetylamino)methyl-4-methylpyrrolidinyI)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid,
36. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(cis-3-(hydroxyacetylammo)methyl-4-rnethylpyrrolidinyI)fenyl]2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid,
37. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(cis-3-(methoxyacetylamino)methyl-4-methylpyrrolidinyl)fenyl]2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid,
38. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(cis-3-(methoxykarbonylamino)methyl-4-methylpyrrolidinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid,
39. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(cis-3-(ethoxykarbonylamino)methyl-4-methylpynOlidinyl)fenyl]2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid,
40. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(trans-3-(fenyhnethoxyacetylamino)methyl-4-methylpynOlidinyl)fenyl)-2-oxo-5- oxazolidinyl] methylj-acetamid,
41. (S)-N-[[3-[3-fluor-4—(trans-3-(hydroxyacetylamino)methyl-4-methylpyrrolidinyl)fenyl]2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid,
42. (S)-N-[[3-[3-fluor-4~(trans-3-(methoxyacetylamino)methyl-4-methylpyrrolidinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid,
43. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(trans-3-(methoxykarbonylamino)methyl-4-methylpyrrolidinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl)-acetamid,
44. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(frans-3-Hethoxykarbonylammo)methyl-4-methylpyrrolidmyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid,
45. (S)-N-[[3-[3-fluor—4-[trans-3-(fenylmethoxy)acetylamino)-4-hydroxypyrrolidinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid,
46. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(trans-3-(methoxyacetylamino)methyl-4—hydroxypyrrolidinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid,
47. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(trans-3-(methoxykarbonylamino)methyl-4-hydiOxypyiTC>lidinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] methylj-acetamid,
48. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(trans-3-(ethoxykarbonylamino)-4—hydroxypyrrolidinyl)fenyl]-2oxo-5- oxazolidinyljmethylj-acetamid.
Antibakteriální aktivita
Oxazolidinonová antibakteriální činidla podle tohoto vynálezu mají užitečnou aktivitu proti řadě organismů. Aktivita in vitro sloučenin podle tohoto vynálezu může být stanovena řadou standardních testovacích postupů, jako je stanovení minimální inhibiční koncentrace (MIC) agarovým ředěním, jak je popsána v „Methods for Dilution Antimikrobial Susceptibility Tests for Bacteria That grow Aerobically“ (MFT) publikované v lednu 1983 Národním komitétem pro klinické laboratorní standardy, 771 East Lancaster Avenue, Villanova, Pensylvania 19084, USA. Aktivita vybraných sloučenin podle tohoto vynálezu proti Staphylococcus aureus a Streptococcus pneumoniae jsou ukázané v tabulce 1.
-18CZ 291847 B6
Tabulka 1
Minimální inhibiční koncentrace(mikrogram/ml)
Příklad číslo S. aureus UC® 9213 S. pneumoniae UC® 9912
1 4 2
2 4 2
3 16 8
4 1 0,5
5 4 1
6 8 4
7 8 2
8 32 8
9 8 2
10 2 1
11 4 2
12 8 2
13 16 2
14 4 1
15 16 2
16 8 1
vancomycin 1 0,5
Příklady
Azetidinyl-oxazolidinony:
Příklad 1 (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(3-methoxy-l-azetidinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
Krok 1: l-(difenylmethyl)-3-methoxy-l-azetidin
Suspenze hydridu sodného(0,440 g 60% disperze v oleji, 11,0 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (125 ml) pod dusíkem se ochladila ledovou lázní na 0 °C a reagovala s pevným l-(difenylmethyl)-3-azetidinolem (2,393 g, 10,0 mmol) během 5 minut. Po 30 minutovém míchání při 0 °C se přidal jodmethan (1,490 g, 0,654 ml, 10,5 mmol). Když přidávání skončilo, ledová lázeň se odstranila a reakční směs se nechala přes noc ohřát na pokojovou teplotu. Reakční směs se vlila do fosfátového ústoje o pH 7 a extrahovala se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyly solankou, sušily se nad síranem sodným a zfíltrovaly se a koncentrovaly se za sníženého tlaku. Surový produkt se chromatografoval na silikagelu (300 ml), zahuštěném dichlormethanem, s eluci 1-10% gradientem ethylacetát/dichlormethan. Koncentrování vhodných frakcí dalo 2,081 g (82 %) titulní sloučeniny, jako světle žlutý sirup s MS(EI) 253 (M*).
Krok 2: 3-Fluor-4-(3-methoxy-l-azetidinyl)nitrobenzen
Roztok l-(difenylmethyl)-3-methoxy-l-azetidinu (2,000 g, 7,91 mmol) ve 100 ml 25% tetrahydrofuran/ethanolu reagoval s 5 ml 5N HC1 a hydroxidem palladnatým na uhlíku (Pearlmanův katalyzátor 0,500 g). Směs se třepala vParrově aparátu pod 310 kPa vodíku. Po 16 hodinách zbýval podle TLC analýzy (silikagel, 6% acetonitril/chloroform) ještě nějaký výchozí materiál. Přidalo se dalších 0,500 g Pearlmanova katalyzátoru a hydrogenolýza pokračovala dalších 16 hodin, kdy se reakce zdála být úplná. Reakční směs se zfiltrovala přes celit a filtrát se
-19CZ 291847 B6 koncentroval za sníženého tlaku na jantarový olej. Tento materiál se rozpustil v 30 ml dimethylsulfoxidu a reagoval s hydrogenfosforečnanem draselným (6,88 g, 39,6 mmol) a 3,4-difluomitrobenzenem (1,05 ml, 9,49 mmol) při teplotě okolí po 16 hodin, kdy TLC analýza (silikagel, 6% acetonitrol/chloroform) ukázala, že reakce je úplná. Reakční směs se zředila vodou a extrahovala se chloroformem (3x40 ml). Spojené organické extrakty se promyly vodou (3X25 ml) a solankou, sušily se nad síranem sodným, zfiltrovaly se a koncentrovaly se za vakua na surový produkt. Čištění se provedlo chromatografií na silikagelu (100 g) s eluci 0 až 1% gradientem acetonitril/chloroform. Koncentrování vhodných frakcí pak dalo 1,50 g (84 %) titulní sloučeniny jako jasně žluté pevné látky, teplota tání 57,5 až 58 °C a MS(EI) 226 (M*)·
Krok 3: N-(Karbobenzyloxy)-3-fluor-4-(3-methoxy-l-azetidinyl)anilin
Roztok 3-fluor—4-(3-methoxy-l-azetidinyl)nitrobenzenu (1,50 g, 6,64 mmol) v 35 ml 1:1 methanol/tetrahydrofuranu reagoval s 10% palladiem na uhlíku a pak sformiátem amonným (1,26 g, 10,0 mmol) při pokojové teplotě. Po 20 minutách se barva reakční směsi změnila ze žluté na bezbarvou. Reakční směs se zfiltrovala přes celit a filtrát se koncentroval za sníženého tlaku. Získaný olej se hned rozpustil v 25 ml 3:1 aceton/vody a reagoval s uhličitanem draselným (2,75 g, 19,9 mmol) a benzylchlorformiátem (1,31, 8,30 mmol). Po 30 minutách TLC analýza (6% acetonitril/ chloroform) ukázala, že reakce je úplná. Reakční směs se extrahovala chloroformem (3 x20 ml). Sloučené organické extrakty se promyly solankou, sušily se nad síranem sodným, zfiltrovaly se a koncentrovaly se za vakua na purpurový olej. Tento materiál se chromatografoval na silikagelu (100 g) s eluci 1-3% gradientem acetonitril/chloroform. Koncentrování vhodných frakcí pak dalo 1,24 g (56 %) titulní sloučeniny jako bělavé pevné látky, teplota tání 95-96,5 °C a MS(EI) 330 (Nf).
Krok 4: (R)-[3-[3-Fluor-4-(3-methoxy-l-azetidinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methanol
Roztok N-(karbobenzyloxy)-3-fluor-4-(3-methoxy-l-azetidinyl) anilinu (0,865 g, 2,62 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (10 ml) se ochladil na -78 °C v dusíkové atmosféře a reagoval s n-butyllithiem (1,65 ml 1,6 M roztoku v hexanech, 2,65 mmol). Po 15 minutovém míchání při -78 °C reakční směs reagovala s (R)-glycidylbutyrátem (0,374 ml, 2,65 mmol). Chladicí lázeň se pak odstranila a reakční směs se nechala ohřát na pokojovou teplotu. Po 1 hodině se podle TLC reakce považovala za úplnou. Reakční směs se uhasila přidáním nasyceného chloridu amonného (0,50 ml) a koncentrovala se za sníženého tlaku na žlutou pevnou látku. Chromatografie na silikagelu (10 g) s eluci 1-2% gradientem methanol/ chloroform dala po koncentraci vhodných frakcí 0,530 g (68 %) titulní sloučeniny jako bělavé pevné látky, teplota tání 131 až 132 °C a MS(EI) 296 (Nť).
Krok 5: (R)-[[3-[3-[3-Fluor-4-(3-methoxy-l-azetidinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyljmethansulfonát
Roztok (R)-[3-[3-fluor-4-(3-methoxy-l-azetidmyl) fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methanolu (0,492 g, 1,66 mmol) v suchém dichlormethanu (25 ml) v dusíkové atmosféře se ochladil ledovou lázní na 0°C a reagoval s triethylaminem (0,254 ml, 1,83 mmol) a pak s methansulfonylchloridem (0,141 ml, 1,83 mmol). Po 1 hodině při 0 °C TLC analýza (10% methanol/chloroform) ukázala, že reakce je úplná. Reakční směs se promyla vodou a solankou, sušila se nad síranem sodným, zfiltrovala se a koncentrovala se za vakua na bílou pevnou látkou. Chromatografie na silikagelu (100 g) s eluci 1-3% gradientem methanol/chloroform dala po koncentraci vhodných frakcí 0,601 g (97%) titulní sloučeniny jako bílé pevné látky, teplota tání 122,5 až 123,5 °C a MS(EI) 374 (M*).
-20CZ 291847 B6
Krok 6: (R)-[[3-[3-Fluor-4-(3-meťhoxy-l-azetidinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]azid (R) -[[3-[3-flor-4-(3-methoxy-l-azetidinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]methansulfonát (0,508 g, 1,36 mmol) se sloučil sazidem sodným (0,106 g, 1,336 mmol) vN,N-dimethylformamidu (4 ml). Reakční směs se zahřála na 65 °C v dusíkové atmosféře. Po 2 hodinách zbýval podle TLC analýzy (5% methanol/chloroform) ještě nějaký výchozí mesylát. Přidalo se dalších 0,044 g azidu sodného a reakční směs se zahřívala další 1,5 hodiny, kdy TLC analýza ukázala, že reakce je úplná. Reakční směs se zfiltroval a koncentrovala se za vakua. Zbytek se chromatografoval na silikagelu (25 g) s eluci 1-3% gradientem methanol/chloroform. Vhodné frakce se sloučily a koncentrovaly za vakua, což dalo 0,426 g (98 %) titulní sloučeniny jako bělavé pevné látky. Připravil se analytický vzorek rekrystalováním tohoto materiálu z 3:1 ethylacetát/hexanu, což dalo bílou pevnou látku, teplota tání 111 až 112,5 °C a MS(EI) 321 (NT).
Krok 7: (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(3-methoxy-l-azetidinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyljacetamid
Roztok (R)-[[3-[3-fluor-4-(3-methoxy-l-azetidinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]azidu (0,393 g, 1,22 mmol) v 5:1 methanol/dichlormethanu (20 ml) reagoval s 10% palladiem na uhlíku (0,030 g) v proudu dusíku. Atmosféra se nahradila vodíkem (láhev). Po 3 hodinovém míchání pod vodíkem se redukce považovala za úplnou podle TLC analýzy (6% methanol/chloroform). Reakční směs se zfiltrovala přes celit a koncentrovala se za sníženého tlaku. Surový 5-(aminomethyl) oxazolidinon se rozpustil v 15 ml dichlormethanu a reagoval s pyridinem (0,118 ml, 1,46 mmol) a anhydridem kyseliny octové (0,138 ml, 1,46 mmol) a anhydridem kyseliny octové (0,138 ml, 1,46 mmol) v dusíkové atmosféře za pokojové teploty. Po 2 hodinách se reakce považovala za úplnou podle TLC. Reakční směs se promyla vodou a solankou, sušila se nad síranem sodným, zfiltrovala se a koncentrovala se za sníženého tlaku. Chromatografie na silikagelu (50 g) s eluci 1-3% gradientem methanol/chloroform dala po koncentraci vhodných frakcí 0,281 g (68%) titulního antimikrobiálního činidla jako bílé pevné látky. Analytický vzorek, který se připravil rekrystalováním z 2:1 ethylacetát/hexanu, byl bílá pevná látka, teplota tání 160 až 161,5 °C a MS(EI) 337 (NT).
Příklad 2 (S) -N-[[3-[3-Fluor-4-(3-hydroxy-l-azetidinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
Krok 1:3-fluor-4-(3-hydroxy-l-azetidinyl)nitrobenzen l-(difenylmethyl)-3-azetidinol hydrochlorid (2,000 g, 7,29 mmol) se rozpustil v 75 ml methanolu a reagoval s 1,20 ml 6N HC1 (7,29 mmol). Pak se přidal hydroxid palladnatý na uhlíku (0,200 g) v proudu dusíku. Reakční směs se pak třepala v Parrově aparátu pod 276 kPa vodíku. Po 16 hodinách TLC analýza (5% methanol/chloroform) ukázala, že výchozí materiál se spotřeboval. Reakční směs se zfiltrovala přes celit a koncentrovala se za sníženého tlaku na jantarový olej. Tento materiál se rozpustil v 29 ml dimethylsulfoxidu a atmosféra se nahradila dusíkem. Pak se přidal hydrogenfosforečnan draselný (5,07 g, 29,2 mmol) a pak 3,4-difluomitrobenzen (0,966 ml, 8,75 mmol). Směs se míchala pod dusíkem. Po 3 hodinách TLC analýza (5% methanol/chloroform) ukázala, že reakce je úplná. Reakční směs se zředila vodou a extrahovala se chloroformem (4x50 ml). Sloučené organické extrakty se promyly vodou (2x50 ml) a solankou, sušily se nad síranem sodným, zfiltrovaly se a koncentrovaly se za vakua na žlutou pevnou látku. Chromatografie na silikagelu (100 g) s eluci 3-7% gradientem acetonitril/chloroform dala po koncentrování vhodných frakcí 1,00 g (65 %) titulní sloučeniny jako oranžové pevné látky, teplota tání 130,5 až 132 °C a MS(EI) 212 (M4).
-21 CZ 291847 B6
Krok 2: 4-[3-[terc-ButyldimethylsiIyl)oxy]-l-azetidinyl]-3-fluomítrobenzen
Roztok 3-fluor-4-(3-hydroxy-l-azetidinyl)nitrobenzenu (5,51 g, 26,0 mmol) v 104 ml N,N-dimethylformamidu v dusíku se ochladil ledovou lázní na 0 °C a reagoval s imidazolem (1,86 g,
27,3 mmol) a pak s tezr-butyldimethylsilyl chloridem (4,12 g, 27,3 mmol). Reakční směs se míchala 20 minut při 0 °C a pak při pokojové teplotě přes noc. V této době TLC analýza (5% methanol/chloroform) ukázala ještě malé množství výchozího materiálu. Přidalo se další množství terc-butyldimethylsilyl chloridu (0,392 g). Po míchání přes noc TLC analýza ukázala, že reakce je úplná. Reakční směs se zředila vodou (500 ml) a extrahovala se dichlormethanem (4x70 ml). Spojené organické extrakty se promyly vodou a solankou, sušily se nad síranem sodným, zfiltrovaly se a koncentrovaly se za sníženého tlaku na žlutou pevnou látku. Chromatografie na silikagelu (200 g) s eluci 5% a 10% ethylacetát/hexanem dala po koncentraci vhodných frakcí 6,30 g (74 %) titulní sloučeniny jako žluté pevné látky, teplota tání 98,5 až 99,5 °C a MS(EI) 326 (M+)·
Krok 3: N-(Karbobenzyloxy)-4-[3-[terc-butyldimethylsilyl)oxy]-l-azetidinyl]-3-fluoranilin
4-[3-[(terc-Butyldimethylsilyl)oxy]-l-azetidinyl]-3-fluomitrobenzen (1,00 g, 3,07 mmol) se kombinoval s 10% palladiem na uhlíku v 3:1 tetrahydrofúran/voda v atmosféře dusíku. Atmosféra se nahradila vodíkem (láhev) opakovanou evakuací a plněním. Po 2 hodinách počáteční žlutá barva reakční směsi zmizela a TLC analýza (15% ethylacetát/hexan) ukázala, že reakce je úplná. Reakční směs se zfiltrovala přes celit a filtrát se hned umístil v atmosféře dusíku a reagoval s hydrogenuhličitanem sodným (1,41 g, 16,8 mmol) a benzylchlorformiátem (0,528 g, 3,69 mmol). Po 30 minutách při pokojové teplotě TLC analýza (15% ethylacetát/hexan) ukázala, že reakce je úplná. Reakční směs se koncentrovala za sníženého tlaku na bělavou pevnou látku. Chromatografie na silikagelu (125 g) s eluci 5-30% gradientem ethylacetát/hexan dala po koncentraci vhodných frakcí 0,565 g (43 %) titulní sloučeniny jako bílé pevné látky, teplota tání 91 až 93 °C a MS(EI) 430 (M*).
Krok 4: (R)-[3-[4-[3-[/erc-Butyldimethylsilyl)oxy]-l-azetidinyl]-3-fluorfenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyljmethanol
Roztok N-(karbobenzyloxy)-4-[3-[/erc-butyldimethylsilyl)oxy]-l-azetidinyl]-3-fluoranilinu (6,30 g, 14,7 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (100 ml) se ochladil na -78 °C v dusíkové atmosféře a reagoval s n-butyllithiem (9,16 ml 1,6 M roztoku v hexanech, 14,7 mmol). Když přidávání skončilo, reakční směs se 15 minut míchala při -78 °C a pak reagovala s (R)-glycidylbutyrátem (2,21 ml, 14,7 mmol). Když přidávání skončilo, chladicí lázeň se odstranila a reakční směs se nechala míchat při pokojové teplotě 1,5 hodiny. Po této době se přidal nasycený vodný chlorid amonný (20 ml). Po 3 minutách se přidal k reakční směsi nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný a organické rozpouštědlo se odstranilo rotačním odpařením za sníženého tlaku. Přidal se dichlormethan (100 ml) a směs se promyla vodou a solankou. Organická vrstva se sušila nad síranem sodným, zfiltrovala se a koncentrovala se za vakua. Chromatografie na silikagelu (200 g) s eluci 1-3% gradientem methanol/chloroform dala po koncentraci vhodných frakcí 4,39 g (75 %) titulní sloučeniny jako bělavé pevné látky, teplota tání 183 až 186 °C a MS(EI) 396 (NT).
Krok 5: (R)-[[3-[4-[3-[terc-Butyldimethylsilyl)oxy]-l-azetidinyl]-3-fluorfenyl-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]methansulfonát
Surový (R)-[3-[4-[3-[terc-butyldimethylsilyl)oxy]-l-azetidinyl]-3-fluorfenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyljmethanol (5,38 g, 13,6 mmol) se rozpustil v suchém dichlormethanu (70 ml), ochladil se ledovou lázní na 0 °C a reagoval s triethylaminem (2,08 ml, 14,9 mmol) a pak methansulfonylchloridem (1,15 ml, 14,9 mmol). Po 30 minutách při 0°C TLC analýza (5% methanol/chloroform) ukázala, že reakce je úplná. Reakční směs se promyla nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, vodou a solankou, sušila se nad síranem sodným, zfiltrovala se
-22CZ 291847 B6 a koncentrovala se za sníženého tlaku na bělavou pevnou látku. Analytický vzorek, kteiý se připravil třením surového produktu s ízopropanolem a diethyletherem s následující filtrací a sušením za vakua představoval bělavou pevnou látku, teplota tání 142 až 145 °C a MS(EI) 474 (M*).
Krok 6: (R)-[[3-[4-[3-[terc-Butyldimethylsilyl)oxy]-l-azetidinyl]-3-fluorfenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]methyl]azid
Surový (R)-[[3-[4-[3-[/erc-butyldimethylsilyl)oxy]-l-azetidinyl]-3-fluorfenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyljmethyl] methansulfonát (9,42 mmol) se rozpustil v suchém v N,N-dimethylformamidu (50 ml) a reagoval s azidem sodným (4,42 g, 68,0 mmol) při teplotě okolí. Reakční směs se zahřála na 65 °C v dusíkové atmosféře na 4 hodiny. TLC analýza (5% methanol/chloroform) ukázala, že reakce je úplná. Reakční směs se zředila 100 ml ethylacetátu a promyla se vodou (3x25 ml) a solankou, sušila se nad síranem sodným, zfíltrovala se a koncentrovala se za vakua na jantarovou pevnou látku. Chromatografie na silikagelu (125 g) s eluci 10-20% gradientem ethylacetát/hexanu dala po koncentraci vhodných frakcí 2,21 g (56 % pro 3 roky) titulního azidu jako bílé pevné látky, teplota tání 121 až 122,5 °C a MS(EI) 421 (M+).
Krok 7: (S)-N-[[3-[4-[3-[terc-Butyldimethylsilyl)oxy]-l-azetidinyl]-3-fluorfenyl]-2-oxo-5oxazolidinyljmethyljacetamid
Roztok (R)-[[3-[4-[3-[terc-butyldimethylsilyl)oxy]-l-azetidinyl]-3-fluorfenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyljmethyljazidu (2,04 g, 4,85 mmol) v 1:1 ethylacetát/methanolu (200 ml) reagoval s 10% palladiem na uhlíku (0,300 g) v proudu dusíku. Atmosféra se nahradila vodíkem (láhev) opakovanou evakuací a plněním. Po 3 hodinovém míchání TLC analýza (5% methanol/chloroform) ukázala, že reakce je úplná. Reakční směs se zfíltrovala přes celit a filtrát se koncentroval za sníženého tlaku na bílou pevnou látku. Surový 5-(aminomethyl)oxazolidinon se rozpustil ve 100 ml dichlormethanu, ochladil se na 0 °C v dusíkové atmosféře a reagoval s pyridinem (0,431 ml, 5,33 mmol) a anhydridem kyseliny octové (0,503 ml, 5,33 mmol). Po 30 minutách při 0 °C TLC analýza (5% methanol/chloroform) ukázala, že acylace je úplná. Reakční směs se promyla vodou a solankou, sušila se nad síranem sodným, zfíltrovala se a koncentrovala se za vakua na surový produkt jako žlutohnědá pevná látka. Chromatografie na silikagelu (125 g) s eluci 1-3% gradientem methanol/chloroform dala po koncentraci vhodných frakcí 1,77 g (84%) titulní sloučeniny jako bílé pevné látky, teplota tání 183,5 až 184 °C aMS(EI)437(M+).
Krok 8: (S)-N-[[3-[3-Fluor-4—[3-hydroxy-l-azetidinyl]-fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyljacetamid
Acetonitrilový roztok (S)-[[3-[4-[3-[terc-butyldimethylsilyl)oxy]-l-azetidinyl]-3-fluorfenyl]2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu (1,23 g, 2,81 mmol) v polypropylenové láhvi reagoval při pokojové teplotě s 38% kyselinou fluorovodíkovou (15 ml). TLC analýza ukázala, že zbavení ochrany bylo úplné po 3 hodinách. Reakční směs se zředila vodou (15 ml) a neutralizovala se pevným hydrogenuhličitanem sodným. Přidala se další voda (50 ml) a směs se extrahovala chloroformem. Spojené organické extrakty se promyly vodou a solankou, sušily se nad síranem sodným, zfiltrovaly se a koncentrovaly se za vakua, což dalo titulní oxazolidinonové antimikrobiální činidlo jako bělavou pevnou látku, teplota tání 174 až 177 °C a MS(EI) 323 (NT).
-23CZ 291847 B6
Příklad 3 (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[3-[N-(2-fluorethyl)-N-methylammol]-l-azetidinyl]-fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyljmethylj-acetamid
Krok 1: l-(Difenylmethyl)-3-[N-(2-fluorethyl)-N-methylamino]-l-azetidin l-(Difenylmethyl)-3-(methylamino)-l-azetidin (5,00 g, 19,8 mmol) se spojil s uhličitanem draselným (16,4 g, 119 mmol) a 2-fluorethyltosylátem (6,50 g, 29,8 mmol) v 200 ml 6% voda/acetonitril. Směs se zahřívala na refluxní teplotu pod dusíkovou atmosférou. Po 3 hodinách refluxování TLC analýza (5% methanol/chloroform) ukázala, že zbývá ještě malé množství výchozího materiálu. Přidalo se dalších 1,8 g 2-fluorethyltosylátu a reakční směs se refluxovala další 2 hodiny. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu a koncentrovala se za sníženého tlaku. Chromatografie na silikagelu (200 g) s eluci gradientem 1-5% acetonitril/chloroform dala po koncentraci vhodných frakcí 6,30 g (74 %) titulní sloučeniny jako jantarového sirupu s IR 1598,1452,1362,1026 cm’1.
Krok 2: 4-Fluor-4-[3-[N-(2-fluorethyl)-N-methylaminol]-l-azetidinyl]nitrobenzen
Parrova láhev se naplnila l-(difenylmethyl)-3-[N-(2-fhiorethyl)-N-methylammo]-l-azetidinem (3,88 g, 13,0 mmol) a 25% tetrahydrofuran/ethanolem (130 ml). Pak se přidal hydroxid palladnatý na uhlíku (1,9 g) v proudu dusíku. Směs se pak třepala v Parrově aparátu pod 310 kPa vodíku. Po 20 hodinách TLC analýza (5% methanol/chloroform) ukázala, že hydrogenolýza byla úplná. Reakční směs se zfiltrovala přes celit a koncentrovala se za sníženého tlaku na bezbarvý olej. Tento materiál se rozpustil v 50 ml dimethylsulfoxidu a reagoval s hydrogenfosforečnanem draselným (13,6 g, 78,0 mmol) a pak 3,4-difluomitrobenzenem (1,72 ml, 15,6 mmol). Reakční směs se pak míchala při pokojové teplotě a postup reakce se sledoval TLC analýzou (5% methanol/chloroform). Po 4 hodinách se reakční směs dala do vody (500 ml) a extrahovala se dichlormethanem (4*75 ml). Spojené organické extrakty se promyly vodou a solankou, sušily se nad síranem sodným, zfiltrovaly se a koncentrovaly se za vakua na žlutý sirup. Chromatografie na silikagelu (200 g) s eluci 0-2,5% gradientem acetonitril/dichlormetan dala po koncentrování vhodných frakcí 2,87 g (81 %) titulní sloučeniny jako žluté pevné látky, teplota tání 46,5 až 48 °C a MS(FAB) 272 (M+H)+.
Krok 3: N-(Karbobenzyloxy)-3-fluor—4-[3-[N-(2-fluorethyl)-N-methylamino]-l-azetidinyl]anilin
Roztok 3-fluor-4-[3-[N-(2-fluorethyl)-N-methylamino]-l-azetidinyl]nitrobenzenu (2,66 g, 9,82 mmol) v 2:1 tetrahydrofuran/voda reagoval s 10% palladiem na uhlíku v atmosféře dusíku. Atmosféra se nahradila vodíkem (láhev) opakovanou evakuací a plněním. Reakční směs se míchala přes noc. V této době TLC analýza (6% acetonitril/chloroform) ukázala, že redukce je úplná. Reakční směs se zfiltrovala přes celit. Vystavení vzduchu se minimalizovalo, protože za těchto podmínek se rychle objevila purpurová barva. Filtrát se ochladil ledovou lázní asi na 0 °C a reagoval s uhličitanem draselným (6,8 g, 49 mmol) a benzylchlorformiátem (1,63 ml,
10,3 mmol). Reakční směs se míchala asi při 0 °C 1 hodinu a pak se ohřála na pokojovou teplotu během 30 minut. V této době TLC analýza ukázala, že reakce je úplná. Reakční směs se zředila vodou (200 ml) a extrahovala se chloroformem (3*75 ml). Spojené organické extrakty se promyly vodou a solankou, sušily se nad síranem sodným, zfiltrovaly se a koncentrovaly se za vakua na tmavý jantarový sirup. Chromatografie na silikagelu (200 g) s eluci gradientem 1-3% methanol/chloroform dala po koncentraci vhodných frakcí 3,71 g (100 %) titulní sloučeniny jako jantarového sirupu. Analytický vzorek, kteiý se připravil dalším chromatografickým čistěním, byl lehce jantarová pevná látka, teplota tání 57 až 50 °C a MS(EI) 375 (M+).
-24CZ 291847 B6
Krok 4: (R)-N-[3-[3-Fluor-4-[3-[N-(2-fluorethyl)-N-methylamino)-l-azetidinyl]fenyl]-2oxo-5-oxazolidinyl]methanol
Roztok N-(karbobenzyloxy)-3-fluor-4-[3-[N-(2-fluorethyl)-N-methylamino]-l-azetidinyl]anilinu (3,38 g, 9,01 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (40 ml) se ochladil na -78 °C v dusíkové atmosféře a reagoval s n-butyllithiem (5,69 ml 1,6 M roztoku v hexanu, 9,10 mmol). Reakční směs se ohřála na —40 °C a pak se znovu ochladila na -78 °C a reagovala s (R)-glycidylbutyrátem (1,29 ml, 9,10 mmol). Když přidávání skončilo, reakční směs se nechala ohřát na pokojovou teplotu. Po 1 hodině se reakce podle TLC analýzy (5% methanol/chloroform) zdála být úplná. Reakční směs se uhasila nasyceným vodným chloridem amonným (1 ml), zředila se vodou (100 ml) a extrahovala se chloroformem (3><50 ml). Spojené organické extrakty se promyly vodou a solankou, sušily se nad síranem sodným, zfiltrovaly se a koncentrovaly se za sníženého tlaku na jantarový sirup. Chromatografie na silikagelu (200 g) s eluci 1-4% gradientem methanol/chloroform dala po koncentraci vhodných frakcí 1,69 g (55 %) titulní sloučeniny jako bělavé pevné látky, teplota tání 124 až 125 °C a MS(EI) 341 (M*).
Krok 5: (R)-[[3-[4—[3-[N-(2-Fluorethyl)-N-methylamino]-l-azetidinyl]-3-fluorfenyl]-2oxo-5-oxazolidinyl]methyl]methansulfonát
Roztok (R)-N-[3-fluor-4—[3-[N-(2-fluorethyl)-N-methylamino-l-azetidinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyljmethanolu (1,40 g, 4,11 mmol) v suchém dichlormethanu (16 ml) reagoval s triethylaminem (0,628 ml, 4,52 mmol) a pak se ochladil na 0 °C v dusíkové atmosféře. Pak se přidal methansulfonylchlorid (0,348 ml, 4,52 mmol) a směs se míchala při 0 °C. Po 2 hodinách TLC analýza (5% methanol/chloroform) ukázala, že zbývá ještě malé množství výchozího materiálu. Přidala se další dávka methansulfonylchloridu (0100 ml, 1,30 mmol) a reakce pokračovala další 1 hodinu při 0 °C. Reakční směs se promyla nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, sušila se nad síranem sodným, zfiltrovala se a koncentrovala se za vakua, což dalo 1,88 g (100 %) titulní sloučeniny jako lehce oranžové pevné látky. *H NMR analýza naznačila, že tento materiál je vysoké kvality. Připravil se analytický vzorek chromatografíí 200 mg surového produktu na silikagelu (10 g) s eluci 1-4% gradientem methanol/chloroform, což dalo po koncentraci vhodných frakcí 99 mg titulní sloučeniny jako bělavé pevné látky, teplota tání 96,5-98 °C a MS(EI) 419 (M+).
Krok 6: (R)-[[3-[4-[3-[N-(2-Fluorethyl)-N-methylamino]-l-azetidinyl]-3-fluorfenyl]-2oxo-5-oxazolidinyl]methyl]azid
Roztok (R)-[[4-[3-[N-(2-fluorethyl)-N-methylamino]-l-azetidinyl]-3-fluorfenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]methyl]methansulfonátu (1,65 g, 3,94 mmol) v N,N-dimethylformamidu (15 ml) reagoval s pevným azidem sodným (0,768 g, 11,8 mmol). Reakční směs se pak zahřála na 65 °C v dusíkové atmosféře. Po 3 hodinách TLC analýza (5% methanol/chloroform) ukázala, že zbývá ještě malé množství výchozího materiálu. Přidala se další dávka azidu sodného (0,256 g, 3,94 mmol) a reakční směs se zahřívala další 1 hodinu na 65 °C. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu, zfiltrovala se a koncentrovala se za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografoval na silikagelu (100 g) s eluci 1-4% gradientem methanol/chloroform. Vhodné frakce se kombinovaly a koncentrovaly za vakua, což dalo 1,24 g (86 %) titulní sloučeniny jako bělavé pevné látky, teplota tání 60 až 63 °C a MS(EI) 366 (M+).
Krok 7: (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[3-[N-(2-fluorethyl)-N-methylamino]-l-azetidinyl]fenyl]-2oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
Roztok (R)-[[3-[4—[3-[N-(2-fluorethyl)-N-methylamino]-l-azetidinyl]-3-fluorfenyI]-2-oxo-
5-oxazolidinyl]methyl]azidu (1,14 g, 3,11 mmol) v methanolu (20 ml) reagoval s 10% palladiem na uhlíku (0,114 g) v proudu dusíku. Atmosféra se nahradila vodíkem (láhev) opakovanou evakuací a plněním. Po 2,5 hodině TLC analýza (5% methanol/chloroform) ukázala, že redukce je úplná. Reakční směs se zfiltrovala přes celit a filtrát se koncentroval za vakua. Tento materiál
-25CZ 291847 B6 se rozpustil v 20 ml dichlormethanu a reagoval s pyridinem (0,264 ml, 3,27 mmol) a anhydridem kyseliny octové (0,309 ml, 3,27 mmol) v dusíkové atmosféře. Po 30 minutách při 0 °C TLC analýza (5% methanol/chloroform) ukázala, že acylace je úplná. Reakční směs se promyla vodou a solankou, sušila se nad síranem sodným, zfiltrovala se a koncentrovala se za vakua na surový produkt jako jantarový olej. Chromatografie na silikagelu (125 g) s eluci 1-4% gradientem methanol/chloroform dala po koncentraci vhodných frakcí 0,892 g (74 %) titulní oxazolidinonového antimikrobiálního činidla jako bělavé pevné látky, teplota tání 125,5 až 127 °C a MS(EI) 382 (M4).
Příklad 4 (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[3-oxo-l-azetidmyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid
Roztok (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(3-hydroxy-l-azetidinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu (příklad 2, 0,440 g, 1,36 mmol) v 10% acetonitrilu/dichlormethanu (100 ml) reagoval s práškovými molekulárními síty 4^10-8 cm (0,682 g), 4—methylmorfolin N-oxidem (0,319 g, 2,72 mmol) a tetra-n-propylamonium perruthenátem (24 mg, 0,068 mmol) při pokojové teplotě. Po 1,5 hodinách míchání při pokojové teplotě TLC analýza (10% methanol/chloroform) ukázala malé množství výchozího alkoholu, přidání dalšího 4-methylmorfolin n-oxidu nespotřebovalo výchozí materiál. Reakční směs se koncentrovala za sníženého tlaku na tmavě purpurovou pevnou látku, která se pak chromatografovala na silikagelu (20 g) s eluci 1-3% gradientem methanol/chloroform. Koncentrování vhodných frakcí pak dalo 0,204 g (47 %) titulního oxazolidinového antimikrobiálního činidla jako bílé pevné látky, teplota tání 192 až 193 °C aMS(EI)321 (M4).
Příklad 5 (S)-N-[[3-[3-Fluor-4—[3-methoxyimino)-l-azetidinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidmyl]methyl]acetamid
Roztok (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(3-oxo-l-azetidinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]-acetamidu (příklad 4, 0,200 g, 0,623 mmol) v 5% methanolu/dichlormethanu (10 ml) reagoval s pyridinem (0,201 g, 2,49 mmol) a pak s methoxyamin hydrochloridem (0,052 g, 0,623 mmol) při pokojové teplotě. Po 1,5 hodinách TLC analýza (10% methanol/chloroform) ukázala, že reakce je úplná. Reakční směs se koncentrovala za sníženého tlaku na bílou pevnou látku. Chromatografie na silikagelu (10 g) s eluci 1-3% gradientem methanol/chloroform dala po koncentrování vhodných frakcí 0,204 g (94 %) titulního oxazolidinového antimikrobiálního činidla jako bělavé pevné látky. Jiná syntéza dala materiál s teplotou tání 189 až 192 °C a MS(EI) 350 (M4).
Příklad 6 (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(3-methoxy-3-methyl-l-azetidinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidmyl]methylj-acetamid
Krok 1: l-(Difenylmethyl)-3-methoxy-3-methylazetidin
Suspenze l-(difenylmethyl)-3-methyl-3-azetidinol hydrochloridu (5,00 g, 17,2 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (200 ml) se ochladila ledovou lázní na 0 °C a reagovala pod dusíkem shydridem sodným (2,10 g 60% disperze voleji, 51,8 mmol) v dusíkové atmosféře. Chladicí lázeň se odstranila a reakční směs se nechala ohřát na teplotu refluxu po 15 minut. Po ochlazení na pokojovou teplotu se přidal jodmethan (7,40 g, 3,22 ml, 51,8 mmol). Když přidávání skončilo, reakční směs se zahřívala na teplotu refluxu po 15 hodin. TLC analýza (9:1 hexan/ethylacetát)
-26CZ 291847 B6 ukázala, že methylace je úplná. Reakční směs se uhasila přidáním nasyceného chloridu amonného. Směs se převedla do dělicí nálevky s ethylacetátem a vodou a pak se extrahovala ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyly vodou a solankou, sušily se nad síranem sodným, zfíltrovaly se a koncentrovaly se za sníženého tlaku. Surový produkt se chromatografoval na silikagelu s eluci 9:1 ethylacetát/hexan. Koncentrování vhodných frakcí dalo 2,30 g (50 %) titulní sloučeniny jako bezbarvého oleje s MS(EI) 267 (M+).
Krok 2: 3-Fluor-4-(3-methoxy-3-methyl-l-azetidinyl)nitrobenzen
Roztok l-(difenylmethyl)-3-methoxy-3-methylazetidinu (2,20 g, 8,2 mmol) v 25% tetrahydrofuran/ethanolu reagoval sledovou kyselinou octovou (1,60 g, 1,50 ml, 24,7 mmol) a pak s hydroxidem palladnatým na uhlíku (0,220 g). Reakční směs se třepala v Parrově aparátu pod 241 kPa vodíku. TLC analýza (9:1 hexan/ethylacetát) ukázala, že reakce je úplná. Směs se zfíltrovala přes celit (promývání ethylacetátem) a filtrát se koncentroval za vakua na olej. Tento materiál se rozpustil v 15 ml dimethylsulfoxidu a roztok reagoval s hydrogenfosforečnanem draselným (8,60 g, 49,2 mmol) a 3,4-difluomitrobenzenem (1,30 g, 0,886 ml, 8,0 mmol) při teplotě okolí. Žlutá reakční směs se míchala při teplotě okolí v dusíkové atmosféře 18 hodin. Reakční směs se zředila vodou a extrahovala se dichlormethanem. Spojené organické extrakty se promyly vodou a solankou, sušily se nad síranem sodným, zfíltrovaly se a koncentrovaly se za vakua na žlutou pevnou látku. Chromatografie na silikagelu s eluci 8:1 hexan/ethylacetát dala po koncentrování vhodných frakcí 1,80 g (90 %) titulní sloučeniny jako žluté pevné látky, teplota tání 110 až 111 °C a MS(EI) 240 (M+).
Krok 3: N-(Karbobenzyloxy)-3-fluor-4—(3-methoxy-3-methyl-l-azetidinyl)anilin
Roztok 3-fluor-4-(3-methoxy-3-methyl-l-azetidinyl) nitrobenzenu (1,60 g, 6,7 mmol) v 35 ml 25% tetrahydrofuran/methanolu se odplynil opakovanou evakuací a plněním dusíkem a pak reagoval s 10% palladiem na uhlíku (0,160 g). Pak se přidal formiát amonný (2,10 g, 33,3 mmol) směs se nakonec odplynila. Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 20 minut. Během této doby se žlutá reakční směs změnila na bezbarvou. TLC analýza (2:1 hexan/ethylacetát) ukázala, že redukce je úplná. Reakční směs se zfíltrovala přes celit (promývání dichlormethanem a methanolem) a filtrát se koncentroval za vakua na purpurovou gumu, která se hned rozpustila v 30 ml 1:1 aceton/vody v dusíkové atmosféře. Směs se ochladila ledovou lázní na 0 °C a reagovala s hydrogenuhličitanem sodným (1,10 g, 13,4 mmol) a benzylchlorformiátem (1,20 g, 1,00 ml, 7,37 mmol). Chladicí lázeň se nechala roztát během 3 hodin. Po dalších 2 hodinách míchání při pokojové teplotě se reakční směs převedla do dělicí nálevky s dichlormethanem (50 ml). Organická fáze se oddělila, promyla se vodou, sušila se nad síranem sodným, zfíltrovala se a koncentrovala se za vakua na purpurový olej. Chromatografie na silikagelu s eluci 6:1 hexan/ethylacetát dala po koncentrování vhodných frakci 2,04 g (89 %) titulní sloučeniny jako viskózního oleje, který ztuhl stáním na voskovitou látku, teplota tání 73 až 75 °C a MS(EI) 344 (NT).
Krok 4: (R)-[3-[3-Fluor-4-(3-methoxy-3-methyl-l-azetidinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methanol
Roztok N-(karbobenzyloxy)-3-fluor-4-(3-methoxy-3-methyl-l-azetidinyl)anilinu (1,85 g, 5,4 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (20 ml) se ochladil na -78 °C suchým ledem/acetonem a reagoval s n-butyllithiem (3,50 ml 1,6 M roztoku v hexanech, 5,75 mmol), který se přidal stříkačkou. Po 5 minutách při této teplotě se přidal stříkačkou (R)-glycidylbutyrát (0,823 g, 0,807 ml, 5,7 mmol) a reakční směs se nechala stát přes noc s postupným roztáním chladicí lázně. TLC analýza (5% methanol/chloroform) ukázala, že výchozí Cbz derivát se spotřeboval. Reakční směs se koncentrovala za sníženého tlaku na oranžovou voskovitou látku. Zbytek se rozpustil v 20% methanol/dichlormethanu a promyl se postupně nasyceným chloridem amonným, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a solankou. Organická vrstva se sušila nad síranem sodným, zfíltrovala se a koncentrovala se za vakua na surový produkt. Radiální chromatografie
-27CZ 291847 B6 na silikagelu s eluci 2%, 3% a pak 5% methanol/chloroform dala po koncentraci vhodných frakcí 0,811 g (48 %) titulní sloučeniny, jako bezbarvé gumy, která podle Ή NMR analýzy byla velmi čistá. Připravil se analytický vzorek rekrystalováním z dichlormethanu/diethyletheru. To dalo bílou pevnou látku, teplota tání 113 až 114 °C a MS(EI) 310 (M+).
Krok 5: (R)-[[3-[3-Fluor-4-(3-methoxy-3-methyl-l-azetidinyl) fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]methansulfonát
Roztok (R}-[3-[3-fluor-4—(3-methoxy-3-methyl-l-azetidinyl)fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl]methanolu (0,700 g, 2,25 mmol) v suchém dichlormethanu (20 ml) se ochladil ledovou lázní na 0 °C. Pak se přidal triethylamin (0,250 g, 0,345 ml, 2,48 mmol) a pak methansulfonylchlorid (0,271 g, 0,183 ml, 2,37 mmol) a reakční směs se míchala v dusíkové atmosféře, zatím co chladicí lázeň se nechala rozpustit. Po 3 hodinách TLC analýza (5% methanol/chloroform) ukázala, že mesylace je v podstatě úplná. Reakční směs se zředila dalším dichlormethanem apromyla se 0,5N kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a solankou. Organická vrstva se sušila nad síranem sodným, zfiltrovala se a koncentrovala se za vakua. Radiální chromatografie na silikagelu s eluci 3% methanol/chloroform dala po koncentraci vhodných frakcí 0,022 g zpět získaného výchozího alkoholu a 0,700 g (80 %) titulní sloučeniny jako bílé pevné látky, MS(EI) 388 (M*).
Krok 6: (S)-N-[[3-[3-Fluor—4-(3-methoxy-3-methyl-l-azetidmyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyljmethylj-acetamid
Směs (R)-[[3-[3-fluor-4-(3-methoxy-3-methyl-l-azetidinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyljmethansulfonátu (0,680 g, 1,75 mmol) v 2:1 hydroxidu amonného/izopropanolu (30 ml) se zahřívala na reflux (chladič suchý led). Po 7 hodinách TLC analýza (5% methanol/chloroform) ukázala většinu výchozího materiálu. Reakce pokračovala dalších 46 hodin. Po ochlazení na pokojovou teplotu TLC ukázala, že výchozí mesylát se v podstatě spotřeboval. Reakční směs se převedla do dělicí nálevky s dichlormethanem (100 ml) a promyla se vodou. Organická fáze se sušila nad síranem sodným, zfiltrovala se a koncentrovala se za vakua. Surový 5-(ammomethyl) oxazolidinon se rozpustil v suchém dichlormethanu (10 ml), ochladil se ledovou lázní na 0 °C a reagoval s pyridinem (0,698 g, 0,708 ml, 8,75 mmol) a s anhydridem kyseliny octové (0,357 g, 0,330 ml, 3,50 mmol). Chladicí lázeň se pak odstranila a reakční směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs se zředila dalším dichlormethanem (60 ml) a promyla se 5% kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, vodou a solankou. Organická vrstva se pak sušila nad síranem sodným, zfiltrovala se a koncentrovala se za vakua na surovou gumu. Radiální chromatografie na silikagelu s eluci 1%, 2% a 4% methanol/chloroformem dala po koncentraci vhodných frakcí 0,481 g (78 %) titulního oxazolidinonového antimikrobiálního činidla jako bílé pěnovité látky. Lyofilizovaný vzorek měl teplotu tání 132 až 134 °C a MS(EI) 351 (M*).
Příklad 7 (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(3-hydroxy-3-methyl-l-azetidmyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methylj-acetamid
Krok 1: 3-Fluor-4-(3-hydroxy-3-methyl-l-azetidinyl)-nitrobenzen
Roztok l-(difenylmethyl}-3-methyl-3-azetidinol hydrochloridu (3,00 g, 10,4 mmol) v 2:1 methanol/tetrahydrofuranu (60 ml) reagoval s triethylaminem (1,00 g, 1,40 ml, 10,4 mmol) a pak s hydroxidem palladnatým na uhlíku (0,300 g) v proudu dusíku. Směs se třepala v Parrově aparátu pod 276 kPa vodíku. Po 2,5 hodinách se redukce považovala za úplnou podle TLC analýzy (2:1 hexan/ethylacetát). Reakční směs se zfiltrovala přes celit (promývání dichlormethanem) a filtrát se koncentroval za sníženého tlaku na olej, který se ihned rozpustil v 15 ml
-28CZ 291847 B6 suchého dimethylsulfoxidu a reagoval s hydrogenfosforečnanem draselným (3,40 g, 19,8 mmol) a 3,4-difluomitrobenzenem (1,60 g, 1,10 ml, 9,9 mmol) při teplotě okolí pod dusíkem. Po 16 hodinách míchání při této teplotě TLC analýza (2:1 hexan/ethylacetát) ukázala, že reakce je v podstatě úplná. Reakční směs se převedla do dělicí nálevky spolu s dichlormethanem (100 ml) a vodou (150 ml). Po třepání se organická fáze oddělila. Vodná fáze se extrahovala zpět dichlormethanem a spojené organické extrakty se promyly vodou, sušily se nad síranem sodným, zfiltrovaly se a koncentrovaly se za vakua na olej. Chromatografíe na silikagelu selucí 3:1 hexan/ethylacetát dala po koncentrování vhodných frakcí 2,15 g (98 %) titulní sloučeniny jako oranžové pevné látky, teplota tání 109 až 110 °C a MS(EI) 226 (M+).
Krok 2: 4-[3-[terc-Butyldimethylsilyl)oxy]-3-methyl-l-azetidinyl]-3-fluomitrobenzen
Roztok 3-fluor-4-(3-hydroxy-3-methyl-l-azetidinyl) nitrobenzenu (1,80 g, 8,0 mmol) v 15 ml Ν,Ν-dimethylformamidu pod dusíkem se ochladil ledovou lázní na 0 °C a pak reagoval s imidazolem (0,572 g, 8,4 mmol) a s fórc-butyldimethylsilyl chloridem (1,30 g, 8,4 mmol). Reakční směs se míchala přes noc s postupným rozpuštěním chladicí lázně. Reakční směs se pak převedla do dělicí nálevky spolu s vodou a 1:1 hexan/diethyletherem. Po třepání se vrstvy rozdělily a vodná fáze se extrahovala zpět dalším 1:1 hexan/diethyletherem. Spojené organické extrakty se promyly vodou a solankou, sušily se nad síranem sodným, zfiltrovaly se a koncentrovaly se za vakua na olej. Chromatografie na silikagelu selucí 3% diethylether/hexanem a pak 1:1 hexan/ethylacetátem dala po koncentraci vhodných frakcí 0,536 g výchozího alkoholu a 1,90 g (70 %) titulní sloučeniny jako jasně žluté pevné látky, teplota tání 98 až 99,5 °C a MS(EI) 340 (M*)·
Krok 3: N-(Karbobenzyloxy)-4-[3-fórc-butyldimethylsilyl)oxy]-3-methyl-l-azetidinyl]-3fluoranilin
Roztok 4-[3-[(terc-butyldimethylsilyl)oxy]-3-methyl-l-azetidinyl]-3-fluomitrobenzenu (1,70 g, 5,0 mmol) v 2:1 methanol/tetrahydrofuranu (30 ml) se odplynil opakovanou evakuací a plněním dusíkem a pak reagoval s 10% palladiem na uhlíku (0,170 g) pod dusíkem. Přidal se formiát amonný a směs se nakonec odplynila. Reakční směs se chladila ledovou lázní, protože se pozorovala exotermní reakce. Barva reakční směsi se změnila ze žluté na bezbarvou. TLC analýza (2:1 hexan/ethylacetát) ukázala, že redukce je úplná. Reakční směs se zfiltrovala přes celit a filtrát se koncentroval za vakua na pevný meziprodukt anilinu, který se hned rozpustil v 1:1 aceton/voda, ochladil se ledovou lázní na 0 °C a reagoval s hydrogenuhličitanem sodným 0,840 g, 10,0 mmol) a benzylchlorformiátem (0,938 g, 0,785 ml, 5,5 mmol). Reakční směs se nechala míchat pod dusíkem přes noc s postupným roztáním chladicí lázně. Po celkem 16 hodinách se reakční směs převedla do dělicí nálevky spolu s dichlormethanem (100 ml). Po třepání se organická fáze oddělila, promyla se vodou, sušila se nad síranem sodným, zfiltrovala se a koncentrovala se za sníženého tlaku na surový olej. Chromatografie na silikagelu s elucí 9:1 hexan/ethylacetát dala po koncentrování vhodných frakcí 1,68 g (76 %) titulní sloučeniny jako gumy s MS(EI) 444 (Nf).
Krok 4: (R)-[3-[4-[3-[(terc-Butyldimethylsilyl)oxy]-3-methyl-l-azetidinyl]-3-fluorfenyl]-2oxo-5-oxazolidinyl]methanol
Roztok N-(karbobenzyloxy)-4-[3-[terc-butyldimethylsilyl)oxy]-3-methyl-l-azetidinyl]-3fluoranilinu (1,60 g, 3,8 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (20 ml) se ochladil na -78 °C v lázni suchý led/aceton v dusíkové atmosféře a přidalo se stříkačkou n-butyllithium (2,40 ml 1,55 M roztoku v hexanu, 3,8 mmol). Po 5 minutách při této teplotě se přidal )R)-glycidylbutyrát (0,548 g, 0,538 ml, 3,8 mmol). Když přidávání skončilo, chladicí lázeň se odstranila a reakční směs se nechala ohřát na pokojovou teplotu v dusíkové atmosféře. Po 2 hodinách při této teplotě TLC analýza (2:1 hexan/ethylacetát) ukázala, že výchozí Cbz derivát se spotřeboval. Reakční směs se koncentrovala za vakua a zbytek se rozpustil v ethylacetátu, promyl se vodou a solankou a koncentroval se za vakua. Chromatografie na silikagelu (200 g) s elucí 30% ethylacetát/dichlor
-29CZ 291847 B6 methanem dala po koncentraci vhodných frakcí 1,10 g (71 %) titulního 5-(hydroxymethyl)oxazolidinonu jako bílé pevné látky, teplota tání 143,5 až 144,5 °C a MS(EI) 410 (M+).
Krok 5: (R)-[[3-[4-[3-[(terc-Butyldimethylsilyl)oxy]-3-methyl-l-azetidinyl]-3-fluorfenyl]-2oxo-5-oxazolidinylmethyl] methansulfonát
Roztok (R)-[3-[4-[3-(tórc-bu1yldimethylsilyl)oxy]-3-methyl-l-azetidinyl]-3-fluorfenyl]-2oxo-5-oxazolidinyl]-methanolu (1,00 g, 2,43 mmol) v suchém dichlormethanu (15 ml) se ochladil ledovou lázní na 0 °C a reagoval s triethylaminem (0,295 g, 0,406 ml, 2,92 mmol) a pak methansulfonylchloridem (0,321 g, 0,217 ml, 2,80 mmol) v dusíkové atmosféře. Po 2 hodinách při 0 °C TLC analýza (5% methanol/chloroform) ukázala, že reakce je úplná. Reakční směs se převedla do dělicí nálevky spolu s dalším dichlormethanem (75 ml). Organická fáze se promyla 0,5N kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, vodou a solankou, sušila se nad síranem sodným, zfiltrovala se a koncentrovala se za vakua na 1,03 g (94 %) titulní sloučeniny jako bílé pevné látky, teplota tání 113ažll5°Ca MS(EI) 488 (M).
Krok 6: (R)-[[3-[4-[3-[(tórc-Butyldimethylsilyl)oxy]-3-methyl-l-azetidinyl]-3-fluorfenyl]-2oxo-5-oxazolidinyl]methyl]azid
Roztok (R)-[[3-[4-[3-[(terc-butyldimethylsilyl)oxy]-3-methyl-l-azetidinyl]-3-fluorfenyl]-2oxo-5-oxazolidinylmethyl] methansulfonátu (0,960 g, 2,10 mmol) v suchém N,N-dimethylformamidu (20 ml) reagoval s azidem sodným (0,273 g, 4,2 mmol) v dusíkové atmosféře při pokojové teplotě. Reakční směs se zahřívala na 70 °C po dobu 3 hodin a pak se ochladila na pokojovou teplotu. TLC analýza (5% methanol/chloroform) ukázala v této době, že reakce je úplná. Rozpouštědlo se odstranilo za vakua, zbytek se převedl do dichlormethanu (100 ml) a vody. Organická fáze se oddělila, sušila se nad síranem sodným, zfiltrovala se a koncentrovala, se za vakua na 0,820 g (90 %) titulní sloučeniny jako bílé pevné látky, teplota tání 127 až 128 °C a MS(EI) 435 (NT).
Krok 7: (S)-N-[[3-[4-[3-[(terc-Butyldimethylsilyl)oxy]-3-methyl-l-azetidinyl]-3-fluorfenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl] acetamid
Roztok (R)—[[3—[4—[3-[(terc-butyldimethylsilyl)oxy]-3-methyl-l-azetidinyl]-3-fluorfenyl]-2oxo-5-oxazolidinyl]methyl azidu (0,750 g, 1,72 mmol) v ethylacetátu (20 ml) se odplynil opakovanou evakuací a plněním dusíkem a pak reagoval s 10% palladiem na uhlíku (0,075 g) v proudu dusíku. Atmosféra se nahradila vodíkem (láhev) opakovanou evakuací a plněním a reakční směs se míchala při pokojové teplotě. Po 6 hodinách TLC analýza (5% methanol/chloroform) ukázala, že redukce je úplná. Reakční směs se zfiltrovala přes celit a filtrát se koncentroval za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustil v 10 ml suchého dichlormethanu, ochladil se ledovou lázní na 0 °C a reagoval s pyridinem (0,680 g, 0,696 ml, 8,60 mmol) a anhydridem kyseliny octové (0,263 g, 0,243 ml, 2,58 mmol). Chladicí lázeň se odstranila a reakční směs se míchala při pokojové teplotě pod dusíkem. Po 3 hodinách se reakční směs převedla do dělicí nálevky spolu s dichlormethanem (100 ml). Směs se promyla 10% kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a solankou, sušila se nad síranem sodným, zfiltrovala se a koncentrovala se za vakua. Radiální chromatografie na silikagelu s eluci 3% a pak 5% methanol/chloroformem dala po koncentraci vhodných frakcí 0,643 g (83 %) titulní sloučeniny jako bílé pevné látky, teplota tání 137 až 138 °C a MS(EI) 451 (M+).
Krok 8: (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(3-hydroxy-3-methyl-l-azetidinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
Roztok (S)-N-[[3-[4-[3-[(terc-Butyldimethylsilyl)oxy]-3-methyl-l-azetidinyl]-3-fluorfenyl]2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl] acetamidu (0,550 g, 1,22 mmol) v acetonitrilu (20 ml) v polypropylenové láhvi reagoval při pokojové teplotě s 40% vodnou kyselinou fluorovodíkovou. Po 16 hodinách TLC analýza (5% methanol/chloroform) ukázala, že zbavení ochrany bylo úplné.
-30CZ 291847 B6
Reakční směs se převedla do Erlenmayerovy baňky spolu s nějakým dichlormethanem (150 ml). Míchaná směs opatrně reagovala s nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (300 ml, vývoj plynu). Když vývoj plynu ustal, směs se převedla do dělicí nálevky a fáze se oddělily. Vodná fáze se neutralizovala na pH 7 přidáním 6N kyseliny chlorovodíkové a extrahovala se dichlormethanem. Spojené organické extrakty se sušily nad síranem sodným, zfiltrovaly se a koncentrovaly se za vakua. Radiální chromatografie na silikagelu s eluci 5% methanol/chloroformem dala po koncentraci vhodných frakcí 0,374 g (91 %) titulního oxazolidinonového antimikrobiálního činidla jako bílé pevné látky, teplota tání 152 až 153 °C a MS(EI) 337 M^).
Pyrrolidinon-fenyloxazolidinonové příklady
Příklad 8 (S)-N-[[3-[4—(l-aza-5,5-Dimethyl-4,6-dioxabicyklo[3.3,0]oktan-l-yl)-3-fluorfenyl]-2-oxo5-oxazolidinyl]methyl] acetamid
3-Fluor-l-nitro-4-(2,5-dihydropyrryl)benzen
Roztok 2,4-dinitrofluorbenzenu (2,30 g, 14,47 mmol) a hydrogenfosforečnanu draselného (5,04 g, 28,93 mmol) v 30 ml DMSO reagoval s 3-pyrrolmem (1,0 g, 14,47 mmol) a pak se zahříval na 60 °C po 24 hodin. Roztok se ochladil a zředil se chloroformem (100 ml). Pak následovala extrakce vodou (5x75 ml). Sušení (síran sodný) a koncentrace ve vakuu dala žlutou pevnou látku, která se rekrystalovala z horkého ethylacetát/hexanu. To dalo 2,58 g (86 %) titulní sloučeniny jako žlutá prizmata s teplotou tání 132 až 134 °C.
3-Fluor-l-nitro-4-(cis-3,4-dihydroxypyrrolidinyl)benzen
Roztok předešlé sloučeniny (1,25 g, 6,02 mmol) a N-methylmorfolin N-oxidu (0,881 g, 7,52 mmol) v 60 ml acetonu a 13 ml vody reagoval s 4 ml 2,5% roztoku tetroxidu osmia v íerc-butyl alkoholu s následujícím 24hodinovým mícháním při pokojové teplotě. Přidal se roztok 500 mg hydrogensiřičitanu sodného, 2g magnesolu a 10 ml vody s následujícím 20minutovým mícháním. Směs se zfiltrovala přes celit spromýváním filtračního koláče acetonem. Filtrát se koncentroval za vakua a zředil se 100 ml ethylacetátu a 150 ml vody. Vodná vrstva se extrahovala ethylacetátem (3x100 ml) a spojené organické vrstvy se sušily (síran sodný) a koncentrovaly se za vakua na žlutou pevnou látku. Tento materiál se rekrystaloval z horkého aceton/hexanu. To dalo 1,33 g (91 %) titulní sloučeniny jako žluté pevné látky s teplotou tání 151 až 153 °C.
l-(l-aza-5,5-Dimethyl-4,6-dioxabicyklo[3.3.0]oktan-l-yl)-2-fluor-4-nitrobenzen (3)
Roztok předešlého diolu (1,27 g, 5,24 mmol)v 10 ml dimethylformamidu reagoval s 2,2-dimethoxypropanem (1,09 g, 1,3 ml, 10,49 mmol) a několika krystaly kyseliny p- toluensulfonové s následujícím mícháním při pokojové teplotě po dobu 24 hodin. Roztok se zředil chloroformem (50 ml) a extrahoval se vodou (5x30 ml). Sušení (síran sodný) a koncentrace ve vakuu dala
1,45 g (98 %) titulní sloučeniny jako žluté pevné látky, dostatečně čisté pro další použití. Připravil se analytický vzorek rekrystalováním z horkého aceton/hexanu s teplotou tání 113 až 114°C.
1—( l-aza-5,5-Dimethyl-4,6-dioxabicyklo[3.3.0]oktan-l-yl)-2-fluor-4-(fenylmethoxykarbonyl)aminobenzen
Roztok předešlé sloučeniny (1,45 g, 5,14 mmol) v 50 ml tetrahydrofuranu reagoval s 10% palladiem na uhlíku (0,260 g) a pak hydrogenoval při 101 kPa 3 hodiny. Reakční nádoba se propláchla dusíkem a přidalo se 20 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Pak se
-31 CZ 291847 B6 směs ochladila na 0 °C a přidal se bénzylchlorformiát (1,75 g, 1,47 ml, 10,27 mmol). Roztok se míchal při 0 °C 30 minut a pak se nechal ohřát na pokojovou teplotu po 18 hodin. Směs se zředila 50 ml ethylacetátu a 50 ml vody, zfiltrovala se přes celit s promýváním filtračního koláče ethylacetátem. Vrstvy filtrátu se oddělily, organická fáze se extrahovala 50 ml vody a 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Sušení (síran sodný) a koncentrace za vakua daly lehce purpurovou pevnou látku, která se rekrystalovala z horkého ethylacetát/hexanu. To dalo 1,56 g (79 %) titulní sloučeniny jako jemné bílé krystaly. *H NMR (CDC13) delta: 7,39, 7,25, 6,93, 6,67, 5,19,4,80,3,73,2,97, 1,53, 1,37.
(R) -N-[3-[4-(l-aza-5,5-Dimethyl—4,6-dioxabicyklo-[3.3.0]oktan-l-yl)-3-fluorfenyl]-2oxo-5-oxazolidinyl]-methanol (5)
Roztok Cbz derivátu předešlé sloučeniny (1,36 g, 3,52 mmol) v 48 ml tetrahydrofuranu reagoval po kapkách při -78 °C s n-butyllithiem (2,41 ml 1,6 M roztoku v hexanu, 3,87 mmol). Po 30 minutách míchání při -78 °C se přidal čistý (R)-(+)-glycidylbutyrát (0,558 g, 0,55 ml, 3,87 mmol) s následujícím ohřátím na 0 °C na 30 minut a pak na pokojovou teplotu po 18 hodin. Roztok se pak ochladil na 0 °C a reagoval s 4 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Pak následovalo zředění 200 ml dichlormethanu a extrakce 2^50 ml vody a nasyceným roztokem chloridu amonného (50 ml). Sušení (síran sodný) a koncentrace za vakua daly hnědou pevnou látku, která se chromatografovala na silikagelu (80 g, síto 230-240) s eluci 2% (objemově) methanol v dichlormethanu. Tento postup dal 0,840 g titulní sloučeniny jako bělavé pevné látky. ^NMRÍCDCls) delta: 7,34, 7,06, 6,71, 4,80, 4,75, 4,01, 3,73, 3,67, 3,56,2,95, 1,50,1,36.
(S) -[[3-[4-(l-aza-5,5-Dimethyl-4,6-dioxabicyklo[3.3.0]-oktan-l-yl)-3-fluorfenyl]-2-oxo5-oxazolidinyl]methyl]methansulfonát
Roztok předešlého alkoholu (0,791 g, 2,25 mmol) a triethylaminu (0,283 g, 0,39 ml, 2,81 mmol) v 11 ml methylenchloridu reagoval při 0 °C s methansulfonylchloridem (0,298 g, 0,20 ml, 2,58 mmol). Po 30 minutách míchání při 0 °C se směs ohřála na pokojovou teplotu a zředila se 75 ml methylenchloridu s následující extrakcí 2x30 ml vody a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného )30 ml). Sušení (síran sodný) a koncentrace za vakua daly 810 mg (84 %) titulního mesylátu jako bělavé pevné látky, dostatečně čisté pro další použití. *H NMR (CDC13) delta: 7,36, 7,07, 6,73,4,90,4,82,4,48,4,41, 4,10, 3,89, 3,77, 3,10, 3,02,1,51, 1,37.
(S)-N-[[3-[4-(l-aza-5,5-dimethyl-4,6-dioxabicyklo-[3.3.0]oktan-l-yl)-3-fluorfenyl]-2oxo-5-oxazolidinyl]-methyl]acetamid
Roztok předešlého mesylátu (0,810 g, 1,88 mmol) v 8 ml 1:1 tetrahydrofuran/izopropyl alkoholu v uzavíratelné tlustostěnné trubici reagoval s 8 ml hydroxidu amonného. Trubice se uzavřela a zahřívala se na 100 °C 22 hodin. Trubice se ochladila a reakční směs se dělila mezi chloroform a vodu. Organická vrstva se sušila (síran sodný) a koncentrovala se za vakua na 0,520 g žlutohnědé pevné látky, která se použila rozpuštěná v 2 ml pyridinu a reagovala s anhydridem kyseliny octové (0,357 g, 0,33 ml, 3,50 mmol) s následujícím mícháním při pokojové teplotě po 18 hodin. Roztok se pak zředil chloroformem (20 ml) a extrahoval se vodou (4x20 ml). Organická vrstva se sušila (síran sodný) a koncentrovala se za vakua. Získaná pevná látka se rekrystalovala z chloroform/hexanu. To dalo 0,350 g (59 %) titulního acetamidu jako bělavé jehličky, teplota tání 195 až 197 °C.
-32CZ 291847 B6
Příklad 9 (S)-N-[[3-[4-(cis-3,4-Dihydroxypyrrolidinyl)-3-fluorfenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid (9)
Roztok sloučeniny připravené v příkladě 8 (0,249 g, 0,63 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml) reagoval s 2 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové s následujícím 18hodinovým mícháním při pokojové teplotě. Směs se koncentrovala za vakua a zbytek reagoval s 30 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahovala ethylacetátem (2x50 ml). Sušení (síran sodný) a koncentrace za vakua daly 110 mg bělavé pevné látky. Tento materiál se podrobil radiální chromatografii na 2mm chromatronové desce s eluci 7% (objemově) methanol v dichlormethanu. Tato procedura dala 60 mg (28 %) titulního diolu, jako bílé pevné látky, teplota tání 189 °C (rozklad).
Příklad 10 (S)-N-[[3-[4-(3-HydroxypyrrolidinyI)-3-fluorfenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid
3-Fluor—4-[3-hydroxypyrrolidinyl]nitrobenzen
K roztoku 1,82 g 3-pyrrolidinolu a 3,0 g 3,4-difluomitrobenzenu v 30 ml dimethylformamidu se přidalo 3,94 g uhličitanu draselného. Směs se míchala přes noc při pokojové teplotě a pak se zfiltrovala s následujícím promýváním dichlormethanem. Spojené filtráty se koncentrovaly za sníženého tlaku. Získaný zbytek se chromatografoval na koloně silikagelu s eluci ethylacetát/hexanem s rostoucím obsahem ethylacetátu (z 50 NA 60 %). Vhodné frakce se spojily a koncentrovaly se za sníženého tlaku na 4,83 g titulní sloučeniny. *H NMR (CD3OD, 270 MHz) delta: 0,85 (2H, m), 2,25-2,57 (4H, m), 3,26 (1H, m), 5,47 (1H, t, J = 8,6 Hz), 6,62 (1H, dd, J = 2,4,14,0 (Hz), 6,69 (1H, dd, J = 2,4, 8,6 Hz).
3-Fluor-4-[3-terc-butyldimethyIsilyloxy)pyrrolidinyl]nitrobenzen
Směs 4,83 g předešlé sloučeniny, 9,5 ml triethylaminu a 2,79 g dimethylaminopyridinu v tetrahydrofuranu (100 ml) reagovala při 0 °C s 5,15 g terc-butyldimethylsilyl chloridu míchala se při pokojové teplotě 2 dny. Směs se zfiltrovala a nerozpustný materiál se promyl dichlormethanem. Spojené filtráty se promyly solankou, sušily se nad síranem sodným a koncentrovaly se za sníženého tlaku. Získaný zbytek se chromatografoval na koloně silikagelu s eluci ethylacetát/hexanem (70/30). Vhodná frakce se kombinovaly a koncentrovaly za sníženého tlaku. To dalo
6,45 g titulní sloučeniny (11). 'H NMR (CHC13) delta: 0,09 (6H, s), 0,88 (9H, s), 2,02 (2H, m), 3,42-3,78 (4H, m), 4,52 (1H, m), 6,53 (1H, t, J = 8,9 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 2,4, 14,0 Hz), 7,94 (1H, dd, J = 2,4, 8,9 Hz).
3-Fluor-4-(3-íerc-butyldimethylsilyloxy)pyrrolidinyl)anilin
Palládium na uhlíku (10% 0,500 g) se přidalo k směsi 5,0 g předešlé sloučeniny ve směsném rozpouštědle 20 ml methylenchloridu a 100 ml methanolu. Směs se míchala pod 101 kPa vodíku 6 hodin, pak se zfiltrovala a palladium na uhlíku se promylo methanolem a dichlormethanem. Spojené filtráty se koncentrovaly za sníženého tlaku. To dalo 4,52 g titulní sloučeniny. *H NMR (CDCI3) delta: 0,08 (6H, s), 0,88 (9H, s), 1,87 (1H, m), 2,11 (1H, m), 3,05 (1H, m), 3,29 (2H, m), 3,56 (1H, m), 4,48 (1H, m), 6,38 (1H, dd, J = 2,4, 8,9 Hz), 6,44 (1H, dd, J = 2,4, 14,0 Hz), 6,61 (1H, t, J = 8,9 Hz).
-33CZ 291847 B6 l-Benzyloxykarbonylamino)-4-(3-(fórc-butyldimethylsilyloxy)pyrrolidinyl)-3-fluorbenzen
3,0 ml benzylchlorformiátu se přidalo při 0°C k směsi 4,52 g předešlé sloučeniny a 1,76 g hydrogenuhličitanu sodného v 50 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchala při pokojové teplotě přes noc, pak se zfiltrovala a promyla se tetrahydrofuranem. Spojené filtráty se sušily nad síranem sodným a koncentrovaly se za sníženého tlaku. Získaný zbytek se chromatografoval na koloně silikagelu s elucí ethylacetát/hexanem (90/10). Vhodné frakce se kombinovaly a koncentrovaly se za sníženého tlaku. To dalo 4,40 g titulní sloučeniny. *H NMR (CDC13) delta: 0,8 (6H, s), 0,88 (9H, s), 1,87 (1H, m), 4,48 (1H, m), 3,05 (1H, m), 3,29 (2H, m), 3,56 (1H, m), 4,48 (1H, m), 5,18 (2H, s), 6,59 (1H, t, J = 8,9 Hz), 6,88 (1H, dd, J = 2,4, 8,9 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 2,4, 14,0 Hz), 7,36 (5H, m).
(S)-N-[[3-[4-(3-terc-Butyldimethylsilyloxy)pyrrolidinyl]-3-fluorfenyl]]-2-oxo-5-oxazolidinyljmethanol
Roztok 4,40 g předešlé sloučeniny v suchém tetrahydrofuranu (50 ml) pod dusíkem se ochladil na -78 °C a reagoval 5 minut za míchání s n-butyllithiem (7,3 ml 1,6 M v hexanu). Směs reagovala s (R)-(+)-glycidylbutyrátem (1,65 ml) a nechala se pomalu přes noc ohřát na pokojovou teplotu. Reakce se ukončila přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného (10 ml) a směs se extrahovala dichlormethanem (3x50 ml). Kombinované organické vrstvy se promyly solankou, sušily se nad síranem sodným a koncentrovaly se za sníženého tlaku. Získaný zbytek se chromatografoval na koloně silikagelu s elucí ethylacetát/hexanem se zvyšujícím se obsahem ethylacetátu (z 50 % na 70 %). Vhodné frakce se spojily a koncentrovaly se za sníženého tlaku. To dalo 1,44 g titulní sloučeniny. lH NMR (CDC13) delta: 0,08 (6H, s), 0,88 (9H, s), 1,91-2,10 (2H, m), 3,18 (1H, m), 3,39-3,48 (2H, m), 3,63 (1H, m), 3,78 (1H, m), 3,87-4,01 (3H, m), 4,48 (1H, m), 4,66 (1H, m), 6,63 (1H, t, J = 9,5 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 2,4, 9,5 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 2,4,14,6 Hz).
(S)-N-[[3-[4-[3-(terc-Butyldimethylsilyloxy)pyrrolidinyl]-3-fluorfenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]methansulfonát
K roztoku 1,44 g předešlé sloučeniny v pyridinu se přidalo za míchání při 0 °C 0,88 g p-toluensulfonylchloridu. Směs se míchala přes noc při pokojové teplotě. K směsi se přidalo za míchání pomalu 40 ml vody a směs se dále míchala 1 hodinu, což dalo krystaly. Krystaly se sebraly filtraci, promyly se vodou a sušily se při 40 °C za sníženého tlaku přes noc. To dalo 1,96 g titulní sloučeniny. Ή NMR (CDC13) delta: 0,09 (6H, s), 0,88 (9H, s), 1,90-2,08 (2H, m),
2,46 (3H, s), 3,21 (1H, m), 3,40-3,49 (2H, m), 3,65 (1H, m), 3,81 (1H, dd, J = 5,9, 8,9 Hz), 4,03 (1H, t, J = 8,9 Hz), 4,24 (2H, m), 4,49 (1H, m), 4,80 (1H, m), 6,63 (1H, t, J = 9,5 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 2,4, 9,5 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 2,4, 14,6 Hz), 7,36 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,79 (2H, d, J = 7,8 Hz).
(S)-N-[[3-[4-[3-(terc.Butyldimethylsilyloxy)pyrrolidinyll-3-fluorfenyll-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
Roztok 1,96 g předešlé sloučeniny v dimethylformamidu (20 ml) reagoval sazidem sodným (0,455 g) a zahříval se na 60 °C přes noc. Po ochlazení na pokojovou teplotu se směs zfiltrovala a sraženina se promyla dichlormethanem. Kombinované filtráty se koncentrovaly za sníženého tlaku. Získaný zbytek se chromatografoval na koloně silikagelu s elucí hexan/acetonem (80/20), Vhodné frakce se spojily a koncentrovaly se za sníženého tlaku. To dalo 1,40 g titulní sloučeniny. Roztok této sloučeniny v suchém tetrahydrofuranu (20 ml) reagoval s 0,868 g trifenylfosfinu a míchal se při pokojové teplotě 2 hodiny. Směs se ošetřila 0,5 ml vody a míchala se při 40 °C po dobu 4 hodin a pak přes noc za pokojové teploty. Směs se koncentrovala za sníženého tlaku a sušila azeotropickým odpařováním s toluenem. Získaný zbytek se suspendoval v 20 ml dichlormethanu a reagoval při 0 °C s 0,5 ml pyridinu a 0,6 ml anhydridu kyseliny octové. Směs se míchala přes noc při pokojové teplotě a koncentrovala se za sníženého tlaku. Zbytek se
-34CZ 291847 B6 chromatografoval na koloně silikagelu s eluci methanol/dichlormethanem se zvyšujícím se obsahem methanolu (z 1 % na 3 %). Vhodné frakce se spojily a koncentrovaly se za sníženého tlaku. To dalo 1,502 g titulní sloučeniny. *H NMR (CDC13) delta: 0,08 (6H, s), 0,88 (9H, s), 1,89-2,09 (2H, m), 2,02 (3H, s), 3,18 (1H, m), 3,36-3,67 (6H, m), 3,71 (1H, dd, >6,8, 8,9 Hz), 3,99 (1H, t, >8,9 Hz), 4,48 (1H, m), 4,76 (1H, m), 6,20 (1H, broad, NH), 6,61 (1H, t, J=9,2 Hz),
6.98 (1H, dd, >2,4,9,2 Hz), 7,30 (1H, dd, >2,4,15,1 Hz).
(S)-N-[[3-[4—(3-Hydroxypyrrolidinyl)-3-fluorfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyllmethyl]-acetamid
Směs 1,50 g předešlé sloučeniny v suchém tetrahydrofuranu (8 ml) reagovala při 0 °C s tetrabutylamoniumfluoridem (6,7 ml, 1,0 M v tetrahydrofuranu) a nechala se za míchání ohřát na pokojovou teplotu během 4 hodin. Směs se ošetřila 50 ml vody a extrahovala se dichlormethanem (4^30 ml). Spojené organické vrstvy se promyly solankou, sušily se nad síranem sodným a koncentrovaly se za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografoval na koloně silikagelu s eluci aceton/hexanem (80/20). Vhodné frakce se spojily a koncentrovaly se za sníženého tlaku. To dalo 0,77 g titulní sloučeniny. *HNMR (CDC13) delta: 1,78-2,00 (2H, m), 1,80 (3H, s), 3,12 (1H, m), 3,26-3,54 (5H, m), 3,67 (1H, dd, J=6,8, 8,9 Hz), 4,04 (1H, t, J=8,9 Hz), 4,34 (1H, m), 4,68 (1H, m), 4,91 (1H, d, >4,1 Hz, OH), 6,72 (1H, t, >9,7 Hz), 7,07 (1H, dd, J=2,4, 9,7 Hz), 7,38 (1H, dd, >2,4, 16,2 Hz), 8,23 (1H, t, J=5,7 Hz, NH).
Příklad 11 (S)-N-((3-(3-Fluor-4-(3-oxopyrrolidinyl)fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl)-acetamid
7-Benzyl-7-aza-l ,4-dioxaspiro(4,5)nonan
K suspenzi 1,92 g l-N-benzyl-3-pyrrolidinonu a 6,81 g ethylenglykolu v 70 ml benzenu se přidalo 1,93 g monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové. Směs se refluxovala 6 hodin s azeotropickým odstraňováním vody pomocí Dean-Starkovy jímky. Po ochlazení na pokojovou teplotu se směs promyla nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (3x50 ml). Vodná fáze se pak extrahovala dichlormethanem (3x30 ml). Organické vrstvy se spojily, promyly se solankou, sušily se nad síranem sodným a koncentrovaly se za sníženého tlaku. To dalo 1,57 g titulní sloučeniny. ’H NMR (CDC13) delta: 2,06 (2H, t, >7,3 Hz), 2, 64 (2H, s), 2,66 (2H, t, >7,3 Hz), 3,61 (2H, s), 3,89 (4H, m), 7,28 (5H, m).
7-aza-l ,4-Dioxaspiro(4,5)nonan
Hydroxid palladnatý na uhlíku (20% 0,200 g) se přidal k roztoku 1,57 g předešlé sloučeniny ve směsném rozpouštědle 10 ml dichlormethanu a 20 ml methanolu. Směs se míchala pod 303 kPa vodíku 2 dny, pak se zfiltrovala a hydroxid palladnatý na uhlíku se promyl methanolem a dichlormethanem. Spojené filtráty se koncentrovaly za sníženého tlaku. To dalo 1,38 g titulní sloučeniny. Ή NMR (CDC13) delta: 2,17, (2H, t, >7,3 Hz), 3,35 (2H, s), 3,52 (2H, t, >7,3 Hz),
3.99 (4H, s).
4-(7-aza-l,4-Dioxaspiro(4,5)nonan-7-yl)-3-fluomitrobenzen
Podle obecného postupu příkladu 9 s nekritickými obměnami, avšak vycházeje s 1,38 g předešlé sloučeniny se připravilo 1,50 g titulní sloučeniny. 'HNMR (CDC13) delta:2,18 (2H, t, >7,3 Hz), 3,67 (2H, s), 3,72 (2H, t, >7,3 Hz), 4,02 (2H, s), 6,53 (1H, t, >7,3 Hz ), 7,88 (1H, dd, >2,4, 14,0 H2), 7,94 (1H, dd, >2,4, 8,9 Hz).
-35CZ 291847 B6
4-(7-aza-l,4-Dioxaspiro(4,5)nonan-7-yl)-3-fluor-l(fenylhydroxykarbonylamino)-benzen
Podle obecného postupu příkladu 9 s nekritickými obměnami, avšak vycházeje s 1,49 g předešlé sloučeniny se připravilo 2,44 g titulní sloučeniny. ‘H NMR (CDC13) delta: 2,16 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,41 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,46 (2H, s, 3,98 (4H, s), 5,18 (2H, s), 6,60 (1H, t, J=9,2 Hz), 6,91 (1H, dd, J=2,4,9,2 Hz), 7,22 (1H, dd, J=2,4, 14,0 Hz), 7,37 (5H, m).
(R)-(3-(3-Fluor-4-(7-aza-l,4-dioxaspiro(4,5)nonan-7-yl)fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)methanol
Roztok 2,44 g předešlé sloučeniny v suchém dimethylformamidu (25 ml) pod dusíkem se ochladil na -78 °C a reagoval 5 minut za míchání s n-butyllithiem (6,6 ml 1,0 M v tetrahydrofuranu). Směs reagovala s (R)-(-)-glycidylbutyrátem (0,93 ml) a nechala se pomalu přes noc ohřát na pokojovou teplotu. Malý přebytek lithium bis(trimethylsilyl)amidu se rozložil přidáním 5 ml vody. Směs se koncentrovala za sníženého tlaku a sušila azeotropickým odpařováním s toluenem. Zbytek se suspendoval v 100 ml dichlormethanu a nerozpustný materiál se odstranil filtrací. Filtrát se koncentroval za sníženého tlaku. Získaný zbytek se chromatografoval na koloně silikagelu s eluci hexan/acetonem (50/50). Vhodné frakce se spojily a koncentrovaly se za sníženého tlaku. To dalo 1,79 g titulní sloučeniny. ‘H NMR (DMSO-dg) delta: 2,07 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,35 (4H, překryto signály z rozpouštědla), 3,50-3,69 (2H, m), 3,78 (1H, dd, J=7,3, 9,2 Hz), 3,92 (4H, s),4,02 (1H, t, J=9,2 Hz), 4,67(1H, m), 5,20 (1H, t, J=5,9 Hz), 6,77 (1H, t, J=10,3 Hz), 7,13 1H, dd, J=2,4,10,3 Hz), 7,46 (1H, dd, J=2,4,16,2 Hz).
(R)-(3-((3-Fluor-4-(7-aza-l,4-dioxaspiro(4,5)nonan-7-yl)fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl)azid
Podle obecného postupu příkladu 9 s nekritickými obměnami, avšak vycházeje s 1,78 g předešlé sloučeniny se připravilo 1,76 g titulní sloučeniny. *H NMR (CDC13) delta: 2,14 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,44 (3H, s), 3,45 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,49 (2H, s), 3,73^1,13 (2H, m), 3,98 (4H, s), 4,24 (2H, m),4,80 (1H, m), 6,60 (1H, t, J=9,5 Hz), 7,23 (1H, dd, 2,4, 14,6 Hz), 7,36 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,78 (2H, d, J= 7,8 Hz) .
(R) -N-((3-(3-Fluor-4-(7-aza-l,4-dioxaspiro(4,5)nonan-7-yl)fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl)acetamid
Podle obecného postupu příkladu 9 s nekritickými obměnami se přidalo 0,150 g Lindlarova katalyzátoru k směsi 1,45 g předešlé sloučeniny ve směsném rozpouštědle 10 ml dichlormethanu a 40 ml methanolu. Směs se míchala pod atmosférickým tlakem vodíku 2 dny, pak se zfiltrovala a katalyzátor se promyl methanolem a dichlormethanem. Kombinované filtráty se koncentrovaly za sníženého tlaku. Získaný zbytek se suspendoval v 20 ml dichlormethanu a reagoval při 0 °C s 0,3 ml pyridinu a 0,7 ml anhydridu kyseliny octové. Směs se míchala při pokojové teplotě přes noc a koncentrovala se za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografoval na koloně silikagelu s eluci methanol/dichlormethan se zvyšujícím se obsahem methanolu (z 2 % na 5 %). Vhodné frakce se spojily a koncentrovaly se za sníženého tlaku. To dalo 0,72 g titulní sloučeniny přidalo ‘HNMR (CDC13) delta: 2,01 (3H, s), 2,16 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,43 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,47 (2H, s), 3,53-3,67 (2H, m), 3,71 (1H, dd, J=6,8, 9,2 Hz), 3,98 (5H, m), 4,75 (1H, m), 6,27 (1H, široké), 6,61 (1H, t, 1=9,2 Hz), 6,99 (1H, dd, >2,4, 9,2 Hz), 7,33 (1H, dd, J=2,4,15,1 Hz).
(S) -N-((3-(3-Fluor-4-(3-oxopyrrolidinyl)fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl)acetamid
Směs 0,610 g předešlé sloučeniny v 12 ml acetonu a 3,7 ml vody reagovala s 0,609 g monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové a refluxovala se 3 hodiny. Po ochlazení na pokojovou teplotu se směs koncentrovala se za sníženého tlaku. Zbytek reagoval s 5 ml triethylaminu a extrahoval se methylenchloridem (5x30 ml). Organické vrstvy spojily, promyly se solankou, sušily se nad síranem sodným a koncentrovaly se za sníženého tlaku. Získaný zbytek se chromatografoval na
-36CZ 291847 B6 koloně silikagelu s eluci hexan/acetonem (50/50). Vhodné frakce se spojily a koncentrovaly se za sníženého tlaku na 0,390 g titulní sloučeniny. 'HNMR 'HNMR(CDC13) delta: 2,03 (3H, s), 2,65 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,47-3,78 (7H, m), 4,02 (1H, m), 4,76 (1H, m), 6,18 (1H, t, J=5,9 Hz, NH), 6,77 (1H, t, J=9,2 Hz), 7,09 (1H, dd, J=2,4,9,2 Hz), 7,43 (1H, dd, J=2,4,15,1 Hz).
Příklad 12 (S)-N-((3-((3-Fluor-4-(3-(fenylmethoxyacetylamino)-pyrrolidinyl)fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl)-acetamid
Krok 1: 3-Fluor-l-nitro-4-(3-(trifluoracetylamino)- pyrrolidinyl) benzen
Roztok 3-(trifluoracetylamino)pyrrolidin hydrochloridu (4,49 g, 20,54 mmol) a 3,4-difluomitrobenzenu (2,97 g, 18,68 mmol) a dibazického fosforečnanu draselného (7,16 g, 41,10 mmol) v 87 ml DMSO se zahříval na 90 °C 18 hodin. Směs se ochladila a zředila se 300 ml ethylacetátu. Roztok se extrahoval vodou (5><100 ml) a sušil se (síran sodný). Koncentrace ve vakuu dala žlutou pevnou látku, která se rekrystalovala z horkého ethylacetát/hexanu. To dalo 5,0 g (84 %) titulní sloučeniny jako žluté krystalické látky s teplotou tání 165-167 °C.
Krok 2: 3-Fluor-l-(fenylmethoxykarbonyl)amino-4-(3-(trifluoracetylamino)-pyrrolidinyl)benzen
Roztok nitrosloučeniny (4,10 g, 12,76 mmol) v 100 ml ethylacetátu reagoval s 10% palladiem na uhlíku (0,500 g) a pak se hydrogenoval při atmosférickém tlaku 4 hodiny. Směs se zfiltrovala přes celit s promýváním filtračního koláče ethylacetátem. Filtrát se koncentroval za vakua a zbytek se rozpustil v 50 ml acetonu a reagoval s 75 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Pak se ochladil na 0 °C a přidal se benzylchlorformiat (4,36 g, 3,46 ml, 25,53 mmol). Roztok se pak ohřál na pokojovou teplotu po 18 hodin. Směs se zředila 200 ml ethylacetátu a extrahoval se dvakrát 50 ml vody, následovalo sušení (síran sodný). Koncentrace za vakua dala bezovou pevnou látku, která se rekrystalovala z horkého ethylacetát/hexanu. To dalo 4,41 g (81 %) titulního Cbz derivátu jako slabě bezové jehličky, teplota tání 143-145 °C.
Krok 3: 3-Fluor-l-(fenylmethoxykarbonyl)amino-4-(3-(l,3-dimethylhexahydro-2-oxo-l,3,5triazin-5-yl)-4-methylpyrrolidinyl)benzen
Roztok Cbz derivátu {1,86 g, 4,37 mmol) v 36 ml tetrahydrofuranu reagoval s 50 ml 2N roztoku NaOH s následujícím zahříváním na reflux po 36 hodin. Roztok se ochladil a zředil se 50 ml vody, následovala extrakce ethylacetátem (4*75 ml). Spojené organické vrstvy se promyly nasyceným roztokem chloridu sodného, následovalo sušení nad síranem sodným a koncentrace za vakua. Získaný jantarový olej se rozpustil v 20 ml dioxanu a 40 ml toluenu a vzniklý roztok reagoval s N,N-dimethylmočovinou (0,385 g, 4,37 mmol) a 5 ml 37% vodného roztoku formaldehydu. Směs se zahřívala na reflux dokud se ve Dean-Starkově jímce nesebralo asi 5 ml vody. Roztok se ochladil a koncentroval se za vakua. Zbytek se chromatografoval na 180 g silikagelu 230-400 síto, s eluci 2% methanol/dichlormethan. Postup dal 1,40 g (73 %) titulní sloučeniny jako jemné bílé krystaly s teplotou tání 192-194 °C.
Krok 4: (R)-(3-(3-Fluor-4-(3-( 1,3-dimethylhexahydro-2-oxo-l,3,5-triazin-5-yl)pyrrolidinyl)fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl) methanol
Roztok triazonu (0,737 g, 1,67 mmol) v 10 ml DMF reagoval s 1,84 ml (1,84 mmol) lithiumhexamethyldisilazidu v THF. Roztok se 5 minut míchal při -50 °C, pak se přidal (R)-(+)-glycidylbutyrát (0,265 g, 0,26 ml, 1,84 mmol). Roztok se pak ohřál na pokojovou teplotu po 18 hodin. Směs se koncentrovala za vakua (asi 0,3 mm Hg) a zbytek se chromatografoval na silikagelu (36 g, síto 230—400) s eluci 3% (objemově) methanol v dichlormethanu. Tento postup dal 0,400 g
-37CZ 291847 B6 (59 %) titulní sloučeniny jako bílé pevné látky. ’H NMR (CDC13) delta: 7,36, 7,05, 6,65, 4,72, 4,27,4,18, 3,95, 3,77, 3,46, 2,88, 2,17,1,94.
Krok 5: (R)-(3-(3-Fluor-4-(3-(l,3-dimethylhexahydro-2-oxo-l,3,5-triazin-5-yl)pyrrolidinyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)methansulfonát
Roztok oxazolidinonu (0,345 g, 0,97 mmol) a triethylaminu (146 mg, 0,20 ml, 1,45 mmol) v dichlormethanu (5 ml) při 0°C reagoval s methansulfonylchloridem (0,471 g, 0,32ml) . Roztok se 30 minut míchal při 0 °C, pak následovalo ohřátí na pokojovou teplotu. Roztok reagoval s vodou a vodná vrstva se extrahovala dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se sušily nad síranem sodným a koncentrovaly se za vakua, což dalo 460 mg titulního produktu (98%) jako bělavé pevné látky schopné použití v příštím kroku. !H NMR (CD3OD) delta: 7,33, 7,03, 6,63, 4,89,4,45, 4,27, 4,18,4,12, 3,89, 3,76, 3,55, 3,47, 3,38, 3,10, 2,88, 2,16, 2,08, 1,92.
Krok 6: (S)-N-((3-((3-Fluor-4-(3-(fenylmethoxyacetylamino)-pyrrolidinyl)fenyl)-2-oxo-5oxazolidinyl)methyl)-acetamid
Roztok mesylátu (0,460 g, 0,97 mmol) v 15 ml izopropylalkoholu a 15 ml hydroxidu amonného v uzavřené trubici se zahřívalo na 100 °C po dobu 18 hodin. Směs se ochladila a zředila se vodou pak se extrahovala chloroformem. Organická vrstva se sušila nad síranem sodným a koncentrovala se za vakua. Zbytek se rozpustil ve 4 ml pyridinu a reagoval s anhydridem kyseliny octové (0,5 ml) s následujícím mícháním při pokojové teplotě po 18 hodin. Směs se koncentrovala za vakua, což dalo olej, který se rozpustil v chloroformu a extrahoval se vodou. Organická vrstva se sušila (síran sodný) a koncentrovala se za vakua, což dalo 472 mg acetamidového derivátu, který se rozpustil přímo v 4 ml IN roztok kyseliny chlorovodíkové s následujícím 18 hodinovým mícháním při pokojové teplotě. Směs se koncentrovala za vakua a rozpustila se ve 4 ml acetonu a reagovala s 2 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs pak reagovala s benzyloxyacetylchloridem (0,217 g, 0,14 ml, 1,18 mmol) s následujícím lhodinovým mícháním při pokojové teplotě. Směs se koncentrovala za vakua a zbytek se chromatografoval na silikagelu (25 g, síto 230-400) s eluci 2% (objemově) methanol v dichlormethanu. Tento postup dal 0,189 g (40 %) produktu, benzyloxyacetamidového derivátu, jako bílé pevné látky. !H NMR (CDC13) delta: 7,33, 7,02, 6,81, 6,68, 6,08, 4,75, 4,60, 4,01, 3,71, 3,61,3,34, 2,32, 2,02,1,91.
Příklad 13 (S)-N-((3-(3-Fluor—4-(3-(hydroxyacetylamino)pyrrolidinyl)fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl)-acetamid
Roztok benzyloxyacetamidu (0,189 g, 0,39 mmol) v 5 ml methanolu a 5 ml THF reagoval s 10% palladiem na uhlíku (0,200 g) a pak se hydrogenoval při atmosférickém tlaku 1 hodinu. Roztok se zředil methanolem a zfiltroval se přes celit s promýváním filtračního koláče methanolem. Filtrát se koncentroval za vakua na olej, který se chromatografoval na silikagelu (10 g, síto 230—400) s eluci 7% (objemově) methanol v methylenchloridu. Tento postup dal 0,095 g (62 %) produktu, hydroxyacetamidového derivátu, jako růžové pevné látky. Ή NMR (CDC13) delta: 7,41, 7,10, 6,78, 4,77, 4,53, 4,10,4,00, 3,77, 3,57, 3,32, 2,30, 1,99, 1,98.
Příklad 14 (S)-N-[[3-Fluor—4-(cis-3-(methoxykarbonylamino)-4-methylpyrrolidinyl)-fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyljmethylj-acetamid
Krok 1: cis-3-(l,l-Dimethylethoxykarbonylamino)-4-methylpyrrolidin
-38CZ 291847 B6
Roztok (1,5 g, 5,2 mmol) cis-l-fenylmethyl-3-(l,l-dimethylethoxykarbonylamino)-4-methylpyrrolidinu (srovnej US 4 753 953) v 50 ml methanolu reagoval s hydroxidem palladnatým na uhlíku (0,200 g) a pak se hydrogenoval při atmosférickém tlaku 3,5 hodiny. Směs se zfiltrovala přes celit spromýváním filtračního koláče methanolem. Filtrát se koncentroval za vakua na bezbarvý olej, který se přímo použil v příštím kroku. ’Η NMR (CD3OD) delta: 4,85, 4,03, 3,14, 3,05, 2,66,2,45, 2,23, 1,46, 0,95.
Krok 2: 3-Fluor-l-nitro-4-[cis-3-(l,l-dimethylethoxykarbonylamino)-4—methylpyrrolidinyl]benzen
Roztok dříve získané sloučeniny a hydrogenfosforečnanu draselného (1,8 g, 10,3 mmol) v 40 ml DMSO se zahříval na 90 °C 18 hodin. Směs se ochladila a zředila se 125 ml ethylacetátu, pak se extrahovala vodou (4x75 ml). Organická vrstva se sušila (síran sodný) a koncentrovala se ve vakuu na 1,75 g žluté pevné látky, která byla dostatečně čistá pro další použití. MS(EI) m/z 339 (M+), 339, 282, 266, 223, 222, 208, 207, 154, 70, 57.
Krok 3: 3-Fluor-l-nitro-[cis-3-(l,3-dimethylhexahydro-2-oxo-l,3,5-triazin-5-yl)-4-methylpyrrolidinyljbenzen
Roztok předešlé sloučeniny (1,75 g, 5,17 mmol) v 50 ml trifluoroctové kyseliny se míchal při pokojové teplotě 18 hodin. Roztok se koncentroval za vakua a získaný olej se rozpustil v ethylacetátu a extrahoval se opatrně čtyřikrát nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Spojené vodné vrstvy se extrahovaly ethylacetátem a spojené organické vrstvy se sušily nad síranem sodným a koncentrovaly se za vakua. Zbytek se rozpustil ve 45 ml dioxanu a reagoval s N,N-dimethylmočovinou (1,12 g, 12,7 mmol) a 35 ml vodného roztoku formaldehydu. Pak se zahříval na reflux 2,5 hodiny. Směs se ochladila a koncentrovala se za vakua. Zbytek se chromatografoval na 200 g silikagelu 230-400 síto, s eluci 1-2% (objemově) methanol/ chloroformem. Postup dal 3,65 g (86 %) žádaného produktu jako olejovité žluté pevné látky. MS(EI) m/z 351 (M+), 223, 222,221,208, 207, 182,169, 154,130,113.
Krok 4: 3-Fluor-l-(fenylmethoxykarbonyl)amino-[cis-3-(l,3-dimethylhexahydro-2-oxo-l,3,-
5-triazin-5-yl)-4-methylpyrrolidinyl]benzen
Roztok předešlé sloučeniny (1,82 g, 5,17 mmol) v 200 ml ethylacetátu reagoval s 10% palladiem na uhlíku (0,750 g) a pak se hydrogenoval při tlaku 310 kPa vodíku 3 hodiny. Směs se ochladil na -20 °C a přidalo se 30 ml nasycenéhom roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pak benzylchlorformiát (1,10 g, 0,92 ml, 6,46 mmol) . Pak následovalo ohřátí na pokojovou teplotu po 18 hodin. Směs se zfiltrovala přes celit s promýváním filtračního koláče methanolem a methylenchloridem. Filtrát se koncentroval za vakua a zbytek se rozpustil v dichlormethanu a extrahoval se třikrát 30 ml vody Sušení (síran sodný) a koncentrace za vakua daly purpurovou pěnu, která se chromatografovala na silikagelu (125 g, síto 230-300) s eluci 1-5% methanolem v dichlormethanu. Tento postup dal 1,74 g (74 %) titulní sloučeniny jako pevné pěny. *H NMR (CDC13) delta: 7,34, 6,92, 6,53, 5,18, 4,19, 4,13, 3,69, 3,58, 3,52, 3,41, 3,15,2,86,2,37,1,05.
Krok 5: (R)-(3-(3-Fluor-4-(cis-3-(l,3-dimethylhexahydro-2-oxo-l,3,5-triazin-5-yl)-4methylpyrrolidinyl)fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)methanol
Roztok předešlé sloučeniny (0,860 g, 1,89 mmol) v 25 ml THF při -78 °C reagoval s n-butyllithiem (1,3 ml, 2,08 mmol v hexanu). Pak se ohřál na -50 °C. Po 20 minutách míchání při -50 °C se přidal (R)-{-)-glycidylbutyrát (0,286 g, 0,28 ml, 1,98 mmol). Směs se ohřála na 0 °C na 30 minut a pak na pokojovou teplotu po 18 hodin. Směs reagovala s nasyceným roztokem chloridu amonného a zředila se ethylacetátem. Pak se extrahovala třikrát vodou. Vodná fáze se extrahovala ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se sušily nad síranem sodným a koncentrovaly se za vakua na hnědý olej. Tento materiál se chromatografoval na silikagelu
-39CZ 291847 B6 (40 g, síto 230-400) s eluci methanolem v dichlormethanu. Tento postup dal 0,512 g (64%) titulní sloučeniny jako bílé pevné pěny. *HNMR (CDC13) delta: 7,35, 7,03, 6,60,4,72,4,22, 4,14, 3,94, 3,75, 3,70,3,60, 3,54, 3,43, 3,18, 2,87, 2,39, 1,05.
Krok 6: (R)-(3-(3-Fluor-4-(cis-(3-(l,3- dimethylhexahydro-2-oxo-l,3,5-triazin-5-yl)-4methylpyrrolidinyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)methansulfonyloxymethan
Roztok předešlé sloučeniny (1 g, 2,37 ntmol) a triethylaminu (0,480 g, 0,66 ml, 4,74 mmol) v 15 ml dichlormethanu při 0°C reagoval s methansulfonylchloridem (0,407 g, 0,28 ml, 3,56 mmol). Roztok se míchal při 0 °C 1,5 hodiny, pak se ohřál a zředil se dichlormethanem a extrahoval se třikrát vodou. Organická vrstva se sušila (síran sodný) a koncentrovala se za vakua na titulní sloučeninu. ‘HNMR (CDC13) delta: 7,45, 7,02, 6,92, 4,92, 4,50 (1H), 4,43, 4,23, 4,17, 3,91, 3,83,3,65, 3,50, 3,29, 3,11, 2,89, 2,48, 1,12.
Krok 7: (S)-N-((3-Fluor-4-(cis-(3-(l,3- dimethylhexahydro-2-oxo-l,3,5-triazin-5-yl)-4methylpyrrolidinyl)fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl)-acetamid
Roztok předešlého mesylátu v 6 ml THF a 6 ml izopropylalkoholu reagoval s 6 ml koncentrovaného hydroxidu amonného. Směs v uzavřené trubici se zahřívala na 100 °C 48 hodin. Směs se ochladila a zředila se ethylacetátem a vodou. Směs se extrahovala dvakrát ethylacetátem. Směs se upravila nasyceným roztokem chloridu sodného, pak se extrahovala třikrát chloroformem. Spojené organické vrstvy se sušily (síran sodný) a koncentrovaly se za vakua. Zbytek se rozpustil 15 ml pyridinu a ochladil se na 0 °C. Roztok reagoval s anhydridem kyseliny octové (0,5 ml) s následujícím ohřátím na pokojovou teplotu po 20 hodin. Směs se koncentrovala za vakua a zbytek se chromatografoval na 75 g silikagelu 230-400 síto, s eluci methanolem v dichlormethanu. Tento postup dal 0,934 g (85 %) titulní sloučeniny jako bílé pevné pěny. MS(FAB) m/z 463 (M+H), 464, 463, 462, 461, 364, 363, 361, 333, 101,44.
Krok 8: (S)-N-((3-Fluor—4-(cis-3-amino-4-methylpyrrolidin-yl)fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl)-acetamid
Roztok předešlé sloučeniny (0,875 g, 1,89 mmol) v 5 ml 2N HC1 roztoku se míchal při pokojové teplotě 20 hodin. Roztok se koncentroval za vakua a zbytek se sušil azeotropní destilací s toluenem. Tento postup dal 0,662 g (asi 100 %) titulní sloučeniny jako jantarové pevné pěny. MS(FAB) m/z 351 (M+H), 427, 352, 351, 350, 349, 255, 123, 101, 89, 44. HRMS(FAB) vypočteno pro Ci7H23FN4C3+Hi 351,1832, nalezeno 351,1840.
Krok 9: (S)-N-[[3-Fluor-4-(cis-3-(methoxykarbonylamino)-4—methylpyrrolidinyl)-fenyl]-2oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid
Roztok předešlé sloučeniny (0,150 g, 0,43 mmol) v 6 ml acetonu a 3 ml vody reagoval s hydrogenuhličitanem sodným (0,108 g, 1,29 mmol) a ochladil se na 0 °C. Roztok pak reagoval s methylchlorformiátem (89 mg, 0,073 ml, 0,95 mmol). Roztok se pak zředil ethylacetátem a vodou a extrahoval se vodou (3*). Sušením (síran sodný) a koncentrováním za vakua se získala bílá pevná látka, která byla podrobena radiální chromatografíi na 2 mm chromatotronové desce s eluci methanolem v dichlormethanu. Tento postup dal 0,155 g (53 %) titulní sloučeniny jako bílé pevné látky. MS(EI) m/z 408 (M+), 409, 408, 364, 334, 333, 318,289, 276, 215, 56.
Příklad 15 (S)-N-[[3-Fluor-4-(cis-3-(hydroxyacetylamino)-4-methylpyrrolidinyl)-fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyljmethylj-acetamid:
-40CZ 291847 B6
Krok 1: (S)-N-[[3-Fluor-4-(cis-3-(fenylmethoxyacetylamino)—4-methylpyrrolidinyl)-fenyl)2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid
Roztok aminu (příklad 14, krok 8, 0,300 g, 0,90 mmol) ve 14 ml acetonu a 7 ml vody reagoval s hydrogenuhličitanem sodným (0,302 g, 3,60 mmol) a ochladil se na 0°C. Roztok pak reagoval s benzyloxyacetylchloridem (414 mg, 0,35 ml, 2,25 mmol) a poté následovalo ohřátí na pokojovou teplotu 72 hodin. Směs se pak zředila ethylacetátem a vodou a organická vrstva se extrahovala vodou (3X). Organická vrstva se sušila (Síran sodný) a koncentrovala se za vakua, což dalo hnědý olej. Tento materiál se chromatografoval na silikagelu (30 g, 230 - 400 sít) s eluci methanolem v dichlormethanu. Tento postup dal 0,132 g (30%) titulní sloučeniny jako bílé pevné látky. Ή NMR (CDC13) delta: 7,57, 7,36, 7,03, 5,98, 4,77, 4,67, 4,63, 4,04, 3,74, 3,70, 3,63, 3,55, 3,45, 3,38, 2,71, 2,03, 1,07.
Krok 2: (S)-N-[[3-Fluor-4-(cis-3-(hydroxyacetylamino)-4-methylpyrrolidinyl)-fenyl]-2oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid
Roztok předešlé sloučeniny (0,107 g, 0,21 mmol) v 25 ml methanolu reagoval s 10% palladiem na uhlíku (0,100 g) a pak se hydrogenoval při atmosférickém tlaku 72 hodin. Směs se zfiltrovala přes celit a filtrát se koncentroval za vakua. Zbytek se radiálně chromatografoval na 2mm chromatronové desce s eluci methanolem v dichlormethanu. Tento postup dal 24 mg (8 %) titulní sloučeniny jako lehce bezové pevné látky. MS(E1) m/z 408 (M+), 408, 334, 333, 318, 215, 70, 57, 56, 55.
Příklad 16 (S)-N-[[3-Fluor-4-(cis-3-(methansulfonylamino)-4'-methylpyrroiidinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyljmethylj-acetamid
Suspenze aminu (příklad 14, krok 8, 0,200 g, 0,57 mmol) v 10 ml dichlormethanu reagovala s triethylaminem (144 mg, 0,20 ml, 1,43 mmol) a vzniklý roztok se ochladil na 0°C. Směs reagovala s methansulfonylchloridem (0,083 g, 0,056 ml, 0,73 mmol). Roztok se pak ohřál na pokojovou teplotu na 18 hodin. Směs se zředila 50 ml ethylacetátu a pak následovala extrakce vodou (třikrát 30 ml). Organická vrstva se sušila (síran sodný) a koncentrovala se za vakua na bělavou pevnou látku, která se radiálně chromatografovala na 2mm chromatronové desce s eluci methanolem v methylenchloridu. Tento postup dal 11 mg (45 %) titulní sloučeniny jako bílé pevné látky. MS(E1) m/z 428 (M+), 429, 428, 384, 300, 280, 238, 236,177, 70, 56.

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Fenyloxazolidinony obecného vzorce I
    R4 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde
    R1 je
    a) H nebo F,
    b)OR
    c)SR
    d) NR8R9,
    e)CN,
    f) C]-C4 alkoxykarbonyl,
    g) karboxamido
    h) C1-C4 acyl případně substituovaný jednou či více skupinami zvolenými ze souboru: fluor, hydroxy, C1-C4 alkoxy, C1-C4 acyloxy,
    i) NHO(Ci-C6 alkyl) nebo NHOCH2Ph, kde Ph je fenyl
    j) NSO2R, kde R je Ci-C6 alkyl případně substituovaný jednou či více skupinami ze souboru: F, Cl, Ci-C6 alkoxy nebo fenyl,
    -57CZ 291847 B6 každé R2 je nezávisle vybráno ze souboru
    a) H nebo F,
    b) OH,
    c) OR, kde R je Cj-C6 alkyl,
    d) C1-C4- alkyl,
    e) Ph, každé R3 je nezávisle vybráno ze souboru
    a) H,
    b) C1-C3 alkyl, který může být případně substituovaný skupinou ze souboru: F, Cl, C1-C3 alkoxykarbonyl, C1-C3 acyloxy, C1-C3 alkyloxy, nebo N(Ci-C4 alkyly,
    c) fenyl,
    d) pyridyl,
    R4 je nezávisle H, OCH3, F nebo Cl,
    R5 je
    a) vodík,
    b) Ci~C8 alkyl případně substituovaný jednou či více skupinami z následujících zbytků: F, Cl, hydroxy, Cj-C8 alkoxy, Ci-C8 acyloxy,
    c) (C3-C6) cykloalkyl,
    d) amino,
    e) Ci-C8 alkylamino,
    f) C]-C8 dialkylamino,
    g) Ci-C8 alkoxy,
    R6 je
    a) O,
    b) S,
    c) NR10,
    d) CRnR12,
    e) (OR)2 kde R je C)-C6 alkyl,
    f) O(CH2)mO,
    g) (SR)2 kde R je Ci-C6 alkyl,
    h) S(CH2)mS,
    i) zaplnění valence OH a Η, H a Η, H a F nebo F a F,
    R7 je
    a) H,
    b) Cj-C8 alkyl případně substituovaný jednou či více skupinami ze souboru: F, Cl, -CN, hydroxy, Ci-C8 alkoxy, Ci-C8 acyloxy, Ci-C8 alkoxykarbonyl, fenyl,
    c) Ci-C8 acyl případně substituovaný jednou či více skupinami ze souboru: hydroxy, Ci-C8 alkoxy, Ci-C8 acyloxy,
    d) Cj—C8 alkoxykarbonyl,
    e) karboxamid případně substituovaný C1-C4 alkylem či fenylem na dusíku karboxamidu,
    f) fenyl, který může být případně substituovaný jednou či více skupinami ze souboru: halogen, CN, Cj-C3 alkoxy, Cj-C3 alkoxykarbonyl, C]-C4 alkyl, případně substituovaný jedním či více F nebo Cj-C3 alkoxy,
    -58CZ 291847 B6
    R8 a R9 jsou nezávisle vybrány ze souboru
    a) H
    b) Ci-Cg alkyl případně substituovaný jednou či více skupinami ze souboru: F, Cl, -CN, hydroxy, Ci-C8 alkoxy, Ci-C8 acyloxy, Ci-C8 alkoxykarbonyl, fenyl,
    c) Ci-C8 acyl případně substituovaný jednou či více skupinami ze souboru: hydroxy, Ci-C8 alkoxy, Ci-C8 acyloxy, amino, C1-C4 acylamino, amino-Ci-C4 acylamino,
    d) benzoyl, který může být případně substituovaný jednou či skupinami ze souboru: F, Cl, hydroxy, C!-C8 alkoxy, Ci-C8 acyloxy, amino, C1-C4 acylamino, C1-C4 alkoxykarbonylamino,
    e) Ci-C8 alkoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, Zerc.butoxykarbonyl,
    f) karboxamid případně substituovaný C1-C4 alkylem či fenylem na dusíku karboxamidu,
    g) trifluoracetyl,
    h) CO(C!-C6 alkyl),
    R10 je
    a) H,
    b) OR7,
    c) NHR7,
    d) Ci-C8 alkyl případně substituovaný fenylem,
    R11 a R12 jsou je nezávisle vybrány ze souboru
    a) H,F,
    b) C1-C4 alkyl případně substituovaný halogenem, hydroxy, C1-C4 alkoxy, Cj--C4 alkoxykarbonylem, fenylem,
    c) Ci-C8 acyl,
    d) C1-C4 alkoxykarbonyl,
    e)CN,
    R17 je
    a)O,
    b)S,
    R18 a R19 jsou je nezávisle vybrány ze souboru
    a)H,
    b) C1-C4 alkyl případně substituovaný halogenem, hydroxy, C1-C4 alkoxy,
    c)OH,
    d) C1-C4 alkoxy případně substituovaný hydroxy nebo C1-C4 alkoxy,
    e) NR8R9,
    f) -OC(O)Ci-C4)alkyl
    R20 je
    a) H,
    b) CH3, n je 0 nebo 1 a m je 2 nebo 3.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Q je struktura (i).
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Q je struktura (ii).
    -59CZ 291847 B6
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Q je struktura (iii).
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Q je struktura (iv).
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Q je struktura (v).
  7. 7. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R4 jsou fluory.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R4 je fluor a druhý je vodík.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R5 je vodík, methoxy nebo methyl.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R6 je kyslík, O(CH2)2O nebo NOCH3.
  11. 11. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva pro léčení mikrobiálních infekcí u teplokrevných živočichů včetně lidí.
CZ19971217A 1994-10-26 1995-09-12 Antimikrobiální fenyloxazolidinony CZ291847B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32971794A 1994-10-26 1994-10-26
PCT/US1995/010992 WO1996013502A1 (en) 1994-10-26 1995-09-12 Phenyloxazolidinone antimicrobials

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ121797A3 CZ121797A3 (en) 1997-07-16
CZ291847B6 true CZ291847B6 (cs) 2003-06-18

Family

ID=23286694

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19971217A CZ291847B6 (cs) 1994-10-26 1995-09-12 Antimikrobiální fenyloxazolidinony

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0788498B1 (cs)
JP (1) JP3933198B2 (cs)
KR (1) KR100383403B1 (cs)
CN (1) CN1068325C (cs)
AT (1) ATE204277T1 (cs)
AU (1) AU694271B2 (cs)
BR (1) BR9509136A (cs)
CA (1) CA2200433C (cs)
CZ (1) CZ291847B6 (cs)
DE (1) DE69522234T2 (cs)
DK (1) DK0788498T3 (cs)
ES (1) ES2162941T3 (cs)
FI (1) FI971774A (cs)
HU (1) HU224044B1 (cs)
NO (1) NO309478B1 (cs)
NZ (1) NZ293741A (cs)
PL (1) PL183512B1 (cs)
PT (1) PT788498E (cs)
RU (1) RU2134692C1 (cs)
SI (1) SI0788498T1 (cs)
SK (1) SK282869B6 (cs)
WO (1) WO1996013502A1 (cs)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11512429A (ja) * 1995-09-15 1999-10-26 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー アミノアリールオキサゾリジノン ｎ−オキシド
GB9601666D0 (en) * 1996-01-27 1996-03-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9702213D0 (en) 1996-02-24 1997-03-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
CZ298060B6 (cs) * 1996-04-11 2007-06-06 Pharmacia & Upjohn Company Zpusob prípravy oxazolidinonu
GB9609919D0 (en) * 1996-05-11 1996-07-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9717807D0 (en) 1997-08-22 1997-10-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9717804D0 (en) 1997-08-22 1997-10-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9725244D0 (en) 1997-11-29 1998-01-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
EP1049682A1 (en) 1998-01-23 2000-11-08 Versicor, Inc. Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
US6562844B2 (en) 1998-01-23 2003-05-13 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
US7002020B1 (en) 1998-01-23 2006-02-21 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
ATE222894T1 (de) * 1998-02-13 2002-09-15 Upjohn Co Substituierte aminophenylisoxazolinderivate verwendbar als antimikrobielle agenzien
TR200003595T2 (tr) 1998-06-05 2001-07-23 Astrazeneca Ab Kimyasal bileşikler
WO2000051998A1 (en) 1999-03-02 2000-09-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s
DE19919708A1 (de) * 1999-04-30 2001-03-01 Univ Stuttgart Stufenweise Alkylierung von polymeren Aminen
US6608081B2 (en) 1999-08-12 2003-08-19 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
FR2802091A1 (fr) * 1999-12-08 2001-06-15 Oreal Compositions pour la teinture des fibres keratiniques contenant des derives de paraphenylenediamine a groupement azetidinyle
WO2002032857A1 (en) 2000-10-17 2002-04-25 Pharmacia & Upjohn Company Methods of producing oxazolidinone compounds
US7160912B2 (en) 2000-12-26 2007-01-09 Dr.Reddy's Laboratories Ltd. Heterocyclic compounds having antibacterial activity: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
YU52403A (sh) 2000-12-26 2006-03-03 Dr.Reddy's Research Foundation Heterociklična jedinjenja koja imaju antibakterijsko dejstvo, postupak za njihovo dobijanje i farmaceutske smeše koje ih sadrže
US6951863B2 (en) 2001-02-07 2005-10-04 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Pyridoarylphenly oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods
ES2186550B2 (es) * 2001-06-27 2003-11-16 Vita Lab Nuevos derivados de oxazolidinonas como antibacterianos.
US6914058B2 (en) * 2002-01-18 2005-07-05 Dr. Reddy's Laboratories, Limited Antibacterial compounds: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AR038536A1 (es) 2002-02-25 2005-01-19 Upjohn Co N-aril-2-oxazolidinona-5- carboxamidas y sus derivados
US7141588B2 (en) 2002-02-25 2006-11-28 Pfizer, Inc. N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives
CA2492194A1 (en) * 2002-07-11 2004-01-22 Wockhardt Limited Antibacterial cyano-(substituted)-methylenepiperidinophenyl oxazolidinones targeting multiple ribonucleoproteins sites
CA2492743A1 (en) * 2002-07-11 2004-01-22 Wockhardt Limited Antimicrobial oxazolidinones, process of their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
EP1539745B1 (en) 2002-08-12 2006-03-29 Pharmacia & Upjohn Company LLC N-aryl-2-oxazolidinones and their derivatives
BR0316483A (pt) 2002-11-21 2005-10-11 Upjohn Co Derivados de n-(4-(piperazin-1-il)-fenil-2-oxazolidinona-5-carboxami da e compostos relacionados como agentes antibacterianos
US7223788B2 (en) 2003-02-14 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-aryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
DE10306250A1 (de) * 2003-02-14 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7687627B2 (en) * 2003-09-08 2010-03-30 Wockhardt Limited Substituted piperidino phenyloxazolidinones having antimicrobial activity with improved in vivo efficacy
US7304050B2 (en) 2003-09-16 2007-12-04 Pfizer Inc. Antibacterial agents
FR2862969A1 (fr) 2003-11-28 2005-06-03 Oreal Procede de preparation de derives paraphenylenediamine a groupement pyrrolidinyle, substitue par un radical azote, et composes intermediaires
CA2614105A1 (en) * 2005-07-06 2007-01-11 Pharmacia & Upjohn Company Llc Oxazolidinone carboxamides containing azetidine and cyclobutane as antibacterial agents
WO2007004049A1 (en) * 2005-07-06 2007-01-11 Pharmacia & Upjohn Company Llc Oxazolidinones containing azetidine as antibacterial agents
EP2175721B1 (en) 2007-07-24 2017-02-08 Dow Global Technologies LLC Methods of and formulations for reducing and inhibiting the growth of the concentration of microbes in water-based fluids and systems used with them
EP2173176B1 (en) 2007-07-24 2017-09-06 Dow Global Technologies LLC Methods of and formulations for reducing and inhibiting the growth of the concentration of microbes in water-based fluids
EP2141161A1 (en) * 2008-07-01 2010-01-06 Ferrer Internacional, S.A. 3-cyanopyrrolidinyl-phenyl-oxazolidinones as antibacterial agents
EP2141162A1 (en) * 2008-07-01 2010-01-06 Ferrer Internacional, S.A. 3-(n-heterocyclyl)-pyrrolidinyl-phenyl-oxazolidinones as antibacterial agents
CN101798302B (zh) * 2009-02-06 2014-11-05 上海盟科药业有限公司 抗生素类药物1-(邻-氟苯基)二氢吡啶酮的合成及生产的方法和工艺
US20130296569A1 (en) 2010-11-03 2013-11-07 Vijaykumar Jagdishwar Patil Process for the preparation of phosphoric acid mono-(1--4-methoxymethyl-piperidin-4-yl) ester
WO2015173664A1 (en) 2014-05-14 2015-11-19 Wockhardt Limited Process for the preparation of (5s)-n-{3-[3,5-difluoro-4-(4-hydroxy-4-methoxymethyl-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-acetamide
WO2020234636A1 (en) 2019-05-17 2020-11-26 Cadila Healthcare Limited Novel compounds for the treatment of mammalian infections

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES8506659A1 (es) * 1983-06-07 1985-08-01 Du Pont Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados del amino-metil-oxooxazolidinil-benzeno.
ATE95176T1 (de) * 1987-10-21 1993-10-15 Du Pont Merck Pharma Aminomethyl-oxo-oxazolidinyl-ethenylbenzenderivate, nuetzlich als antibakterielles mittel.
US4948801A (en) * 1988-07-29 1990-08-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
DE68929303T2 (de) * 1988-09-15 2002-05-02 Pharmacia & Upjohn Co., Kalamazoo 3-(Stickstoff substituierte)phenyl-5-beta-amidomethyloxazoliden-2-one
CA2119556C (en) * 1991-11-01 2004-07-06 Michael Robert Barbachyn Substituted aryl- and heteroaryl-phenyloxazolidinones

Also Published As

Publication number Publication date
KR970707123A (ko) 1997-12-01
EP0788498A1 (en) 1997-08-13
ES2162941T3 (es) 2002-01-16
SK49497A3 (en) 1998-01-14
BR9509136A (pt) 1998-07-21
RU2134692C1 (ru) 1999-08-20
KR100383403B1 (ko) 2004-05-31
HU224044B1 (hu) 2005-05-30
SI0788498T1 (en) 2001-12-31
JPH10508017A (ja) 1998-08-04
CA2200433A1 (en) 1996-05-09
PT788498E (pt) 2002-02-28
AU3625495A (en) 1996-05-23
CA2200433C (en) 2006-02-07
DE69522234D1 (de) 2001-09-20
CN1068325C (zh) 2001-07-11
DK0788498T3 (da) 2001-11-05
ATE204277T1 (de) 2001-09-15
EP0788498B1 (en) 2001-08-16
DE69522234T2 (de) 2002-05-16
SK282869B6 (sk) 2003-01-09
NZ293741A (en) 1998-06-26
NO971946D0 (no) 1997-04-25
NO971946L (no) 1997-06-25
FI971774A0 (fi) 1997-04-25
CN1162312A (zh) 1997-10-15
AU694271B2 (en) 1998-07-16
HUT77602A (hu) 1998-06-29
NO309478B1 (no) 2001-02-05
FI971774A (fi) 1997-04-25
PL183512B1 (pl) 2002-06-28
PL319873A1 (en) 1997-09-01
JP3933198B2 (ja) 2007-06-20
WO1996013502A1 (en) 1996-05-09
CZ121797A3 (en) 1997-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ291847B6 (cs) Antimikrobiální fenyloxazolidinony
RU2119484C1 (ru) Тропонзамещенный фенилоксазолидинон или его фармацевтически приемлемые соли или гидраты
RU2128660C1 (ru) Бициклические оксазин- или тиазин-оксазолидиноны или их фармацевтически приемлемые соли и способы лечения микробных инфекций
AU687866B2 (en) Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials
EP0828741B1 (en) Spirocyclic and bicyclic diazinyl and carbazinyl oxazolidinones
IL105555A (en) Oxazolidinone compounds containing transient diazine groups active against bacteria
SK6997A3 (en) Cyclopentanopyridyl-oxazolidinones, which contain a heteroatom, process for producing them, their use and pharmaceutical composition containing such substances
KR20020067557A (ko) 설폭시민 관능기를 가지는 옥사졸리디논 및항미생물제로서의 그의 용도
US5883093A (en) Phenyloxazolidinone antimicrobials
EP1246810B1 (en) Piperidinyloxy and pyrrolidinyloxyphenyl oxazolidinones as antibacterials
KR100307211B1 (ko) 옥사졸리디논유도체,이의제조방법및그를함유한항균제조성물
JP2000229978A (ja) オキサゾリジノン及び抗菌剤としてのそれらの使用
WO2007004049A1 (en) Oxazolidinones containing azetidine as antibacterial agents
KR100463111B1 (ko) 신규한옥사졸리디논유도체및제조방법및그를함유하는항균제조성물
KR100530016B1 (ko) 옥사졸리디논 유도체 및 이의 제조방법 및 그를 함유하는항균제 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20060912