CN1068325C - 苯基噁唑烷酮抗菌剂 - Google Patents

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CN1068325C CN95195908A CN95195908A CN1068325C CN 1068325 C CN1068325 C CN 1068325C CN 95195908 A CN95195908 A CN 95195908A CN 95195908 A CN95195908 A CN 95195908A CN 1068325 C CN1068325 C CN 1068325C
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Abstract

结构式Ⅰ化合物：
或其可药用盐，其中：
Q选自结构i，ii，iii，iv，和v
该化合物是有效的抗微生物剂，有效地对抗大量人和动物的致病菌，特别是需氧型革兰氏阳性菌，包括具有多重抵抗力的葡萄球菌，肠球菌和链球菌，以及厌氧菌如拟杆菌属，梭状芽胞杆菌属和抗酸菌如结核分支杆菌，和其它分支杆菌属。

Description

苯基噁唑烷酮抗菌剂
发明背景
本发明公开新的并且有效的苯基噁唑烷酮化合物，它具有吡咯烷基或氮杂环丁烷基部分。该化合物是有效的抗微生物剂，有效地对抗大量人和动物的致病菌，包括革兰氏阳性需氧菌如具有多重抵抗力的葡萄球菌，链球菌和肠球菌，以及厌氧菌如拟杆菌属，梭状芽胞杆菌属和抗酸菌如结核分支杆菌，鸟型结核分支杆菌和分支杆菌属。
情报公开
本发明化合物除了具有多重取代的吡咯烷基或氮杂环丁烷基部分外，其苯基噁唑烷酮环结构与下列出版物所公开的化合物有关。本发明化合物是独特的并且具有有效的抗菌活性。
PCT/US93/03570申请中公开了含有取代的二嗪部分的噁唑烷酮及其作为抗微生物剂的应用。
PCT/US92/08267申请中公开了用作抗菌剂的取代芳基和杂芳基-苯基噁唑烷酮。
PCT/US89/03548申请中公开了用作抗菌剂的5’二氢吲哚基-5β-酰氨基甲基噁唑烷酮，3-(稠合环取代的)苯基-5β-酰氨基甲基噁唑烷酮和3-(氮取代的)苯基-5β-酰氨基甲基噁唑烷酮。
公开了各种噁唑烷酮的其它文献包括美国专利4,801,600,4,921,869，Gregory W.A.,等人J.Med.Chem.,32,1673-81(1989)；Gregory W.A.,等人J.Med.Chem.,33,2569-78(1990)；Wang C.,等人Tetrahedron,45,1323-26(1989)；和Brittelli，等人，J.Med.Chem.,35,1156(1992).
欧洲专利352,781中公开了苯基和吡啶基取代的苯基噁唑烷酮。
欧洲专利316,594中公开了3-取代的苯乙烯基噁唑烷酮。
欧洲专利312,000中公开了苯基甲基和吡啶基甲基取代的苯基噁唑烷酮。
本发明摘要
一方面，本发明对象为结构式Ⅰ化合物：
Figure C9519590800081
或其可药用盐，其中：Q选自结构ⅰ,ⅱ,ⅲ,ⅳ和ⅴ：
Figure C9519590800082
R1为(a)H或F，
(b)OR7，
(c)SR7，
(d)NR8R9，
(e)CN，
(f)C1-C4烷氧基羰基，
(g)甲酰胺，
(h)由一个或多个下列基团：氟，羟基，C1-C4烷氧基，C1-C4酰氧基取代或未取代的C1-C4芳基；
(i)NHO(C1-C6烷基)或NHOCH2Ph
(j)NSO2R其中R为由一个或多个F,Cl,C1-6烷氧基或苯基取代或未取代的C1-6烷基；各R2独立地选自
(a)H或F，
(b)OH，
(c)OR其中R为C1-C6烷基，
(d)C1-C4烷基，
(e)Ph各R3独立地选自
(a)H，
(b)由F,Cl，羟基，C1-C3烷氧基羰基，C1-C3酰氧基，C1-C3烷氧基或N(C1-C4烷基)2取代或未取代的C1-C3烷基，
(c)苯基，
(d)吡啶基；R4独立地为H,OCH3,F或Cl；R5为(a)氢，
(b)由一个或多个下列基团取代或未取代的C1-C8烷基：
F,Cl，羟基，C1-C8烷氧基，C1-C8酰氧基，
(c)C3-C6环烷基，
(d)氨基，
(e)C1-C8烷基氨基，
(f)C1-C8二烷基氨基，
(g)C1-C8烷氧基；R6为(a)O，
(b)S，
(c)NR10，
(d)CR11R12，
(e)(OR)2，其中R=C1-C6烷基，
(f)O(CH2)mO，
(g)(SR)2，其中R=C1-C6烷基，
(h)S(CH2)mS，
(i)填充OH和H,H和H,H和F或F和F之间的化合价；R7为(a)H，
(b)由一个或多个下列基团取代或未取代的C1-C8烷基：
F,Cl,-CN，羟基，C1-C8烷氧基，C1-C8酰氧基，C1-C8烷氧基羰基，苯基，
(c)由一个或多个下列基团取代或未取代的C1-C8酰基：
羟基，C1-C8烷氧基，C1-C8酰氧基，
(d)C1-C8烷氧基羰基，
(e)在甲酰胺氮上，由C1-C4烷基或苯基取代或未取代的甲酰氨基，
(f)由一个或多个下列基团取代或未取代的苯基：
卤素，CN,C1-C3烷氧基，C1-C3烷氧基羰基，由一个或多个F或C1-C3烷氧基取代或未取代的C1-C4烷基；R8和R9独立地选自：
(a)H，
(b)由一个或多个下列基团取代或未取代的C1-C8烷基：
F,Cl,-CN，羟基，C1-C8烷氧基，C1-C8酰氧基，C1-C8烷氧基羰基，苯基，
(c)由一个或多个下列基团取代或未取代的C1-C8酰基：
羟基，C1-C8烷氧基，C1-C8酰氧基，氨基，C1-C4酰基氨基，氨基-C1-C4酰基氨基，
(d)由一个或多个下列基团取代或未取代的苯甲酰基：
F,Cl，羟基，C1-C8烷氧基，C1-C8酰氧基，氨基，C1-C4酰基氨基，C1-C4烷氧基羰基氨基，
(e)C1-C8烷氧基羰基，苄氧基羰基，叔丁氧基羰基，
(f)在甲酰胺氮上，由C1-C4烷基或苯基取代或未取代甲酰氨基，
(g)三氟乙酰基，
(h)CO(C1-C6烷基)；R10为(a)H，
(b)OR7，
(c)NHR7，
(d)由苯基取代或未取代的C1-C8烷基，R11和R12独立地选自：
(a)H,F，
(b)由卤素，羟基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基羰基，苯基取代或未取代的C1-C4烷基，
(c)C1-C8酰基，
(d)C1-C4烷氧基羰基，
(e)CN；R17为(a)O，
(b)S；R18和R19独立地选自：
(a)H，
(b)由卤素，羟基，C1-C4烷氧基取代或未取代的C1-C4烷基，
(c)OH，
(d)由羟基或C1-C4烷氧基取代或未取代的C1-C4烷氧基，
(e)NR8R9基，
(f)-OC(O)C1-C4烷基；R20为(a)H，
(b)CH3；n为0或1并且m为2或3。
 一方面，本发明主题是结构式ⅰ化合物：
Figure C9519590800111
另一方面，本发明主题包含结构式ⅱ化合物：另一方面，本发明主题包含结构式ⅲ化合物：另一方面，本发明主题包含结构式ⅳ化合物：
Figure C9519590800131
另一方面，本发明主题包含结构式
另一方面，本发明提供通过给予需要治疗的病人有效量的上述式Ⅰ(ⅰ-v)化合物来治疗人或其它温血动物微生物感染的方法。可以利用口服，非肠道或局部给予的药用组合物形式来给予化合物。优选地，给予化合物的量大约为0.1-100mg/kg体重/天，更优选大约为3.0-50mg/kg体重/天。详细说明本发明
本发明公开新的取代的氮杂环丁烷基-和吡咯烷基-苯基噁唑烷酮，见上述结构式Ⅰ(和式ⅰ-ⅴ所表示的结构式)。该化合物是有效的抗微生物剂，它有效地对抗大量人和动物的致病菌，特别是革兰氏阳性需氧菌，包括具有多重抵抗力的葡萄球菌，肠球菌和链球菌，以及厌氧菌如拟杆菌属，梭状芽胞杆菌属，和抗酸菌如结核分支杆菌，和其它分支杆菌属。
优选地，R4取代基都为氟并且，更优选氟和氢。
优选地，R5取代基为氢，甲基，二氯甲基，羟甲基或甲氧基。更优选R5为氢，甲氧基或甲基。最优选R5为甲基。
优选地，R6取代基为O，OCH2CH2O，NOH和NOCH3。
“烷基”是指具有指定数目碳原子的碳原子链，它可以是直链的或支链的。
“烷氧基”是指连结氧的、指定数目的碳原子，它形成的基团如甲氧基(-OCH3)，乙氧基，丁氧基等及其异构体形式。
“酰氧基”是指形成有机酸的、指定数目的碳原子，其中OH基已经脱去，如乙酰基，CH3CO-；苯甲酰基，C6H5CO-。
“环烷基”是指指定数目的碳原子，它形成环丙基，环丁基，环戊基，环己基等及其异构体形式。
“Ph”是指苯基，“羰基”是指-C(=O)-部分。“氨基”是指NH2，“烷基氨基”是指其中的一个氢被烷基取代的氨基并且“二烷基氨基”是指其中两个氢被烷基取代的氨基。
“可药用盐”是指可通过本领域任一已知方法制备的酸加成盐。典型地，酸加成盐包括盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硫酸盐，磷酸盐，乙酸盐，丙酸盐，乳酸盐，苹果酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，环己烷氨基磺酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，甲苯磺酸盐，富马酸盐和其它可药用的胺配对离子。氮杂环丁烷基-苯基噁唑烷酮：
通过式ⅰ和ⅱ的结构来表示优选的、在本发明化合物噁唑烷酮环C-5位置的绝对构型。在Cahn-Ingold-Prelog命名系统中，该绝对构型称作(S)。正是该(S)-对映体具有药理活性并可用作抗菌剂。在这方面，外消旋混合物是有效的并且可用在与纯(S)-对映体相同的目的中；两者的不同之处是，必须使用更多的外消旋物质来产生相同的抗菌作用。对于本领域技术人员来说，很明显，当手征性中心(R或H)在结构式ⅰ,ⅱ和ⅲ化合物的氮杂环丁烷骨架上时，化合物可能为非对映体。这些以外消旋形式和一种对映体偏多形式存在的非对映体也包括在本发明式ⅰ,ⅱ和ⅲ化合物范围内。
在流程图Ⅰ-Ⅵ中描述了制备对映体纯形式的式ⅰ,ⅱ和ⅲ噁唑烷酮的优选方法。流程图Ⅰ-Ⅵ中包含用于制备各种以其中Q为ⅰ,ⅱ和ⅲ的核心环状结构为中心的本发明化合物的一般结构的表示。
如流程图Ⅰ所示，可以在适宜的溶剂，例如四氢呋喃(THF)中，用适宜的碱，例如氢化钠，将结构1，即3-羟基氮杂环丁烷脱质子，然后用烷代卤，例如碘代甲烷烷基化，得到氮杂环丁烷醚2(R13=烷基)。如果需要，可利用已知的方法(Taylor,C.R.,Jr.；Cale,A.D.,Jr.；Stauffer,H.F.,Jr.美国专利4 956 359,1990)，从氮杂环丁烷1来制备芳基氮杂环丁烷醚(R13=选择性取代的苯基)。通过在无机酸，例如盐酸，和在适宜的催化剂，例如披氢氧化钯/碳存在下，在适宜的溶剂如甲醇中氢化，除掉1和2的二苯甲基，得到氮杂环丁烷3(R13=H，烷基苯基)。然后在适宜的碱/溶剂混合物，例如在二甲基亚砜中的磷酸氢二钾或在乙腈或THF中的N,N-二异丙基乙胺存在下，和在适宜的温度典型地为室温-70℃下，将结构3化合物与官能化的硝基苯4(X=卤素或三氟甲磺酸盐)反应，得到加成化合物5。如果需要结构式ⅰ化合物中的R1或高级的中间体为羟基，那么，通过在咪唑存在下，在适宜的溶剂如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，在室温下，与叔丁基二甲基硅烷基氯反应，将适宜的保护基，如叔丁基二甲基硅烷基部分结合上，得到5(R13=叔丁基二甲基硅烷基)。很明显，对于本领域技术人员来说，该保护基仅仅是代表性的并可以使用其它的保护基，如在Green,T.W.；Wiley和Wuts,P.G.M.“有机合成中的保护基：2nd ed.,John Wiley和Sons:NeW York,1991所描述的那些保护基。然后，通过在适宜的催化剂，如10％钯/碳或W-2 Raney镍存在下，和在适宜的溶剂，如THF/H2O中催化氢化，将5的硝基还原。当使用后一种溶剂系统时，首先，将反应混合物过滤，除掉催化剂并将含中间体苯胺的滤液用碳酸氢钠和苄基或甲基氯甲酸酯处理，得到相应的苄基(R14=CH2Ph)或甲基(R14=CH3)脲烷衍生物6。然后，在适宜的溶剂，如四氢呋喃(THF)中和在适宜的温度，如-78℃--40℃下，用适宜的碱如正丁基锂(n-BuLi)，二异丙基氨基锂(LDA)或双(三甲硅烷基)氨基锂，将脲烷6脱质子，得到锂化的中间体，然后，将该中间体用商品(-)-(R)-缩水甘油基丁酸酯处理。升温至室温，直接得到一种对映体偏多形式的5-(羟甲基)噁唑烷酮7。
如流程图Ⅱ所示，通过与甲磺酰氯/吡啶或甲磺酰氯/三乙胺/二氯甲烷或对甲苯磺酰氯/吡啶反应，将化合物7转化为相应的甲磺酸酯8(R15=甲基)或芳基磺酸酯8(R15=ArSO2，例如对甲苯磺酰基)。然后，在50-90℃下，在催化剂如18-冠醚-6存在或不存在下，在非质子传递溶剂如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或1-甲基-2-吡咯烷酮中，将得到的磺酸酯衍生物8与叠氮化物源如叠氮化钠或钾反应，得到叠氮化物9。通过在适宜的溶剂如乙酸乙酯或甲醇中，与钯/碳或铂催化剂进行氢化反应，将叠氮化物还原，得到相应的胺10。或者，可通过在适宜的溶剂如四氢呋喃中，用三价的磷化合物如三苯基膦处理，然后加入水，将叠氮化物9还原。也可以在回流温度下，通过用在乙醇/H2O中的甲基胺处理苯邻二甲酰亚胺衍生物11(通过在回流温度下，在适宜的溶剂，例如乙腈中，将磺酸酯8与苯邻二甲酰亚胺钾反应得到)来制备中间体胺10。或者，可通过利用浸在70-95℃油浴中的密闭容器，在含H2O/异丙醇/THF的溶剂系统中用氢氧化铵水溶液进行氨解，直接从甲磺酸酯8来制备胺10。然后，通过本领域技术人员已知的反应，将胺10酰化，得到结构12噁唑烷酮。例如，可在-30-30℃下，在碱性溶剂如吡啶中，将胺与酰氯或酸酐反应，得到酰化的化合物12(R15=取代或未取代的烷基)。很明显，对于本领域技术人员来说，可通过标准的酰化技术，例如，在March,J.“高等有机化学”，3rd cd.；John Wiley和Sons:New York,1985；370-375页中描述的那些技术，将本发明范围内的其它羰基连结到胺10上，得到12的其它例子。如果要求R13为氢，那么利用适宜的条件，如Green，T.W.；Wust,P.G.M.“有机合成中的保护基”，2nd ed.；John Wiley和Sons:New York,1991中所描述的那些条件，特别是在室温下，利用在乙腈中的氢氟酸水溶液，将所选择的12的例子所连结的叔丁基二甲硅烷基保护基除掉，得到相应的醇。结构12的化合物(R13=H，烷基，取代或未取代的苯基)代表式Ⅰ氮杂环丁烷取代的噁唑烷酮抗菌剂的实例，它们是本发明主题。
如流程式Ⅲ所示，本身为结构式ⅰ抗菌剂实例的含氮杂环丁烷的噁唑烷酮12可进一步合成复杂的其它式ⅰ化合物以及结构式ⅱ的实例。例如，在N-甲基吗啉N-氧化物和分子筛的乙腈/二氯甲烷液存在下，通过将12与催化剂过钌酸四丙胺反应，可将12(R13=H)氧化为相应的氮杂环丁烷酮13。化合物13是结构式ⅱ抗菌剂的实例。可进一步修饰13的酮部分。13与Lawessons’试剂或March,J.“高等有机化学”，4rd ed.；JohnWiley和Sons:New York,1992；893-894页中所描述的其它试剂反应，得到相应的硫酮14(R6=S)。
例如，通过在室温下，在适宜的碱，如吡啶存在下，和在适宜的溶剂，如甲醇中，将13与羟胺盐酸盐或甲氧胺盐酸盐反应，可以很容易地制备肟14(例如，R6=NOH和NOCH3)。如Green,T.W.；Wust,P.G.M.“有机合成中的保护基”，2nd ed.；John Wiley和Sons:New York,1991,212-213页和March,J.“高等有机化学”，4rd ed.；John Wiley和Sons:NewYork,1992；904-905页中所述，通过将13与肼反应可制备各种腙衍生物(R6=NNHR7)。如March,J.“高等有机化学”，4rd ed.；John Wiley和Sons:New York,1992；896-897页中所述，通过用伯胺来处理13，可合成亚胺14(R6=N-烷基或N-芳基)。本领域技术人员已知，通过将13与各种烯化剂，如膦内翁盐等反应，可制备烯属的衍生物(14:R6=CR11R12)。在March,J.“高等有机化学”，4rd ed.；John Wiley和Sons:New York,1992；956-963页中描述了有代表性的实例。如Tetrahedron Letters 1964,1461页中所述，当R6为CF2时涉及用(NaO2CCF2Cl)二氟氯乙酸钠和三苯磷酸钠来处理酮13。可通过催化氢化或本领域技术人员已知的、提供结构式ⅰ实例的其它方法，将产生的烯键还原。例如，在Green,T.W.；Wust,P.G.M.“有机合成中的保护基”，2nded.；John Wiley和Sons:New York,1991,177-207页中所描述的条件下，通过将化合物13与二醇，二硫醇，醇或硫醇反应，可制备结构14的其它化合物，例如环状和无环的缩酮和二硫缩酮。在适宜的碱存在下和在适宜的、本领域技术人员已知的溶剂中，通过用各种羰基衍生物，如酐，氯甲酸烷基酯，异氰酸烷基酯等来处理12可将化合物12(R13=H)转化为各种衍生物15(R6=取代或未取代的酰基，烷氧基羰基，甲酰胺等)。化合物14和15代表结构式ⅰ和ⅱ噁唑烷酮抗菌剂的实例。
流程图Ⅳ-Ⅵ概括了制备结构式ⅰ实例的方法，其中R1为OR7外的其它基团。如流程图Ⅳ所示，将在三乙胺和二氯甲烷存在下，氮杂环丁烷醇起始物质1与甲磺酰氯反应得到的甲磺酸酯16与各种亲核试剂反应。例如，用氨，伯胺或仲胺来处理16，得到结构17的3-氨解氮杂环丁烷。类似地，用硫醇盐或氰化物来处理16，分别得到加合物18和19。用氢化锂铝等可将化合物19还原为相应的3-(氨甲基)氮杂环丁烷20。化合物19也可以转化为羧酸酯衍生物21。本领域技术人员可进一步将21的羧酸酯部分转化为相应的甲酰胺或各种芳基，进一步的精心制作后，包含其它结构式ⅰ抗菌剂的实例。按照本领域技术人员已知的方法，包括在适宜的碱存在下，用烷基卤或甲苯磺酸酯来处理17和20，将化合物17和20进一步N-烷基化。或者，可通过March,J.“高等有机化学”，4rd ed.；JohnWiley和Sons:New York,1992；898-900页中所描述的还原性烷基化的方法，将所选择的烷基附加到17和20的氮上。在氨基中间体17和20中，当存在游离的NH时，必须保护中心部分，使得后面的反应能够平稳地进行。如果需要利用Green,T.W.；Wust,P.G.M.“有机合成中的保护基”，2nd ed.；John Wiley和Sons:New York,1991,309-403页中所描述的方法，可将氨解转化为相应的氨基甲酸叔丁基酯(BOC)，氨基甲酸苄基酯(Cbz)，三氟乙酰胺，或苯邻二甲酰亚胺衍生物等。在适宜的催化剂，如披氢氧化钯碳存在下，和在无机酸，例如盐酸存在下，通过氢解除掉17-20的二苯甲基保护基，得到中间体氮杂环丁烷22(R1不是OR7)。
流程图Ⅴ概括了将中间体氮杂环丁烷22精心制作为结构式ⅰ(R1不是OR7)实例。化学过程和现象基本上与流程图Ⅰ所描述的相同。化合物22先转变成硝基苯衍生物23。如上所述，实现向结构24氨基甲酸酯的还原和转化。如流程图Ⅰ所述，将中间体24精心制作为具有光学活性的5-(羟甲基)噁唑烷酮25。利用流程图Ⅱ所概括的方法，可以将25转化为结构26化合物。通过本领域技术人员已知的方法，如Green,T.W.；Wust,P.G.M.“有机合成中的保护基”，2nd ed.；John Wiley和Sons:New York,1991中所描述的方法，可除掉然后附加的保护基，例如在R1为氨基的化合物上的BOC基。如果需要，可将得到的游离氨基N-烷基化或N-酰基化，得到其它结构26化合物，它们是结构式ⅰ噁唑烷酮抗菌剂的实例。
流程图Ⅵ描绘了在流程图Ⅳ中所概括的化学过程和现象的变化，其中通过在适宜的碱，如三乙胺存在下，和在适宜的溶剂，如二氯甲烷中甲磺酰氯作用，将羟基氮杂环丁烷基苯基噁唑烷酮中间体12(R13=OH)转化为相应的磺酸酯27。用流程图Ⅳ中所描述的、取代磺酸酯16时的亲核试剂来取代多官能化的磺酸酯27，得到化合物28-30。利用流程图Ⅳ所描述的类似的方法，可将30转化为31和32。化合物28-32是结构式ⅰ噁唑烷酮抗菌剂的实例，它们是本发明主题。很明显，对于本领域技术人员来说，混合物28-32是代表性实例并且它们本身可以进一步进行化学修饰，得到其它的结构式Ⅰ实例。
流程图Ⅶ概括了制备结构式ⅲ化合物的方法。在适宜的溶剂，如THF中，用适宜的碱，如氢化钠来处理结构33的2-氮杂环丁烷酮，得到脱质子的中间体，然后，将该中间体与官能化的硝基苯衍生物4(X=卤素)反应，得到加合物34。很明显，对于本领域技术人员来说，化合物33上的R18和R19取代基需要适宜的保护基，如Green,T.W.；Wust,P.G.M.“有机合成中的保护基”，2nd ed.；John Wiley和Sons:New York,1991中所描述的那些。通过流程图Ⅰ和Ⅱ中所概括的步骤，可将本身为结构式ⅲ实例的中间体34转化为结构35化合物，其为本发明主题。或者，例如，在适宜的氧化剂，如偏高碘酸钠存在下，和在适宜的溶剂系统，如乙酸乙酯/水中，用催化剂四氧化钌，将按照程图Ⅰ和Ⅱ中所描述的方法制备的氮杂环丁烷基取代的中间体36氧化为相应的氮杂环丁烷酮35(R17=O)。为了制备R17为S的化合物35实例，将所选择的氮杂环丁烷酮中间体与Lawessons’试剂等反应。
作为本发明部分可制备的氮杂环丁烷基-苯基噁唑烷酮的实例如下：1、(S)-N-〔[3-[3-氟-4-(3-甲氧基-1-氮杂环丁烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺2、(S)-N-〔[3-[3-氟-4-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺3、(S)-N-〔[3-[3-氟-4-(3-氟乙基)N-甲基氨基]-1-氮杂环丁烷基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺4、(S)-N-〔[3-[3-氟-4-(3-氧代-1-氮杂环丁烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺5、(S)-N-〔[3-[3-氟-4-(3-(甲氧基亚胺基)-1-氮杂环丁烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺6、(S)-N-〔[3-[3-氟-4-(3-甲氧基-3-甲基-1-氮杂环丁烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺7、(S)-N-〔[3-[3-氟-4-(3-羟基-3-甲基-1-氮杂环丁烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺8、(S)-N-〔[3-[3-氟-4-(2-氧代-1-氮杂环丁烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺9、(S)-N-〔[3-[3-氟-4-(3-羟基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺10、(S)-N-〔[3-[3-氟-4-(3-甲氧基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺11、N-〔[3-[3-氟-4-(3-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基)苯基]-2-氧代-(5S)-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺12、(S)-N-〔[3-[3-氟-4-(3,3-二甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺13、(S)-N-〔[3-[3-氟-4-[3-(羟基亚胺基)-1-氮杂环丁烷基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺14、N-〔[3-[3-氟-4-[(2R)-甲基-3-氧代-1-氮杂环丁烷基]苯基]-2-氧代-(5S)-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺15、N-〔[3-[3-氟-4-[(2S)-甲基-3-氧代-1-氮杂环丁烷基]苯基]-2-氧代-(5S)-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺16、N-〔[3-[3-氟-4-[3-(甲氧基亚胺基)-(2R)-甲基-1-氮杂环丁烷基]苯基]-2-氧代-(5S)-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺17、N-〔[3-[3-氟-4-[3-(甲氧基亚胺基)-(2S)-甲基-1-氮杂环丁烷基]苯基]-2-氧代-(5S)-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺18、(S)-N-〔[3-[3-氟-4-[3-(二氟亚甲基)-1-氮杂环丁烷基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺19、(S)-N-〔[3-[3-氟-4-[3-(甲氧基亚甲基)-1-氮杂环丁烷基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺20、(S)-N-〔[3-[3-氟-4-[3-(羟基乙酰基)-1-氮杂环丁烷基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺21、(S)-N-〔[3-[3-氟-4-[3-(甲氧基氨基)-1-氮杂环丁烷基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺22、N-〔[3-[3-氟-4-[2,4-二甲基-3-氧代-1-氮杂环丁烷基]苯基]-2-氧代-(5S)-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺23、N-〔[3-[3-氟-4-[2,4-二甲基-3-(甲氧基亚甲基)-1-氮杂环丁烷基]苯基]-2-氧代-(5S)-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺24、N-〔[3-[3-氟-4-[2,4-二甲基-3-甲氧基-1-氮杂环丁烷基]苯基]-2-氧代-(5S)-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺25、(S)-N-〔[3-[3-氟-4-[(3S)-甲氧基-(2R)-甲基-1-氮杂环丁烷基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺26(S)-N-〔[3-[3-氟-4-[(3R)-甲氧基-(2S)-甲基-1-氮杂环丁烷基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺27、(S)-N-〔[3-[3-氟-4-[(3S)-羟基-(2R)-甲基-1-氮杂环丁烷基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺28、(S)-N-〔[3-[3-氟-4-[(3R)-羟基-(2S)-甲基-1-氮杂环丁烷基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺29、(S)-N-〔[3-[3-氟-4-(3-氟-1-氮杂环丁烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺30、(S)-N-〔[3-[3-氟-4-[3-氟-(2R)-甲基-1-氮杂环丁烷基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺31、(S)-N-〔[3-[3-氟-4-[3-氟-(2S)-甲基-1-氮杂环丁烷基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺32、(S)-N-〔[3-[3-氟-4-[3-[(羟基乙酰基)氨基]-1-氮杂环丁烷基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺33、(S)-N-〔[3-[3-氟-4-[3-[(甲磺酰基)氨基]-1-氮杂环丁烷基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺34、(S)-N-〔[3-[3-氟-4-[3-[(甲酰基)氨基]-1-氮杂环丁烷基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺35、(S)-N-〔[3-[3-氟-4-[3-[(乙酰基)氨基]-1-氮杂环丁烷基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺36、(S)-N-〔[3-[3-氟-4-[3-[(甲氧基羰基)氨基]-1-氮杂环丁烷基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺37、(S)-N-〔[3-[3-氟-4-[3-[(苄氧基羰基)氨基]-1-氮杂环丁烷基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺吡咯烷基-苯基噁唑烷酮：
本发明公开符合上述结构式ⅳ和ⅴ的、新的、取代的吡咯烷基苯基噁唑烷酮。该化合物是有效的抗微生物剂，它有效地对抗大量人和动物的致病菌，特别是革兰氏阳性需氧菌，包括具有对多种抗生素抵抗力的葡萄球菌和链球菌，以及厌氧菌如拟杆菌属，梭状芽胞杆菌属，和抗酸菌如结核分支杆菌和其它的分支杆菌属。
制备该系列中最优选化合物的光学纯对映体，它在噁唑烷酮环的C5上，具有符合Cahn-Ingold-Prelog命名法的(S)-构型。通过大量不对称合成法中的一种或者通过拆分外消旋体，例如通过从中间体胺11(如流程图Ⅻ所述)的外消旋体和适宜的光学活性酸，如二苯甲酰酒石酸盐或10-樟脑磺酸中选择性地结晶盐，然后用碱处理，得到光学活性胺，消除外消旋体来制备光学纯物质。尽管该系列化合物中，由于(S)-对映体具有抗菌剂的药理活性，因而是优选的，但外消旋体以纯(S)-对映体相同方式也是有效的；所不同的是，要得到相同的抗菌作用所需要的外消旋物质的量为纯(S)-对映体的二倍。另外，很明显，对于本领域技术人员来说，当在结构式ⅳ和ⅴ化合物的吡咯烷部分存在手征性中心时，可能存在非对映异构体。这些非对映体，包括外消旋体或一种构型偏多的形式，也属于本发明结构式ⅳ和ⅴ化合物范围内。
在流程图Ⅺ-ⅪⅩ中，描述了优选的、制备对映体纯形式的式ⅳ和ⅴ吡咯烷基苯基噁唑烷酮的方法。流程图Ⅺ-ⅪⅩ包含用于制备以Q为ⅳ或ⅴ的环状结构为中心的各种本发明化合物。
如流程图Ⅺ所示，可在酸催化条件下，用二醇，如乙二醇共沸除掉水，形成醛缩醇来保护从商业上购得的或按照改良的文献方法制备的结构1衍生物。然后，通过在贵重金属，如披钯碳或技氢氧化钯碳存在下，在适宜的溶剂中氢解除掉2的N-苄基，得到吡咯烷衍生物3。可在适宜的碱和溶剂的混合物，例如磷酸氢二钾/DMSO中和在适宜的温度，典型地为室温-90℃下，用硝基苯衍生物4(Y=磷酸或三氟甲磺酸盐)来处理吡咯烷衍生物3，得到加合物5。然后通过在催化剂，如披钯碳或W-2 Raney镍存在下，在适宜的溶剂，如乙酸乙酯或四氢呋喃(THF)中催化氢化，将5的硝基还原，得到苯胺衍生物6。当使用THF作为该反应的溶剂时，不必通过过滤除掉催化剂或分离苯胺衍生物6，仅仅用惰性气体如氮气和饱和碳酸氢钠水溶液来清洗反应容器并用氯甲酸苄酯或氯甲酸甲酯来处理所得到的、冷却的混合物，得到相应的氨基甲酸苄酯(R14=CH2Ph)或氨基甲酸甲酯(R14=CH3)衍生物7。可在适宜的溶剂，如THF,N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，或其混合物中，在适宜的温度，如-78℃--40℃下，用锂的碱，如正丁基锂，二异丙基氨基锂(LDA)，或二(三甲基硅烷基)氨基锂(LHMDS)，将任一氨基甲酸酯衍生物7脱质子，得到锂化的中间体，并用商业上可购得的(R)-(-)-缩水甘油丁酸酯直接处理。将该反应混合物升温至室温，得到富含对映体形式的(羟甲基)噁唑烷酮8。
如流程图Ⅻ所示，通过在三乙胺或吡啶存在下用甲磺酰氯或在吡啶存在下用对甲苯磺酰氯来处理，可将化合物8转化为相应的甲磺酸酯(R15=CH3)或甲苯磺酸酯(R15=p-CH3C6H4)。然后，可在非质子传递性两极溶剂，如DMF或N-仅仅吡咯烷酮(NMP)和可有可无的催化剂，如18-冠醚-6中，在50-90℃下，用碱金属叠氮化物，如叠氮化钠或叠氮化钾来处理所得到的磺酸酯衍生物9，得到叠氮化物10。通过在钯，铂或镍催化剂存在下，在适宜的溶剂，如乙酸乙酯，THF，或甲醇中氢化，可将叠氮化物10还原为相应的胺11。或者，可通过在溶剂如THF中，用三苯膦或其它三价磷化合物来处理，然后加入水，将叠氮化物10还原。也可以通过在DMF中，在40-90℃下或者在回流的乙腈中，用邻羧基苯甲酰胺钾处理磺酸酯9，得到苯邻二甲酰亚胺12，然后用在回流乙醇中的甲胺处理，将12脱保护，得到11，来制备胺11。制备11更直接的途径是，在通过油浴加热至75-105℃的密封管中，用在异丙醇-THF溶剂系统中的氨水溶液来处理磺酸酯9。然后，通过本领域技术人员已知的反应，将胺11酰化，得到结构13的(酰基氨基甲基)噁唑烷酮。例如，可在碱，如吡啶或三乙胺存在下，在温度为-40-40℃下，用酰氯或酸酐来处理胺11，得到酰基衍生物13(R5=取代或未取代的烷基)。可见，可在简单的反应条件下，很容易地制备其它酰基衍生物，如氨基甲酸酯。最后，用含水酸，如在含水丙酮中的对甲苯磺酸来处理将使醛缩醇的官能团水解，得到相应的羰基衍生物14，它代表式ⅳ，即吡咯烷酮取代的抗菌剂的实例。本领域技术人员可见，从14可制备式ⅳ化合物的其它实例。将14与Lawesson’s试剂或其它试剂，如硫化氢反应，将得到硫酮衍生物15(R6=S)。通过在碱，如吡啶或乙酸钠存在下，在溶剂如甲醇中，用盐酸羟胺或盐酸甲氧胺来处理，可以从14制备肟(R6=NHOH或NHOCH3)。通过用肼衍生物来处理14，可制备腙衍生物(R6=NNHR12)。类似地，通过用伯胺来处理14，可制备亚胺(R6=NR12)。通过用各种烯化试剂，如膦内翁盐(Wittig试剂)，磷酸酯(Horner-Emmons试剂)或本领域技术人员已知的其它试剂来处理14，可制备烯属衍生物(R6=CR11R12)。可见，很容易地通过催化氢化或其它已知的方法还原烯键将得到结构式ⅴ实例。
流程图ⅩⅢ-ⅹⅴ描述了结构式ⅴ实例的制备，其中R1=OR7,R3=H并且n=0。如流程图ⅩⅢ所示，通过用任何量的标准氢化物还原剂如氢硼化钠，氢化锂铝等来处理，可以将流程图Ⅺ中所描述的中间体1还原为醇16。通过使用催化剂如披氢氧化钯碳或10％的披钯碳氢解，可消除16的苄基保护基，得到氨基醇17。必须注意，17的某些实例可以在商业上购得，但为了获得更多具有强抗菌作用的配合物的实例，必须考虑从头合成17的可能性。然后，可在适宜的碱，如磷酸氢二钾存在下，在适宜的溶剂，如二甲基亚砜中，在40-90℃下，将氨基醇17与硝基苯衍生物，如4(Y=卤素或三氟甲磺酸酯)反应，得到18。很明显，对于本领域技术人员来说，接下来转化18的反应要求将氢解保护起来。例如，可通过在碱，如咪唑或二异丙基乙胺存在下，在催化剂4-二甲基氨基吡啶存在或不存在下，在适宜的溶剂如DMF,THF，或二氯甲烷中，用叔丁基二甲基氯硅烷处理18，由此制备叔丁基二甲基硅醚19(R=Si(CH3)2t-Bu)来完成该目的。可通过在催化剂如10％披钯碳或W-2 Raney镍存在下，在适宜的溶剂如THF或乙酸乙酯中氢化，将硝基19还原，得到苯胺衍生物20。苯胺衍生物20不经过常规的分离，直接用饱和碳酸氢钠和氯甲酸烷基酯衍生物如氯甲酸苄酯或氯甲酸甲酯来处理得到相应的氨基甲酸苄酯(R14=CH2Ph)或氨基甲酸甲酯(R14=CH3)衍生物21。可在溶剂如THF或DMF或其混合物中，在-78--40℃下，通过碱如正丁基锂或二异丙基氨基锂(LDA)或二(三甲基硅烷基)氨基锂(LHMDS)，将氨基甲酸酯衍生物21脱质子，得到锂化的衍生物，并用商业上购得的(R)-(-)-缩水甘油基丁酸酯处理。将得到的混合物升温至室温直接得到(羟甲基)噁唑烷酮22。
本领域技术人员可见，中间体噁唑烷酮22可在各种方法中，用于制备各种结构式ⅳ化合物的实例。如流程图ⅩⅠⅤ所示，通过用流程图Ⅻ中，将化合物8转化为化合物13时所使用的的反应，可将噁唑烷酮22转化为(酰基氨基甲基)噁唑烷酮23。通过本领域技术人员已知的方法，如用在THF中的氟化四丁基胺来处理，可除掉23(R=Si(CH3)2t-Bu)保护基，得到醇24，它是结构式ⅴ化合物的实例。通过使用在适宜的本领域技术人员已知溶剂中的适宜的碱和催化剂，用各种羰基衍生物，如酐，酰氯，氯甲酸烷基和芳基酯，异氰酸盐等来处理，可将化合物24转化为大量衍生物23(R=R7=取代或未取代的酰基，烷氧基羰基，甲酰胺等)。因此，化合物23和24代表结构式ⅴ噁唑烷酮抗菌剂的实例。
流程图ⅹⅴ解释了中间体噁唑烷酮22的其它应用。如图所示，例如，通过在适宜的溶剂，如二氯甲烷，THF等中，用叔丁基二苯基氯硅烷和适宜的碱，如二异丙基乙胺和催化剂，如4-二甲基氨基吡啶来处理，可保护22(R=Si(CH3)2t-Bu)，得到双保护衍生物25(R=Si(CH3)2t-Bu,R1=SiPh2t-Bu)。通过在50-100℃下，使用各种比例的水和THF的共溶剂，用盐酸处理，除掉叔丁基二甲基硅烷醚保护基，将双保护的衍生物25选择性地脱保护，得到醇26。通过在两极性非质子传递溶剂，如THF,DMF等中，在烷基卤如碘甲烷或其取代的衍生物存在下，用适宜的碱，如氢化钠来处理，可以将26在未保护的羟基上烷基化，得到硅醚25(R=R7=直链或支链烷基，R1=SiPh2t-Bu)。然后，可通过在溶剂如THF中，用氟化四丁基胺处理来除掉25的硅保护基，得到醇27(R7=直链或支链烷基)。通过流程图Ⅻ中将8转化为13时所使用的一系列反应，可以将醇27转化为(酰基氨基甲基)噁唑烷酮衍生物28(R7=直链或支链烷基)。(酰基氨基甲基)噁唑烷酮衍生物27是结构式ⅴ噁唑烷酮抗菌剂的实例。
流程图ⅩⅣ-ⅩⅨ描述了结构式ⅴ实例的制备，其中R1为取代的氨基部分。流程图ⅩⅥ描述了R1-NHR并且n=0的实例。如图所示，在使用的催化剂如披氢氧化钯碳存在下，在使用的溶剂如甲醇中，将从商业上购得的或按照本领域技术人员已知的方法制备的，保护或未保护为三氟乙酰胺(R=COCF3)或叔丁氧基羰基衍生物(R=CO2t-Bu)的氨基吡咯烷29氢解，除掉苄基保护基，得到吡咯烷30。在使用的碱，如磷酸氢二钾存在下，在使用的溶剂，如二甲基亚砜(DMSO)或DMF中，可以将吡咯烷30与硝基芳族化合物反应，得到二取代产物31。通过在10％披钯碳或W-2Raney镍存在下，在使用的溶剂2THF或乙酸乙酯中氢化，将31的硝基还原，得到苯胺衍生物32。不必按常规将苯胺衍生物32分离，通常直接用饱和的碳酸氢钠溶液和氯甲酸烷基酯衍生物如氯甲酸苄基酯或氯甲酸甲酯来处理，得到相应的氨基甲酸苄酯(R14=CH2Ph)或氨基甲酸甲酯(R14=CH3)衍生物33。当将33保护为酰基衍生物时，必须通过适宜的、本领域技术人员公知的方法，将保护基除掉，得到伯胺衍生物34。然后，在Knapp等人最先提出的条件下，在甲醛存在下，用二烷基脲衍生物，如N,N-二甲基脲或N,N-二苄基脲来处理胺34，得到二甲基(R=CH3)或二苄基(R=CH2Ph)三唑衍生物35。可在溶剂如DMF或DMF与THF的混合物中，在-78--40℃下，用碱，如正丁基锂，二异丙基氨基锂(LDA)或二(三甲基硅烷基)氨基锂，将三唑35脱保护，得到锂化的衍生物并直接用商业上可购得的(R)-(-)-缩水甘油基丁酸酯来处理。将得到的混合物升温至室温，得到(酰基氨基甲基)噁唑烷酮36。
流程图ⅩⅦ描述了将三唑衍生物36转化为式ⅴ化合物。如图所示，通过用流程图Ⅻ中，将化合物8转化为化合物13时所使用的的反应，可将三唑衍生物36转化为(酰基氨基甲基)噁唑烷酮37。可通过用盐酸水溶液水解或用饱和氯化铵溶液处理除掉三唑基，得到胺38。通过使用在适宜的本领域技术人员已知溶剂中的适宜的碱和催化剂，用各种羰基衍生物，如酐，酰氯，氯甲酸烷基酯和芳基酯，异氰酸盐等来处理，可将化合物38转化为大量羰基衍生物39(R=取代或未取代的烷基，烷氧基，烷基氨基等)。另外，通过在氢气和催化剂如10％披钯碳或水解如氰基硼氢化钠存在下，在质子溶剂，如甲醇中，用适宜的醛或酮来处理，可将化合物38转化为大量烷基衍生物40(R=取代或未取代的直链或支链烷基)。或者，可在碱，如碳酸钠存在下，在适宜的溶剂，如THF或乙腈中，可有可无的在水存在下，用取代或未取代的烷基卤来处理38。如此制备的化合物39和40构成ⅴ化合物的实例，其中n=0。
流程图ⅩⅧ描述了结构式ⅴ化合物实例的制备，其中R3=H，R1=NR8R9并且n=1。如图所示，通过在适宜的催化剂如披氢氧化钯碳或10％披钯碳存在下，在适宜的溶剂如甲醇中氢解，将通过已知方法得到的，保护或未保护为三氟乙酰胺(R=COCF3)或叔丁氧基羰基衍生物(R=CO2t-Bu)的吡咯烷衍生物脱苄基，得到42。在适宜的碱，如磷酸氢二钾存在下，在适宜的溶剂如二甲基亚砜(DMSO)中，让吡咯烷42与硝基苯衍生物如4反应，得到芳族二取代产物43。可通过在如催化剂10％披钯碳或W-2Raney镍再次溶解在溶剂如THF或乙酸乙酯中氢化将芳基吡咯烷43还原，得到苯胺衍生物44。苯胺衍生物44不必按常规分离，通常直接用饱和的碳酸氢钠溶液和氯甲酸烷基酯如氯甲酸苄基酯或氯甲酸连结处理机这相应的氨基甲酸苄酯(R14=CH2Ph)或氨基甲酸甲酯(R14=CH3)衍生物45。当将45保护为酰基衍生物时，必须通过适宜的、本领域技术人员公知的方法，将保护基除掉，得到伯胺衍生物46。然后，在Knapp等人最先提出的条件下，在甲醛存在下，用二烷基脲衍生物，如N,N-二甲基脲或N,N-二苄基脲来处理胺46，得到二甲基(R=CH3)或二苄基(R=CH2Ph)三唑衍生物47。可在溶剂如DMF或DMF与THF的混合物中，在-78--40℃下，用碱，如正丁基锂，二异丙基氨基锂(LDA)或二(三甲基硅烷基)氨基锂，将三唑47脱保护，得到锂化的衍生物并直接用商业上可购得的(R)-(-)-缩水甘油基丁酸酯来处理。将得到的混合物升温至室温，得到(酰基氨基甲基)噁唑烷酮48。
流程图ⅩⅨ描述了将三唑衍生物48转化为结构式ⅴ化合物。如图所示，通过用流程图Ⅻ中，将化合物8转化为化合物13时所使用的的方法，可将三唑衍生物48转化为(酰基氨基甲基)噁唑烷酮49。可通过用盐酸水溶液水解或用饱和氯化铵溶液处理，除掉三唑基，得到胺50。通过使用在适宜的本领域技术人员已知溶剂中的适宜的碱和催化剂，用各种羰基衍生物，如酐，酰氯，氯甲酸烷基酯和芳基酯，异氰酸盐等来处理，可将胺50转化为大量羰基衍生物51(R=取代或未取代的烷基，烷氧基，烷基氨基等)。另外，通过在氢气和催化剂如10％披钯碳或水解如氰基硼氢化钠存在下，在质子溶剂，如甲醇中，用适宜的醛或酮来处理，可将胺50转化为大量烷基衍生物52(R=取代或未取代的直链或支链烷基)。或者，可在碱，如碳酸钠存在下，在适宜的溶剂，如THF或乙腈中，可有可无的在水存在下，用取代或未取代的烷基卤来处理50，得到52。如此制备的化合物51和52构成结构式v噁唑烷酮抗菌剂的实例，其中n=1。
很明显，对于本领域技术人员来说，所描述的合成方法仅仅是代表性的并且其它的合成方法是已知的，例如在所引用文献中描述的那些方法。
可作为本发明部分制备的氮杂环丁烷基-苯基噁唑烷酮的实例如下：1、(S)-N-〔[3-[3-氟-4-(3-氧代吡咯烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺2、(S)-N-〔[3-[3-氟-4-(3-氧-4-甲基吡咯烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺3、(S)-N-〔[3-[3-氟-4-(2,4-二甲基-3-氧代吡咯烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺4、(S)-N-〔[3-[3-氟-4-(2,2-二甲基-3-氧代吡咯烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺5、(S)-N-〔[3-[3-氟-4-(4,4-二甲基-3-氧代吡咯烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺6、(S)-N-〔[3-[3-氟-4-(2,4-二甲基-3-氧代吡咯烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺7、(S)-N-〔[3-[3-氟-4-(3-肟基吡咯烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺8、(S)-N-〔[3-[3-氟-4-(O-甲基-3-肟基吡咯烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺9、(S)-N-〔[3-[3-氟-4-(3-羟基吡咯烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺10、(S)-N-〔[3-[3-氟-4-(顺式-3-羟基-4-甲基吡咯烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺11、(S)-N-〔[3-[3-氟-4-(反式-3-羟基-4-甲基吡咯烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺12、(S)-N-〔[3-[3-氟-4-(3-甲氧基吡咯烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺13、(S)-N-〔[3-[3-氟-4-(顺式-3,4-二羟基吡咯烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺14、(S)-N-〔[3-[3-氟-4-(反式-3,4-二羟基吡咯烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺15、(S)-N-〔[3-[3-氟-4-(3-(羟基乙酰基氨基)吡咯烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺16、(S)-N-〔[3-[3-氟-4-[3-(苯基甲氧基乙酰基氨基)吡咯烷基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺17、(S)-N-〔[3-[3-氟-4-(3-(甲氧基乙酰基氨基)吡咯烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺18、(S)-N-〔[3-[3-氟-4-(3-(甲氧基羰基氨基)吡咯烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺19、(S)-N-〔[3-[3-氟-4-(3-(乙氧基羰基氨基)吡咯烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺20、(S)-N-〔[3-[3-氟-4-(顺式-3-(苯基甲氧基乙酰基氨基)-4-甲基吡咯烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺21、(S)-N-〔[3-[3-氟-4-(顺式-3-(羟基乙酰基氨基)-4-甲基吡咯烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺22、(S)-N-〔[3-[3-氟-4-(顺式-3-(甲氧基乙酰基氨基)-4-甲基吡咯烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺23、(S)-N-〔[3-[3-氟-4-(顺式-3-(甲氧基羰基氨基)-4-甲基吡咯烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺24、(S)-N-〔[3-[3-氟-4-(顺式-3-(乙氧基羰基氨基)-4-甲基吡咯烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺25、(S)-N-〔[3-[3-氟-4-(反式-3-(苯基甲氧基乙酰基氨基)-4-甲基吡咯烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺26、(S)-N-〔[3-[3-氟-4-(反式-3-(羟基乙酰基氨基)-4-甲基吡咯烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺27、(S)-N-〔[3-[3-氟-4-(反式-3-(甲氧基乙酰基氨基)-4-甲基吡咯烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺28、(S)-N-〔[3-[3-氟-4-(反式-3-(甲氧基羰基氨基)-4-甲基吡咯烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺29、(S)-N-〔[3-[3-氟-4-(反式-3-(乙氧基羰基氨基)-4-甲基吡咯烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺30、(S)-N-〔[3-[3-氟-4-(3-(苯基甲氧基乙酰基氨基)甲基吡咯烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺31、(S)-N-〔[3-[3-氟-4-(3-(羟基乙酰基氨基)甲基吡咯烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺32、(S)-N-〔[3-[3-氟-4-(3-(甲氧基乙酰基氨基)甲基吡咯烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺33、(S)-N-〔[3-[3-氟-4-(3-(甲氧基羰基氨基)甲基吡咯烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺34、(S)-N-〔[3-[3-氟-4-(3-(乙氧基羰基氨基)甲基吡咯烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺35、(S)-N-〔[3-[3-氟-4-(顺式-3-(苯基甲氧基乙酰基氨基)甲基-4-甲基吡咯烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺36(S)-N-〔[3-[3-氟-4-(顺式-3-(羟基乙酰基氨基)甲基-4-甲基吡咯烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺37、(S)-N-〔[3-[3-氟-4-(顺式-3-(甲氧基乙酰基氨基)甲基-4-甲基吡咯烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺38、(S)-N-〔[3-[3-氟-4-(顺式-3-(甲氧基羰基氨基)甲基-4-甲基吡咯烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺39、(S)-N-〔[3-[3-氟-4-(顺式-3-(乙氧基羰基氨基)甲基-4-甲基吡咯烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺40、(S)-N-〔[3-[3-氟-4-(反式-3-(苯基甲氧基乙酰基氨基)甲基-4-甲基吡咯烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺41、(S)-N-〔[3-[3-氟-4-(反式-3-(羟基乙酰基氨基)甲基-4-甲基吡咯烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺42、(S)-N-〔[3-[3-氟-4-(反式-3-(甲氧基乙酰基氨基)甲基-4-甲基吡咯烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺43、(S)-N-〔[3-[3-氟-4-(反式-3-(甲氧基羰基氨基)甲基-4-甲基吡咯烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺44、(S)-N-〔[3-[3-氟-4-(反式-3-(乙氧基羰基氨基)甲基-4-甲基吡咯烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺45、(S)-N-〔[3-[3-氟-4-[反式-3-(苯基甲氧基)乙酰基氨基-4-羟基吡咯烷基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺46、(S)-N-〔[3-[3-氟-4-(反式-3-(甲氧基乙酰基氨基)-4-羟基吡咯烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺47、(S)-N-〔[3-[3-氟-4-(反式-3-(甲氧基羰基氨基)-4-羟基吡咯烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺48、(S)-N-〔[3-[3-氟-4-(反式-3-(乙氧基羰基氨基)-4-羟基吡咯烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺抗菌活性
本发明噁唑烷酮抗菌剂具有有效的抗各种微生物的活性。按照标准试验方法，如“Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests forBacteria That Grow Aerobically”(MFT)Published Jan.1983 by theNational Committee for Clinical Laboratory Standards,771 EastLancaster Avenue,Villanova,Pennsylvania 19084,USA中所述，通过琼脂稀释法测定最小抑制浓度(MIC)，可测定本发明化合物的体外活性。表1显示所选择的本发明化合物抗金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌的活性。表1最小抑制浓度(μg/mL)
    实施例序号     S.aureus UC9213  S.pneumoniae UC9912
    1     4     2
    2     4     2
    3     16     8
    4     1     0.5
    5     4     1
    6     8     4
    7     8     2
    8     32     8
    9     8     2
    10     2     1
    11     4     2
    12     8     2
    13     16     2
    14     4     1
    15     16     2
    16     8     1
    万古霉素     1     0.5
氮杂环丁烷基-苯基噁唑烷酮
实施例1：(S)-N-〔[3-[3-氟-4-(3-甲氧基-1-氮杂环丁烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺步骤1：1-(二苯基甲基)-3-甲氧基氮杂环丁烷
将氢化钠(0.440g,60％的油分散体，11.0mmol)在无水四氢呋喃(125ml)中的淤浆在冰浴冷却至0℃并经5分钟的时间，用固态1-(二苯基甲基)-3-氮杂环丁烷醇(2.393g,10.0mmol)处理。在0℃下搅拌30分钟后，加入碘甲烷(1.490g,0.654ml,10.5mmol)。当加完后，除掉冷却浴并放置过夜，让反应混合物升温至室温。将反应混合物倾入PH7的磷酸盐缓冲液中并用乙酸乙酯提取。将合并的有机提取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗品在装填二氯甲烷的硅胶(300ml)上层析，用1-10％乙酸乙酯/二氯甲烷梯度洗脱。将适宜的馏分浓缩，得到2.081g(82％)标题化合物的淡黄色糖浆，MS(EI)253(M′)。步骤2：3-氟-4-(3-甲氧基-1-氮杂环丁烷基)硝基苯
用5N HCl(5.0ml)和披氢氧化钯碳(Pearlman’s催化剂，0.500g)来处理1-(二苯基甲基)-3-甲氧基氮杂环丁烷(2.000g,7.91 mmol)在25％四氢呋喃/乙醇(100ml)中的溶液。在45 psi H2下的Parr装置上振摇混合物。16小时后，通过TLC分析(硅胶，6％乙腈/氯仿)发现，仍然保留某种起始物质。再加入0.500g Pearlman’s催化剂并再连续氢解16小时，此时，反应进行完全。将反应混合物通过Celite过滤并在减压下将滤液浓缩至琥珀色的油状物。将该物质溶解在二甲基亚砜(30ml)中并用磷酸氢二钾(6.88g,39.6 mmol)和3,4-二氟硝基苯(1.05ml,9.49mmol)。在室温下，将反应混合物搅拌16小时，此时TLC分析(硅胶，6％乙腈/氯仿)表明反应结束。将反应混合物用水(150ml)稀释并用氯仿(3×40ml)提取。将合并的有机提取液用水(3×25ml)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品。通过在硅胶(100g)上层析，用0-1％乙腈/氯仿梯度洗脱进行纯化。将适宜的馏分浓缩，得到1.50g(84％)标题化合物的亮黄色固体，mp 57.5-58℃并且MS(EI)226(M+)。步骤3：N-(羰基苄氧基)-3-氟-4-(3-甲氧基-1-氮杂环丁烷基)苯胺
在室温下，用10％披钯碳，再用甲酸胺(1.26g,19.9mmol)来处理3-氟-4-(3-甲氧基-1-氮杂环丁烷基)硝基苯(1.50g,6.64mmol)在1∶1甲醇/四氢呋喃(35ml)中的溶液。20分钟后，反应混合物的颜色从黄色变为无色。将反应混合物通过Celite过滤并将滤液在减压下浓缩。将得到的油状物迅速溶解在3∶1的丙酮/水(25ml)中并用碳酸钾(2.75g,19.9mmol)和氯甲酸苄基酯(1.31ml,8.30mmol)处理。30分钟后，TLC分析(6％乙腈/氯仿)表明反应结束。用氯仿(3×20ml)提取反应混合物。将合并的有机提取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到红紫色油状物。将该物质在硅胶上层析，用1-3％的乙腈/氯仿洗脱，将适宜的馏分浓缩后，得到1.24g(56％)标题化合物的灰白色固体，mp 95-96.5℃并且MS(EI)330(M′)。步骤4：(R)-[3-[3-氟-4-(3-甲氧基-1-氮杂环丁烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇
在氮环境下，将N-(羰基苄氧基)-3-氟-4-(3-甲氧基-1-氮杂环丁烷基)苯胺(0.865g,2.62mmol)的无水四氢呋喃(10ml)溶液冷却至-78℃并用正丁基锂(1.65ml 1.6M的己烷溶液，2.65mmol)处理。在-78℃下搅拌15分钟后，用(R)缩水甘油基丁酸酯(0.374ml,2.65mmol)来处理反应混合物。除掉冷却浴并让反应混合物升温至室温。1小时后，通过TLC分析表明反应结束。通过加入饱和氯化铵水溶液(0.5ml)，将反应混合物淬火并在减压下浓缩，得到黄色固体。在硅胶(10g)上层析，用1-2％甲醇/氯仿梯度洗脱，在将适宜的馏分浓缩后，得到0.530g(68％)标题化合物的灰白色固体，mp 131-132℃并且MS(EI)296(M+)。步骤5：(R)-〔[3-[3-氟-4-(3-甲氧基-1-氮杂环丁烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕甲磺酸盐在氮环境下，将(R)-[3-[3-氟-4-(3-甲氧基-1-氮杂环丁烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇(0.492g,1.66mmol)的无水四氢呋喃(25ml)溶液在冰浴中冷却至0℃并用三乙胺(0.254ml，1.83mmol)，再用甲磺酰氯(0.141mmol,1.83mmol)处理。在0℃下1小时后，TLC分析(10％甲醇/氯仿)表明反应结束。将反应混合物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到白色固体。在硅胶(100g)上层析，用1-3％甲醇/氯仿梯度洗脱，在将适宜的镏分浓缩后，得到0.601g(97％)标题化合物的白色固体，mp 122.5-123.5℃并且MS(EI)374(M+)。步骤6：(R)-〔[3-[3-氟-4-(3-甲氧基-1-氮杂环丁烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕叠氮化物
在N,N-二甲基甲酰胺(4ml)中，将(R)-〔[3-[3-氟-4-(3-甲氧基-1-氮杂环丁烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕甲磺酸盐(0.508g,1.36mmol)与叠氮化钠(0.106g,1.63mmol)混合。将反应混合物在氮环境下加热至65℃。2小时后，通过TLC分析(5％甲醇/氯仿)表明仍然有少量起始甲磺酸盐存在。再加入0.044g叠氮化钠并将反应再加热1.5小时，此时，TLC表明，反应结束。将反应混合物过滤并真空浓缩。将残渣在硅胶(25g)上层析，用1-3％甲醇/氯仿梯度洗脱。将适宜的馏分合并并真空浓缩，得到0.426g(98％)标题化合物的灰白色固体。通过将该物质在3∶1乙酸乙酯/己烷中重结晶来制备分析样品，得到白色固体，mp 111-112.5℃并且MS(EI)321(M+)。步骤7：(R)-〔[3-[3-氟-4-(3-甲氧基-1-氮杂环丁烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺
在氮气流下，用10％披钯碳(0.030g)来处理(R)-〔[3-[3-氟-4-(3-甲氧基-1-氮杂环丁烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕叠氮化物(0.393g,1.22mmol)在5∶1甲醇/二氯甲烷(20ml)中的溶液。然后用氢气(气球)置换氮气环境。在氢气下搅拌3小时后，通过TLC分析(5％甲醇/氯仿)表明反应结束。将反应混合物通过Celite过滤并在减压下浓缩。将粗品5-(氨基甲基)噁唑烷酮溶解在二氯甲烷(15ml)中并在氮气环境和室温下，用吡啶(0.118ml，1.46mmol)和乙酸酐(0.138ml,1.46mmol)处理。2小时后，通过TLC分析表明反应结束。将反应混合物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。在硅胶(50g)上层析，用1-3％甲醇/氯仿梯度洗脱，将适宜的馏分浓缩后，得到0.281g(68％)标题抗菌剂的白色固体。通过从2∶1乙酸乙酯/己烷中重结晶来制备的分析样品为白色固体，mp160-161.5℃并且MS(EI)337(M+)。实施例2：(S)-N-〔[3-[3-氟-4-(3-甲氧基-1-氮杂环丁烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺步骤1：3-氟-4-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)硝基苯
用6N HCl(1.20ml,7.29mmol)来处理1-(二苯基甲基)-3-氮杂环丁烷醇盐酸盐(2.000g,7.29 mmol)。然后，在氮气下加入披氢氧化钯碳(0.200g)。在45psi H2下的Parr装置上振摇反应混合物。16小时后，TLC分析(5％甲醇/氯仿)发现起始物质已消耗掉。将反应混合物通过Celite过滤并在减压下将滤液浓缩至琥珀色的油状物。将该物质溶解在二甲基亚砜(29ml)中并用氢气置换环境。加入磷酸氢二钾(5.07g,29.2 mmol)，然后加入3,4-二氟硝基苯(0.966ml,8.75mmol)。在室温和氮气环境下，将反应混合物搅拌。3小时后，TLC分析(5％甲醇/氯仿)表明反应结束。将反应混合物用水(250ml)稀释并用氯仿(4×50ml)提取。将合并的有机提取液用水(2×50ml)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到黄色固体。在硅胶(100g)上层析，用3-7％乙腈/氯仿梯度洗脱，在将适宜的馏分浓缩后，得到1.00g(65％)标题化合物的橙色固体，mp 130.5-132℃并且MS(EI)212(M+)。步骤2：4-〔3-(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-1-氮杂环丁烷基〕-3-氟代硝基苯
在氮环境下，将3-氟-4-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)硝基苯(5.51g,26.0mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(104ml)溶液在冰浴中冷却至0℃并用咪唑(1.86g,27.3mmol)，再用叔丁基二甲硅烷基氯(4.12g,27.3mmol)处理。在0℃下30分钟后在室温下搅拌过夜。此时，TLC分析(5％甲醇/氯仿)表明反应结束。将反应混合物用水(500ml)稀释并用二氯甲烷(4×70ml)提取。将合并的有机提取液用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到黄色固体。在硅胶(200g)上层析，用5％和10％的乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，在将适宜的馏分浓缩后，得到6.30g(74％)标题化合物的黄色固体，mp 98.5-99.5℃并且MS(EI)326(M+)。步骤3：N-(羰基苄氧基)-4-〔3-[叔丁基二甲基硅烷基]氧基]-1-氮杂环丁烷基〕-3-氟代硝基苯
在氮气环境下，在3∶1四氢呋喃/水(25ml)中，将4-〔3-(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-1-氮杂环丁烷基〕-3-氟代硝基苯(1.00g，3.07mmol)与10％披钯碳(0.100g)混合。然后通过重复地排气和充气，用氢气(气球)置换氮气环境。2小时后，反应溶液开始的黄色消失并且TLC分析(15％乙酸乙酯/己烷)表明反应结束。将反应混合物通过Celite过滤并立即将滤液放置在氮环境下，然后用碳酸氢钠(1.41g,16.8mmol)和氯甲酸苄基酯(0.528ml,3.69mmol)来处理。在室温放置30分钟后，TLC(15％乙酸乙酯/己烷)分析表明反应结束。将反应混合物在减压下浓缩得到灰白色固体。在硅胶(125g)上层析，用5-30％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，将适宜的馏分浓缩后，得到0.565g(43％)标题化合物的白色固体。mp91-93℃并且MS(EI)430(M+)。步骤4：(R)-〔3-[4-[3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-1-氮杂环丁烷基]-3-氟代苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲醇
在氮环境下，将N-(羰基苄氧基)-4-〔3-[叔丁基二甲基硅烷基]氧基]-1-氮杂环丁烷基〕-3-氟代硝基苯(6.30g,14.7mmol)的无水四氢呋喃(100ml)溶液冷却至-78℃并用正丁基锂(9.16ml1.6M的己烷溶液，14.7mmol)处理。处理完成后，将反应混合物在-78℃下搅拌15分钟后并用(R)缩水甘油基丁酸酯(2.21ml,14.7mmol)来处理。处理完成后，除掉冷却浴并将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。此时，加入饱和氯化铵水溶液(20ml)，3小时后，向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液(10ml)并通过在减压下旋转蒸发除掉有机溶剂。加入二氯甲烷(100ml)并用水和盐水洗涤反应混合物。将有机层在硫酸钠中干燥，过滤并真空浓缩。在硅胶(200g)上层析，用1-3％甲醇/氯仿梯度洗脱，在将适宜的馏分浓缩后，得到4.39g(75％)标题化合物的灰白色固体，mp183-186℃并且MS(EI)396(M+)。步骤5：(R)-〔3-[4-[3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-1-氮杂环丁烷基]-3-氟代苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基]甲磺酸盐
将粗品(R)-〔3-[4-[3-](叔丁基二甲基硅烷基)氧基-1-氮杂环丁烷基]-3-氟代苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲醇(5.38g,13.6mmol)溶解在无水二氯甲烷(70ml)中，用冰浴冷却至0℃，并用三乙胺(2.08ml,14.9mmol)，再用甲磺酰氯(1.15mmol,14.9mmol)处理。在0℃下30分钟后，TLC分析(5％甲醇/氯仿)表明反应结束。将反应混合物用饱和碳酸氢钠，水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到灰白色固体。将粗品与异丙醇和乙醚一起研制来制备分析样品，将该分析样品过滤并真空干燥，得到灰白色固体，mp142-145℃并且MS(EI)474(M+)。步骤6：(R)-〔3-[4-[3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-1-氮杂环丁烷基]-3-氟代苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基]叠氮化物
在室温下，将粗品(R)-〔3-[4-[3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-1-氮杂环丁烷基]-3-氟代苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基]甲磺酸盐(9.42mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(50ml)中并用叠氮化钠(4.42g,68.0mmol)来处理。将反应混合物在氮环境下加热至65℃4小时后。TLC分析(5％甲醇/氯仿)表明此时反应结束。将反应混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释并用水(3×25ml)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到琥珀色的固体。在硅胶(125g)上层析，用10-20％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱。将适宜的馏分真空浓缩后，得到2.21g(三步共56％)标题叠氮化物的白色固体，mp121-122.5℃并且MS(EI)421(M+)。步骤7：(S)-N-〔3-[4-[3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-1-氮杂环丁烷基]-3-氟代苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基]乙酰胺
在氮气流下，用10％披钯碳(0.300g)来处理(R)-〔3-[4-[3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-1-氮杂环丁烷基]-3-氟代苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基]叠氮化物(2.04g,4.85mmol)在1∶1乙酸乙酯/甲醇(200ml)中的溶液。然后通过重复地排气和充气，用氢气(气球)置换氮气环境。3小时后，TLC分析(5％甲醇/氯仿)表明反应结束。将反应混合物通过Celite过滤并在减压下浓缩至白色固体。将粗品5-(氨基甲基)噁唑烷酮溶解在二氯甲烷(100ml)中，在氮气环境冷却至0℃，并用吡啶(0.431ml,5.33mmol)和乙酸酐(0.503ml,5.33mmol)处理。在0℃下30分钟后，TLC分析(5％甲醇/氯仿)表明酰化结束。将反应混合物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到粗品的橙黄色固体。在硅胶(125g)上层析，用1-3％甲醇/氯仿梯度洗脱，将适宜的馏分浓缩后，得到1.77g(84％)标题化合物的白色固体，mp183.5-184℃并且MS(EI)437(M+)。步骤8：(S)-N-〔[3-[3-氟-4-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基]乙酰胺
在室温下，用38％盐酸水溶液(15ml)来处理在聚乙烯瓶中的(S)-N-〔3-[4-[3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-1-氮杂环丁烷基]-3-氟代苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基]乙酰胺(1.23g,2.81mmol)的乙腈(55ml)溶液。3小时后，TLC分析表明脱保护结束，将反应混合物用水(15ml)稀释并用固体碳酸氢钠中和。再加入水(50ml)并用氯仿来提取化合物。将合并的有机提取液用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到标题噁唑烷酮抗菌剂的灰白色固体，mp174-177℃并且MS(EI)323(M+)。实施例3：(S)-N-〔[3-[3-氟-4-[3-[N-(2-氟乙基)-N-甲基氨基-1-氮杂环丁烷基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基]乙酰胺步骤1：1-(二苯基甲基)-3-〔N-(2-氟乙基)-N-甲基氨基〕氮杂环丁烷
在6％水/乙腈(200ml)中，将1-(二苯基甲基)-3-(甲基氨基)氮杂环丁烷(5.00g,19.8mmol)与碳酸钾(16.4g,119mmol)和2-氟乙基甲苯磺酸酯(6.50g,29.8mmol)混合。在氮环境下，将该混合物加热至回流温度。回流3小时后，TLC分析(5％甲醇/氯仿)表明仍然有少量起始物质存在。再加入1.8g2-氟乙基甲苯磺酸酯并将反应混合物再回流2小时。将反应混合物冷却至室温并在聚乙烯浓缩。在硅胶(200g)上层析，用1-5％乙腈/氯仿梯度洗脱，将适宜的馏分浓缩后，得到4.07g(69％)标题化合物的琥珀色糖浆，IR1598,1452,1362,1029cm-1。步骤2：3-氟-4-[3-[N-(2-氟乙基)-N-甲基氨基]-1-氮杂环丁烷基]硝基苯
将Parr瓶中装入1-(二苯基甲基)-3-〔N-(2-氟乙基)-N-甲基氨基〕氮杂环丁烷(3.88g,13.0mmol)和25％的四氢呋喃/乙醇(130ml)。然后，在氮气流下，加入披氢氧化钯碳(1.9g)。在45psi H2下的Parr装置上振摇混合物。20小时后，TLC分析(5％甲醇/氯仿)表明氢解结束。将反应混合物通过Celite过滤并在减压下将滤液浓缩至无色油状物。将该物质溶解在二甲基亚砜(50ml)中并用磷酸氢二钾(13.6g,78.0 mmol)，然后再用3,4-二氟硝基苯(1.72ml,15.6mmol)来处理。在室温下，将反应混合物搅拌并通过TLC分析(5％甲醇/氯仿)来监测反应进程。4小时后，将反应混合物加到水(500ml)中并用二氯甲烷(4×75ml)提取。将合并的有机提取液用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到黄色糖浆。在硅胶(200g)上层析，用0-2.5％乙腈/二氯甲烷梯度洗脱，在将适宜的馏分浓缩后，得到2.87g(81％)标题化合物的黄色固体，mp 46.5-48℃并且MS(EI)272(M+)。步骤3：N-(羰基苄氧基)-3-氟-4-[3-[N-(2-氟乙基)-N-甲基氨基[-1-氮杂环丁烷基]苯胺
在氮气流下，用10％钯/碳来处理3-氟-4-[3-[N-(2-氟乙基)-N-甲基氨基]-1-氮杂环丁烷基]硝基苯(2.66g,9.82mmol)在2∶1四氢呋喃/水(50ml)和乙酸(2.0ml)中的溶液。然后通过重复地排气和充气，用氢气(气球)置换氮气环境并在H2下，将反应混合物搅拌过夜。此时，TLC分析(6％乙腈/氯仿)表明反应结束。将反应混合物通过Celite过滤。将暴露到空气中的时间尽量减小，因为在这些条件下，紫颜色迅速出现。将滤液在冰浴中冷却至大约0℃并用碳酸钾(6.8g,49mmol)和氯甲酸苄基酯(1.63ml,10.3mmol)来处理。将反应混合物在大约0℃下搅拌1小时，然后用30分钟的时间升温至室温。TLC分析(6％乙腈/氯仿)表明反应结束。将反应混合物用水(200ml)稀释并用氯仿(3×75ml)提取。将合并的有机提取液用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩至暗琥珀色糖浆。在硅胶(200g)上层析，用1-3％甲醇/氯仿梯度洗脱，将适宜的馏分浓缩后，得到3.71g(100％)标题化合物的琥珀色糖浆。通过再层析纯化来制备分析样品，得到淡琥珀色固体，mp57-59℃并且MS(EI)375(M+)。步骤4：(R)-N-〔[3-[3-氟-4-[3-[N-(2-氟乙基)-N-甲基氨基-1-氮杂环丁烷基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲醇
在氮环境下，将N-(羰基苄氧基)-3-氟-4-〔3-[N-(2-氟乙基)-N-甲基氨基]-1-氮杂环丁烷基〕苯胺(3.38g,9.01mmol)的无水四氢呋喃(40ml)溶液冷却至-78℃并用正丁基锂(5.69ml 1.6M的己烷溶液，9.10mmol)处理。将反应混合物升温至-40℃，然后再冷却至-78℃并用(R)-缩水甘油基丁酸酯(1.29ml，9.10mmol)来处理。1小时后，TLC分析(5％甲醇/氯仿)表明反应结束。用饱和氯化铵水溶液(1ml)将反应混合物淬火用水稀释，并用氯仿(3×50ml)提取。将合并的有机提取液用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩至琥珀色糖浆。在硅胶(200g)上层析，用1-4％甲醇/氯仿梯度洗脱，在将适宜的馏分浓缩后，得到1.69g(55％)标题化合物的灰白色固体，mp 124-125℃并且MS(EI)341(M+)。步骤5：(R)-N-〔[3-[4-[3-[N-(2-氟乙基)-N-甲基氨基]-1-氮杂环丁烷基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕甲磺酸盐
用三乙胺(0.628ml,4.52mmol)来处理(R)-N-〔[3-[3-氟-4-[3-[N-(2-氟乙基)-N-甲基氨基-1-氮杂环丁烷基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲醇(1.40g,4.11mmol)的无水四氢呋喃(16ml)溶液并在氮环境下冷却至0℃。然后，加入甲磺酰氯(0.348ml，4.52 mmol)并在0℃下搅拌混合物。2小时后，TLC分析(5％甲醇/氯仿)表明仍然有少量起始物质存在。再加入部分甲磺酰氯(0.100ml,1.30mmol)并在0℃下再反应1小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到1.88g(100％)标题化合物的淡橙色固体。1H分析表明该物质是优质产品。通过将200mg粗品在硅胶上(10g)层析，用1-4％甲醇/氯仿梯度洗脱，在将适宜的馏分浓缩后，得到99mg标题化合物的灰白色固体，mp96.5-98℃并且MS(EI)419(M+).步骤6：(R)-N-〔[3-[4-[3-[N-(2-氟乙基)-N-甲基氨基]-1-氮杂环丁烷基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕叠氮化物
用叠氮化钠(0.768g,11.8mmol)来处理(R)-N-〔[3-[4-[3-[N-(2-氟乙基)-N-甲基氨基]-1-氮杂环丁烷基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕甲磺酸盐(1.65g,3.94mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(15ml)溶液。将反应混合物在氮环境下加热至65℃。3小时后，TLC分析(5％甲醇/氯仿)表明仍然有少量起始甲磺酸盐存在。再加入叠氮化钠(0.256g,3.94 mmol)并将反应混合物在65℃下加热1小时。将反应混合物冷却至室温，过滤并减压浓缩。将残渣在硅胶(100g)上层析，用1-4％甲醇/氯仿梯度洗脱，将适宜的馏分浓缩后，得到1.24g(86％)标题化合物的灰白色固体，mp 60-63℃并且MS(EI)366(M+)。步骤7：(S)-N-〔[3-[3-氟-4-[3-[N-(2-氟乙基)-N-甲基氨基]-1-氮杂环丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺
在氮气流下，用10％钯/碳(0.144g)来处理(R)-N-〔[3-[4-[3-[N-(2-氟乙基)-N-甲基氨基]-1-氮杂环丁烷基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕叠氮化物(1.14g,3.11mol)的甲醇(20ml)溶液。然后通过重复地排气和充气，用氢气(气球)置换氮气环境。2.5小时后，TLC分析(5％甲醇/氯仿)表明反应结束。将反应混合物通过Celite过滤并真空浓缩，得到灰白色固体。将该物质溶解在二氯甲烷(20ml)中并在氮环境下，用吡啶(0.264ml,3.27mmol)和乙酸酐(0.309ml,3.27mmol)来处理。30分钟后，TLC分析(5％甲醇/氯仿)表明酰化结束。将反应混合物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到琥珀色油状物。在硅胶(125g)上层析，用1-4％甲醇/氯仿梯度洗脱，将适宜的馏分浓缩后，得到0.892g(75％)标题噁唑烷酮抗菌剂灰白色固体，mp125.5-127℃并且MS(EI)382(M+)。实施例4：(S)-N-〔[3-[3-氟-4-(3-氧-1-氮杂环丁烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺
在室温下，先用粉末状4埃分子筛(0.682g)的4-甲基吗啉N-氧化物(0.319g,2.72mmol)，再用过钌酸四丙铵(0.024g,0.068mmol)来处理(S)-N-〔[3-[3-氟-4-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺(实施例2,0.440g,1.36mmol)在10％乙腈/二氯甲烷(100ml)中的溶液。在室温下搅拌1.5小时后，TLC分析(10％甲醇/氯仿)表明仍然有少量起始醇存在。再加入4-甲基吗啉N-氧化物也不消耗起始物质。将反应混合物在减压下浓缩至暗紫色固体，然后在硅胶(20g)上层析，用1-3.5％甲醇/氯仿梯度洗脱，将适宜的馏分浓缩后，得到0.204g(47％)标题噁唑烷酮抗菌剂的白色固体，mp192-193℃并且MS(EI)321(M+)。实施例5：(S)-N-〔[3-[3-氟-4-(3-(甲氧基亚氨基)-1-氮杂环丁烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺
在室温下，先用吡啶(0.201ml,2.49mmol)，再用盐酸甲氧胺(0.052g，0.623mmol)来处理(S)-N-〔[3-[3-氟-4-(3-氧-1-氮杂环丁烷基)-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺(实施例4,0.200g,0.623mmol)在5％甲醇/二氯甲烷(100ml)中的溶液。15小时后，TLC分析(10％甲醇/氯仿)表明反应结束。将反应混合物在减压下浓缩至白色固体。在硅胶(10g)上层析，用1-3％甲醇/氯仿梯度洗脱，将适宜的馏分浓缩后，得到0.204g(94％)标题噁唑烷酮抗菌剂的灰白色固体。其它合成路线得到mp189-192℃并且MS(EI)350(M+)的物质。实施例6：(S)-N-〔[3-[3-氟-4-(3-甲氧基-3-甲基-1-氮杂环丁烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺步骤1：1-(二苯基甲基)-3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷
将1-(二苯基甲基)-3-甲基-3-氮杂环丁烷醇盐酸盐(5.00g，17.2mmol)在无水四氢呋喃(200ml)中的淤浆在冰浴冷却至0℃并在氮环境下，用氢化钠(2.10g 60％的油分散体，51.8mmol)来处理。除掉冷却浴并让反应混合物升温至回流温度下15分钟。冷却至室温后，加入碘甲烷(7.40g，3.22ml,51.8mmol)。加完后，将反应混合物加热至回流温度下15小时。TLC分析(9∶1己烷/乙酸乙酯)表明甲基化结束。用饱和氯化铵水溶液将反应混合物淬火。将混合物用乙酸乙酯和水转移到分液漏斗中，然后用乙酸乙酯提取。将合并的有机提取液用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗品在硅胶上层析，用9∶1乙酸乙酯/己烷梯度洗脱。将适宜的馏分浓缩，得到2.30g(50％)标题化合物的无色油状物，MS(EI)267(M+)。步骤2：3-氟-4-(3-甲氧基-3-甲基-1-氮杂环丁烷基)硝基苯
在氮气流下，用冰醋酸(1.60g,1.50ml,24.7mmol)和披氢氧化钯碳(0.220g)来处理1-(二苯基甲基)-3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷(2.20g,8.2mmol)在25％四氢呋喃/乙醇中的溶液。在35psi H2下的Parr装置上振摇反应混合物。此时，TLC分析(9∶1己烷/乙酸乙酯)表明反应结束。将反应混合物通过Celite过滤并在真空中将滤液浓缩，得到油状物。将该物质溶解在二甲基亚砜(15ml)中并在室温下，用磷酸氢二钾(8.60g,49.2mmol)和3,4-二氟硝基苯(1.30g,0.886ml,8.0mmol)来处理溶液。在室温和氮环境下，将黄色的反应混合物搅拌18小时。将反应混合物用水稀释并用二氯甲烷提取。将合并的有机提取液用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空干燥，得到黄色的固体。在硅胶上层析，用8∶1己烷/乙酸乙酯梯度洗脱，在将适宜的馏分浓缩后，得到1.80g(90％)标题化合物的黄色固体，mp110-111℃并且MS(EI)240(M+)。步骤3：N-(羰基苄氧基)-3-氟-4-(3-甲氧基-3-甲基-1氮杂环丁烷基)苯胺
通过重复地排气和填充N2气，将3-氟-4-(3-甲氧基-3-甲基-1氮杂环丁烷基)硝基苯的25％四氢呋喃(35ml)溶液中的气体排掉，然后用10％钯/碳(0.160g)处理。加入甲酸铵(2.10g,33.3mmol)并将混合物最后排气一次。在室温下，将反应混合物搅拌20分钟，此时，黄色的反应混合物变为无色。TLC分析(2∶1己烷/乙酸乙酯)表明反应结束。将反应混合物通过Celite过滤(二氯甲烷和甲醇洗涤)并将滤液真空浓缩，得到紫色的胶质物质，将其在N2下迅速溶解到1∶1丙酮/水(30ml)中。将混合物在冰浴中冷却至0℃并用碳酸氢钠(1.10g，13.4mmol)和氯甲酸苄基酯(1.20ml,1.00ml,7.37mmol)来处理。经3小时的时间，让冷却浴自动消失。在室温下再搅拌2小时后，用二氯甲烷(50ml)将反应混合物转移到分液漏斗中。分离有机相，用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到紫色油状物。在硅胶上层析，用6∶1己烷/乙酸乙酯梯度洗脱，将适宜的馏分浓缩后，得到2.04g(89％)标题化合物的粘稠油状物，该物质放置过程中固化为蜡状固体，mp73-75℃并且MS(EI)344(M+)。步骤4：(R)-〔3-[3-氟-4-(3-甲基-1-氮杂环丁烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇
将N-(羰基苄氧基)-3-氟-4-(3-甲氧基-3-甲基-1氮杂环丁烷基)苯胺(1.85g,5.4mmol)的无水四氢呋喃(20ml)溶液在干冰/丙酮浴中冷却至-78℃并通过注射器，加入正丁基锂(3.50ml 1.6M的己烷溶液，5.7mmol)来处理。在此温度下5分钟后，通过注射器加入(R)-缩水甘油基丁酸酯(0.823g,0.807,5.7mmol)并将反应混合物放置过夜，冷却浴逐渐消失。TLC分析(5％甲醇/氯仿)表明起始Cbz衍生物完全消耗。将反应混合物在减压下浓缩至橙色蜡状固体。将残渣溶解在20％甲醇/氯仿中，连续用饱和氯化铵，饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。将有机层在硫酸钠中干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品。在硅胶上径向层析，用2％,  3％和5％甲醇/氯仿洗脱，将适宜的镏分浓缩后，得到0.811g(48％)标题化合物的无色胶状物，1H NMR分析表明该物质是非常纯的。通过在二氯甲烷/乙醚中重结晶来制备分析样品，得到白色固体，mp113-114℃并且MS(EI)310(M+)。步骤5：(R)-〔[3-[3-氟-4-(3-甲氧基-3-甲基-1-氮杂环丁烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕甲磺酸盐
将(R)-〔3-[3-氟-4-(3-甲基-1-氮杂环丁烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇(0.700g,2.25mmol)的无水二氯甲烷(10ml)溶液在冰浴中冷却至0℃。加入三乙胺(0.250g,0.345ml,2.48mmol)和甲磺酰氯(0.271g,0.183ml,2.37mmol)并在N2下搅拌反应混合物，同时冰浴自动消失。3小时后，TLC分析(5％甲醇/氯仿)表明甲磺酸化基本结束。将反应混合物用另外的二氯甲烷稀释并用0.5N盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。在硅胶上径向层析，用3％甲醇/氯仿洗脱，在将适宜的馏分浓缩后，得到0.022g回收的原料醇和0.700g(80％)标题化合物的白色固体，MS(EI)388(M+)。步骤6：(R)-N-〔[3-[3-氟-4-(3-甲氧基-3-甲基-1-氮杂环丁烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺
将(R)-〔[3-[3-氟-4-(3-甲氧基-3-甲基-1-氮杂环丁烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕甲磺酸盐(0.680g,1.75mmol)在2∶1氢氧化铵/异丙醇(30ml)中的溶液加热回流(干冰冷凝器)。7小时后，TLC分析(5％甲醇/氯仿)表明几乎没有起始物质。让反应再继续46小时。冷却至室温后，TLC表明起始甲磺酸盐基本上完全消耗。通过二氯甲烷(100ml)将反应混合物转移到分液漏斗中，并用水洗涤。将有机层在硫酸钠中干燥，过滤并真空浓缩。将粗品5-(氨基甲基)噁唑烷酮溶解在无水二氯甲烷(10ml)中，在冰浴中冷却至0℃，并用吡啶(0.698g,0.708ml,8.75mmol)和乙酸酐(0.357g,0.330ml，3.50mmol)来处理。除掉冷却浴并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用另外的二氯甲烷(60ml)稀释并用5％盐酸水溶液，饱和碳酸钠水溶液，水和盐水洗涤。将有机层在硫酸钠中干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品胶状物。在硅胶上径向层析，用1％,2％和4％的甲醇/氯仿洗脱，在将适宜的馏分浓缩后，得到0.481g(78％)标题噁唑烷酮抗菌剂的白色泡沫状固体。冷冻干燥的样品mp132-134℃并且MS(EI)351(M+)。实施例7：(S)-N-〔[3-[3-氟-4-(3-羟基-3-甲基-1-氮杂环丁烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基〕乙酰胺步骤1：3-氟-4-(3-羟基-3-甲基-1-氮杂环丁烷基)硝基苯
在氮气流下，用三乙胺(1.00g,1.40ml,10.4mmol)和披氢氧化钯碳(0.300g)来处理1-(二苯基甲基)-3-甲基-3-氮杂环丁烷醇盐酸盐(3.00g,10.4mmol)在2∶1甲醇/四氢呋喃(60ml)中的溶液。在40psi H2下的Parr装置上振摇反应混合物。2.5小时后，TLC分析(2∶1己烷/乙酸乙酯)表明氢解结束。将反应混合物通过Celite过滤(二氯甲烷洗涤)并将滤液减压浓缩，得到油状物，将该物质立即溶解在无水二甲基亚砜(15ml)中并在室温和N2下,用磷酸氢二钾(3.40g,19.8mmol)和3,4-二氟硝基苯(1.60g,1.10ml,9.9mmol)来处理。在该温度下搅拌16小时后，TLC分析(2∶1己烷/乙酸乙酯)表明反应基本上结束。将反应混合物用二氯甲烷(100ml)和水(150ml)转移到分液漏斗中。振摇后，分离有机相。将水相用二氯甲烷再脱去并将合并的有机提取液用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩至油状物。在硅胶上层析，用3∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，在将适宜的馏分浓缩后，得到2.15g(98％)标题化合物的橙色固体，mp 109-110℃并且MS(EI)226(M+)。步骤2：4-〔3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧]-3-甲基-1-氮杂环丁烷基〕-3-氟代硝基苯
将3-氟-4-(3-羟基-3-甲基-1-氮杂环丁烷基)硝基苯(1.80g,8.0mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(15ml)溶液在冰浴中冷却至0℃并在N2下，用咪唑(0.572g,8.4mmol)和叔丁基甲基硅烷基氯(1.30g,8.4mmol)来处理。将反应混合物搅拌过夜，同时冰浴逐渐消失。然后用水和1∶1的己烷/乙醚，将反应混合物转移到分液漏斗中，振摇后，分离两层并再用1∶1的己烷/乙醚脱去水相。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到油状物。在硅胶上层析，用3％乙醚/己烷，再用1∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，在将适宜的馏分浓缩后，得到0.536g起始醇和1.90g(70％)标题化合物的淡黄色固体，mp 98-99.5℃并且MS(EI)340(M+)。步骤3：N-(羰基苄氧基)-4-〔3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧]-3-甲基-1-氮杂环丁烷基〕-3-氟代苯胺
通过重复地排气和填充N2气，将4-〔3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧]-3-甲基-1-氮杂环丁烷基〕-3-氟代硝基苯(1.70g,5.0mmol)的2∶1甲醇/四氢呋喃(30ml)溶液中的气体排掉，然后用10％钯/碳(0.170g)处理。加入固体甲酸铵并将反应混合物最后排气一次并且因放热，将反应混合物用冰浴冷却。反应混合物的颜色由黄色变为无色。TLC分析(2∶1己烷/乙酸乙酯)表明反应结束。将反应混合物通过Celite过滤并将滤液真空浓缩，得到中间体苯胺的固体并将其迅速溶解到1∶1丙酮/水中，在冰浴中冷却至0℃并用碳酸氢钠(0.840g,10.0mmol)，再用氯甲酸苄基酯(0.938ml,0.785ml,5.5mmol)来处理。将反应混合物在N2下放置过夜，同时冷却浴逐渐消失。16小时后，用二氯甲烷(100ml)将反应混合物转移到分液漏斗中。振摇后，分离有机相，用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗品油状物。在硅胶上层析，用9∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，将适宜的馏分浓缩后，得到1.68g(76％)标题化合物的胶状物，MS(EI)444(M+)。步骤4：(R)-〔3-[4-[3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧]-3-甲基-1-氮杂环丁烷基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇
在N2下，将N-(羰基苄氧基)-4-[(3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧]-3-甲基-1氮杂环丁烷基]-3-氟苯胺(1.60g,3.8mmol)的无水四氢呋喃(20ml)溶液在干冰/丙酮浴中冷却至-78℃并通过注射器，加入正丁基锂(2.40ml 1.55的己烷溶液，3.8mmol)来处理。在此温度下5分钟后，加入(R)-缩水甘油基丁酸酯(0.548g,0.538ml,3.8mmol)。加完后，除掉冷却浴并在N2下，将反应混合物升温至室温。在此温度下2小时后，TLC分析(2∶1己烷/乙酸乙酯)表明起始Cbz衍生物完全消耗。将反应混合物真空浓缩并将残渣溶解在乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，经硫酸钠工干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品。在硅胶上层析，用30％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，将适宜的馏分浓缩后，得到1.10g(71％)标题5-(羟甲基)-噁唑烷酮的白色固体，mp143.5-144.5℃,MS(EI)410(M+)。步骤5：(R)-〔[3-[4-[3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧]-3-甲基-1-氮杂环丁烷基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]甲磺酸盐
将(R)-〔3-[4-[3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧]-3-甲基-1-氮杂环丁烷基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇(1.00g,2.43mmol)的无水二氯甲烷(15ml)溶液在冰浴中冷却至0℃并在N2下用三乙胺(0.295g,0.406ml,2.92mmol)和甲磺酰氯(0.321g,0.217ml,2.80mmol)来处理。在0℃下2小时后，TLC分析(5％甲醇/氯仿)表明反应结束。将反应混合物用另外的二氯甲烷(75ml)转移到分液漏斗中。将有机层用0.5N盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液，水和盐水洗涤。经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。得到1.03g(94％)标题化合物的白色固体，mp113-115℃并且MS(EI)488(M+)。步骤6：(R)-〔[3-[4-[3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧]-3-甲基-1-氮杂环丁烷基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]叠氮化物
在N2和室温下，用叠氮化钠(0.273g,4.2mmol)来处理(R)-〔[3-[4-[3-](叔丁基二甲基硅烷基)氧]-3-甲基-1-氮杂环丁烷基]-3-氟苯基[-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基[甲磺酸盐(0.960g，2.10mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液。将反应混合物加热至70℃3小时，然后冷却至室温。此时，TLC分析(5％甲醇/氯仿)表明反应结束。真空除掉溶剂并将残渣溶解在二氯甲烷(100ml)和水中。分离有机相，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到0.820g(90％)标题化合物的白色固体，mp 127-128℃并且MS(EI)435(M+)。步骤7：(S)-N-〔[3-[4-[3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧]-3-甲基-1-氮杂环丁烷基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
通过重复地排气和充气，用N2将(R)-〔[3-[4-[3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧]-3-甲基-1-氮杂环丁烷基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]叠氮化物(0.750g,1.72 mmol)的乙酸乙酯(20ml)溶液中的气体排掉。然后在氮气流下，用10％钯/碳(0.075g)来处理该溶液。通过重复地排气和充气，用氢气(气球)置换氮气环境并在室温下搅拌混合物。6小时后，TLC分析(5％甲醇/氯仿)表明反应结束。将反应混合物通过Celite过滤并减压浓缩。将残渣溶解在无水二氯甲烷(10ml)中并在冰浴中冷却至0℃，用吡啶(0.680g,0.696ml,8.60mmol)和乙酸酐(0.263g,0.243ml,2.58mmol)来处理。除掉冷却浴并在室温和N2下搅拌。3小时后，用二氯甲烷(100ml)将反应混合物转移到分液漏斗中。将反应混合物用10％盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。在硅胶上层析，用3％，再用5％的甲醇/氯仿梯度洗脱，将适宜的馏分浓缩后，得到0.643g(83％)标题化合物白色固体，mp137-138℃并且MS(EI)451(M+)。步骤8：(S)-N-〔[3-[3-氟-4-(3-羟基-3-甲基-1-氮杂环丁烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
在室温下，用40％氢氟酸水溶液(5ml)处理聚丙烯瓶中的(S)-N-〔[3-[4-[3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧]-3-甲基-1-氮杂环丁烷基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺乙氰溶液(20ml)。16小时后的TCL(5％甲醇/氯仿)分析表明脱保护基本完全。用一些二氯甲烷(150ml)将反应混合物转移到锥形烧瓶。用饱和碳酸钠水溶液(300ml，气体发出)仔细处理搅拌的混合物。气体发出停止后，将混合物转移到分液漏斗中并分层。通过加入6N盐酸将水相PH中和到7并用二氯甲烷提取。用硫酸钠干燥合并的有机提取物、过滤并真空浓缩。在硅胶上径向层析，用5％的甲醇/氯仿洗脱，将适宜的馏分浓缩后，得到0.374g(91％)标题噁唑烷酮抗菌剂白色固体，mp152-153℃并且MS(EI)337(M+)。吡咯烷酮-苯基噁唑烷酮实施例实施例8：(S)-N-〔[3-[4-(1-氮杂-5,5-二甲基-4,6-二氧二环〔3.3.0〕辛-1-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺：
3-氟-1-硝基-4-(2,5-二氢吡咯基)苯：
用1.0g(14.47mmol)的3-吡咯啉处理2.30g(14.47mmol)2,4-二硝基氟苯和5.04g(28.93mmol)硫酸氢钾的30ml DMSO溶液，然后在60℃下温热24小时。将该溶液冷却并用100ml氯仿稀释，然后用水(5×75ml)提取。干燥(硫酸钠)并真空浓缩，获得黄色固体，将该固体用热乙酸乙酯-己烷重结晶，获得2.58g(86％)黄色棱晶的标题化合物，132-134℃。
3-氟-1-硝基-4-(顺式-3,4-二羟基吡咯烷基)苯：
用4ml 2.5％色氧化锇的叔丁基醇溶液处理1.25g(6.02mmol)前面的化合物和881mg(7.52mmol)N-甲基吗啉N-氧化物的60ml丙酮溶液，然后在室温下搅拌24小时。用500mg亚硫酸氢钠、2g酸式硅酸镁和10ml水的溶液处理并搅拌20分钟。混合物经硅藻土过滤、用丙酮洗涤滤饼。真空浓缩滤液并用100ml乙酸乙酯和150ml水稀释。用乙酸乙酯(3×100ml)乙酸乙酯提取水层并干燥(硫酸钠)合并的有机层，真空浓缩获得黄色固体。该材料经热丙酮-己烷重结晶，得到1.33g(91％)黄色固体标题化合物，mp 151-153℃。
1-(1-氮杂-5,5-二甲基-4,6-二氧二环〔3.3.0〕辛-1-基)-2-氟-4-硝基苯(3)：
用1.09g(1.3ml,10.49mmol)的2,2-二甲氧基丙烷和对甲苯磺酸少量结晶处理1.27g(5.24mmol)前面二醇的10ml二甲基甲酰胺溶液，然后在室温下搅拌24小时。干燥(硫酸钠)并真空浓缩产生1.45g(98％)的黄色固体标题化合物，其纯度足够进一步使用。通过用热的丙酮-己烷重结晶获得分析样品，mp 113-114℃。
1-(1-氮杂-5,5-二甲基-4,6-二氧二环〔3.3.0〕辛-1-基)-2-氟-4-(苯基甲氧基羰基)氨基苯：
用260mg10％披钯碳来处理1.45g(5.14ml)前面化合物的50ml四氢呋喃溶液，然后在一大气压下氢化3小时。用氮气和20ml饱和碳酸氢钠溶液来处理反应容器，然后冷却至0℃并加入1.75g(1.47ml,10.27mmol)氯甲酸苄基酯。将溶液在0℃下搅拌30分钟，然后升温至室温18小时。用50ml乙酸乙酯和50ml水来稀释混合物并通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤滤器上的滤饼。滤液分层，用50ml水和50ml饱和氯化钠溶液来提取有机相。干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到淡紫色固体，将该固体在在热的乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到1.56g(79％)标题化合物的纯白色结晶。1H NMR(CDCl3)：δ7.39,7.25,6.93,6.67,5.19,4.80,3.73,2.97,1.53,1.37.(R)-〔3-[4-(1-氮杂-5,5-二甲基-4,6-二氧二环〔3.3.0〕辛-1-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲醇(5)：
在-78℃下，分次用2.41ml(1.6M,3.87mmol)正丁基锂的己烷液来处理1.36g(3.52mmol)前面化合物Cbz衍生物的48ml四氢呋喃溶液，然后在-78℃下搅拌30分钟。再用558mg(0.55ml,3.87mmol)纯(R)-(+)-缩水甘油基丁酸酯来处理该溶液，然后升温至0℃，放置30分钟并升温至室温，放置18小时。然后将溶液冷却至0℃并用4ml饱和氯化铵溶液处理，再用200ml二氯甲烷稀释，用水(2×50ml)和饱和氯化铵溶液(50ml)提取。干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到棕色的固体，将该固体在80g 230-240目硅胶上层析，用2％(v/v)甲醇/氯仿洗脱。得到840mg标题化合物的灰白色固体。1H NMR(CDCl3):δ7.34,7.06,6.71,4.80,4.75,4.01,3.73,3.67,3.56,2.95,1.50,1.36.
(S)-〔[3-[4-(1-氮杂-5,5-二甲基-4,6-二氧二环〔3.3.0〕辛-1-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基]甲磺酸盐：
在0℃下，用296mg(0.20ml,2.58mmol)甲磺酰氯来处理791mg(2.25mmol)前面醇和283mg(0.39ml,2.81mmol)三乙胺的11mL二氯甲烷溶液，然后在0℃下搅拌30分钟。将混合物升温至室温并用75ml二氯甲烷稀释，然后用水(2×30ml)和饱和碳酸氢钠溶液(30ml)提取。干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到810mg(84％)标题甲磺酸盐的灰白色固体，其纯度足够进一步使用。1H NMR(CDCl3):δ7.36,7.07,6.73,4.90,4.82,4.48,4.41,4.10,3.89,3.77,3.10,3.02,1.51,1.37.
(S)-N-〔[3-[4-(1-氮杂-5,5-二甲基-4,6-二氧二环〔3.3.0〕辛-1-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基]乙酰胺：
用8ml氢氧化铵来处理在可密封厚壁试管中的810mg(1.88mmol)前面甲磺酸盐的8ml 1∶1四氢呋喃-异丙醇溶液。将试管密封并在100℃下温热22小时。将试管冷却并将反应混合物在氯仿和水之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到520mg褐色固体，将该固体溶解在2ml吡啶中并用357mg(0.33ml,3.50mmol)乙酸酐处理，然后在室温下搅拌18小时。将溶液用氯仿(20ml)稀释并用水(4×20ml)提取。将有机层干燥(Na2SO4)并真空浓缩，将得到的固体在氯仿-己烷中重结晶，得到350mg(59％)标题乙酰胺的灰白色针状物，mp 195-7℃。实施例9：(S)-N-〔[3-[4-(3,4-顺式-二羟基吡咯烷基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基]乙酰胺(9)：
用2mL 2N盐酸水溶液来处理249mg(0.63 mmol)实施例8制备化合物的2mL四氢呋喃溶液，然后在室温下搅拌18小时。将混合物真空浓缩并用30mL饱和碳酸氢钠溶液处理残渣。将混合物用乙酸乙酯(2×50ml)提取，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到110mg灰白色固体。
将该物质在2mm色谱板上层析，用7％(v/v)甲醇/氯仿洗脱。得到60mg(28％)标题二醇的白色固体，mp 183-189℃(分解)。实施例10：(S)-N-〔[3-[4-(3-羟基吡咯烷基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基]乙酰胺：
向3-吡咯烷醇(1.82g)和3,4-二氟硝基苯(3.0g)的二甲基甲酰胺(30ml)溶液中加入碳酸钾(3.94g)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后过滤，用二氯甲烷洗涤。将合并的滤液在减压下浓缩。将得到的残渣在硅胶柱上层析，用乙酸乙酯含量逐渐增加(50％-60％)的乙酸乙酯/己烷洗脱。收集适宜的馏分并减压浓缩，得到标题化合物(4.83g)；
                      1H NMR(CD3OD,270MHz),δ0.85(2H, m), 2.25-2.57(4H, m),3.26(1H, m),5.47(1H,t,J=8.6 Hz),6.62(1H,dd,J=2.4,14.0 Hz),6.69(1H,dd,J=2.4,8.6 Hz).3-氟-4-〔3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)吡咯烷基〕硝基苯：
在0℃下，用叔丁基二甲基硅烷基氯(5.15g)来处理前面化合物(4.83g)，三乙胺(9.5ml)和二甲基氨基吡啶(2.79g)在四氢呋喃(100ml)中的混合物并在室温下搅拌2天。将混合物过滤并用二氯甲烷洗涤不溶的物质。将合并的滤液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩。将得到的残渣在硅胶柱上层析，用乙酸乙酯/己烷(70/30)洗脱。合并适宜的馏分并减压浓缩，得到标题化合物(11)(6.45g)；
              1H NMR(CDCl3),δ0.09(6H,s),0.88(9H,s),2.02(2H,m),3.42-3.78(4H,m),4.52(1H,m),6.53(1H,t,J=8.9 Hz),7.87(1H,dd,J=2.4,14.0Hz),7.94(1H,dd,J=2.4,8.9 Hz).
3-氟-4-〔3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)吡咯烷基〕苯胺：
将披钯碳(10％,500mg)加入到前面化合物(5.0g)在二氯甲烷(20ml)和甲醇(100ml)的混合物中。将混合物在一大气压氢气下搅拌6小时，然后过滤并用甲醇和二氯甲烷洗涤披钯碳。将合并的滤液减压浓缩，得到标题化合物(4.52g)；
        1H NMR(CDCl3),δ0.08(6H,s),0.88(9H,s),1.87(1H,m),2.11(1H,m),3.05(1H,m),3.29(2H,m),3.56(1H,m),4.48(1H,m),6.38(1H,dd,J=2.4,8.9 Hz),6.44(1H,dd,J=2.4,14.0 Hz),6.61(1H,t,J=8.9 Hz).
1-苄氧基羰基氨基-4-〔3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)吡咯烷基〕-3-氟苯：
在0℃下，将氯甲酸苄基酯(3.0ml)加入到前面化合物(4.52g)和碳酸氢钠(1.76g)的四氢呋喃(50ml)混合物中。在室温下，将混合物搅拌过夜，然后过滤并用四氢呋喃洗涤。将合并的滤液经硫酸钠干燥并减压浓缩。将得到的残渣在硅胶柱上层析，用己烷。乙酸乙酯(90/10)洗脱。收集适宜的氯仿并减压浓缩，得到标题化合物(4.40g)；
              1H NMR(CDCl3),δ0.08(6H,s),0.88(9H,s),1.87(1H,m),2.11(1H,m),3.05(1H,m),3.29(2H,m),3.56(1H,m),4.48(1H,m),5.18(2H,s),6.59(1H,t,J=8.9 Hz),6.88(1H,dd,J=2.4,8.9 Hz),7.10(1H,dd,J=2.4,14.0 Hz),7.36(5H,m).
(S)-〔[3-[4-[3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)吡咯烷基]-3-氟苯基]]-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲醇：在氮气下，将前面化合物(4.40g)的无水四氢呋喃(50ml)溶液冷却至-78℃并用7.3ml(1.6M，的己烷液)n-BuLi处理，同时搅拌5分钟。将混合物用1.65ml(R)-(+)-缩水甘油基丁酸酯处理并分钟过夜，让混合物缓慢升温至室温。通过加入饱和硫酸铵溶液(10ml)，将反应淬火并用二氯甲烷(3×50ml)提取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩。将得到的残渣在硅胶柱上层析，用乙酸乙酯含量逐渐增加(50％-70％)的己烷/乙酸乙酯洗脱。收集适宜的馏分并减压浓缩，得到标题化合物(1.44g)；    1H NMR(CDCl3),δ0.08(6H,s),0.88(9H,s),1.91-2.10(2H,m),3.18(1H,m),3.39-3.48(2H,m),3.63(1H,m),3.78(1H,m),3.87-4.01(3H,m),4.48(1H,m),4.66(1H,m),6.63(1H,t,J=9.5 Hz),7.04(1H,dd,J=2.4,9.5 Hz),7.32(1H,dd,J=2.4,14.6 Hz).
(S)-〔[3-[4-[3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)吡咯烷基]-3-氟苯基]]-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基]甲磺酸盐：
在0℃下，向前面化合物(1.44g)的吡啶(10ml)溶液中加入对甲苯磺酰氯(0.88g)，同时搅拌。在室温下，将混合物搅拌过夜。在搅拌下，向混合物中缓慢加入水(40ml)，并将混合物进一步搅拌1小时，得到结晶。过滤收集结晶，用水洗涤并在40℃下减压干燥过夜，得到标题化合物(1.96g)；
                                       1H NMR(CDCl3),δ0.09(6H,s),0.88(9H,s),1.90-2.08(2H,m),2.46(3H,s),3.21(1H,m),3.40-3.49(2H,m),3.65(1H,m),3.81(1H,dd,J=5.9,8.9 Hz),4.03(1H,t,J=8.9 Hz),4.24(2H,m),4.49(1H,m),4.80(1H,m),6.63(1H,t,J=9.5 Hz),6.96(1H,dd,J=2.4,9.5 Hz),7.23(1H,dd,J=2.4,14.6 Hz),7.36(2H,d,J=7.8 Hz),7.79(2H,d,J=7.8 Hz).
(S)-〔[3-[4-[3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)吡咯烷基]-3-氟苯基]]-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基]乙酰胺：
用叠氮化钠(455mg)处理前面化合物(1.96g)的二甲基甲酰胺(20ml)混合物并在60℃温热过夜。冷却到室温后，过滤混合物并用二氯甲烷洗涤沉淀物。减压浓缩合并的滤液。将获得的残渣在硅胶柱上进行色谱层析，用己烷/丙酮(80/20)洗脱。合并合适的馏分并减压浓缩而获得化合物(1.4g)。用三苯基膦(868g)处理该化合物的无水四氢呋喃(20ml)溶液并室温搅拌2小时。用水(0.5ml)处理该混合物并在40℃下搅拌4小时，然后在室温下过夜。减压浓缩该混合物并通过与甲苯共沸蒸发来干燥。将获得的残渣悬浮在二氯甲烷(20ml)中并在0℃下用吡啶(0.5ml)和乙酸酐(0.6ml)处理。将混合物在室温下搅拌过夜并减压浓缩。残渣在硅胶柱上进行色谱层析，用甲醇/二氯甲烷在增加甲醇含量(1％-3％)下洗脱。收集合适的馏分并减压浓缩而获得标题化合物(1.502g)；                                1H NMR(CDCl3),δ0.08(6H,s),0.88(9H,s),1.89-2.09(2H,m),2.02(3H,s),3.18(1H,m),3.36-3.67(6H,m),3.71(1H,dd,J=6.8,8.9Hz),3.99(1H,t,J=8.9 Hz),4.48(1H,m),4.76(1H,m),6.20(1H,broad,NH),6.61(1H,t,J=9.2 Hz),6.98(1H,dd,J=2.4,9.2 Hz),7.30(1H,dd,J=2.4,15.1 Hz).
(S)-N-〔[3-[4-(3-羟基吡咯烷基)-3-氟苯基]]-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基]乙酰胺：
用四丁基铵氟化物(6.7ml；1.0M的四氢呋喃溶液)在0℃下处理前面化合物(1.50g)的四氢呋喃(8ml)的混合物并允许在搅拌4小时的同时温热到室温。将混合物用水(50ml)处理并用二氯甲烷提取(30ml×4)。合并的有机层经盐水洗涤、硫酸钠干燥并减压浓缩。残渣在硅胶柱上进行色谱层析，用丙酮/己烷(80/20)下洗脱。合并合适的馏分并减压浓缩而获得标题化合物(0.77g)；
1H NMR(DMSO-d6),δ1.78-2.00(2H,m),1.80(3H,s),3.12(1H,m),3.26-3.54(5H,m),3.67(1H,dd,J=6.8,8.9 Hz),4.04(1H,t,J=8.9 Hz),4.34(1H,m),4.68(1H,m),4.91(1H,d,J=4.1 Hz,OH),6.72(1H,t,J=9.7 Hz),7.07(1H,dd,J=2.4,9.7Hz),7.38(1H,dd,J=2.4,16.2 Hz),8.23(1H,t,J=5.7 Hz,NH).实施例11：(S)-N-〔[3-(3-氟-4-(3-氧吡咯烷基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基]乙酰胺：
7-苯甲基-7-氮杂-1,4-二氧螺(4,5)壬烷：
往1-N-苯甲基-3-吡咯烷酮(1.92g)和乙二醇(6.81g)的苯(70ml)的混悬液中加入对甲苯磺酸一水合物(1.93g)。将混合物回流，同时经迪安-斯达克榻分水器共沸除去水，共6小时。冷却到室温后，用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml×3)洗涤混合物。然后用二氯甲烷提取水层(30ml×3)。合并有机层，盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩，获得标题化合物(1.57g)；
       1H NMR(CDCl3),δ2.06(2H,t,J=7.3 Hz),2.64(2H,s),2.66(2H,t,J=7.3 Hz),3.61(2H,s),3.89(4H,m),7.28(5H,m).
7-氮杂-1,4-二氧螺(4,5)壬烷：
将披氢氧化钯的碳(20％,200mg)加到前面化合物(1.57g)的二氯甲烷(10ml)和甲醇(20ml)混合溶剂的溶液中。在3kgf/cm2的氢气下，将混合物搅拌2天，然后过滤并用甲醇和二氯甲烷洗涤披氢氧化钯的碳。减压浓缩合并的滤液获得标题化合物(1.38g)；
             1H NMR(CDCl3),δ2.17(2H,t,J=7.3 Hz),3.35(2H,s),3.52(2H,t,J=7.3 Hz),3.99(4H,s).
4-(7-氮杂-1，4-二氧螺(4，5)壬烷-7-基)-3-氟硝基苯：
按照实施例9的总过程并作非关键性的修改，但使用前面的化合物(1.38g)作为原料，获得标题化合物(1.50g)，
            1H NMR(CDCl3),δ2.18(2H,t,J=7.3 Hz),3.67(2H,s),3.72(2H,t,J=7.3 Hz),4.02(4H,s),6.53(1H,t,J=7.3 Hz),7.88(1H,dd,J=2.4,14.0 Hz),7.94(1H,dd,J=2.4,8.9 Hz).
4-(7-氮杂-1,4-二氧螺(4,5)壬烷-7-基)-3-氟-1-(苯基甲氧基羰基氨基)-苯：
按照实施例9的总过程并作非关键性的修改，但使用前面的化合物(1.49g)作为原料，获得标题化合物(2.44g)，
        1H NMR(CDCl3),δ2.16(2H,t,J=6.8 Hz),3.41(2H,t,J=6.8Hz),3.46(2H,s),3.98(4H,s),5.18(2H,s),6.60(1H,t,J=9.2 Hz),6.91(1H,dd,J=2.4,9.2 Hz),7.22(1H,dd,J=2.4,14.0 Hz),7.37(5H,m).
(R)-(3-(3-氟-4-(7-氮杂-1,4-二氧螺(4,5)壬烷-7-基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基)甲醇：
在氮气下，将前面化合物(2.44g)的无水二甲基甲酰胺(25ml)溶液冷却到-78℃并用6.6ml(1.0M四氢呋喃)的二(三甲基硅烷基)氨基锂搅拌处理5分钟。混合物用0.93ml的丁酸(R)-(-)缩水甘油酯处理并过夜缓慢温热到室温。加入水(5ml)消除略过量的二(三甲基硅烷基)氨基锂。减压浓缩该混合物并与甲苯共沸蒸发干燥。将残渣悬浮在二氯甲烷(100ml)中并过滤除去不溶性材料。减压浓缩滤液，然后将获得的残渣在硅胶柱上进行色谱层析，用己烷/丙酮(50/50)。收集合适的馏分并减压浓缩而获得标题化合物(1.79g)；
                                       1H NMR(DMSO-d6),δ2.07(2H,t,J=7.3 Hz),3.35(4H,overlapped with signals due to the solvent),3.50-3.69(2H,m),3.78(1H,dd,J=7.3,9.2 Hz),3.92(4H,s),4.02(1H,t,J=9.2 Hz),4.67(1H,m),5.20(1H,t,J=5.9 Hz,OH),6.77(1H,t,J=10.3 Hz),7.13(1H,dd,J=2.4,10.3Hz),7.46(1H,dd,J=2.4,16.2 Hz).
(R)-N-((3-(3-氟-4-(7-氮杂-1,4-二氧螺(4,5)壬烷-7-基)苯基)2-氧-5-噁唑烷基)甲基)叠氮化物：
按照实施例9的总过程并作非关键性的修改，但使用前面的化合物(1.78g)作为原料，获得标题化合物(1.76g)，
        1H NMR(CDCl3),δ2.14(2H,t,J=7.3 Hz),2.44(3H,s),3.45(2H,t,J=7.3 Hz),3.49(2H,s),3.73-4.13(2H,m),3.98(4H,s),4.24(2H,m),4.80(1H,m),6.60(1H,t,J=9.5 Hz),6.96(1H,dd,J=2.4,9.5 Hz),7.23(1H,dd,2.4,14.6Hz),7.36(2H,d,J=7.8 Hz),7.78(2H,d,J=7.8 Hz).
(R)-N-((3-(3-氟-4-(7-氮杂-1,4-二氧螺(4,5)壬烷-7-基)苯基)2-氧-5-噁唑烷基)甲基)乙酰胺：
按照实施例9的总过程并作非关键性的修改，然后将Lindlar催化剂加到前面的化合物(17)(1.45g)的二氯甲烷(10ml)和甲醇(40ml)混合溶剂的混合物中。在大气压力的氢气下将混合物搅拌2天，然后过滤并用甲醇和二氯甲烷洗涤催化剂。减压浓缩合并的滤液。将获得的残渣悬浮在二氯甲烷(20ml)中并在0℃用吡啶(0.3ml)和乙酸酐(0.7ml)处理。在室温下将混合物搅拌过夜并减压浓缩。残渣在硅胶柱上进行色谱层析，用增加甲醇含量(2％-5％)的甲醇/二氯甲烷洗脱。收集合适的馏分并减压浓缩而获得标题化合物(0.72g)，1H NMR(CDCl3),δ2.01(3H,s),2.16(2H,t,J=7.3 Hz),3.43(2H,t,J=7.3 Hz),3.47(2H,s),3.53-3.67(2H,m),3.71(1H,dd,J=6.8,9.2 Hz),3.98(5H,m),4.75(1H,m),6.27(1H,broad),6.61(1H,t,J=9.2 Hz),6.99(1H,dd,J=2.4,9.2 Hz),7.33(1H,dd,J=2.4,15.1Hz).
(S)-N-((3-(3-氟-4-(3-氧吡咯烷基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基)乙酰胺：
用对甲苯磺酸一水合物(609mg)处理前面化合物(610mg)的丙酮(12ml)和水(3.7ml)的混合物并回流3小时。冷却到室温后，减压浓缩混合物。残渣经5ml三乙胺处理并用二氯甲烷提取(30ml×5)。合并有机层，盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。获得的残渣经硅胶柱色谱层析，用己烷/丙酮(50/50)洗脱。合并合适的馏分并减压浓缩而获得标题化合物(390mg)；    1H NMR(CDCl3),δ2.03(3H,s),2.65(2H,t,J=6.8 Hz),3.47-3.78(7H,m),4.02(1H,t,J=8.9 Hz),4.76(1H,m),6.18(1H,t,J=5.9 Hz,NH),6.77(1H,t,J=9.2 Hz),7.09(1H,dd,J=2.4,9.2 Hz),7.43(1H,dd,J=2.4,15.1 Hz).实施例12：(S)-N-((3-(3-氟-4-(3-(苯基甲氧基乙酰氨基)吡咯烷基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基)乙酰胺：步骤1：3-氟-1-硝基-4-(3-三氟乙酰氨基)吡咯烷基苯
将4.49g(20.54mmol)3-(三氟乙酰氨基)吡咯烷盐酸盐和2.97g(18.68mmol)3,4-二氟硝基苯和7.16g(41.10mmol)磷酸氢二钾的87mlDMSO溶液在90℃下加热18小时。冷却混合物并用300ml乙酸乙酯稀释。用水(5×100ml)提取该溶液并干燥(硫酸钠)。真空浓缩获得黄色固体，用热的乙酸乙酯-己烷重结晶得到5.0g(84％)的黄色结晶固体的标题产物，mp 165-167℃。步骤2：3-氟-1-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-(3-三氟乙酰氨基)吡咯烷基苯
用500mg10％披钯碳处理4.10g(12.76mmol)硝基化合物的100ml乙酸乙酯溶液，然后在大气压下氢化4小时。混合物经硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼。真空浓缩滤液并将残渣溶于50ml丙酮并用75ml饱和碳酸氢钠溶液处理，然后冷却到0℃并用4.36g(3.64ml,25.53mmol)氯甲酸苯甲基酯处理。然后在室温下将溶液温热18小时。用200ml乙酸乙酯稀释混合物并用水提取(2×50ml)，接着干燥(硫酸钠)。真空浓缩获得beige固体，用热的乙酸乙酯-己烷重结晶得到4.41g(81％)的标题cbz衍生物，为暗淡beige针状结晶，mp 143-145℃。步骤3：3-氟-1-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-(3-(1,3-二甲基六氢-2-氧代-1,3,5-三连氮-5-基)吡咯烷基)苯
用50ml 2N的氢氧化钠溶液处理1.86g(4.37mmol)的苄氧羰基(Cbz)衍生物的36mlTHF溶液，然后回流36小时。冷却溶液并用50ml水稀释，接着用乙酸乙酯提取(4×75ml)。用饱和氯化钠溶液提取合并的有机层，硫酸钠干燥并真空浓缩。将获得的琥珀色油溶于20ml。二噁烷和40ml甲苯中并用385mg(4.37mmol)的N,N1-二甲基脲和5ml37％甲醛水溶液处理所得溶液。回流混合物直到大约在迪安-斯达克榻分水器中收集到5ml水。将溶液冷却并真空浓缩。将残渣在180g的230-400筛目的硅胶上进行色谱层析，用2％(v/v)甲醇的二氯甲烷液洗脱。由此获得1.40g(73％)的标题化合物，为细白色结晶，mp192-194℃。步骤4：(R)-(3-(3-氟-4-(3-(1,3-二甲基六氢-2-氧代-1,3,5-三连氮-5-基)吡咯烷基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基)甲醇
在-50℃温度下，用1.84ml(1.84mmol)的六甲基二硅叠氮化锂的THF溶液处理737mg(1.67mmol)的三嗪酮的10mlTHF溶液。在-50℃搅拌溶液5分钟，然后加入265mg(0.26ml,1.84mmol)的(R)-(+)-丁酸缩水甘油酯。真空(大约0.3mmHg)浓缩混合物并将残渣在36g的230-400筛目的硅胶上进行色谱层析，用3％(v/v)甲醇的二氯甲烷液洗脱。由此获得400mg(59％)的标题产物，为白色固体。
                     1H NMR(CDCl3):δ7.36,7.05,6.65,4.72,4.27,4.18,3.95,3.77,346,2.88,2.17,1.94.步骤5：(R)-(3-(3-氟-4-(3-(1,3-二甲基六氢-2-氧代-1,3,5-三连氮-5-基)吡咯烷基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基)甲磺酸酯
在0℃温度下，用471mg(0.32mmol)的甲磺酰氯处理395mg(0.97mmol)的噁唑烷酮和146mg(0.20ml,1.45mmol)的三乙胺的5ml二氯甲烷溶液。在0℃搅拌溶液30分钟，然后温热到室温。用水处理该溶液并用二氯甲烷提取水层。干燥(硫酸钠)合并的有机层并真空浓缩而获得460mg(98％)的标题产物，为适用于下一步骤的灰白色固体。    1HNMR(CDCl3):δ7.33,7.03,6.63,4.89,4.45,4.27,4.18,4.12,3.89,3.76,3.55,3.47,3.38,3.10,2.88,2.16,2.08,1.92.步骤6：(S)-N-((3-(3-氟-4-(3-(苯基甲氧基乙酰氨基)-吡咯烷基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基)乙酰胺
将装在密封管中的460mg(0.97mmol)甲磺酸(mesylate)的15ml异丙醇和15ml氢氧化铵溶液在100℃温度下加热18小时。冷却混合物并用水稀释，然后用氯仿提取。干燥有机层(硫酸钠)并真空浓缩。将残渣溶于4ml吡啶并用0.5ml乙酸酐处理，然后在室温下搅拌18小时。真空浓缩混合物获得油，将其溶于氯仿并用水提取。干燥有机层(硫酸钠)并真空浓缩获得472mg乙酰胺衍生物，将其直接溶于4ml 1N的HCL溶液，然后室温搅拌18小时。真空浓缩混合物并溶于4ml丙酮，再用2ml饱和的碳酸氢钠溶液处理，然后室温搅拌1小时。真空浓缩混合物并将残渣在25g的230-400筛目的硅胶上进行色谱层析，用2％(v/v)甲醇的二氯甲烷液洗脱。由此获得189mg(40％)的benxyloxyacetamide衍生物，为白色固体。
1H NMR(CDCl3):δ7.33,7.02,6.81,6.68,6.08,4.75,4.60,4.01,3.71,3.61,3.34,2.32,2.02,1.91.实施例13：(S)-N-((3-(3-氟-4-(3-(羟基乙酰氨基)-吡咯烷基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基)乙酰胺继续进行实施例12步骤6的方法，将189mg(0.39mmol)benxyloxyacetamide的5ml甲醇和5mlTHF的溶液用200mg10％的披钯碳处理，然后在大气压下氢化1小时。用甲醇稀释溶液并经硅藻土过滤，用甲醇洗涤滤饼。真空浓缩滤液获得油状物，将其在10g的230-400筛目的硅胶上进行色谱层析，用7％(v/v)甲醇的二氯甲烷液洗脱。由此获得95mg(62％)的羟基乙酰胺衍生物，为桃红色固体。    1HNMR(CDCl3):δ7.41,7.10,6.78,4.77,4.53,4.10,4.00,3.77,3.57,3.32,2.30,1.99,1.98实施例14：(S)-N-〔〔〔3-氟-4-(顺式-3-(甲氧基羰基氨基)-4-甲基吡咯烷基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺：步骤1：顺式-3-(1,1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4-甲基吡啶
将1.5g(5.2mmol)顺式-1-苯基甲基-3-(1,1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4-甲基吡啶(参见US4753953)的50ml甲醇溶液用200mg披氢氧化钯碳处理，然后在1大气压的氢下氢化3.5小时。混合物经硅藻土过滤，用甲醇洗涤滤饼。真空浓缩滤液获得无色油状物，可直接用于下一步骤。                   1H NMR(CD3OD)δ4.85,4.03,3.14,3.05,2.66,2.45,2.23,1.46,0.95.步骤2：3-氟-1-硝基-4-〔顺式-3-(1,1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4-甲基吡咯烷基〕苯
将前面获得的化合物和1.8g(10.3mmol)的磷酸氢二钾的40mlDMSO溶液在90℃18小时。冷却混合物并用125ml乙酸乙酯稀释，用水提取(4×75ml)。干燥有机层(硫酸钠)并真空浓缩获得1.75g黄色固体，其纯度足够进一步使用。                       MS(EI)m/z 339(M+),339,282,266,223,222,208,207,154,70,57.步骤3：3-氟-1-硝基-〔顺式-3-(1,1-二甲基六氢-2-氧代-1,3,5-三连氮-5-基)-4-甲基吡咯烷基〕苯
将1.75g(5.17mmol)前面化合物的50ml三氟乙酸溶液在室温下搅拌18小时。真空浓缩溶液并将获得的红棕色油状物溶于乙酸乙酯并用饱和碳酸氢钠溶液小心提取(4×)。用乙酸乙酯提取合并的水层，干燥合并的有机层(硫酸钠)并真空浓缩。将残渣溶于90ml甲苯和45ml二噁烷并用1.12g(12.7mmol)的N，N-二甲基脲和35ml甲醛水溶液处理，然后回流2.5小时。冷却混合物并真空浓缩。将残渣在200g的230-400筛目的硅胶上进行色谱层析，用1-2％(v/v)甲醇的氯仿液洗脱。由此获得3.65g(86％)的所需产物，为油状黄色固体。MS(EI)m/z 351(M+),223,222,221,208,207,182,169,154,130,113.步骤4：3-氟-1-(苯基甲基羰基)氨基-〔顺式-3-(1,3-二甲基六氢-2-氧代-1,3,5-三连氮-5-基)-4-甲基吡咯烷基〕苯
将1.82g(5.17mmol)前面化合物的200mlTHF溶液用750mg的10％披钯碳处理，然后在45psi氢气压力下氢化3小时。将混合物冷却到-20℃，然后加入30ml饱和碳酸氢钠溶液。用1.10g(0.92ml,6.46mmol)的氯甲酸苯甲基酯处理混合物，在室温下温热18小时。混合物经硅藻土过滤，甲醇和二氯甲烷洗涤滤饼。真空浓缩滤液并将残渣溶于二氯甲烷，用水提取(3×30ml)。干燥(硫酸钠)并真空浓缩获得紫色泡沫，将其在125g的230-430筛目的硅胶上进行色谱层析，用1-5％(v/v)甲醇的二氯甲烷液洗脱。由此获得1.74g(74％)的标题化合物，为硬泡沫。
         1H NMR(CDCl3)δ7.34,6.92,6.53,5.18,4.19,4.13,3.69,3.58,3.52,3.41,3.15,2.86,2.37,1.05.步骤5：(R)-(3-(3-氟-4〔顺式-3-(1,3-二甲基六氢-2-氧代-1,3,5-三连氮-5-基)-4-甲基吡咯烷基〕苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基)甲醇
将860mg(1.89mmol)前面化合物的25mlTHF溶液在-78℃用1.3ml(2.08mmol)正丁基锂的己烷液处理，然后温热到-50℃。在-50℃下搅拌20分钟后，加入286mg(0.28ml,1.98mmol)丁酸(R)-(-)-缩水甘油酯。混合物在0℃温热30分钟，然后在室温下温热18小时。用饱和氯化铵溶液处理并用乙酸乙酯稀释，然后用水提取(3×)。用乙酸乙酯提取水相并干燥合并的有机层(硫酸钠)，真空浓缩而获得棕色油状物。将该材料在40g的230-400筛目的硅胶上进行色谱层析，用甲醇的二氯甲烷液洗脱。由此获得512mg(64％)的标题化合物，为白色硬泡沫。
                     1H NMR(CDCl3)δ7.35,7.03,6.60,4.72.4.22,4.14,3.94,3.75,3.70,3.60,3.54,3.43,3.18,2.87,2.39,1.05.步骤6：(R)-(3-(3-氟-4〔顺式-3-(1,3-二甲基六氢-2-氧代-1,3,5-三连氮-5-基)-4-甲基吡咯烷基〕苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基)甲磺酰氧基甲烷
将1g(2.37mmol)的前面化合物和480mg(0.66ml,4.74mmol)三乙胺的15ml二氯甲烷溶液在0℃用407mg(0.28ml,3.56mmol)甲磺酰氯处理。在0℃下将溶液搅拌1.5小时，然后温热，用二氯甲烷稀释并用水提取(3×)。干燥有机层(硫酸钠)并真空浓缩而获得标题化合物。
               1H NMR(CDCl3)δ7.45,7.02,6.92,4.92,4.50(,1H),4.43,4.23,4.17,3.91,3.83,3.65,3.50,3.29,3.11,2.89,2.48,1.12.步骤7：(S)-(N)-((3-氟-4〔顺式-3-(1,3-二甲基六氢-2-氧代-1,3,5-三连氮-5-基)-4-甲基吡咯烷基〕苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基)乙酰胺
用6ml浓氢氧化铵处理前面的甲磺酸酯的6mlTHF和6ml异丙醇溶液。在100℃下，将密封管中的混合物加热48小时。冷却混合物并用乙酸乙酯和水稀释。用乙酸乙酯提取混合物(2×)。该混合物用饱和氯化钠溶液处理，然后用氯仿提取(3×)。干燥合并的有机层(硫酸钠)并真空浓缩。将残渣溶于15ml吡啶并冷却到0℃。用0.5ml乙酸酐处理溶液，在室温下温热20小时。真空浓缩混合物并将残渣在75g的230-400筛目的硅胶上进行色谱层析，用甲醇的二氯甲烷液洗脱。由此获得934mg(85％)的标题化合物，为白色硬泡沫。
MS(FAB)m/z 463(M+H),464,463,462,461,364,363,361,333,101,44.步骤8：(S)-(N)-((3-氟-4-(顺式-3-氨基-4-甲基吡咯烷基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基)乙酰胺
在室温下，将875mg(1.89mmol)前面化合物在5ml 2NHCl中的溶液搅拌20小时。将溶液真空浓缩，并通过与甲苯共沸将残渣干燥。得到662mg(大约100％)标题化合物的琥珀色硬泡沫状物。    MS(FAB)m/z 351(M+H),427,352,351,350,349,255,123,101,89,44.HRMS(FAB)calcdfor C17H23FN4O3+H1 351.1832,found 351.1840步骤9：(S)-N-〔[3-氟-4-(顺式-3-(甲氧基羰基氨基)-4-甲基吡咯烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺
用108mg(1.29mmol)NaHCO3来处理150mg(0.43mmol)前面化合物在6ml丙酮和3ml水中的溶液并冷却至0℃。然后用89mg(73μL,0.95mmol)将溶液用乙酸乙酯稀释并用水(3×)提取。干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到白色固体，将该固体在2mm色谱板上径向层析，用甲醇/氯仿洗脱。得到155mg(53％)标题化合物的白色固体。MS(EI)m/z 408(M+),409,408,364,334,333,318,289,276,215,56.实施例15：(S)-N-〔[3-氟-4-(顺式-3-(羟基乙酰基氨基)-4-甲基吡咯烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺：步骤1：(S)-N-〔[3-氟-4-(顺式-3-(苯基甲氧基乙酰基氨基)-4-甲基吡咯烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺
用302mg(3.60ml)NaHCO3来处理300mg(0.90mmol)胺(实施例14,步骤8)在14ml丙酮和7ml水中的溶液并冷却至0℃。然后用414mg(0.35ml,2.25 mmol)苄氧基乙酰氯来处理该溶液，再升温至室温72小时。将混合物用乙酸乙酯和水稀释并将有机层用水(3×)提取。将有机层干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到棕色的油状物。将该物质在30g 230-400目硅胶上层析，用甲醇/氯仿洗脱。得到132mg(30％)标题化合物的白色固体。                               1H NMR(CDCl3)δ7.57,7.36,7.03,5.98,4.77,4.67,4.63,4.04,3.74,3.70,3.63,3.55,3.45,3.38,2.71,2.03,1.07.步骤2：(S)-N-〔[3-氟-4-(顺式-3-(羟基乙酰基氨基)-4-甲基吡咯烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺
用100mg 10％披钯碳来处理107mg(0.21mmol)前面化合物的25ml甲醇溶液，然后在一大气压下氢化72小时。将混合物通过硅藻土过滤，并将滤液真空浓缩。将残渣在2mm色谱板上径向层析，用甲醇/氯仿洗脱。得到24mg(8％)标题化合物的淡米色固体。            MS(EI)m/z408(M+),408,334,333,318,289,215,70,57,56,55.实施例16：  (S)-N-〔[3-氟-4-(顺式-3-(甲磺酰基氨基)-4-甲基吡咯烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺：
用144mg(0.20ml,1.43mmol)三乙胺来处理200mg(0.57mmol)胺(实施例14，步骤8)的10ml二氯甲烷淤浆，然后将得到的溶液冷却至0℃。将混合物用83mg(56μL,0.73mmol)甲磺酰氯来处理并在室温下温热18小时。将混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释，然后用水(3×30ml)提取。将有机层干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到灰白色固体，将该固体在2mm色谱板上层析，用甲醇/二氯甲烷洗脱。得到11mg(45％)标题化合物的白色固体。MS(EI)m/z 428(M+),429,428,384,300,280,238,236,177,70,56.
流程图Ⅰ流程图Ⅱ
Figure C9519590800701
流程图Ⅲ
Figure C9519590800711
流程图Ⅳ
Figure C9519590800721
流程图ⅴ流程图Ⅵ流程图Ⅶ流程图Ⅺ流程图Ⅻ
Figure C9519590800771
流程图ⅩⅢ
Figure C9519590800781
流程图ⅪⅤ流程图ⅩⅤ流程图ⅩⅥ
Figure C9519590800801
流程图ⅩⅦ
Figure C9519590800811
流程图ⅩⅧ流程图ⅩⅨ

Claims (11)

1、结构式Ⅰ化合物：
Figure C9519590800021
或其可药用盐，其中：Q选自结构ⅰ,ⅱ,ⅲ,ⅳ和ⅴ：
Figure C9519590800022
R1为(a)H或F,
(b)OR7,
(c)SR7,
(d)NR8R9,
(e)CN，
(f)C1-C4烷氧基羰基，
(g)甲酰胺，
(h)由一个或多个下列基团取代或未取代的C1-C4酰基：氟，羟基，C1-C4烷氧基，C1-C4酰氧基；
(i)NHO(C1-C6烷基)，NHOCH2Ph，
(j)NSO2R，其中R为由一个或多个F,Cl,C1-6烷氧基或苯基取代或未取代的C1-6烷基；各R2独立地选自
(a)H或F，
(b)OH，
(c)OR，其中R为C1-C6烷基，
(d)C1-C4烷基，
(e)Ph；各R3独立地选自
(a)H，
(b)由F,Cl，羟基，C1-C3烷氧基羰基，C1-C3酰氧基，C1-C3烷氧基或N(C1-C4烷基)2取代或未取代的C1-C3烷基，
(c)苯基，
(d)吡啶基；R4独立地为H，OCH3，F或Cl；R5为(a)氢，
(b)由一个或多个下列基团取代或未取代的C1-C8烷基：
F,Cl，羟基，C1-C8烷氧基，C1-C8酰氧基，
(c)C3-C6环烷基，
(d)氨基，
(e)C1-C8烷基氨基，
(f)C1-C8二烷基氨基，
(g)C1-C8烷氧基；R6为(a)O，
(b)S，
(c)NR10，
(d)CR11R12，
(e)(OR)2，其中R=C1-C6烷基。
(f)O(CH2)mO，
(g)(SR)2，其中R=C1-C6烷基，
(h)S(CH2)mS，
(i)OH和H,H和H,H和F或F和F；R7为(a)H，
(b)由一个或多个下列基团取代或未取代的C1-C8烷基：
F,Cl,-CN，羟基，C1-C8烷氧基，C1-C8酰氧基，C1-C8烷氧基羰基，苯基，
(c)由一个或多个下列基团取代或未取代的C1-C8酰基：
羟基，C1-C8烷氧基，C1-C8酰氧基，
(d)C1-C8烷氧基羰基，
(e)在甲酰胺氮上，由C1-C4烷基或苯基取代或未取代的甲酰氨基，
(f)由一个或多个下列基团取代或未取代的苯基：
卤素，CN,C1-C3烷氧基，C1-C3烷氧基羰基，由一个或多个F或C1-C3烷氧基取代或未取代的C1-C4烷基；R8和R9独立地选自：
(a)H，
(b)由一个或多个下列基团取代或未取代的C1-C8烷基：
F,Cl,-CN，羟基，C1-C8烷氧基，C1-C8酰氧基，C1-C8烷氧基羰基，苯基，
(c)由一个或多个下列基团取代或未取代的C1-C8酰基：
羟基，C1-C8烷氧基，C1-C8酰氧基，氨基，C1-C4酰基氨基，氨基-C1-C4酰基氨基，
(d)由一个或多个下列基团取代或未取代的苯甲酰基：
F,Cl，羟基，C1-C8烷氧基，C1-C8酰氧基，氨基，C1-C4酰基氨基，C1-C4烷氧基羰基氨基，
(e)C1-C8烷氧基羰基，苄氧基羰基，叔丁氧基羰基，
(f)在甲酰胺氮上，由C1-C4烷基或苯基取代或未取代的甲酰氨基，
(g)三氟乙酰基，
(h)CO(C1-C6烷基)；R10为(a)H，
(b)OR7，
(c)NHR7，
(d)由苯基取代或未取代的C1-C8烷基，R11和R12独立地选自：
(a)H,F，
(b)由卤素，羟基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基羰基，苯基取代或未取代的C1-C4烷基，
(c)C1-C8酰基，
(d)C1-C4烷氧基羰基，
(e)CN；R17为(a)O，
(b)S；R18和R19独立地选自：
(a)H，
(b)由卤素，羟基，C1-C4烷氧基取代或未取代的C1-C4烷基，
(c)OH，
(d)由羟基或C1-C4烷氧基取代或未取代的C1-C4烷氧基，
(e)NR8R9，
(f)-OC(O)C1-C4烷基；R20为(a)H，
(b)CH3；n为0或1并且m为2或3。
2、权利要求1化合物，其中Q为结构(ⅰ)。
3、权利要求1化合物，其中Q为结构(ⅱ)。
4、权利要求1化合物，其中Q为结构(ⅲ)。
5、权利要求1化合物，其中Q为结构(ⅳ)。
6、权利要求1化合物，其中Q为结构(v)。
7、权利要求1化合物，其中各R4为氟。
8、权利要求1化合物，其中一个R4为氟并且另一个为氢。
9、权利要求1化合物，其中R5为氢，甲氧基或甲基。
10、权利要求1化合物，其中R6为氧，OCH2CH2O,OH和H或NOCH3。
11、权利要求1中结构式Ⅰ化合物用来制备通过给予病人药用有效量化合物来治疗温血动物，包括人微生物感染的药物的用途。
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Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11512429A (ja) * 1995-09-15 1999-10-26 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー アミノアリールオキサゾリジノン ｎ−オキシド
GB9601666D0 (en) * 1996-01-27 1996-03-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9702213D0 (en) * 1996-02-24 1997-03-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
ES2166073T3 (es) * 1996-04-11 2002-04-01 Upjohn Co Procedimiento para preparar oxazolidinonas.
GB9609919D0 (en) * 1996-05-11 1996-07-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9717807D0 (en) 1997-08-22 1997-10-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9717804D0 (en) 1997-08-22 1997-10-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9725244D0 (en) 1997-11-29 1998-01-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6562844B2 (en) 1998-01-23 2003-05-13 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
KR20010015910A (ko) 1998-01-23 2001-02-26 로렌스 티. 마이젠헬더 옥사졸리디논 조합 라이브러리, 조성물 및 제조 방법
US7002020B1 (en) 1998-01-23 2006-02-21 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
ATE222894T1 (de) * 1998-02-13 2002-09-15 Upjohn Co Substituierte aminophenylisoxazolinderivate verwendbar als antimikrobielle agenzien
KR20010052615A (ko) 1998-06-05 2001-06-25 다비드 에 질레스 옥사졸리디논 유도체, 이것의 제조 방법 및 이것을함유하는 약학 조성물
EP1159273A1 (en) 1999-03-02 2001-12-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s
DE19919708A1 (de) * 1999-04-30 2001-03-01 Univ Stuttgart Stufenweise Alkylierung von polymeren Aminen
US6608081B2 (en) 1999-08-12 2003-08-19 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
FR2802091A1 (fr) * 1999-12-08 2001-06-15 Oreal Compositions pour la teinture des fibres keratiniques contenant des derives de paraphenylenediamine a groupement azetidinyle
ATE321024T1 (de) 2000-10-17 2006-04-15 Pharmacia & Upjohn Co Llc Verfahren zur herstellung von oxazolidinonverbindungen
YU52403A (sh) 2000-12-26 2006-03-03 Dr.Reddy's Research Foundation Heterociklična jedinjenja koja imaju antibakterijsko dejstvo, postupak za njihovo dobijanje i farmaceutske smeše koje ih sadrže
US7160912B2 (en) 2000-12-26 2007-01-09 Dr.Reddy's Laboratories Ltd. Heterocyclic compounds having antibacterial activity: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2002064574A2 (en) * 2001-02-07 2002-08-22 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Pyridoarylphenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods
ES2186550B2 (es) * 2001-06-27 2003-11-16 Vita Lab Nuevos derivados de oxazolidinonas como antibacterianos.
US6914058B2 (en) * 2002-01-18 2005-07-05 Dr. Reddy's Laboratories, Limited Antibacterial compounds: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US7141588B2 (en) 2002-02-25 2006-11-28 Pfizer, Inc. N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives
AR038536A1 (es) 2002-02-25 2005-01-19 Upjohn Co N-aril-2-oxazolidinona-5- carboxamidas y sus derivados
CA2492194A1 (en) * 2002-07-11 2004-01-22 Wockhardt Limited Antibacterial cyano-(substituted)-methylenepiperidinophenyl oxazolidinones targeting multiple ribonucleoproteins sites
CA2492743A1 (en) * 2002-07-11 2004-01-22 Wockhardt Limited Antimicrobial oxazolidinones, process of their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
CA2491287A1 (en) 2002-08-12 2004-02-19 Pharmacia & Upjohn Company N-aryl-2-oxazolidinones and their derivatives
BR0316483A (pt) 2002-11-21 2005-10-11 Upjohn Co Derivados de n-(4-(piperazin-1-il)-fenil-2-oxazolidinona-5-carboxami da e compostos relacionados como agentes antibacterianos
DE10306250A1 (de) * 2003-02-14 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7223788B2 (en) 2003-02-14 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-aryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
US7687627B2 (en) * 2003-09-08 2010-03-30 Wockhardt Limited Substituted piperidino phenyloxazolidinones having antimicrobial activity with improved in vivo efficacy
US7304050B2 (en) 2003-09-16 2007-12-04 Pfizer Inc. Antibacterial agents
FR2862969A1 (fr) * 2003-11-28 2005-06-03 Oreal Procede de preparation de derives paraphenylenediamine a groupement pyrrolidinyle, substitue par un radical azote, et composes intermediaires
EP1902048A1 (en) * 2005-07-06 2008-03-26 Pharmacia & Upjohn Company LLC Oxazolidinone carboxamides containing azetidine and cyclobutane as antibacterial agents
WO2007004049A1 (en) * 2005-07-06 2007-01-11 Pharmacia & Upjohn Company Llc Oxazolidinones containing azetidine as antibacterial agents
BRPI0812700B1 (pt) 2007-07-24 2020-04-28 Dow Global Technologies Inc método para reduzir ou inibir o aumento na concentração de micróbios anaeróbicos num fluido à base de água e formulação para reduzir ou inibir o aumento na concentração de micróbios anaeróbicos num fluido ou sistema à base de água
DK2175721T3 (da) * 2007-07-24 2017-05-01 Dow Global Technologies Llc Fremgangsmåder og formuleringer til reducering og hæmning af væksten af koncentrationen af mikrober i vandbaserede fluider og systemer, der anvendes med disse
EP2141162A1 (en) 2008-07-01 2010-01-06 Ferrer Internacional, S.A. 3-(n-heterocyclyl)-pyrrolidinyl-phenyl-oxazolidinones as antibacterial agents
EP2141161A1 (en) * 2008-07-01 2010-01-06 Ferrer Internacional, S.A. 3-cyanopyrrolidinyl-phenyl-oxazolidinones as antibacterial agents
CN101798302B (zh) * 2009-02-06 2014-11-05 上海盟科药业有限公司 抗生素类药物1-(邻-氟苯基)二氢吡啶酮的合成及生产的方法和工艺
KR20130102614A (ko) 2010-11-03 2013-09-17 욱크하르트 리미티드 인산 모노-(1-[4-[(s)-5-(아세틸아미노메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2,6-디플루오로페닐]-4-메톡시메틸피페리딘-4-일) 에스테르의 제조 방법
WO2015173664A1 (en) 2014-05-14 2015-11-19 Wockhardt Limited Process for the preparation of (5s)-n-{3-[3,5-difluoro-4-(4-hydroxy-4-methoxymethyl-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-acetamide
WO2020234636A1 (en) 2019-05-17 2020-11-26 Cadila Healthcare Limited Novel compounds for the treatment of mammalian infections

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993009103A1 (en) * 1991-11-01 1993-05-13 The Upjohn Company Substituted aryl- and heteroarylphenyloxazolidinones useful as antibacterial agents

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES533097A0 (es) * 1983-06-07 1985-08-01 Du Pont Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados del amino-metil-oxooxazolidinil-benzeno.
ATE95176T1 (de) * 1987-10-21 1993-10-15 Du Pont Merck Pharma Aminomethyl-oxo-oxazolidinyl-ethenylbenzenderivate, nuetzlich als antibakterielles mittel.
US4948801A (en) * 1988-07-29 1990-08-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
WO1990002744A1 (en) * 1988-09-15 1990-03-22 The Upjohn Company In position 3 substituted-5-beta-amidomethyl-oxazolidin-2-ones

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993009103A1 (en) * 1991-11-01 1993-05-13 The Upjohn Company Substituted aryl- and heteroarylphenyloxazolidinones useful as antibacterial agents

Also Published As

Publication number Publication date
NO971946D0 (no) 1997-04-25
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