CN1158123A - 用于治疗ii型糖尿病的苯并噁唑吡啶衍生物 - Google Patents
用于治疗ii型糖尿病的苯并噁唑吡啶衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1158123A CN1158123A CN95195163A CN95195163A CN1158123A CN 1158123 A CN1158123 A CN 1158123A CN 95195163 A CN95195163 A CN 95195163A CN 95195163 A CN95195163 A CN 95195163A CN 1158123 A CN1158123 A CN 1158123A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- medicine
- formula
- acceptable salt
- benzoxazolyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
式(I)化合物，或其药物可接受的盐，和/或其药物可接受的溶剂化物，其中R0代表2-苯并噁唑基或2-吡啶基，R1代表CH2OCH3或CF3；制造这种化合物的方法，含有这种化合物的药物组合物以及这种化合物和组合物在药物中的应用。
Description
本发明涉及某些新型化合物，涉及这类化合物的制备方法，涉及含有这类化合物的药物组合物并涉及这类化合物和组合物在医药中的应用。
国际专利申请公布号WO94/01420公开了式(A)的化合物或其药物可接受的盐，和/或其药物可接受的溶剂化物，
A1′-X′-(CH2)n′-O-A2′-A3′-Y.R2′ (A)其中：
A1′代表取代或未取代的芳杂环基；
A2′代表有三个任选取代基的苯环；
A3′代表一个式-(CH2)m-CH(OR1′)-的链段，其中R1′代表取代或未取代的烷基、芳基、芳烷基或烷基羰基，m代表1～5的整数，或者A3′代表一个式-(CH2)m-1′-CH＝C(OR1′)-的链段，其中R1′和m′如上所定义；
R2′代表OR3′，其中R3′代表氢、烷基、芳基或芳烷基，或者R2′代表一个芳杂环基或-NR4′R5′，其中R4′或R5′各自独立地代表氢、烷基或烷基羰基，或者R4′和R5′和与它们相连的氮原子形成一个杂环，条件是只有当Y′如下面所定义代表一根键时，R2′才代表一个芳杂环；
X′代表NR′，其中R′代表一个氢原子、烷基、酰基、芳烷基(其中的芳基可以是取代的或未取代的)或取代或未取代的芳基；
Y′代表C＝O或C＝S或一根单键，条件是只有当R2′代表上述芳杂环基时，Y′才代表单键；n′代表2～6的整数。
已宣布此类化合物特别具有降低血糖的活性，因此有可能被用来治疗和/或预防高血糖症，特别用于治疗II型糖尿病。
现在意外地发现，属于式(A)化合物类的特定一类化合物具有特别好的降低血糖的活性，但又无血液及心脏方面的副作用。因此可认为这类化合物有特别用于治疗和/或预防高血糖症，特别用于治疗II型糖尿病的潜力。
也指出了这类化合物有潜力用来治疗和/或预防其它类疾病，包括高血脂症和高血压。还指出它们用来治疗和/或预防心血管疾病，特别是动脉粥样硬化。此外，认为此类化合物可用于治疗某些饮食异常，特别用来调节患有与食欲不振(如神经性厌食)有关的疾病或与食欲过旺(如肥胖症和贪食症)有关疾病的病人的食欲和食物摄入。
也已指出，这类化合物也有可能用来治疗和/或预防肾脏病，特别是与II型糖尿病的进展有关的肾病，包括糖尿病型肾病、肾小球肾炎、肾小球硬化、肾病综合症、高血压性肾硬化和晚期肾病。也对胰岛素感受体对肾病的预防活性指出，可以预期胰岛素感受剂能预防、逆转、稳定化或延迟微蛋白尿向蛋白尿的进展。这是因为微蛋白尿被看作是未来肾病的指征，特别是对于具有糖尿病前胰岛素耐受性综合症的临床征兆，也称为X综合征的病人。
因此，本发明提供式(I)的化合物或其药物可接受的盐，和/或其药物可接受的溶剂化物，
其中R0代表2-苯并噁唑基或2-吡啶基，R1代表CH2OCH3或CF3。
R0优选代表2-苯并噁唑基。
R1适合代表CH2OCH3，优选代表CF3。
如上面所指出的，式(I)化合物及其药物可接受的盐可以以几种互变异构体中之一的形式存在，本发明包含了所有这些异构体，可以是单个的互变异构体形式或它们的混合物。
适用的药物可接受的盐包括羧基盐和酸加合盐。
适用的药物可接受的羧基盐包括金属盐，比如铝、碱金属(如锂、钠或钾)、碱土金属(如钙或镁)和铵盐或取代铵盐，比如与低级烷基胺(如三乙胺)、羟基烷基胺(如2-羟基乙胺、二(2-羟乙基)胺或三(2-羟乙基)胺)、环烷基胺(如二环己基胺)，或者与普鲁卡因、二苄基哌啶、N-苄基-β-苯乙基胺、脱氢枞酸基胺、N，N′-二脱氢枞基胺、葡糖胺、N-甲基葡糖胺或吡啶类碱(如吡啶、4-乙基-2-甲基吡啶、喹宁或喹啉)形成的盐。
适用的酸加合盐包括药物可接受的无机盐(如硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、硼酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐)以及在可能的条件下也包括药物可接受的有机酸盐(如醋酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、甲磺酸盐、α-酮戊二酸盐和α-甘油磷酸盐)。
适用的药物可接受溶剂化物包括水合物。
可以按照常规的方法制备和分离式(I)化合物的盐和/或溶剂化物，比如可用甲醇钠在甲醇中制备钠盐。
在本发明的另一方面提供一种制备式(I)化合物或其药物可接受的盐，和/或药物可接受的水合物的方法，该方法包括将式(II)的化合物水解，然后如有需要，制备式(I)化合物的药物可接受的盐和/或药物可接受的溶剂化物。
其中R0和R1如在式(I)中所定义，L1表示一个可水解基团。
一种适用的可水解基团L1是式(a)的基团或其差向异构体：
一种适用的可水解基团L1是埃万斯(Evans)手性助剂，比如式(b)的基团或其差向异构体：
一种适用的可水解基团L1是C1～6烷氧基。
使用水解所选的特定基团L1所适用的条件进行式(II)化合物的水解，例如，当L1是一个式(a)的基团或C1-6烷氧基时，适宜在酸性条件下进行水解，例如使用稀硫酸，以便在水/二噁烷混合物，如1∶1混合物中，在能提供所需产物有适当生成速率的任何温度下，一般在高温比如从50℃至120℃的范围内，如90℃进行，或者当L1是式(b)的基团时，一般使用过氧化氢锂在水溶性溶剂如四氢呋喃水溶液中，在能提供所需产物有适当生成速率的任何温度下，一般在较低温度，比如从-10℃至0℃的范围内，比如0℃进行水解。另外，当L1是式(b)的基团时，可以在碱性条件下进行水解，比如用氢氧化钠水溶液，在适当的溶剂如四氢呋喃水溶液中，一般在环境温度下进行。
可以由式(III)的化合物制备分子中L1是如上所定义的(a)或(b)链段的式(II)化合物：其中，R0和R1如在式(I)中所定义，L2表示一个离去基团，(i)对于分子中L1是上述式(a)所定义的链段的式(II)化合物，通过与(S)-苯基氨基醇反应((S)-phenylglycinol)；或(ii)对于式(II)中L1是如上所定义的式(b)链段，与(S)4-苄基噁唑烷-2-酮，优选其活化形式反应，然后将所需的异构体从产生的非对映异构体混合物中分离。
一种适宜的离去基团L2是卤原子，比如氯原子。
式(III)化合物与(S)苯基甘氨醇之间的反应可以在传统的酰胺化条件下进行，例如在惰性溶剂(如二氯甲烷)中，在能提供所需产物有适当的生成速率的温度，适当地是在环境温度下，优选在碱(如三乙胺)存在下进行。
(S)-4-苄基噁唑烷-2-酮的适当的活化形式是成盐的形式，例如碱金属盐，优选锂盐的形式。
(S)-4-苄基噁唑烷-2-酮的活化形式可通过任何适当的传统方法制备。比如，当活化形式是锂盐时，可通过(S)-4-苄基噁唑烷-2-酮在碱存在下与锂离子源，适当地由n-丁基锂提供，在质子惰性溶剂如四氢呋喃中，一般在低温如-78～0℃处理而制备。
式(III)化合物与(S)-4-苄基噁唑烷-2-酮的活化形式之间的反应可在质子惰性溶剂(如四氢呋喃)中进行，在能提供所需产物有适当的生成速率的温度下，一般是让反应混合物从-78℃慢慢温热至0℃的条件下进行。
最好是先制备(S)-4-苄基噁唑烷-2-酮的活化形式，然后就地与式(III)化合物反应。
式(III)化合物可以通过式(IV)化合物的羧基酯COOR2水解，然后将如此形成的羧酸基转化为COL2链段来制备：其中R0和R1如在式(I)中所定义，R2代表一个烷基。
适用的烷基R2是C1-6烷基，特别是甲基。
可以用任何传统的水解剂，如碱金属氢氧化物(如NaOH)进行羧酸酯的水解。
可以在任何适当的溶剂如甲醇/水(一般1∶1)混合物中，在能提供所需产物有适当的生成速率的温度下，适宜在高温，一般在溶剂回流温度下进行式(IV)化合物的水解。
根据所选用的特定L2基的种类不同，可以使用适当的传统方法将羧酸基转化为CO.L2链段，比如当L2是卤素时，适当的方法包括用草酰卤处理羧酸，比如当L2是氯时用草酰氯。
特定的L2的种类和所选用的L2源将会指出将羧酸基转化为CO.L2链段的反应条件，比如当L2是卤素，L2源是草酰氯时，可以在惰性溶剂(如二氯甲烷或苯)中，在能提供所需产物有适当的生成速率的温度下，一般在环境温度或高温下，如在溶剂回流温度下进行反应。
应该理解，可以使用与上述式中L1代表如上述(a)或(b)链段的式(II)化合物的制备、分离和水解方法相类似的方法制备、分离式中L1是如上述(a)或(b)链段的差向异构体的式(II)化合物，然后进行水解来形成式(I)化合物。
通过将式(V)化合物脱羟基也可制备式中L1是式(b)链段的式(II)化合物：
式中R0和R1如式(I)中所定义，X是如上述式(b)所定义的链段。
一般是用三烷基硅烷(如三乙基硅烷)，优选在三氟乙酸存在下，一般用三氟乙酸作为溶剂，在能提供所需产物有适当生成速率的任何温度，如在0℃至室温，方便地进行处理式(V)化合物的脱羟基。
应该理解，也可通过式中连有羟基的立体中心被差向异构化的式(V)化合物脱羟基得到式中L1为式(b)链段的式(II)化合物。
通过式(VIA)化合物与式(VIB)的化合物反应，然后将所需异构体从产生的非对映体异构混合物中分离可制备式(V)的化合物：式中R0如在式(I)中所定义，
式中R1如在式(I)中所定义。
在上述反应中，式(VIB)化合物适宜是活化形式，优选通过用三氟甲磺酸烷基硼，例如三氟甲磺酸二丁基硼，优选在胺碱如三乙胺存在下处理式(VIB)的化合物来提供此活化形式。
根据所选用的活化形式的特定种类不同，用适当的传统方法可以制备式(VIB)化合物的活化形式，例如在惰性溶剂如二氯甲烷中，在-78～0℃的温度让式(VIB)化合物和三氟甲磺酸二丁基硼反应。
可以在惰性溶剂如二氯甲烷中，在能提供所需产物有适当的生成速率的温度下，一般是让反应混合物从-78℃慢慢温热到0℃，可以进行式(VIA)和(VIB)化合物之间的反应。
最好先制备式(VIB)化合物的活化形式，然后就地与式(VIA)化合物反应。
对于式中R0代表2-苯并噁唑基的式(I)化合物，适用的式(VIA)化合物是4-[2-[N-(2-苯并噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯甲醛。
从非对映体异构物混合物中分离任何所需的单个异构体的适当方法是色谱，比如制备高压液相色谱或硅胶柱色谱。
制备式中L1是C1-6烷氧基的式(II)化合物的一种传统方法是式中L1是式(b)链段的式(II)化合物进行碱性醇解。
适当的碱是碱金属氢氧化物，例如，当L1是甲氧基时，在甲醇中用甲醇钠处理式中L1是(b)链段的式(II)化合物。
将外消旋的式(VII)化合物进行解析，也可制备式(I)化合物：
式中R0和R1如在式(I)中所定义，在这之后如有必要制备式(I)化合物的药物可接受盐和/或其药物可接受的溶剂化物。
使用已知的解析方法可以进行式(VII)化合物的解析，例如将式(VII)化合物与解析剂(如光学活性的酸或碱)反应，以提供混合的非对映体异构物盐，然后用分级结晶将其分离，随后通过传统的方法比如水解，从分离的非对映体异构盐再生出式(I)的化合物。
应该理解，式(VII)化合物含有与其它光学异构物混合的式(I)化合物。式(VII)化合物，或其药物可接受的盐和/或其药物可接受的溶剂化物构成本发明的另一方面。除了式(I)化合物或其药物可接受的盐和/或其药物可接受的溶剂化物以外，分离开的式(VII)化合物异构体也构成本发明。
如雅克等人(J.Jagues)在《对映体、外消旋体和解析》(Enantiomers，Racemates and Resolution)Wiley Intcrscience出版公司1981版255、256页中叙述了适用于式(VII)化合物解析的酸或碱。雅克等还公开了进行解析的适用方法。
式(II)和式(III)化合物构成本发明的又一方面。
式(IV)和(VIA)的化合物，如4-[2-[N-(2-苯并噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯甲醛是已知的化合物，或者它们可使用制备已知化合物所用的方法相类似的方法制备，例如在国际专利申请公开号WO94/01420中所公开的方法。
式(VIB)化合物是已知化合物，或者它们可以通过与制备已知化合物所用的类似方法制备，例如用怀特(J.D.White)在《有机合成》(OrganicSynthesis)Vol 68p 83，1990年中所公开的方法或与之类似的方法，结合制备酸性氯化物的传统方法制备。
应该理解，在任何上述反应中，主分子中的任何反应基团都可按照传统的化学实用方法加以保护。在任何上述反应中的适当保护基团是在先有技术中所经常使用的基团。形成和消除这些保护基团的方法是与被保护的分子相适应的常用方法。
应该理解，上述制备式(I)化合物或其药物可接受的盐，和/或其药物可接受的溶剂化物的方法都是有立体选择性的方法，而式(I)化合物是单一的立体异构物。本发明也包括与其少于50％w/w的外消旋异构物混合在一起的式(I)化合物，这就是说，当其光学纯度大于50％时，一般为80～100％，优选90～100％(比如90～95％)，最优选95～100％，例如有95％、96％、97％、98％、99％或99.9％的光学纯度。
在一个优选方案中，提供光学纯的式(I)化合物或其药物可接受的盐，和/或其药物可接受的溶剂化物。
可以用传统方法，如X射线结晶学方法测定化合物的绝对立体化学纯度。
如上所述，本发明化合物被指出具有有用的治疗性能：因此，本发明提供式(I)化合物，或其药物可接受的盐，和/或其药物可接受的溶剂化物作为一种活性治疗物质。
因此，本发明提供式(I)化合物，或其药物可接受的盐，和/或其药物可接受的溶剂化物，用于治疗和/或预防高血糖症。
在本发明的另一方面还提供式(I)化合物，或其药物可接受的盐，和/或其药物可接受的溶剂化物，用于治疗和/或预防高血脂症。
如在前面所指出的，本发明也提供式(I)化合物，或其药物可接受的盐，和/或其药物可接受的溶剂化物，用于治疗高血压、心血管病、某些饮食病症和/或治疗和/或预防肾脏病。
此外，本发明还提供式(I)化合物，或其药物可接受的盐，和/或其药物可接受的溶剂化物，用于防止、逆转、稳定化或迟缓微蛋白尿向蛋白尿的进程。
心血管病具体包括动脉粥样硬化。
某些饮食病症具体包括对于患有与食欲不振(如神经性厌食)有关的疾病或患有与食欲过旺(如肥胖症和贪食)有关疾病的患者，调节食欲和食物摄入量。
肾脏病包括与II型糖尿病的进展有关的肾病，包括糖尿病型肾病、肾小球性肾炎、肾小球硬化、肾病综合症、高血压性肾硬化和晚期肾脏病。
式(I)化合物，或其药物可接受的盐，和/或其药物可接受的溶剂化物可以以本来的形式服用，或者最好作为一种还含有药物可接受载体的药物组合物服用。
因此本发明也提供一种含有通式(I)化合物，或者其药物可接受的盐，或其药物可接受的溶剂化物以及它们的药物可接受载体的药物组合物。
在本文中使用的“药物可接受的”一词包括对于人用和畜用的化合物、组合物和各种成份：例如“药物可接受的盐”就包括了可以商用的盐。
如果希望的话，该组合物可呈包装的形式，并附有书写或印刷的使用说明。
本发明的药物组合物一般将适合于口服，虽然该组合物也可通过其它途径如注射来给药，皮肤吸收也是可以设想的。
特别适合于口服的组合物是单剂形，比如片剂和胶囊。其它固定的单剂形，如装在药囊中的粉剂也可使用。
按照传统的药学实践，载体可以包括稀释剂、填料、崩解剂、润湿剂、润滑剂、着色剂、矫味剂或其它常用的助剂。
典型的载体包括，例如微晶纤维素、淀粉、淀粉甘醇酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基聚吡咯烷酮(polyvinylpolypyrrolidone)、硬脂酸镁或月桂基硫酸钠。
组合物更适宜配合成单剂形。这样单剂一般的活性成份含量在0.1～1000mg之间，更一般在0.1～500mg之间，更特定在0.1～250mg之间。
本发明进一步提供一种对人或非人哺乳动物治疗和/或预防高血糖症的方法，它包括给患有高血糖需要服药的人或非人类哺乳动物服用有效且无毒性数量的通式(I)化合物，或其药物可接受的盐，和/或其药物可接受的溶剂化物。
本发明进而提供一种治疗人类或非人哺乳类的高血脂症、高血压、心血管疾病、某些饮食异常、治疗和/或预防肾脏病和/或防止、逆转、稳定化或迟缓微尿蛋白尿向蛋白尿进程的方法，它包括给需要服药的人或非人哺乳类动物服用有效而无毒数量的式(I)化合物，或其药物可接受的盐，和/或其药物可接受的溶剂化物。
一般说来，活性成份可以作为在前面所定义的药物组合物来服用，这构成本发明的一个特定方面。
在治疗和/或预防高血糖病人和/或治疗和/或预防高血脂病人时，通式(I)的化合物，或其药物可接受的盐，和/或其药物可接受的溶剂化物可以采取如上所述的剂量，一天分1至6次服用，使一个70kg的成年人每天总剂量一般为0.1～6000mg，更一般为1～1500mg。
在治疗和/或预防高血糖非人类哺乳动物，特别是狗时，通过口服入的活性成份，一般一天1～2次，数量为0.025mg/kg～25mg/kg，例如0.1mg/kg～20mg/kg。类似剂量的服法适合于治疗和/或预防非人类哺乳动物的高血脂症。
治疗高血压、心血管疾病和饮食异常、治疗和/或预防肾脏病，和/或防止、逆转、稳定化或迟缓由微蛋白尿向蛋白尿的进程所用的剂量方案一般如同在高血糖中所述的方案。
在又一方面，本发明提供了式(I)化合物，或其药物可接受的盐，和/或其药物可接受的溶剂化物在制造用于治疗和/或预防高血糖症的药品方面的应用。
本发明也提供了式(I)化合物，或其药物可接受的盐，和/或其药物可接受的溶剂化物在制造用于治疗和/或预防高血脂、高血压、心血管病或某些饮食异常和/或预防肾脏病和/或防止、逆转、稳定化或迟缓由微蛋白尿向蛋白尿的进程的药品方面的应用。
在上述的剂量范围内，已经确认式(I)的化合物，或其药物可接受的盐，和/或其药物可接受的溶剂化物没有毒性作用。
如下的操作方法和实施例说明本发明，但不以任何方式对其构成限制。
实施例1
(S)-3-[4-[2-[N-(2-苯并噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-2-(2-甲氧基乙氧基)丙酸
在90℃下，将1.846g[2S，N(1S)]-3-[4-[2-[N-(2-苯并噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-2-(2-甲氧基乙氧基)-N-(2-羟基-1-苯基)丙酰胺在1M硫酸(45ml)和二噁烷/水(1∶1，150ml)混合物中的溶液加热56小时，然后加入NaHCO3水溶液将混合物的pH值调到3。用乙酸乙酯萃取混合物，用水和热水洗涤有机萃取液，用MgSO4干燥并蒸发得到油状物。在硅胶色谱上提纯，使用梯度1～5％的甲醇/二氯甲烷为洗脱液，得到泡沫状物，用高压液相色谱(HPLC)测定，e.e.88％。产物在丙酮中与(S)-α-甲基苄基胺反应，将得到的盐在醋酸乙酯-己烷中重结晶几次，然后溶于水，用稀盐酸酸化，并用醋酸乙酯萃取，再用MgSO4干燥醋酸乙酯。蒸发醋酸乙酯溶液，得到富含对映体的标题化合物；[α]25 D-28°(C＝0.625，CHCl3)；e.e94％(HPLC)[测定M+414.1791，C22H26N2O6计算值M+414.1791]；1HNMR光谱与实施例5中所述相同。
实施例2
酰胺水解制(S)-3-[4-[2-[N-(2-苯并噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸
用类似于实施例1中所述的方法，将得自操作3的[2S，N(1S)]-3-[4-[2-[N-(2-苯并噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-N-(2-羟基-1-苯基乙基)丙酰胺水解。使用0～5％梯度甲醇/二氯甲烷为洗脱液进行硅胶色谱提纯，得到标题化合物，mp116～117℃，用乙醚-己烷研制后，[α]25 D-24.6°(C＝0.24，CHCl3)；e.e 95％(HPLC)[实测值C，57.9；H，4.7；N，6.8％；M+438.1403。C21H21F3N2O5计算值C，57.5；H，4.8；N，6.4％；M+438.1403]；
δH(DMSO-d6)2.96(2H，m)，3.22(3H，s)，3.88(2H，m)，3.95-4.18(2H，m)，4.27(3H，m)，6.8-7.37(8H，m)和12.9(1H，brs，用D2O交换)。
实施例3
通过酰亚胺直接水解制备(S)-3-[4-[2-[N-(2-苯并噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸
在搅拌下将NsOH水溶液(2.5M，65ml，0.163mol，2.3eq)加到由操作10中得到的[3(2S)，4S]-3-[3-[4-[2-[N-(2-苯并噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酰基]-4-苄基噁唑烷-2-酮(42.5g，0.071mol)在THF(500ml)和水(125L)中的溶液内。该混合物搅拌20分钟，用水(1L)稀释反应物，用二氯甲烷(3×700ml)萃取。蒸发此二氯甲烷溶液，然后用5％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液将残渣进行硅胶色谱提纯，得到(S)-4-苯甲基噁唑烷-2-酮。用稀盐酸将原始水溶液酸化至pH3.5，再用二氯甲烷(3×700ml)再次萃取。用MgSO4干燥酸萃取得到的二氯甲烷溶液并蒸发得到固体。用二氯甲烷-乙醚将其重结晶，得到标题化合物，
mp119.5-120.5℃.[α]D 25＝-3l°(c＝2.50，
CHCl3)；e.e.99.6％(by HPLC)；[实测C，57.7；H，4.7；N，6.25％；M+(EI)
438.1412.C21H21F3N2O5计算C，57.5；H，4.8；N，6.4％；M+438.1403]；δH
(CDCl3)3.05(1H，dd)，3.13(1H，dd)，3.31(3H，s)，3.72(1H，m)，3.89(2H，m)，4.04-
4.14(3H，m)，4.21(1H，dd)，6.78(2H，d)，7.03-7.40(6H，m)和11.20(1H，br，
与D2O交换)；δF(DMSO-d6)＝-72.7(3F，t，3JHF 9.3Hz，CF3).
实施例4
由甲酯水解制备(S)-3-[4-[2-[N-(2-苯并噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸
在回流下加热(S)-3-[4-[2-[N-(2-苯并噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸甲酯(1，256g，2.8×10-3mol)、盐酸(2.0M，50ml)和二噁烷(50ml)的混合物7小时，冷却并在真空下浓缩。将残渣悬浮在盐水(200ml)中，并用醋酸乙酯(3×300ml)萃取。用MgSO4干燥合并的醋酸乙酯溶液并蒸发，得到蜡状固体。用己烷研制此固体，过滤并在65℃真空干燥，得到所需产物，
mp113-5℃.[α]D 25＝-32°(c＝1.02，CHCl3)；e.e.99.4％(HPLC)；[实测C，57.25；H，4.8；N，6.3％.C21H21F3N2O5计算C，57.5；H，4.8；N，6.4％].此物的1H NMR光谱与实施例3中得到的相同。
实施例5
(S)-3-[4-[2-[N-(2-苯并噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-2-(2-甲氧基乙氧基)丙酸
用与实施例4中所述相类似的方法水解(S)-3-[4-[2-[N-(2-苯并噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-2-(2-甲氧基)丙酸甲酯。用5％的甲醇/二氯甲烷作为洗脱液将粗反应混合物进行硅胶色谱提纯，得到胶状标题化合物。
[α]D 25＝-27°(c＝0.73，CHCl3)；e.e.99.8％(HPLC)；[实测M+(EI)414.1779.
C22H26N2O6计算M+414.1791]；δH(CDCl3)2.90(1H，dd)，3.15(1H，dd)，3.33
(3H，s)，3.37(3H，s)，3.40-3.70(4H，m)，3.93(2H，t)，4.05(1H，dd)，4.21(2H，t)，
6.81(2H，d)和6.95-7.40(6H，m).
操作1
(±)-3-[4-[2-[N-(2-苯并噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-2-(2-甲氧基乙氧基]丙酸
在回流下将3-[4-[2-[N-(2-苯并噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-2-(2-甲氧基乙氧基)丙酸甲酯(1.08g，国际专利申请，公布号WO9401420)和NaOH(253mg)在甲醇/水(1∶1，10ml)中的混合物加热2小时。在真空下蒸发得到的混合物后，用水稀释残渣，用2M盐酸酸化至pH5，然后用乙酸乙酯萃取。用水洗涤乙酸乙酯萃取液并用MgSO4干燥，再蒸发得到油状标题化合物，用乙醚/己烷研制进行结晶。
[实测C，63.8；H，6.5；N，7.0％；M+
414.1791.C22H26N2O6计算C，63.8；H，6.3；N，6.8％；M+414.1791]；δH
(CDCl3)2.91(1H，dd)，3.15(1H，dd)，3.34(3H，s)，3.38(3H，s)，3.41-3.69(4H，m)，3.93
(2H，t)，4.05(1H，dd)，4.21(2H，t)，6.80(2H，d)和6.83-7.38(6Hm).
操作2
(±)3-[4-[2-[N-(2-苯并噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-2-(2-甲氧基乙氧基)丙酰氯
将草酰氯(92mg)加到溶于2ml二氯甲烷里的(±)-3-[4-[2-[N-(2-苯并噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-2-(2-甲氧基乙氧基)丙酸(100mg)中。在室温下搅拌混合物16小时，蒸发至干，得到胶状标题化合物，不经进一步提纯就使用。
操作3
[2S，N(1S)]-3-[4-[2-[N-(2-苯并噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-2-(2-甲氧基乙氧基)-N-(2-羟基-1-苯基乙基)丙酰胺
将(±)-3-[4-[2-[N-(2-苯并噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-2-(2-甲氧基乙氧基)丙酰氯溶于二氯甲烷(2ml)，加入(S)-2-苯基甘氨醇(33mg)和无水三乙胺(37mg)在二氯甲烷(1ml)中的混合物。在搅拌5分钟后加入水并用二氯甲烷萃取混合物。用水、盐水洗涤有机萃取液，用MgSO4干燥并蒸发。用梯度10～50％的丙酮/己烷为洗脱液对残渣进行硅胶色谱提纯，先得到[2R，N(1S)]-3-[4-[2-[N-(2-苯并噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-2-(2-甲氧基乙氧基)-N-(2-羟基-1-苯基乙基)丙酰胺，后得到的是泡沫状所需的[2S，N(1S)]-丙酰胺标题化合物。
[α]D 25-33°(c＝1.1，CHCl3)；92.6％d.e.(HPLC)；[实测M+533.2526.C30H35N3O5计算M+533.2526]；δH(CDCl3)2.81(1H，dd)，3.07(1H，dd)，3.35(3H，s)，3.36(3H，s)，3.48-3.58(2H，m)，3.52-3.62(2H，m)，3.71(1H，dd)，3.82(1H，dd)，3.94(1H，dd)，3.93(2H，t)，4.22(3H，t)，5.05(1H，dt)，6.75-7.35(13H，复线)，7.54(1H，br，与D2O交换).
操作4
(±)-3-[4-[2-[N-(2-苯并噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸
用与操作1中所述的相似的操作水解3-[4-[2-[N-(2-苯并噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸甲酯(国际专利申请，公布号WO9401420)，得到固体状标题化合物。
mp116-117℃；[实测C，57.4；H，4.9；N，6.4％.
C21H21F3N2O5计算C，57.5；H，4.8；N，6.4％]；δH(CDCl3)3.03-3.17(2H，m)，
3.29(3H，s)，3.73-3.83(1H，m)，3.85(2H，m)，4.02(2H，m)，4.04-4.30(2H，m)和
6.74-7.40(8H m).
操作5
(±)-3-[4-[2-[N-(2-苯并噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酰氯
将草酰氯(1.1ml)加到(±)-3-[4-[2-[N-(2-苯并噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸(1.72g)在无水苯(30ml)中的溶液里。回流加热混合物2小时，冷却并蒸发至干，得到胶状标题化合物，不经进一步提纯使用。
操作6
[2S，N(1S)]-3-[4-[2-[N-(2-苯并噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-N-(2-羟基-1-苯基乙基)丙酰胺
用与在操作3中所述相类似的方法让(±)-3-[4-[2-[N-(2-苯并噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酰氯与(S)-2-苯基甘氨醇反应。用梯度10～70％乙酸乙酯/己烷为洗脱液进行硅胶色谱提纯，先得到[2R，N(1S)]-3-[4-[2-[N-(2-苯并噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-N-(2-羟基-1-苯基乙基)丙酰胺，后得到的是泡沫状的所需的[2S，N(1S)]-丙酰胺标题化合物。
[α]D 25+14°(c＝0.5，MeOH)；99％d.e.(by HPLC)；[实测M+557.2136.C29H30F3N3O5计算；M+557.2138]；δH(CDCl3)2.35(1H，br，与D2O交换)，2.91(1H，dd)，3.13(1H，dd)，3.36(3H，s)，3.70-3.87(2H，m)，3.84(2H，d)，3.95(2H，t)，4.12(1H，dd)，4.22(2H，t)，5.01(1H，m)，6.75(2H，d)，6.97(1H，brs，与D2O交换)和7.01-7.36(11H，复线)。操作7(2，2，2-三氟乙氧基)乙酰氯
在室温和搅拌下，将草酰氯(20ml，0.23mol，1.15eq)在无水二氯甲烷(50ml)中的溶液滴加到(2，2，2-三氟乙氧基)乙酸(国际专利申请，登记号WO87/07270，31.6g，0.2mol)和N，N-二甲基甲酰胺(5滴)在无水二氯甲烷(400ml)中的溶液里。将混合物再搅拌1小时，然后回流加热2小时，冷却并蒸馏(b.p40-45℃/760mmHg)除去大部分溶剂。将残液转移到Claisen蒸馏瓶中，蒸馏(b.p45-60℃/760mmHg)除去剩余的溶剂和草酰氯。真空蒸馏残渣，得到产物。bp50-55℃/25-32mmHg。δH(CDCl3)4.00(2H，q，3J HF8.3)和4.57(2H，S)。
操作8
(4S)-4-苄基-3-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙酰基]噁唑烷-2-酮
在氩气氛下，将(4S)-4-苄基噁唑烷-2-酮(5.21g，0.029mol)溶于无水THF(60ml)并冷却至-70℃。在10分钟内加入正丁基锂(18.4ml，1.6M的己烷溶液，1.1eq)并在-70℃搅拌得到的混合物20分钟。在10分钟内加入(2，2，2-三氟乙氧基)乙酰氯(5.19g，leq)在无水THF(60ml)中的溶液，再在-70℃搅拌混合物30分钟，然后让其温热至室温过夜。加入盐水(20ml)中止反应并在真空下浓缩。用盐水(300ml)稀释再用乙酸乙酯(3×300ml)萃取。合并有机萃取液用MgSO4干燥，蒸发并用二氯甲烷为洗脱液将残渣进行硅胶色谱提纯，得到油状产物。
[α]D 25＝+48°(c＝2.55，CHCl3)；e.e.100％(by HPLC)；[实测
(CI，氨)MH+318.0934.C14H14NO4F3计算MH+318.0953]；δH
(CDCl3)2.82(1H，dd)，3.34(1H，dd)，4.02(2H，q，3JHF 8.6)，4.30(2H，m)，4.69(1H，
m)，4.84(2H，s)和7.15-7.40(5H，m)；δF(CDCl3)＝-74.8(3F，t，3JHF8.6，CF3).
操作9
[3(2S，3R)，4S]-3-[3-[4-[2-[N-(2-苯并噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-3-羟基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酰基]-4-苯甲基噁唑烷-2-酮
在氩气氛下将(4S)-4-苄基-3-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙酰基]噁唑烷-2-酮(31.7g，0.1mol)溶于无水二氯甲烷(300ml)中，用液氮/丙酮为冷却介质将溶液内温冷却至-78℃。加入三乙胺(16.72ml，1.2eq)再在大约10分钟的时间内慢慢加入三氟甲磺酸二正丁基硼(阿尔德利希化学品公司，1.0M的二氯甲烷溶液，110ml，1.1eq)，使反应温度保持低于-70℃。在-78℃下搅拌混合物50分钟，然后将冷却浴换成冰浴，在0℃下再搅拌混合物50分钟，以后再冷至-78℃。在大约12分钟内加入冷至-50℃的4-[2-[N-(2-苯并噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯甲醛(29.6g，1.0eq)在无水二氯甲烷(220ml)中的溶液，使反应温度保持低于-70℃。在-78℃搅拌得到的混合物30分钟，然后在60分钟内沿线性梯度从-78℃温热至0℃(温热速度～1.3℃/分钟)，并在0℃再搅拌75分钟。将反应混合物倒入由甲醇(500ml)、pH7磷酸盐缓冲液(250ml)和双氧水(27.5％w/v，110ml)组成的中止溶液中并猛烈搅拌30分钟。加入水(4L)，分层并用二氯甲烷(3×1L)萃取水层。将此二氯甲烷溶液与由反应混合物得到的原始二氯甲烷层合并，然后用水(2L)和盐水(2L)洗涤此有机溶液。用MgSO4干燥并蒸发得到泡沫状物。对此粗反应混合物进行1H NMR测试认为是所需的醛醇产物(三种非对映体，含有95％的主要非对映体)和原料的混合物。用梯度洗脱液(开始时为含有15％乙酸乙酯的二氯甲烷，当所需产物开始洗脱时，升高乙酸乙酯含量直至50％以完全洗脱所需产品)对粗产物进行硅胶色谱提纯，未反应的酰亚胺和醛从初期馏分中回收，然后是一定数量的含杂质产物，最后是标题化合物(含有2种非对映体，核磁共振测得比例为97.8∶2.2)。[α]25 D
＝+45°(c＝2.82，CHCl3).[实测(EI)M+613.2042.C31H30F3N3O7计算；M+
613.2036]；δH(CDCl3，只记录了主要非对映体)2.75(1H，dd)，2.90
(1H，d，与D2O交换)，3.25(1H，dd)，3.34(3H，s)，3.80-4.00(5H，m)，4.07
(1H，dd)，4.24(2H，t)，4.45(1H，m)，4.99(1H，表观t)，5.48(1H，d)，6.85(2H，d)
和6.95-7.40(11H，m)；δF(CDCl3)＝-74.7(3F，t，3JHF8.5，CF3).The minor纯产物中的主要非对映体经鉴别为[3(2S，3S)，4S]-非对映异构物。
操作10
通过脱羟基制备[3(2S)，4S]-3-[3-[4-[2-[N-(2-苯并噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-2-(2， 2，2-三氟乙氧基)丙酰基]-4-苄基噁唑烷-2-酮
在搅拌下，在5分钟内，在用冰冷却的[3(2S，3R)，4S]-3-[3-[4-[2-[N-(2-苯并噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-3-羟基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酰基]-4-苄基噁唑烷-2-酮(46.23g，7.5×10-2mol)在三氟乙酸(650ml)中的溶液里加入三乙基硅烷(120ml，0.75mol)。在0℃下搅拌混合物1小时，然后在室温下再搅拌60小时。先在40mmHg，最后在大约5mmHg在旋转蒸发器中除去大部分溶剂和残留的三乙基硅烷。将残渣溶于二氯甲烷(800ml)和水(800ml)中，然后在小心加入NaHCO3(～29g)的过程中(要起泡！)猛烈搅拌，直至水层的pH值达到7。分离两层，用二氯甲烷(800ml)萃取水层。合并二氯甲烷层用水(600ml)洗涤，用MgSO4干燥和蒸发。用热己烷研制残渣，过滤收集得到的固体。用乙醚-己烷重结晶，得到标题化合物，m.p107～109℃，用1H NMR测得单个非对映异构体。
[α]D 25＝+38°
(c＝1.51，CHCl3)；[实测C，62.1；H，4.9；N，7.2％；M+(EI)597.2089.
C31H30N3O6F3计算：C，62.3；H，5.1；N，7.0％；M+597.2087]；δH(CDCl3)2.82
(1H，dd)，2.96(1H，dd)，3.04(1H，dd)，3.32(1H，dd)，3.34(3H，s)，3.70(1H，m)，
3.88(1H，m)，3.94(2H，t)，4.12(1H，m)，4.18(1H，m)，4.25(2H，t)，4.57(1H，m)，
5.34(1H，dd)，6.82(2H，d)和7.00-7.35(11H，m)；δF(CDCl3)＝-74.8(3F，t，3JHF
8.6，CF3).
操作11
通过非对映异构体分离制备[3(2S)，4S]-3-[3-[4-[2-[N-(2-苯并噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酰基]-4-苄基噁唑烷-2-酮
在氩气气氛下，将(S)-4-苄基噁唑烷-2-酮(0.291g，1.64×10-3mol)溶于无水THF(10ml)中并将得到的溶液冷至-70℃。加入正丁基锂(1.6M)的己烷溶液，1.03ml，1.64×10-3mol)，在-70℃搅拌混合物10分钟，然后加入(±)-3-[4-[2-[N-(2-苯并噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酰氯(由上面操作5得到的酸0.36g制备)在无水THF(15ml)中的溶液。搅拌反应物，让其温热至室温过夜，然后用水(200ml)稀释，用乙酸乙酯(2×200ml)萃取。合并乙酸乙酯层，用水(200ml)和盐水(200ml)洗涤，用MgSO4干燥并蒸发，得到棕色胶状物。用梯度35％～50％的乙酸乙酯/己烷作为洗脱液将残渣进行硅胶色谱分离，先得到(R，S)非对映异构体，然后得到泡沫状标题化合物。此物的光谱和通过醛醇路线(操作10)制备的相同
操作12
(S)-3-[3-[4-[2-[N-(2-苯并噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸甲酯
将由NaH(在矿物油中的60％分散液，138mg，3.41×10-3mol)制备的NaOCH3溶在无水甲醇(3.5ml)中形成的溶液在搅拌下加到用冰冷却的[3(2S)，4S]-3-[3-[4-[2-[N-(2-苯并噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酰基]-4-苄基噁唑烷-2-酮(1.879g，3.1×10-3mol)在无水甲醇(100ml)中的悬浮液里。在0℃搅拌混合物总共20分钟，然后加入稀盐酸(2.0M，1.75ml)来中止反应并在真空下浓缩。将残渣悬浮在水(100ml)中，用乙酸乙酯(3×200ml)萃取，合并乙酸乙酯溶液用盐水(500ml)洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。用4％的乙酸乙酯/二氯甲烷作为洗脱液将得到的胶状物进行硅胶色谱提纯，得到清澈的胶状产物。
[α]D 25＝-17°(c＝1.24，CHCl3)；[实测(EI)M+452.1561.
C22H23N2O5F3计算M+452.1559]；e.e.100％(by HPLC)；δH(CDCl3)3.02(2H，
m)，3.34(3H，s)，3.65(1H，m)，3.72(3H，s)，3.94(2H，t)，4.00(1H，m)，4.13(1H，
dd)，4.24(2H，t)，6.80(2H，d)和6.96-7.40(6H，m).
操作13
(4S)-4-苄基-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰基]噁唑烷-2-酮
用与操作8中所述相类似的方法，从2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰氯制备标题化合物。用梯度70～80％乙醚/己烷为洗脱液进行硅胶色谱提纯，得到胶状产物。
[α]D 25＝+54°(c＝2.70，CHCl3)；[实测(EI)M+293.1263.C15H19NO5
计算M+293.1264]；δH(CDCl3)2.81(1H，dd)，3.33(1H，dd)，3.41(3H，s)，3.63
(2H，t)，3.78(2H，t)，4.25(2H，m)，4.70(1H，m)，4.74(1H，d)，4.76(1H，d)和7.10-
7.40(5H，m).
操作14
[3(2S，3R)，4S]-3-[3-[4-[2-[N-(2-苯并噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-3-羟基-2-(2-甲氧基乙氧基)丙酰基]-4-苄基噁唑烷-2-酮
用与操作9中所述相类似的方法，从(4S)-4-苄基-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰基]噁唑烷-2-酮制备标题化合物。用梯度15～40％的乙酸乙酯/二氯甲烷为洗脱液，硅胶色谱提纯粗反应混合物，得到胶状产物(含有2种非对映异构物，1H NMR测定比例＞99∶1)。
[α]D 25＝+49°(c＝1.14，
CHCl3).[实测(FAB，NOBA/Na)MH+590.2472.C32H35N3O8计算MH+
590.2502]；δH(CDCl3，只记录主要的非对映异构体)2.71(1H，dd)，3.25
(1H，dd)，3.31(3H，s)，3.35(3H，s)，3.56(2H，m)，3.72(2H，m)，3.78(1H，d，
与D2O交换)，3.85-4.00(4H，m)，4.22(2H，t)，4.31(1H，m)，4.89(1H，dd)，
5.42(1H，d)，6.83(2H，d)和6.95-7.40(11H，m)；经鉴定在纯产物中的主要非对映异构物为[3(2S，3S)，4S]非对映异构物。
操作15
[3(2S)，4S]-3-[3-[4-[2-[N-(2-苯并噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-2-(2-甲氧基乙氧基)丙酰基]-4-苄基噁唑烷-2-酮
用类似于操作1O中所述的相类似的方法，让[3(2S，2R)，4S]-3-[3-[4-[2-[N-(2-苯并噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-3-羟基-2-(2-甲氧基乙氧基)丙酰基]-4-苄基噁唑烷-2-酮(0.561g)和三乙基硅烷反应6.25小时。用水(200ml)和二氯甲烷(200ml)稀释反应混合物，并小心地加入固体NaHCO3，直至水相pH显示出为6.5。分离两层，用二氯甲烷(2×300ml)萃取水相，合并二氯甲烷溶液，用盐水(400ml)洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。用35％乙酸乙酯/二氯甲烷为洗脱液将残渣进行硅胶色谱提纯，得到胶状标题化合物，经1H NMR测定为单一的非对映异构体。
[α]D 25＝+45°(c＝1.39，CHCl3)；[实测M+(EI)
573.2473.C32H35N3O7计算s M+573.2475]；δH(CDCl3)2.76(1H，dd)，2.94
(2H，m)，3.30(3H，s)，3.33(4H，m)，3.40-3.70(4H，m)，3.93(2H，t)，4.00(1H，dd)，
4.12(1H，dd)，4.22(2H，t)，4.52(1H，m)，5.31(1H，dd)，6.79(2H，d)和6.90-7.40
(11H，m).
操作16
(S)-3-[4-[2-[N-(2-苯并噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-2-(2-甲氧基乙氧基)丙酸甲酯
用类似于操作1 2中所述的方法，让[3(2S)，4S]-3-[3-[4-[2-[N-(2-苯并噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-2-(2-甲氧基乙氧基)丙酰基]-4-苄基噁唑烷-2-酮与甲醇钠反应。用20％异己烷/乙醚为洗脱液硅胶色谱提纯粗反应混合物，得到胶状标题化合物。
[α]D 25＝-12°(c＝1.26，CHCl3)；
[实测(EI)M+428.1974.C23H28N2O6：计算；M+428.1948]；e.e.＞99.8％(by
HPLC)；δH(CDCl3)2.95(2H，m)，3.29(3H，s)，3.34(3H，s)，3.35(3H，m)，3.69(4H，
m)，3.93(2H，t)，4.05(1H，dd)，4.23(2H，t)和6.75-7.40(8H，m).
化合物效果验证
肥胖鼠，口服葡萄糖耐受性试验
C57b11/6肥胖(ob/ob)鼠喂食粉末状oxoid食物，在至少一周后，该鼠继续喂食粉状oxoid食物或喂食含有试验化合物的oxoid食物。在补充喂食8天之后，所有鼠禁食5小时，然后接受口服葡萄糖(3g/kg)。在服用葡萄糖0、45、90和135分钟后取分析葡萄糖的血样，结果列在下面，是试验化合物治疗组与对照组，在血糖曲线下面积的减少百分比。每次治疗用8只鼠。
表1
实施例 食物中含量 血糖曲线下面积
(μmol/kg食物) 减少的％
1 0.3 24
2 0.3 24
对红血球堆积体积和心脏重量的影响
在给雌性Sprague-Dawley鼠重复口服化合物(每天一次，剂量3μmol/kg体重，管饲14天)14天后进行测定。显示的改变是与对照组的变化百分比。由对给配对数据的学生t检验t进行*p＜0.05，***p＜0.001的与对照组的统计比较。“无影响”表示与对照组无明显差别。通过对每组8只鼠得到结果。
实施例 心脏增重(％) 堆积血球体积
(减少％)
1 无影响 无影响
2 无影响 无影响
Claims (15)
1、式(I)化合物，或其药物可接受的盐，和/或其药物可接受的溶剂化物，其中R0代表2-苯并噁唑基或2-吡啶基，R1代表CH2OCH3或CF3。
2、按照权利要求1的化合物，其中R0代表2-苯并噁唑基。
3、按照权利要求1或2的化合物，其中R1代表CF3。
4、按照权利要求1的化合物，它们是：(S)-3-[4-[2-[N-(2-苯并噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-2-(2-甲氧基乙氧基)丙酸；或者(S)-3-[4-[2-[N-(2-苯并噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸；或它们的药物可接受的盐，和/或它们的药物可接受的溶剂化物。
5、按照权利要求1～4中任意一项的化合物，它与少于50％w/w的其外消旋异构物混合存在。
6、按照权利要求1～5中任意一项的化合物，它们是90～100％光学纯的。
7、呈光学纯形式的按照权利要求1～6中任意一项的化合物。
8、制备式(I)化合物，或其药物可接受的盐，和/或其药物可接受的水合物的方法，该方法包括：
(a)水解式(II)的化合物，其中R0和R1都如式(I)中所定义，L1代表可水解基团；或者(b)解析式(VII)的外消旋化合物：
其中R0和R1都如在式(I)中所定义；在这之后，如果需要，制备式(I)化合物的药物可接受的盐，和/或其药物可接受的溶剂化物。
9、含有按照权利要求1的式(I)化合物，或其药物可接受的盐，或者其药物可接受的溶剂化物，以及对它们的药物可接受载体的药物组合物。
10、治疗和/或预防人类或非人类哺乳动物高血糖症的方法，它包括给需要服药的患有高血糖症的人或非人哺乳动物服用有效而无毒性数量的通式(I)的化合物，或其药物可接受的盐，和/或其药物可接受的溶剂化物。
11、对于人或非人哺乳动物，治疗高血脂症、高血压、心血管病、某些饮食异常；治疗和/或预防肾脏病；防止、逆转、稳定化或迟缓由微蛋白尿向蛋白尿进程的方法，它包括给需要服药的人或非人哺乳动物服用有效而无毒性数量的式(I)化合物，或其药物可接受的盐，和/或其药物可接受的溶剂化物。
12、用作活性治疗物质的式(I)化合物，或其药物可接受的盐，和/或其药物可接受的溶剂化物。
13、用于治疗和/或预防高血糖、高血脂、高血压、心血管疾病、某些饮食异常；治疗和/或预防肾脏病和/或防止、逆转、稳定化或迟缓由微蛋白尿向蛋白尿进程的式(I)化合物，或其药物可接受的盐，和/或其药物可接受的溶剂化物。
14、式(I)化合物，或其药物可接受的盐，和/或其药物可接受的溶剂化物在制造用于治疗和/或预防高血脂、高血压、心血管疾病或某些饮食异常；预防肾脏病和/或防止、逆转、稳定化或迟缓由微蛋白尿向蛋白尿的进程药物方面的应用。
15、式(II)或(III)的中间化合物。
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9415330.1 | 1994-07-29 | ||
| GB9415330A GB9415330D0 (en) | 1994-07-29 | 1994-07-29 | Novel compounds |
| GB9425599.9 | 1994-12-19 | ||
| GBGB9425599.9A GB9425599D0 (en) | 1994-12-19 | 1994-12-19 | Novel compounds |
| GB9509923.0 | 1995-05-17 | ||
| GBGB9509923.0A GB9509923D0 (en) | 1995-05-17 | 1995-05-17 | Novel compounds |
| PCT/GB1995/001323 WO1996004261A1 (en) | 1994-07-29 | 1995-06-07 | Benzoxazoles and pryridine derivatives useful in the treatment of the type ii diabetes |
| WOPCT/GB95/01323 | 1995-06-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1158123A true CN1158123A (zh) | 1997-08-27 |
Family
ID=27451192
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN95195163A Pending CN1158123A (zh) | 1994-07-29 | 1995-07-28 | 用于治疗ii型糖尿病的苯并噁唑吡啶衍生物 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH10503508A (zh) |
| CN (1) | CN1158123A (zh) |
| AU (1) | AU697545B2 (zh) |
| BG (1) | BG101180A (zh) |
| NZ (1) | NZ292125A (zh) |
| TR (1) | TR199500916A2 (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111741687A (zh) * | 2018-02-23 | 2020-10-02 | 株式会社东亚产业 | 非烟草植物组合物的制造方法、电子烟用填充物的制造方法、电子烟用填充物及使用其的电子烟烟弹 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL174610B1 (pl) * | 1992-07-03 | 1998-08-31 | Smithkline Beecham Plc | Nowe związki heterocykliczne |
-
1995
- 1995-07-28 JP JP8506194A patent/JPH10503508A/ja active Pending
- 1995-07-28 AU AU33826/95A patent/AU697545B2/en not_active Ceased
- 1995-07-28 CN CN95195163A patent/CN1158123A/zh active Pending
- 1995-07-28 TR TR95/00916A patent/TR199500916A2/xx unknown
- 1995-07-28 NZ NZ292125A patent/NZ292125A/en unknown
-
1997
- 1997-01-29 BG BG101180A patent/BG101180A/xx unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111741687A (zh) * | 2018-02-23 | 2020-10-02 | 株式会社东亚产业 | 非烟草植物组合物的制造方法、电子烟用填充物的制造方法、电子烟用填充物及使用其的电子烟烟弹 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ292125A (en) | 1998-11-25 |
| JPH10503508A (ja) | 1998-03-31 |
| BG101180A (en) | 1998-04-30 |
| AU3382695A (en) | 1996-03-04 |
| TR199500916A2 (tr) | 1996-06-21 |
| AU697545B2 (en) | 1998-10-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1032204C (zh) | 具有类视网膜活性的苯基和杂二环基取代的乙炔的制备方法 | |
| CN1026788C (zh) | 三唑类抗真菌剂的制备方法 | |
| CN1231478C (zh) | 光学活性的哌啶中间体的制备方法和该中间体 | |
| CN1436185A (zh) | 凝血酶受体拮抗药 | |
| CN1069023A (zh) | 用于治疗肥胖及相关状态的4-[2-(2-羟基-2-苯乙氨基)乙氧基]苯乙酸衍生物 | |
| CN1859904A (zh) | 用于治疗阿尔茨海默氏病的苄醚和苄氨基β－分泌酶抑制剂 | |
| CN1117966A (zh) | 联苯基衍生物 | |
| CN1910154A (zh) | 用作分枝杆菌抑制剂的喹啉衍生物 | |
| CN1036393C (zh) | 7-(2-氨乙基)-苯并噻唑酮 | |
| CN1430599A (zh) | 苯基甘氨酸衍生物 | |
| CN1117965A (zh) | 取代的4-苯基-吡啶酮和4-苯基-2-烷氧基吡啶 | |
| CN1214017C (zh) | 四唑衍生物 | |
| CN1050604C (zh) | 具有抗精神病作用的化合物 | |
| CN1105358A (zh) | N-取代氨杂双环庚烷衍生物，其制备方法以及用途 | |
| CN1777576A (zh) | 用于治疗代谢紊乱的化合物 | |
| CN1023010C (zh) | 4-杂五环-4-[n-(苯基)酰氨基]哌啶衍生物的制备方法 | |
| CN1023219C (zh) | 取代的咪唑衍生物的制备方法 | |
| CN1210857A (zh) | 三唑衍生物及其盐 | |
| CN1849306A (zh) | 基质金属蛋白酶抑制剂 | |
| CN1461301A (zh) | 苯并[b]噻吩衍生物及其制备方法 | |
| CN1024663C (zh) | 治疗气喘用的取代的四氢化萘类化合物的制备方法 | |
| CN1285828A (zh) | 被含有一个氮原子的五、六或七元杂环取代的咪唑基烷基 | |
| CN1158123A (zh) | 用于治疗ii型糖尿病的苯并噁唑吡啶衍生物 | |
| CN1021050C (zh) | 丁烯酰胺衍生物的制备方法 | |
| CN1064075A (zh) | 氨基甲酸衍生物及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |