CN1859904A - 用于治疗阿尔茨海默氏病的苄醚和苄氨基β－分泌酶抑制剂 - Google Patents

用于治疗阿尔茨海默氏病的苄醚和苄氨基β－分泌酶抑制剂 Download PDF

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H·A·拉亚帕克斯
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Abstract

本发明涉及作为β－分泌酶抑制剂的化合物，其用于治疗与β－分泌酶有关的疾病，如阿尔茨海默氏病。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及这些化合物和组合物在治疗与β－分泌酶有关的疾病中的用途。

Description

用于治疗阿尔茨海默氏病的苄醚 和苄氨基β-分泌酶抑制剂
相关申请的交叉参考
本申请按照35U.S.C.§119(e)的规定要求以2003年10月3日提交的临时申请序号60/508,369的优先权。
背景技术
阿尔茨海默氏病的特征为淀粉样蛋白沉淀在脑中以细胞外斑点和细胞内神经原纤维缠结的形式的异常沉积。淀粉样蛋白的蓄积率是形成率、聚集率和从脑流出率的综合。通常认为淀粉样斑点的主要成分为4kD淀粉样蛋白(βA4，也称为Aβ、β-蛋白和βAP)，它是比其大得多的前体蛋白的蛋白水解产物。淀粉样前体蛋白(APP或AβPP)具有受体样结构，其具有大的胞外区、跨膜区和短的胞质尾区。Aβ功能区包括APP的胞外区和跨膜区两者的一部分，因此它的释放表示产生其NH2-和COOH-末端的两种不同蛋白水解现象的存在。至少存在两种从膜释放APP并产生可溶性COOH-截断形式的APP(APPs)的分泌机制。从膜释放APP及其片段的蛋白酶称为“分泌酶”(Secretase)。大多数APPs由假定的α-分泌酶(在Aβ蛋白内裂解释放α-APPs)释放并阻碍完整的Aβ释放。小部分APPs由β-分泌酶(“β-分泌酶”)释放，其在APP的NH2-末端附近裂解并产生COOH-末端片段(CTFs)，该片段包含全部的Aβ功能区。
这样，β-分泌酶或β-位点的淀粉样前体蛋白裂解酶(″BACE″)的活性会导致APP的异常裂解、Aβ的产生以及β淀粉样斑点在脑中蓄积，这是阿尔茨海默氏病的特征(见R.N.Rosenberg，Arch.Neurol.，第59卷，2002年9月，第1367-1368页；H.Fukumoto等，Arch.Neurol.，第59卷，2002年9月，第1381-1389页；J.T.Huse等，J.Biol.Chem.，第277卷，第18期，2002年5月3日出版，第16278-16284页；K.C.Chen和W.J.Howe，Biochem.Biophys.Res.Comm，第292卷，第702-708页，2002)。因此，能抑制β-分泌酶或BACE的治疗剂可用于阿尔茨海默氏病的治疗。
发明内容
本发明的化合物通过抑制β-分泌酶或BACE的活性从而阻止不溶性Aβ的生成和阻碍Aβ的产生而用于治疗阿尔茨海默氏病。
发明概述
本发明涉及作为β-分泌酶抑制剂的化合物，其用于治疗与β-分泌酶有关的疾病如阿尔茨海默氏病。本发明还涉及含这些化合物的药物组合物以及这些化合物和组合物在治疗诸如与β-分泌酶有关的疾病方面的用途。
发明详述
本发明涉及式(I)化合物：
Figure A20048002859900161
其中：
X为O或NH；
Y为CH或N；
R1为(1)选自苯基和萘基(napthyl)的芳基，或
(2)选自哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡嗪基、二氢吡嗪基、吡唑基、二氢吡唑基、哒嗪基、吡啶基、二氢吡啶基、嘧啶基、二氢嘧啶基、吡咯基、二氢吡咯基、四唑基、二氢四唑基、呋喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、咪唑基、二氢咪唑基、三嗪基、吡喃基、四氢吡喃基、噻唑基、噻吩基、二氢噻吩基、苯硫基、三唑基、二氢三唑基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢噻二唑基、四氢噻吩基、唑基、异唑基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基以及苯并唑基的杂环基，
其中所述芳基或杂环基未被取代或被一个或多个以下基团取代：
(a)卤素，
(b)-C1-6烷基，
(c)-C2-6链烯基，
(d)-C2-6炔基，
(e)-OH，
(f)-CN，或
(g)-O-C1-6烷基；
R2选自：
(1)R4-S(O)2N(R7)-，其中R4为C1-6烷基，其中所述烷基未被取代或被一个或多个以下基团取代
(a)卤素，
(b)-C1-6烷基，
(c)-OH，
(d)-CN，或
(e)-O-C1-6烷基；且
R7选自
(a)氢，和
(b)-C1-6烷基，
其中所述烷基未被取代或被一个或多个以下基团取代：
(i)卤素，
(ii)-C1-6烷基，
(iii)-OH，
(iv)-CN，或
(v)-O-C1-6烷基；
(2)
Figure A20048002859900171
(3)
R3选自：
其中R5为C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基；
R6a、R6b和R6c独立地选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)-C1-6烷基，
(4)-C2-6链烯基，
(5)-C2-6炔基，
(6)-OH，
(7)-CN，和
(8)-O-C1-6烷基；
R9和R10独立地选自：
(1)氢，
(2)-C1-6烷基，
(3)-C2-6链烯基，和
(4)-C2-6炔基，
或R9和R10与它们所连接的氮原子连接在一起形成吡咯烷环，其任选地被以下基团取代
(a)-C1-6烷基，
(b)-C2-6链烯基，
(c)-C2-6炔基，
(d)(CH2)n-苯基，或
(e)(CH2)n-呋喃基；
其中所述烷基、苯基和呋喃基未被取代或被一个或多个以下基团取代：
i)卤素，
ii)-C1-6烷基，
iii)-OH，
iv)-CN，或
v)-O-C1-6烷基；且
R11选自
(1)-CH-，
(2)-O-，和
(3)-NH-，
条件是当R11为-CH-时虚线构成键，当R11为-O-或-NH-时虚线不存在；
R12为氢、C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基；
m为1或2；
n为0、1、2、3或4；
p为1、2、3或4；
以及它们的可药用盐。
在式(I)化合物的一个实施方案中，m为1，R1为苯基，其中苯基未被取代或在一个或两个位置上被卤素取代，优选被氟或氯取代。在另一实施方案中，m为2，R1为苯基，其中苯基未被取代或在一个或两个位置上被卤素取代，优选被氟或氯取代。在另一实施方案中，m为1且R1为苯硫基。
在式(I)化合物的另一实施方案中，R2为R4-S(O)2N(R7)-，其中R4和R7各自为C1-6烷基，例如各自为甲基。
在式(I)化合物另一实施方案中，R2为
Figure A20048002859900201
在式(I)化合物另一实施方案中，X为O。
在式(I)化合物另一实施方案中，Y为CH。
本发明的实施方案涉及式II化合物：
Figure A20048002859900202
其中X、Y、R1、R2、R5、R6a、R6b、R6c和m如本文中定义，以及它们的可药用盐。
在式(II)化合物的一个实施方案中，R5为甲基。在式(II)化合物的另一实施方案中，R6a和R6b为氢且R6c为氟。
在式(II)化合物另一实施方案中，X为O。
在式(II)化合物另一实施方案中，Y为CH。
本发明的另一实施方案涉及式(III)化合物：
Figure A20048002859900203
其中X、Y、R1、R2、R9、R10和m如本文中定义。
在式(III)化合物的另一实施方案中，R9和R10连接在一起形成吡咯烷环，其中吡咯烷环未被取代或被-(CH2)n-呋喃基取代，其中n为0。
在式(III)化合物另一实施方案中，X为O。
在式(III)化合物另一实施方案中，Y为CH。
本发明的另一实施方案涉及式(IV)化合物：
Figure A20048002859900211
其中X、R1、R2、R11、R12和m如本文中定义。
在式(IV)化合物的一个实施方案中，X为O。
在式(IV)化合物另一实施方案中，Y为CH。
本发明的另一实施方案包括选自下面实施例的标题化合物的化合物以及它们的可药用盐。
本文中本身或作为另一取代基的的一部分使用的术语“烷基”指具有指定碳原子数目的直链或支链烃基团(例如，C1-6烷基指具有1-6个碳原子的烷基)。烷基示例性的包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。
本文中本身或作为另一取代基的的一部分使用的术语“链烯基”指具有单个碳-碳双键和指定碳原子数目的直链或支链烃基团(例如，C2-10链烯基指具有二至十个碳原子的链烯基)。用于本发明的优选的链烯基为具有二至六个碳原子的C2-6链烯基。示例性的链烯基基团包括乙烯基和丙烯基。
本文中本身或作为另一取代基的的一部分使用的术语“炔基”指具有单个碳-碳三键和指定碳原子数目的直链或支链烃基团(例如，C2-10炔基指具有二至十个碳原子的炔基)。用于本发明的优选的炔基为具有二至六个碳原子的C2-6炔基。示例性的炔基包括乙炔基和丙炔基。
术语“卤代”或“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
本发明的化合物具有至少一个不对称中心。其它不对称中心可以存在，取决于分子上各种取代基的性质。具有不对称中心的化合物产生对映体(旋光异构体)、非对映体(构型异构体)或两者，这意味着在混合物中的和作为纯的或部分纯化的化合物的所有可能的对映体和非对映体都包括在本发明的范围内。本发明意味着包括所有这些化合物的所有这样的异构形式。
对映体或非对映体富集的化合物的独立合成或它们的色谱分离，可按照本领域已知的方法通过适当地改进本文中公开的方法来实现。它们的绝对立体化学可通过晶体产物或晶体中间体的X-射线晶体衍射来测定，必要时，晶体产物或晶体中间体用已知绝对构型的含不对称中心的试剂衍生。
如果必要，可分离化合物的外消旋混合物以便分离各个对映体。可通过本领域公知的方法进行分离，如将化合物的外消旋混合物与对映体纯的化合物偶合形成非对映体的混合物，之后通过标准方法如分步结晶或层析分离单一的非对映体。偶合反应通常是采用对映体纯的酸或碱形成盐。然后非对映体的衍生物可通过裂解所加入的手性残基转化为纯的对映体。化合物的外消旋混合物还可以通过色谱法利用手性固定相直接分离，该方法为本领域公知的方法。
另外，化合物的任何对映体可按照本领域公知的方法采用已知构型的光学纯的起始原料或试剂通过立体选择性的合成获得。
本发明的化合物通过下面的路线1概括的方法来制备。
在路线1中，将类型1的烷基丝氨酸衍生物转化为相应的醇2，随后以Boc衍生物3的形式保护。用各种烷基溴或苄基溴将2-[N-(叔丁氧羰基)-氨基]丙二酸二乙酯4脱质子化和烷基化，之后还原，提供类型3二醇的另一种制备方法。然后脱除Boc则提供得到2的另一种途径。用MeOH使类型1的烷基丝氨酸衍生物酯化，用Boc保护，并将羟基转化为相应的叠氮化物，将其还原得到类型5的胺。
                   路线1
Figure A20048002859900231
在下面的路线2中，5-氨基间苯二酸二甲酯6经7步顺序转化为溴化物7，7步顺序包括磺酰化、烷基化、水解、胺偶合、水解、还原、以及溴化。二醇2脱质子化之后用溴化物7烷基化得到衍生物8。另外，二醇3可在三氟甲磺酸银的存在下用溴化物7烷基化，脱除Boc后得到8。用溴化物7将胺5烷基化，之后通过酯还原并脱除Boc，得到胺9。
在路线2-4中，NR′R″代表上面描述的R3基团(a)或(b)。
                     路线2
Figure A20048002859900241
路线3说明了由5-碘代间苯二酸二甲酯10经Pd偶合、水解、还原和溴化制备类型11的溴化物的方法。二醇3用溴化物11烷基化，之后水解、胺偶合并脱除Boc得到醚12。
                  路线3
路线4说明了类型15的溴化物的制备，然后按照路线2中的描述与二醇2或3偶合。采用PdO偶合方法接上两个侧链，之后将酯部分还原并随后溴化得到15。
                 路线4
路线5说明了类型19和22的溴化物的制备，然后按照路线2中的描述与二醇2或3偶合。将苯酚16烷基化，然后将甲酯转化为溴甲基官能团得到中间体17。经TMS-CN和必要的二溴代烷烃引入氰基-环烷基。随后环丙烷化得到18，将18转化为溴化物19。溴化物22的制备依靠类似的关于含R12的侧链和用于引入R7NSO2R4的Curtius重排的方法进行。
                    路线5
路线6说明了类型23的溴化物的两种供选择的制备，然后按照路线2中的描述与二醇2或3偶合。第一种制备依靠将甲酯转化为醛和Wittig偶合来接上含R5的烯烃。第二种制备基于indenium/钯偶合方案。
                     路线6
术语“基本纯的”指分离出的物质通过本领域已知的分析技术检测时为至少90％纯、优选95％纯、更优选99％纯。
术语“可药用盐”指由可药用的无毒的碱或酸包括无机或有机碱以及无机或有机酸制得的盐。由无机碱衍生得到的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。尤其优选铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。固态形式的盐可以以一种以上晶体结构存在，也可以为水合物的形式。由可药用的有机无毒碱衍生得到的盐包括伯胺、仲胺和叔胺、包括天然存在的取代胺在内的取代胺、环胺、以及碱性离子交换树脂如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡糖胺(glucosamine)、组氨酸、hydrabamine、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤类、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等的盐。当本发明化合物为碱性时，盐可以由可药用的无毒的酸包括无机和有机酸制备。这类酸包括醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、pamoic acid、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三氟醋酸等。尤其优选柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸、富马酸、酒石酸以及三氟乙酸。
本发明涉及本文中公开的化合物作为β-分泌酶活性或β-位点的淀粉样前体蛋白裂解酶(“BACE”)活性的抑制剂在需要这种抑制的患者或对象如哺乳动物中的应用，包括施用有效量的所述化合物。术语“β-分泌酶酶”、“β-位点的淀粉样前体蛋白裂解酶”和“BACE”在本说明书中可互换使用。除人之外，各种其它的哺乳动物也可以按照本发明的方法进行治疗。
本发明还涉及一种制备抑制人和动物的β-分泌酶活性的药物或组合物的方法，该方法包括将本发明的化合物与药用载体或稀释剂混合。
本发明的化合物可用于治疗阿尔茨海默氏病。例如，所述化合物可用于治疗阿尔茨海默氏型的痴呆，包括阿尔茨海默氏型的早期、中期或晚期痴呆。所述化合物还可用于治疗淀粉样前体蛋白(也称为APP)的异常裂解介导的疾病、及其它可通过抑制β-分泌酶来治疗或预防的病症。这样的病症包括轻度认知缺损，Trisomy 21(唐氏综合征)、大脑淀粉样血管病、变性痴呆、Dutch型伴淀粉样变的遗传性脑出血(HCHWA-D)、克-雅二氏病、蛋白感染素病、肌萎缩性侧索硬化、进行性核上性麻痹、头创伤、中风、唐氏综合征、胰腺炎、包含体肌炎、其它的外周淀粉样变、糖尿病以及动脉粥样硬化。
被施用本发明化合物的对象或患者一般是希望抑制β-分泌酶活性的人类，男性或女性，但也可包括其它哺乳动物，如狗、猫、小鼠、大鼠、牛、马、羊、兔、猴、黑猩猩或其它猿或灵长类动物，其希望抑制β-分泌酶活性或治疗上述疾病。
在药物组合在一起比单用任一药物更安全或更有效的情况下，本发明化合物在治疗本发明化合物对其有用的疾病或病症中可与一种或多种其它药物组合使用。另外，本发明化合物可与一种或多种治疗、预防、控制、改善或降低本发明化合物副作用或毒性危险的其它药物组合使用。这类其它的药物可以其常用的途径和量与本发明化合物同时或顺次施用。因此，本发明的药物组合物还包括除含本发明化合物之外还含一种或多种其它活性成分的药物组合物。该组合可作为单位剂型组合产品的一部分、或作为药盒或一种治疗方案施用，其中所述治疗方案中一种或多种其它的药物作为治疗方案的一部分以独立剂型施用。
本发明化合物与其它药物以单位剂量或药盒形式组合的实例包括与下列药物的组合：抗阿尔茨海默氏病的治疗剂，例如其它β-分泌酶抑制剂；γ-分泌酶抑制剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；NSAID，包括布洛芬；维生素E；抗淀粉体抗体，包括人化的单克隆抗体；CB-1受体拮抗剂或CB-1受体反激动剂；抗生素如强力霉素和利福平；N-甲基(methly)-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，如mematine；胆碱酯酶抑制剂如加兰他敏、利伐斯的明、多奈哌齐和他克林；生长激素促泌剂如伊布莫仑、伊布莫仑甲磺酸盐和卡普瑞林；组胺H3拮抗剂；AMPA激动剂，PDEIV抑制剂；GABAA反激动剂；神经元烟碱激动剂；或其它影响受体或酶增加本发明化合物的效力、安全、方便，或减少不希望有的副作用或毒性的药物。上述列出的组合仅仅是示例性的决不是以任何方式进行限制。
本文中所用的术语“组合物”指包括包含预定量或比例的特定成分的产品，以及由特定量的特定成分组合直接或间接得到的任何产品。对药物组合物而言该术语是指包括含一种或多种活性成分、和任选的含惰性成份的载体的产品，以及由任何两种或更多的成分组合、络合(complexation)或聚集、或由一种或多种成分解离(dissociation)、或由一种或多种成分进行其它类型的反应或相互作用直接或间接得到的任何产品。通常，药物组合物的制备包括：使活性成分与液体载体或精细粉碎的固体载体或两者均匀地和密切地接触，然后，如有必要，将产品塑成期望的制剂。在药物组合物中所包含的活性目标化合物的量足以在疾病的过程或条件下产生预期的效果。因此，本发明的药物组合物包括通过混合本发明化合物和可药用载体来制备的任何组合物。
为进行口服应用的药物组合物可按照本领域已知的制备药物组合物的任何方法制备，这类组合物可含一种或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的药剂以便提供药用精美和适口的制剂。
片剂含与适合于制备片剂的无毒的可药用赋形剂混合的活性成分。这类赋形剂可以例如是惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以不包衣或者可以通过已知的技术包衣以延缓在胃肠道的崩解和吸收从而在较长的时间内提供持续作用。
口服应用的组合物也可以硬明胶胶囊或软明胶胶囊的形式存在，其中硬明胶胶囊中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，软明胶胶囊中活性成分与水或油介质例如花生油、液状石蜡或橄榄油混合。
其它药物组合物包括水混悬液，其含与适于制备水混悬液的赋形剂混合的活性物质。另外，油性混悬液可以通过将活性成分悬浮于植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中或悬浮于矿物油如液状石蜡中来配制。油性混悬液还可含多种赋形剂。本发明的药物组合物也可以是水包油乳化剂的形式，其还可含诸如甜味剂和调味剂的赋形剂。
药物组合物可以是灭菌的可注射的水混悬液或油混悬液形式，其可以按照已知的技术进行配制，或者可以以药物直肠给药的栓剂形式施用。
本发明化合物还可以通过吸入剂、通过本领域的技术人员已知的吸入装置、或通过经皮贴剂施用。
“可药用”指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂中的其它成分相容且对其接受者无害。
术语“施用”或“给药”化合物应理解为指给需要治疗的个体以一种形式提供本发明的化合物，其能以治疗有用的形式和治疗有用的量引入个体的体内，包括但不限于口服剂型，如片剂、胶囊、糖浆、混悬液等；可注射剂型，如IV、IM或IP等；经皮剂型，包括乳膏、凝胶、粉剂或贴剂；颊剂型；吸入粉剂、喷雾剂、混悬液等；以及直肠用的栓剂。
术语“有效量”或”治疗有效量”指主题化合物的量将引起研究员、兽医、内科医生或其他临床医生探寻的组织、系统、动物或人的生物学或医学响应。本文中所用的术语“治疗”指所述病症的治疗，尤其是表现疾病或紊乱症状的患者的病症的治疗。
本文中所用的术语“治疗”指本发明化合物的任何一种施用，包括(1)抑制有疾病的病理或症状经历或表现的动物的疾病(即阻止病理和/或症状的进一步发展)，或(2)改善有疾病的病理或症状经历或表现的动物的疾病(即逆转theathology和/或症状)。术语“控制”包括预防、治疗、根除、改善或其它降低所控制病症的严重程度。
含本发明化合物的组合物可适宜地以单位剂型存在，并可通过药剂学技术中任何公知的方法来制备。术语“单位剂型”指所有的活性成分和非活性成分混合在适宜体系中的单一剂量，这样以致于给患者施用药物的患者或人可以打开含全部剂量的单个容器或包装、而不必将两个或更多容器或包装中的任何组分一起混合。单位剂型的典型实例为用于口服给药的片剂或胶囊、用于注射的单次剂量小瓶或用于直肠给药的栓剂。单位剂型的这些列举决不是以任何方式的限制性的，而只不过是描述药剂学领域中单位剂型的典型实例。
含本发明化合物的组合物可适宜地以药盒存在，其中两种或更多的组分，可以是活性成分或非活性成分、载体、稀释剂等，与用于给患者施用药物的患者或人配制实际剂型的说明书一起被供给。这类药盒可具有其中含的所有必要物质和成分，或者可装有用于使用或配制必须由给患者施用药物的患者或人独立获得的物质或组分的说明书。
当治疗阿尔茨海默氏病或显示必须用本发明化合物治疗的其他疾病时，当本发明化合物以每kg动物体重约0.1mg至约100mg的每日剂量施用时通常能获得令人满意的结果，优选以单次的日剂量或一天二至六次的分份剂量、或以缓释的形式给药。总日剂量为每kg体重约1.0mg-约2000mg、优选从约0.1mg-约20mg。就70kg成年人而言，总日剂量通常为约7mg-约1,400mg。可对该给药方案进行调整以提供最佳的治疗效应。该化合物可按每天1-4次、优选每天一次或两次的给药方案施用。
本发明化合物或其可药用盐施用的具体剂量包括1mg、5mg、10mg、30mg、100mg、300mg以及500mg。本发明的药物组合物可以包含约0.5mg-1000mg活性成分、更优选包含约0.5mg-500mg活性成分、或0.5mg-250mg活性成分、或1mg-100mg活性成分的制剂提供。具体的药物组合物可包含约1mg、5mg、10mg、30mg、100mg、300mg以及500mg的活性成分。
不过，应当理解对于任何具体的患者而言具体的剂量水平和给药频率可以变化，将取决于各种因素，包括所用的具体化合物的活性、化合物的代谢稳定性和作用时间的长短、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药的方式和时间、排泄速率、药物组合、具体病症的严重程度、以及经受治疗的宿主。
本发明化合物作为β-分泌酶活性的抑制剂的应用可通过本领域已知的方法证实。酶抑制测定如下。
FRET试验：以底物([TAMRA-5-CO-EEISEVNLDAEF-NHQSY]QFRET)进行均匀的终点荧光能量共振转移(FRET)试验，底物被BACE1裂解从TAMRA释放荧光。底物的Km由于该底物的溶解度极限而不能测定。典型的反应在100μl的总反应体积中含约30nM酶、1.25μM的底物以及缓冲液(50mM NaOAc，pH4.5，0.1mg/mlBSA，0.2％CHAPS，15mM EDTA和1mM去铁胺)。反应进行30分钟，在96孔板LJL Analyst AD上采用530nm的激发波长和580nm的发射波长测量TAMRA片段的释放。在这些条件下，不到10％的底物被BACE1处理。这类研究中所用的酶为杆状病毒表达系统中产生的可溶性(跨膜区和胞质扩散除外)人蛋白。为了测量化合物的抑制效力，在反应混合物中(最终的DMSO浓度为0.8％)掺入抑制剂的DMSO溶液(配制四种浓度的抑制剂：lmM，100μM，10μM，1μM)。所有试验采用上述的标准反应条件在室温下进行。为了测定化合物的IC50，使用竞争公式V0/Vi＝1+[I]/[IC50]预测化合物的抑制效力。再现解离常数中的误差通常小于两倍。
HPLC试验：用底物(香豆素-CO-REVNFEVEFR)进行齐性终点HPLC试验，底物被BACE 1裂解释放附着香豆素的N-末端片段。底物的Km大于100μM，由于该底物的溶解度极限而不能测定。典型的反应在100μl的总反应体积中含约2nM酶、1.0μM的底物以及缓冲液(50mM NaOAc，pH 4.5，0.1mg/ml BSA，0.2％CHAPS，15mMEDTA和1mM去铁胺)。反应进行30分钟，通过加入25μL pH 8.0的1M Tris-HCl使反应停止。将所得反应混合物装入HPLC上，采用5分钟线性梯度洗脱将产物从底物中分离出。在这些条件下，不到10％的底物被BACE1处理。这类研究中所用的酶为杆状病毒表达系统中产生的可溶性(跨膜区和胞质扩散除外)人蛋白。为了测量化合物的抑制效力，在反应混合物(最终的DMSO浓度为10％)中掺入抑制剂的DMSO溶液(配制12种浓度的抑制剂，浓度rage依赖于由FRET预测的效力)。所有试验采用上述的标准反应条件在室温下进行。为了测定化合物的IC50，采用四种参数方程用于曲线拟合。再现解离常数中的误差通常小于两倍。
尤其是以下实施例的化合物在上述试验中具有抑制β-分泌酶的活性，通常IC50为约1nM至100μM。这种结果是化合物用作β-分泌酶活性抑制剂的化合物的内在活性的指示。
在下面的路线和实施例中举例说明几种制备本发明化合物的方法。起始原料按照现有技术中已知的方法制备或按照本文中的说明制备。提供下列实施例以便能更完整地理解本发明。这些实施例仅仅是示例性的而决不能理解为是以任何方式限制本发明。
下列缩写在全文中使用：
Ar：芳基
Ph：苯基
Me：甲基
Et：乙基
Ac：乙酰基
t-bu：叔丁基
Pyr：吡啶
TFA：三氟乙酸
DMF：N，N′-二甲基甲酰胺
THF：四氢呋喃
LAH：氢化锂铝
TFA：三氟乙酸
DMSO：二甲基亚砜
HPLC：高效液相色谱
EDTA：乙二胺四乙酸
Boc：叔丁氧羰基
rac：外消旋
DIBAL：氢化二异丁基铝
BOP：苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)六氟磷酸盐
DEAD：二乙基吡咯二羧酸盐
中间体1：2-氨基-2-苄基丙-1，3-二醇
Figure A20048002859900341
在室温下向rac-苄基丝氨酸(4.00g，20.49mmol)的THF(60mL)溶液中一次性加入NaBH4(2.71g，71.71mmol)。溶液装上回流冷凝器并冷却至0℃。经套管滴加在20mL THF中的碘(7.80g，30.73mmol)。滴加完毕，将反应加热回流15h。然后将反应冷却至0℃并通过加入甲醇使反应中止直到气泡消退。通过加入6N HCl酸化剩余物直到pH低于1，然后浓缩得到被无机残余物污染的2-氨基-2-苄基丙-1，3-二醇。将未纯化的反应混合物再溶解于甲醇中并硅藻土垫滤过(用新鲜的甲醇充分冲冼)以除去一些不溶的无机残余物。浓缩后，采用离子交换色谱(SCX小圆筒)进一步纯化得到白色固体的2-氨基-2-苄基丙-1，3-醇I。
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ7.34-7.25(m，5h)，3.52(s，4H)，3.00(s，2H).
中间体II：[1-苄基-2-羟基-1-(羟甲基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯
Figure A20048002859900342
向2-氨基-2-苄基丙-1，3-醇I(0.901g，4.971mmol)的THF(50mL)溶液中加入二碳酸二叔丁基酯(1.139g，5.22mmol)。在室温下14h以后，将反应浓缩，并采用快速色谱法纯化(40g二氧化硅，0->10％MeOH/CH2Cl2)得到白色固体的[1-苄基-2-羟基-1-(羟甲基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯II。
                                                                            1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ7.25-7.15(m，5H)，3.59(d，J＝11.0Hz，2H)，3.54(d，J＝11.0Hz，2H)，2.98(s，2H)，1.449(s，9H).
中间体III：2-羟基-1-(羟甲基)-1-(噻吩-3-基甲基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
Figure A20048002859900351
步骤A：烷基化
向冷却至0℃的2-[N-(叔丁氧羰基)-氨基]丙二酸二乙酯(1.44mL，5.65mmol)的EtOH(30mL)溶液中加入乙醇钠(2.22mL，5.93mmol，21％，在EtOH中)。将反应混合物在0℃下搅拌5分钟并滴加在10mLEtOH中的3-溴甲基-噻吩(1g，5.65mmol)。使反应混合物温热至室温，并保持14h。将反应混合物用水中止反应，并用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩，并通过快速色谱法纯化(120g二氧化硅，0->25％EtOAc/己烷)得到无色油状的2，2-[N-(叔丁氧羰基)-氨基]-(噻吩-3-基甲基)丙二酸二乙酯。
                                 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22(dd，J＝4.8Hz，2.5Hz，1H)，6.94(d，J＝2.5Hz，1H)，6.81(d，J＝4.8Hz，1H)，5.82(br s，1H)，4.34-4.14(m，4H)，3.66(s，2H)，1.47(s，9H)，1.27(t，J＝7.2Hz，6H).
步骤B：还原
将2，2-[N-(叔丁氧羰基)-氨基]-(噻吩-3-基甲基)丙二酸二乙酯(1.52g，12.69mmol)的乙醚(10mL)溶液滴加至冷却至0℃的在20mL乙醚中的LAH(12.7mL，12.7mmol，1M，在乙醚中)。将反应混合物在0℃下搅拌1.25h。反应混合物用水(0.48ml)、15％NaOH(0.48ml)、水(1.45ml)小心地中止反应，在室温下剧烈搅拌5分钟，以THF稀释，在硅藻土上过滤，用THF冲洗，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩，并通过快速色谱法纯化(120g二氧化硅，25→50％EtOAc/己烷)得到无色稠油状的2-羟基-1-(羟甲基)-1-(噻吩-3-基甲基)乙基氨基甲酸叔丁基酯III。
                                                       1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.29(dd，J＝4.8Hz，3.2Hz，1H)，7.08(dd，J＝3.2Hz，0.8Hz，1H)，6.98(dd，J＝4.8，0.8Hz Hz，1H)，3.61(A中的AB，d，J＝20.0Hz，2H)，3.55(B中的AB，d，J＝20.0Hz，2H)，3.04(s，2H)，1.47(s，9H).
中间体IV：α-(氨甲基)-N-(叔丁氧羰基)苯丙氨酸甲酯
步骤A：羟基至叠氮化物的转化
向N-(叔丁氧羰基)-α-(羟甲基)苯丙氨酸甲酯(0.5g，1.62mmol，由苄基丝氨酸通过在MeOH中酯化并接上Boc来制取(或按照A.Kozikowski等，Bioorg.Med.Chem.Lett.1998，8，447-452中的方法制取)的THF(10mL)溶液中滴加在5mL THF中的叠氮酸(1.2mL，2.42mmol，2M，在苯中)、三苯基膦(0.42g，1.62mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(0.28mL，1.78mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h，在真空中浓缩并通过快速色谱法纯化(90g二氧化硅，0→20％EtOAc/己烷)得到N-(叔丁氧羰基)-α-叠氮基甲基)苯丙氨酸酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30-7.20(m，3H)，7.05-6.98(m，2H)，5.47(br s，1H)，4.33(d，J＝12.4Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.61(d，J＝12.4Hz，1H)，3.51(d，J＝13.2Hz，1H)，2.96(d，J＝13.2Hz，1H)，1.48(s，9H).
步骤B：氢化
向用氩气清洗过的N-(叔丁氧羰基)-α-叠氮基甲基)苯丙氨酸酯(144mg，0.43mmol)的MeOH(20mL)溶液中加入10％Pd/C(15mg)并将该系统用氢气清洗。将反应混合物在室温下在1atm的氢气下搅拌1h。在硅藻土上过滤，用MeOH冲洗并在真空中浓缩得到α-(氨甲基)-N-(叔丁氧羰基)苯丙氨酸甲酯IV。
                            1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30-7.20(m，3H)，7.08-7.02(m，2H)，5.45(br s，1H)，3.78(s，3H)，3.56(br d，J＝13.6Hz，1H)，3.50(br d，J＝13.2Hz，1H)，3.10(d，J＝13.2Hz，1H)，3.06(d，J＝13.6Hz，1H)，1.48(s，9H)，1.07(br s，1H).
中间体A：3-(溴甲基)-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[甲基(甲磺酰基)氨基]苯甲酰胺
步骤A：磺酰化
在0℃下向搅拌着的5-氨基间苯二甲酸二甲酯(5.0g，23.90mmol)在100mL CH2Cl2/吡啶(3∶1)中的浆液中加入甲磺酰氯(1.85mL，23.90mmol)。将所得混合物在室温下搅拌4h。真空除去溶剂并加入乙酸乙酯(100mL)结果产生沉淀。通过过滤收集产物得到白色固体磺酰胺。
1H NMR(DMSOd6)δ8.15(s，1H)，8.02(s，2H)，3.89(s，6H)，3.02(s，3H)LCMS[M-OCH3]+＝256.16.
步骤B：甲基化
向氢化钠(0153g，3.83mmol，60％的油分散体)的DMF(10mL)溶液中加入由步骤A制得的磺酰胺(1.0g，3.48mmol)之后加入甲基碘(0.43mL，6.97mmol)。1小时后用H2O(100mL)中止反应并用EtOAc(3x 50mL)萃取。有机萃取液经MgSO4干燥并蒸发得到产物。
                                   1H NMR(DMSOd6)δ8.40(s，1H)，8.19(s，2H)，3.91(s，6H)，3.34(s，3H)，3.01(s，3H).LCMS[M+H]＝302.15.
步骤C：水解
将由步骤B制得的二酯(1.03g，3.38mmol)溶于50ml THF：甲醇(1∶1)中并冷却至0℃。加入1N NaOH(3.38mL，3.38mmol)并使反应物温热至RT达8小时以上。溶液用1N HCl(30mL)酸化并用EtOAc(3x 50mL)萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。经硅胶纯化(含1％HOAc的5％MeOH/CHCl3)得到一元酸。1HNMR
(DMSOd6)δ8.30(s，1H)，8.10(s，2H)，3.84(s，3H)，3.27(s，3H)，2.94(s，3H).LCMS(M+H)＝288.16.
步骤D：胺偶合
将在5mL CH2Cl2中含0.133g(0.46mmol)由步骤C制得的一元酸、BOP试剂(0.235g，0.55mmol)、(R)-(+)-α-甲基苄胺(0.071mL，0.55mmol)以及二异丙胺(0.24mL，1.39mmol)的溶液在环境温度下搅拌1h。蒸发溶剂并在硅胶上柱层析(90％EtOAc/己烷)得到苄基酰胺。
                                                                1HNMR(CDCl3)δ8.26(s，1H)，8.17(s，1H)，8.06(s，1H)，7.31(m，5H)，6.50(d，J＝7.1Hz，1H)，5.33(q，J＝7.1Hz，1H)，3.96(s，3H)，3.37(s，3H)，2.88(s，3H)，1.64(d，J＝7.0Hz，3H).LCMS(M+H)＝391.20.
步骤E：水解
向在10mL THF∶MeOH(1∶1)中的0.171g(0.438mmol)由步骤D制得的苄基酰胺中加入2N NaOH(0.66mL，1.32mmol)。将溶液加热至50℃达1h。冷却后通过加入1N HCl(20mL)使溶液酸化并用EtOAc(3x 30mL)萃取。合并的有机萃取液经MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩得到所需的羧酸。
           1H NMR(CDCl3)δ8.22(t，1H)，8.11(m，1H)，8.06(m，1H)，7.34(m，5H)，6.47(d，J＝7.1Hz，1H)，5.33(m，1H)，3.37(s，3H)，2.87(s，3H)，1.64(d，J＝7.0Hz，3H).LCMS(M+H)＝377.2.
步骤E：还原
向冷却至0℃的由步骤D制得的酸(800mg，2.0mmol)的THF(20mL)溶液中滴加硼烷(6.0ml，6.0mmol，1M，在THF中)。将反应混合物在0℃下搅拌20分钟并在室温下搅拌1小时45分钟。反应混合物用MeOH中止反应并在室温下搅拌16h，然后在真空中浓缩。将残余物在EtOAc中处理，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩得到粗醇，其在步骤F中溴化。
步骤F：溴化
向由步骤E制得的粗醇(355mg，0.93mmol)和四溴化碳(0.4g，1.2mmol)在4.6mL 1∶1CH3CN∶CH2Cl2中的溶液中滴加在4.6mL 1∶1CH3CN∶CH2Cl2中的三苯基膦(0.29g，1.1mmol)。在室温下搅拌45分钟后，加入另外的两批四溴化碳和三苯膦(200mg/150mg和20mg/15mg)，两批的加入间隔30分钟，直到经LC/MS分析反应似乎完成。将反应混合物浓缩并通过快速色谱法纯化(40g二氧化硅，25→60％EtOAc/己烷)得到220mg的3-(溴甲基)-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[甲基(甲磺酰基)氨基]苯甲酰胺A。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.73(s，1H)，7.65(s，1H)，7.57(s，1H)，7.32-7.40(m，2H)，7.09-7.01(m，2H)，6.32(d，J＝7.6Hz，1H)，5.36-5.24(m，1H)，4.50(s，2H)，3.36(s，3H)，2.78(s，3H)，1.62(d，J＝6.5Hz，3H).
中间体B：5-(溴甲基)-2′-氰基-1，1′-联苯-3-甲酸甲酯
向5-碘间苯二甲酸二甲酯(13g，40.6mmol)的THF(100mL)溶液中加入2-氰基-苯基溴化锌(97.5mL，48.7mmol，0.5M THF)和四(三苯基膦)钯(214mg，0.2mmol)，并在室温下将反应混合物搅拌2h。将沉淀出的固体过滤，滤液用MeOH稀释过滤后得到另一批5-(2-氰基苯基)间苯二甲酸二甲酯，按照中间体A制备步骤C中描述的类似方法将其水解为相应的一元酸2′-氰基-5-(甲氧羰基)-1，1′-联苯-3-甲酸。
                            1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ13.55(br s，1H)，8.60-8.55(m，1H)，8.38-8.31(m，2H)，8.02(d，J＝8.3Hz，1H)，7.85(td，J＝8.3Hz，1.5Hz 1H)，7.75(d，J＝8.3Hz，1H)，7.66(td，J＝8.3Hz，1.5Hz 1H)，3.93(s，3H).
采用中间体A制备步骤E和F中描述的类似方法以硼烷还原并溴化得到中间体B：5-(溴甲基)-2′-氰基-1，1′-联苯-3-甲酸甲酯。
             1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12-8.18(m，2H)，7.83-7.77(m，2H)，7.69(td，J＝8.5Hz，1.4Hz 1H)，7.55(d，J＝8.5Hz，1H)，7.51(td，J＝8.5Hz，1.4Hz 1H)，4.59(s，2H)，3.96(s，3H).
                         实施例1
3-[(2-氨基-2-苄基-3-羟基丙氧基)甲基]-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[甲基(甲磺酰基)氨基]苯甲酰胺
Figure A20048002859900392
向冷却至0℃的中间体I 2-氨基-2-苄基丙-1，3二醇(0.09g，0.50mmol)的DMF(2mL)溶液中加入sodium hexamethyldisylazide(0.5mL，0.50mmol，1M，在THF中)。将反应混合物在0℃下搅拌5分钟，并滴加在1mL DMF中的中间体A 3-(溴甲基)-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[甲基(甲磺酰基)氨基]苯甲酰胺(0.1g，0.23mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌0.5h，用水中止反应，用EtOAc萃取，用LiCl水溶液洗涤(3x)，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩，并通过快速色谱法纯化(40g二氧化硅，0→8％(10％的NH4OH在MeOH中)/CH2Cl2)得到3-[(2-氨基-2-苄基-3-羟基丙氧基)甲基]-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[甲基(甲磺酰基)氨基]苯甲酰胺。
                        1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ7.80(s，2H)，7.64(s，1H)，7.44-7.40(m，2H)，7.26-7.20(m，5H)，7.07-7.02(m，2H)，5.24(q，J＝7.0Hz，1H)，4.61(s，2H)，3.48(A中的AB，d，J＝10.4Hz，1H)，3.43(B中的AB，d，J＝10.4Hz，1H)，3.35(s，3H)，2.91(s，3H)，2.72(A中的AB，d，J＝13.9Hz，1H)，2.66(B中的AB，d，J＝13.9Hz，1H)，1.57(d，J＝7.0Hz，3H).HRMS计算值C28H34FN3O5S+H：544.2276，实测值：544.2275
                          实施例2
3-{[2-氨基-3-羟基-2-(噻吩-3-基甲基)丙氧基]甲基}-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[甲基(甲磺酰基)氨基]苯甲酰胺
Figure A20048002859900401
向冷却至0℃的中间体A 3-(溴甲基)-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[甲基(甲磺酰基)氨基]苯甲酰胺(50mg，0.11mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液中加入中间体III2-羟基-1-(羟甲基)-1-(噻吩-3-基甲基)乙基氨基甲酸叔丁基酯(81mg，0.28mmol)、三氟甲磺酸银(72mg，0.28mmol)和2，6-二叔丁基吡啶(76μL，0.34mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌40分钟加通过快速色谱法(20g二氧化硅，30→80％EtOAc/己烷)和制备型HPLC(含0.1％TFA的5％-95％在水中的CH3CN，C18PRO YMC20x150mm)纯化，得到被2，6-二叔丁基吡啶污染的2-({3-({[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基}羰基)-5-[甲基(甲磺酰基)氨基]苄基}氧基)-1-(羟甲基)-1-(噻吩-3-基甲基)的叔丁酯。用在CH2Cl2中的10％TFA处理30分钟，之后在氮气流下浓缩，通过制备型HPLC纯化(含0.1％TFA的在水中的5％-95％CH3CN，C18PRO YMC 20x150mm)得到TFA盐形式的3-{[2-氨基-3-羟基-2-(噻吩-3-基甲基)丙氧基]甲基}-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[甲基(甲磺酰基)氨基]苯甲酰胺。
                                           1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ8.86(d，J＝7.9Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.80(s，1H)，7.65(s，1H)，7.48-7.36(m，3H)，7.17(s，1H)，7.10-7.00(m，2H)，6.95(d，J＝5.0Hz，1H)，5.30-5.20(m，1H)，4.68(A中的AB，d，J＝12.0Hz，1H)，4.63(B中的AB，d，J＝12.0Hz，1H)，3.57(s，2H)，3.51(A中的AB，d，J＝11.0Hz，1H)，3.45(B中的AB，d，J＝11.0Hz，1H)，3.09(s，3H)，3.04(A中的AB，d，J＝13.6Hz，1H)，3.45(B中的AB，d，J＝13.6Hz，1H)，2.94(s，3H)，1.58(d，J＝7.1Hz，3H).
HRMS计算值         C26H32FN3O5S2+H：550.1840，实测值：550.1814.
                           实施例3
3-{[(2-氨基-2-苄基-3-羟基丙基)氨基]甲基}-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[甲基(甲磺酰基)氨基]苯甲酰胺
步骤A：用溴化物中间体A将中间体IV烷基化。
将溴化物中间体A(102mg，0.23mmol)、胺中间体IV(72mg，0.23mmol)和碳酸钾(35mg，0.25mmol)在1.5mL DMF中的溶液在室温下搅拌16h。将反应混合物用EtOAc稀释，用水(2x)、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩得到粗品N-(叔丁氧羰基)-α-[({3-({[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基}羰基)-5-[甲基(甲磺酰基)氨基]苄基}氨基)甲基]苯丙氨酸甲酯，它在步骤B中使用。
步骤B：甲酯的还原
向冷却至0℃的由步骤B制得的粗品甲酯(38mg，0.06mmol)的THF(1mL)溶液中滴加LiBH4(0.14mL，0.29mmol，2M THF)。使反应混合物温热至室温并通过LC/MS监测反应进程。在48h内加入另外部分的LiBH4以使起始的酯消失。反应混合物用丙酮和MeOH中止反应并在室温下搅拌16h。在真空中浓缩，然后通过快速色谱法(20g二氧化硅，50→100％EtOAc/己烷，之后0→8％(10％在MeOH中的NH4OH)/CH2Cl2)和制备型HPLC(含0.1％TFA的5％-95％在水中的CH3CN，C18PRO YMC 20×150mm)纯化，得到1-苄基-2-({3-({[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基}羰基)-5-[甲基(甲磺酰基)氨基]苄基}氨基)-1-(羟甲基)乙基氨基甲酸叔丁基酯，它在步骤C中脱保护。
步骤C：Boc的脱除
用在CHCl3中的50％TFA处理由步骤B衍生制得的Boc衍生物30分钟，之后在氮气流下浓缩，通过制备型HPLC(含0.1％TFA的在水中的5％-95％CH3CN，C18PRO YMC 20×150mm)纯化得到双TFA盐形式的3-{[(2-氨基-2-苄基-3-羟丙基)氨基]甲基}-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[甲基(甲磺酰基)氨基]苯甲酰胺。
                                       1H NMR(400MHz，d4-MeOH)□8.85(d，J＝7.9Hz，1H)，7.84(s，2H)，7.67(s，1H)，7.46-7.38(m，2H)，7.36-7.25(m，3H)，7.25-7.18(m，2H)，7.10-7.00(m，2H)，5.40-5.18(m，1H)，4.12-4.00(m，2H)，3.66(A中的AB，d，J＝11.0Hz，1H)，3.61(B中的AB，d，J＝11.0Hz，1H)，3.35(s，3H)，3.06-2.88(m，2H)，2.95(s，3H)，1.58(d，J＝7.1Hz，3H).
                        实施例4
3′-[(2-氨基-2-苄基-3-羟基丙氧基)甲基]-5′-{[2-(2-呋喃基)吡咯烷-1-基]羰基}-1，1′-联苯-2-腈
步骤A：用溴化物中间体B将中间体II烷基化。
采用三氟甲磺酸银和聚合物-结合的2，6-二叔丁基吡啶结合的聚合物按照实施例2中描述的类似的方法用5-(溴甲基)-2’-氰基-1，1-联苯-3-甲酸甲酯B将[1-苄基-2-羟基-1-(羟甲基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯II烷基化得到被由二醇在甲酯上另外的酯基转移产生的产物污染的5-({2-苄基-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-羟基丙氧基}甲基)-2′-氰基-1，1′-联苯-3-甲酸甲酯。该混合物在步骤B中使用。
步骤B：水解
向由步骤A制得的粗品5-({2-苄基-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-羟基丙氧基}甲基)-2′-氰基-1，1′-联苯-3-甲酸甲酯(442mg，0.83mmol)的THF(4mL)溶液中加入1N LiOH(1.25mL，1.25mmol)并将反应混合物在室温下搅拌1.5h。加入1N LiOH(1.25ml，1.25mmol)并将反应混合物在室温下搅拌16h。反应混合物用水稀释，用CH2Cl2萃取(3x)，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩并通过快速色谱法纯化(90g二氧化硅、0→85％(在EtOAc中的0.5％HOAc)/己烷)得到259mg无色油状的5-({2-苄基-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-羟基丙氧基}甲基)-2′-氰基-1，1′-联苯-3-甲酸。
                                            1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.21(s，1H)，8.13(s，1H)，7.84(s，1H)，7.81(d，J＝7.7Hz，1H)，7.70(t，J＝7.3Hz，1H)，7.57(d，J＝7.7Hz，1H)，7.51(t，J＝7.3Hz，1H)，7.30-7.16(m，5H)，4.98(s，1H)，4.69(A中的AB，d，J＝12.0Hz，1H)，4.65(B中的AB，d，J＝12.0Hz，1H)，3.77(A中的AB，d，J＝12.0Hz，1H)，3.69(B中的AB，d，J＝12.0Hz，1H)，3.59(A中的AB，d，J＝9.3Hz，1H)，3.69(B中的AB，d，J＝9.3Hz，1H)，3.17(A中的AB，d，J＝13.8Hz，1H)，2.93(B中的AB，d，J＝13.8Hz，1H)，1.44(s，9H).
步骤C：P3胺的偶合和脱保护。
向由步骤B制得的酸(20mg，0.04mmol)、2-(2-呋喃基)吡咯烷(16mg，0.12mmol，WO 2000058283)和二异丙基乙基胺(0.017mL，0.1mmol)在0.5mL DMF中的溶液中加入BOP试剂(0.021mg，0.05mmol)并将反应混合物在室温下保持0.25h。通过制备型HPLC纯化(含0.1％TFA的在水中的5％-95％CH3CN，C18PRO YMC 20×150mm)得到TFA盐形式的1-苄基-2-[(2′-氰基-5-{[2-(2-呋喃基)吡咯烷-1-基]羰基}-1，1′-联苯-3-基)甲氧基]-1-(羟甲基)乙基氨基甲酸叔丁基酯。用在CH2Cl2中的HCl(g)处理16h，之后在氮气流下浓缩，并通过制备型HPLC(含0.1％TFA的在水中的5％-95％CH3CN，C18PRO YMC 20×150mm)和快速色谱法(8g二氧化硅，0→20％(在MeOH中的10％NH4OH)/CH2Cl2)纯化得到3′-[(2-氨基-2-苄基-3-羟基丙氧基)甲基]-5′-{[2-(2-呋喃基)吡咯烷-1-基]羰基}-1，1′-联苯-2-腈。1H NMR(400MHz，d4-MeOH)由1∶1rotomers混合物计算δ9.91-7.12(m，13H)，6.34(br s，0.5H)，6.31(br s，0.5H)，6.14(br s，0.5H)，5.82(br s，0.5H)，5.42-5.36(m，0.5H)，5.13-5.05(m，0.5H)，4.67(s，1H)，4.59(A中的AB，d，J＝12.8Hz，0.5H)，4.53(B中的AB，d，J＝12.8Hz，0.5H)，3.85-3.73(m，1.5H)，3.65-3.54(m，0.5H)，3.50-3.40(m，2H)，2.80(A中的AB，d，J＝13.2Hz，1H)，2.74(B中的AB，d，J＝13.2Hz，1H)，2.38-2.00(m，4H).LC/MS M+H＝536.
下列化合物利用适当的起始原料和试剂以类似于上述实施例化合物的方式进行制备。
Figure A20048002859900441
Figure A20048002859900451
尽管参考本发明的一些具体的实施方案描述和举例说明了本发明，但是本领域的技术人员将会理解在不背离本发明的精神和范围的情况下可对方法和方案进行各种改进、变化、改良、替换、删改、或添加。因此，这就意味着本发明由随后的权利要求书的范围限定并且这些权利要求应尽可能合理地解释得宽泛些。

Claims (24)

1.式(I)化合物：
Figure A2004800285990002C1
其中：
X为O或NH；
Y为CH或N；
R1为(1)选自苯基和萘基(napthyl)的芳基，或
(2)选自哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡嗪基、二氢吡嗪基、吡唑基、二氢吡唑基、哒嗪基、吡啶基、二氢吡啶基、嘧啶基、二氢嘧啶基、吡咯基、二氢吡咯基、四唑基、二氢四唑基、呋喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、咪唑基、二氢咪唑基、三嗪基、吡喃基、四氢吡喃基、噻唑基、噻吩基、二氢噻吩基、苯硫基、三唑基、二氢三唑基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢噻二唑基、四氢噻吩基、唑基、异唑基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基以及苯并唑基的杂环基，
其中所述芳基或杂环基未被取代或被一个或多个以下基团取代：
(a)卤素，
(b)-C1-6烷基，
(c)-C2-6链烯基，
(d)-C2-6炔基，
(e)-OH，
(f)-CN，或
(g)-O-C1-6烷基；
R2选自：
(1)R4-S(O)2N(R7)-，其中R4为C1-6烷基，其中所述烷基未被取代或被一个或多个以下基团取代
(a)卤素，
(b)-C1-6烷基，
(c)-OH，
(d)-CN，或
(e)-O-C1-6烷基；且
R7选自
(a)氢，和
(b)-C1-6烷基，
其中所述烷基未被取代或被一个或多个以下基团取代：
(i)卤素，
(ii)-C1-6烷基，
(iii)-OH，
(iv)-CN，或
(v)-O-C1-6烷基；
(2)
Figure A2004800285990003C1
和
(3)
Figure A2004800285990003C2
R3选自：
Figure A2004800285990004C1
或
Figure A2004800285990004C2
其中R5为C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基；
R6a、R6b和R6c独立地选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)-C1-6烷基，
(4)-C2-6链烯基，
(5)-C2-6炔基，
(6)-OH，
(7)-CN，和
(8)-O-C1-6烷基；
R9和R10独立地选自：
(1)氢，和
(2)C1-6烷基，
(3)-C2-6链烯基，和
(4)-C2-6炔基，
或R9和R10与它们所连接的氮原子连接在一起形成吡咯烷环，其任选地被以下基团取代
(a)C1-6烷基，
(b)-C2-6链烯基，
(c)-C2-6炔基，
(d)(CH2)n-苯基，和
(e)(CH2)n-呋喃基；
其中所述烷基、苯基和呋喃基未被取代或被一个或多个以下基团取代：
i)卤素，
ii)C1-6烷基，
iii)-OH，
iv)-CN，或
v)-O-C1-6烷基；且
R11选自
(1)-CH-，
(2)-O-，和
(3)-NH-，
条件是当R11为-CH-时，虚线构成键，当R11为-O-或-NH-时，虚线不存在；
R12为氢、C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基；
m为1或2；
n为0、1、2、3或4；
p为1、2、3或4；
以及它们的可药用盐。
2.权利要求1的化合物，其中m为1，R1为未被取代的或被一个或多个氯或氟取代的苯基。
3.权利要求1的化合物，其中m为2，R1为未被取代的或被一个或多个氯或氟取代的苯基。
4.权利要求1的化合物，其中m为1且R1为苯硫基。
5.权利要求1的化合物，其中R2为(R4)-S(O)2N(R7)-且R7为C1-6烷基。
6.权利要求5的化合物，其中R4和R7各自为甲基。
7.权利要求1的化合物，其中R2为
Figure A2004800285990005C1
8.权利要求1的化合物，其中R3为
9.权利要求8的化合物，其中R5为甲基。
10.权利要求9的化合物，其中R6a和R6c为氢且R6b为氟。
11.权利要求10的化合物，其中R3为
12.权利要求1的化合物，其中R3为
Figure A2004800285990006C3
且R9和R10与它们所连接的氮原子连接在一起形成吡咯烷环，其未被取代或被以下基团取代
(a)C1-6烷基，
(b)(CH2)n-苯基，或
(c)(CH2)n-呋喃基。
13.权利要求12的化合物，其中R9和R10与它们所连接的氮原子连接在一起形成吡咯烷环，其中吡咯烷环被-(CH2)n-呋喃基取代，其中n为0。
14.权利要求13的化合物，其中R3为
15.权利要求1的化合物，其中R3为
Figure A2004800285990007C2
16.权利要求1的化合物，其具有式II结构：
其中X、Y、R1、R2、R5、R6a、R6b、R6c和m如权利要求1中所定义。
17.权利要求1的化合物，其具有式(III)结构：
Figure A2004800285990007C4
其中X、Y、R1、R2、R9、R10和m如权利要求1中所定义。
18.权利要求1的化合物，其具有式(IV)结构：
其中X、Y、R1、R2、R11、R12和m如权利要求1中定义。
19.权利要求1的化合物，其选自：
Figure A2004800285990008C2
Figure A2004800285990009C1
Figure A2004800285990012C1
Figure A2004800285990013C1
Figure A2004800285990013C2
和
Figure A2004800285990013C3
以及它们的可药用盐。
20.权利要求19的化合物，其选自：
Figure A2004800285990013C4
Figure A2004800285990014C1
和
以及它们的可药用盐。
21.一种药物组合物，其包含有效量的权利要求1的化合物和可药用载体。
22.一种用于抑制有此需要的哺乳动物的β-分泌酶活性的方法，其包含给该哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
23.一种用于治疗有此需要的患者的阿尔茨海默氏病的方法，其包含给该患者施用有效量的权利要求1的化合物。
24.一种用于治疗给有此需要的患者的阿尔茨海默氏病的方法，其包含给该患者施用有效量的权利要求1的化合物。
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CA (1) CA2540452A1 (zh)
DE (1) DE602004014170D1 (zh)
WO (1) WO2005032471A2 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104058999A (zh) * 2008-02-29 2014-09-24 伊沃泰克股份公司 酰胺化合物、组合物及其应用

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7521481B2 (en) 2003-02-27 2009-04-21 Mclaurin Joanne Methods of preventing, treating and diagnosing disorders of protein aggregation
AU2004293416B2 (en) * 2003-11-24 2009-09-24 Merck & Co., Inc. Benzylether and benzylamino beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease
CA2548849A1 (en) 2003-12-19 2005-07-21 Merck & Co., Inc. Phenylamide and pyridylamide beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
CA2563639A1 (en) 2004-04-20 2005-11-03 Merck & Co., Inc. 2, 4, 6-substituted pyridyl derivative compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
AU2005236020A1 (en) 2004-04-20 2005-11-03 Merck & Co., Inc. 1,3,5-substituted phenyl derivative compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease
CN1968924B (zh) 2004-06-15 2011-08-03 默沙东公司 作为β-分泌酶抑制剂用于治疗阿尔茨海默氏病的吡咯烷-3-基化合物
CA2587083A1 (en) * 2004-11-17 2006-05-26 Merck & Co., Inc. Macrocyclic tertiary amine beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
WO2006057983A1 (en) * 2004-11-23 2006-06-01 Merck & Co., Inc. Macrocyclic aminopyridyl beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
US8394837B2 (en) * 2004-11-23 2013-03-12 Merck, Sharp & Dohme, Corp. 2,3,4,6-substituted pyridyl derivative compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
WO2007019078A2 (en) * 2005-08-03 2007-02-15 Merck & Co., Inc. Tricyclic beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
US7816378B2 (en) * 2005-08-03 2010-10-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic ketal beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
CA2629317A1 (en) * 2005-11-16 2007-05-24 Merck & Co., Inc. Imidazolidinone compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
US8143405B2 (en) * 2006-09-21 2012-03-27 Merck, Sharp & Dohme Corp Piperidine and pyrrolidine beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
WO2008055945A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Probiodrug Ag 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
EP2091948B1 (en) 2006-11-30 2012-04-18 Probiodrug AG Novel inhibitors of glutaminyl cyclase
EP2094721B1 (en) * 2006-12-14 2018-02-14 Aileron Therapeutics, Inc. Bis-sulfhydryl macrocyclization systems
CA2939778C (en) 2007-01-31 2019-01-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Stabilized p53 peptides and uses thereof
ES2648687T3 (es) * 2007-02-23 2018-01-05 Aileron Therapeutics, Inc. Péptidos macrocíclicos unidos a triazol
MX2009009234A (es) 2007-03-01 2009-12-01 Probiodrug Ag Uso nuevo de inhibidores de ciclasa de glutaminilo.
CN101730708B (zh) 2007-03-28 2013-09-18 哈佛大学校长及研究员协会 缝合多肽
EP2865670B1 (en) 2007-04-18 2017-01-11 Probiodrug AG Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
WO2010033168A2 (en) 2008-09-18 2010-03-25 Renovis, Inc. Amide compounds, compositions and uses thereof
WO2010042998A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Akaal Pharma Pty Ltd S1p receptors modulators
CA2740484C (en) 2008-10-17 2021-09-21 Akaal Pharma Pty Ltd S1p receptors modulators and their use thereof
AU2010204648B2 (en) 2009-01-14 2016-09-01 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles
ES2548913T3 (es) 2009-09-11 2015-10-21 Probiodrug Ag Derivados heterocíclicos como inhibidores de glutaminil ciclasa
CA2774973A1 (en) 2009-09-22 2011-03-31 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles
UA108363C2 (uk) 2009-10-08 2015-04-27 Похідні імінотіадіазиндіоксиду як інгібітори bace, композиція на їх основі і їх застосування
ES2586231T3 (es) 2010-03-03 2016-10-13 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
AU2011226074B2 (en) 2010-03-10 2015-01-22 Vivoryon Therapeutics N.V. Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (QC, EC 2.3.2.5)
EP2560953B1 (en) 2010-04-21 2016-01-06 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
SI2603600T1 (sl) 2010-08-13 2019-04-30 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetični makrocikli
US8530670B2 (en) 2011-03-16 2013-09-10 Probiodrug Ag Inhibitors
WO2013059525A1 (en) 2011-10-18 2013-04-25 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocyles
SG11201404648PA (en) 2012-02-15 2014-09-26 Aileron Therapeutics Inc Peptidomimetic macrocycles
CN108912211A (zh) 2012-02-15 2018-11-30 爱勒让治疗公司 三唑交联的和硫醚交联的拟肽大环化合物
EP2914256B1 (en) 2012-11-01 2019-07-31 Aileron Therapeutics, Inc. Disubstituted amino acids and methods of preparation and use thereof
EP3197478A4 (en) 2014-09-24 2018-05-30 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles and uses thereof
BR112017005736A2 (pt) 2014-09-24 2017-12-12 Aileron Therapeutics Inc macrociclos peptidomiméticos e formulações dos mesmos
US10253067B2 (en) 2015-03-20 2019-04-09 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles and uses thereof
US10059741B2 (en) 2015-07-01 2018-08-28 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles
US10023613B2 (en) 2015-09-10 2018-07-17 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles as modulators of MCL-1
DK3461819T3 (da) 2017-09-29 2020-08-10 Probiodrug Ag Inhibitorer af glutaminylcyklase

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US689590A (en) * 1900-10-20 1901-12-24 Martin Johnson Inflatable roller.
EP0394311A1 (en) 1987-11-16 1990-10-31 The Upjohn Company Renin inhibiting peptides that contain amino and hydroxy dicarboxylic acids
US5861419A (en) 1996-07-18 1999-01-19 Merck Frosst Canad, Inc. Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
PL343317A1 (en) * 1998-03-31 2001-08-13 Warner Lambert Co Benzoxazinones/benzothiazinones as serine protease inhibitors
CN1379819A (zh) 1999-06-28 2002-11-13 俄克拉荷马州医学研究基金会 具有催化活性的重组memapsin蛋白酶及其应用方法
JP2002037731A (ja) * 2000-05-19 2002-02-06 Takeda Chem Ind Ltd βセクレターゼ阻害剤
PE20020276A1 (es) 2000-06-30 2002-04-06 Elan Pharm Inc COMPUESTOS DE AMINA SUSTITUIDA COMO INHIBIDORES DE ß-SECRETASA PARA EL TRATAMIENTO DE ALZHEIMER
AU2002254000A1 (en) * 2001-02-23 2002-09-12 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Labeled macrophage scavenger receptor antagonists for imaging atherosclerosis and vulnerable plaque
EP1458378B1 (en) * 2001-11-21 2006-05-24 Elan Pharmaceuticals, Inc. Amino acid derivatives useful for the treatment of alzheimer's disease
TW200304374A (en) * 2001-11-30 2003-10-01 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
WO2003072535A2 (en) 2002-02-27 2003-09-04 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxyethylamines
AU2003276047A1 (en) 2002-06-17 2003-12-31 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Aspartyl protease inhibitors
EP1644322A1 (en) 2003-06-16 2006-04-12 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Aspartyl protease inhibitors
CA2530006A1 (en) * 2003-07-01 2005-01-20 Merck & Co., Inc. Phenylcarboxylate beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104058999A (zh) * 2008-02-29 2014-09-24 伊沃泰克股份公司 酰胺化合物、组合物及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
JP2007507515A (ja) 2007-03-29
US20100210693A1 (en) 2010-08-19
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AU2004277981A1 (en) 2005-04-14

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